Репродуктивная функция мужчин при хроническом бактериальном простатите: клинические и иммунологические аспекты

Функциональное состояние мембраны сперматозоида оценивалось измерением величины ЭКП мужских половых клеток. Известно, что ЭКП, или ж-потенциал, является одним из существенных биологических показателей, отражающим поверхностные свойства клеточной мембраны, функциональное состояние клетки и характеризующим взаимодействие поверхности клетки со средой обитания (Крылов В.Н. с соавт., 2000). Также известно, что снижение поверхностного заряда сперматозоида характерно для преждевременного разрушения наружной акросомальной мембраны и акросомального матрикса, ведущему к нарушению распознавания яйцеклеткой поверхностных структур сперматозоида (Gadella B.M., 2008). Поэтому достоверное снижение ЭКП в группе бесплодных больных ХБП (по сравнению, как со здоровыми мужчинами, так и с фертильными больными ХБП) скорее всего также взаимосвязано с нарушением строения мембраны сперматозоида под влиянием повышенных уровней NO и подтверждает выдвинутую гипотезу. При снижении ЭКП гамет менее 8,2 мВ риск нарушения фертильных свойств эякулята составляет 81,6% (ОШ 10,55). Мы считаем, что отсутствие выраженной патоспермии (прежде всего олигозооспермии) у этих пациентов свидетельствовало об интактности сперматогенного эпителия и говорило о предположительном воздействии патогенного фактора на нормально сформированный сперматозоид в эякулированной сперме.

Таким образом, мы можем утверждать, что вероятными патогенетически значимыми факторами потери фертильности при ХБП являются нарушение биохимических параметров семенной жидкости больных (снижение концентрации Zn, Mg, лимонной кислоты, фруктозы; повышение концентрации NO, МДА), возникшие в результате наличия хронического воспалительного процесса в предстательной железе и, вероятно, сочетанного воспаления семенных пузырьков. Кроме них, вероятными факторами риска снижения фертильности при ХБП являются продолжительность анамнеза и частота обострений ХБП, наличие простатолитов, обструкции семенных пузырьков, дисбаланс субпопуляций семенных Т-лимфоцитов, снижение экспрессии маркеров адгезии и клеточной костимуляции на фоне угнетения апоптоза активированных спермальных цитотоксических лимфоцитов, нарушение микробного пейзажа эякулята и снижение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы.

Выявленные нами факторы также связаны с патогенезом ХБП и оказывают воздействие, в той или иной мере, на всех больных с данной патологией. Количественный анализ показал, что в группе бесплодных больных отклонения от нормы перечисленных выше вероятных факторов нарушения фертильности имели максимальные значения, в отличие от группы фертильных больных ХБП, где различия с показателями здоровых мужчин либо отсутствовали, либо были минимальны. Факт наличия зависимости эффекта от дозы, когда при усилении воздействия патологические изменения нарастают, является важным доказательством наличия причинно-следственной связи (Флетчер Р.И. соавт., 1998). Таким образом, мы можем заключить, что в патогенезе мужского бесплодия при ХБП определяющее значение имеет не вид патогенного воздействия, а выраженность этого воздействия. При этом подпороговые патологические воздействия также оказывали негативное влияние на дискриминационные показатели спермограммы, не выводя при этом их значения за пределы нормы ВОЗ. Мы можем также предположить, что поддержание фертильных свойств эякулята у этих больных обеспечивалось напряжением компенсаторных систем организма. Биологическая правдоподобность данного положения служит еще одним доказательством существования причинно-следственной связи между ХБП и мужской инфертильностью (Флетчер Р.И. c соавт., 1998).

После того, как были определены факторы риска и условия, способствующие нарушению фертильности при ХБП, несомненный интерес будет иметь изучение состояния фертильных свойств эякулята после устранения воздействия патологического фактора, нарушающего гомеостаз и обеспечивающего снижение фертильных свойств эякулята. Если при устранении данных факторов будут отмечены позитивные изменения, свидетельствующие об улучшении качества спермы, то наличие причинно-следственной связи между ХБП и инфертильностью больного мужчины будет достоверно обосновано с позиций доказательной медицины.

После завершения курса лечения ХБП у 89,7% (78/87) пациентов отмечено клиническое улучшение. Лабораторные исследования показали, что бактериоспермия (< 10⁴ КОЕ/мл) и лейкоцитоспермия (< 1 млн/мл) отсутствовали у 56,3% (49/87) мужчин.

Контрольное обследование через 10 недель после окончания лечения выявило успешные результаты у 30 человек (34,5%). У данных мужчин была достигнута стабилизация основных дискриминационных показателей спермограммы, морфологических и электрофизиологических показателей сперматозоидов, позволяющая с большой долей вероятности предположить восстановление фертильных свойств исследуемых эякулятов. У 36 человек (41,4%) ремиссия ХБП была не полной: сохранялась лейкоцито- и бактериоспермия, количественные показатели некоторых патогенетически значимых факторов потери фертильности превышали пороговые значения. Однако, сопоставление их исходных до лечения и полученных после его завершения значений, позволило придти к выводу об эффективности проведенной терапии: у данных мужчин произошло снижение концентрации лейкоцитов в эякуляте и степени бактериоспермии, улучшение опорожнения семенных пузырьков, повышение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы, позитивные тенденции в иммунограмме. Названные изменения сочетались с улучшением показателей спермограммы в виде снижения выраженности астено- и тератозооспермии. Таким образом, улучшение показателей спермограммы после лечения ХБП было получено у 66/87 пациентов (75,9%). Проведенные исследования показали возможность коррекции патоспермии при устранении повреждающих воздействий в результате адекватного лечения ХБП.

Неудачи можно разделить как минимум на две группы. Отсутствие эффекта по улучшению спермограмм у пациентов с сохраняющейся лейкоцито- и бактериоспермией (12/87, 13,8%) мы склонны объяснять более тяжелым характером течения ХБП. Вероятно, недостаточную эффективность лечения этих пациентов объясняли имевшиеся иммунные нарушения в виде дисбаланса популяций семенных лейкоцитов и снижение антибактериальной резистентности эякулята, констатированные у данных больных. Значение имела также большая распространенность простатолитов, являющихся возможными очагами длительной персистенции уропатогенов. Известно, что антибактериальная терапия ХБП эффективна лишь в 60 - 80% случаев (Страчунский Л.С. с соавт., 2007; Naber K.G., 2002). Однако нами были получены еще более скромные результаты (56,3%) по эрадикации патогенов. Вероятно, что недостаточная эффективность стандартной антибиотикотерапии в условиях сопутствующего нарушения антиинфекционной резистентности спермальной плазмы и наличия субстратов для образования биопленок, не позволила получить благоприятные для фертилизации гомеостатические сдвиги.

У тех пациентов, у которых коррекция бактерио- и лейкоцитоспермии, достигнутая в результате проведенного лечения, не вызвала улучшения показателей спермограммы (9/87, 10,3%), были отмечены более низкие показатели концентрации сперматозоидов, высокие уровни патологических форм мужских гамет, выраженное снижение их ЭКП. Отсутствие эффекта от терапевтического воздействия на фоне достижения ремиссии ХБП, позволило нам предположить, что в этих случаях мы имели дело с идиопатической патозооспермией, причины которой остаются неизвестными, а ХБП являлся сопутствующим заболеванием этих мужчин.

Проведенные исследования позволили определить ряд показателей, являющихся оценочными маркерами прогноза эффективности терапии ХБП в восстановлении фертильности. Как было установлено ранее, концентрация нитратов в эякуляте является патогенетически значимым фактором нарушения мужской репродукции. Мы обратили внимание на тот факт, что нормализация показателей спермограмм через 10 недель после завершения лечения происходила, в большинстве случаев, у тех пациентов, промежуточное обследование которых непосредственно после завершения курса лечения продемонстрировало достоверное снижение концентрации нитратов в эякуляте. То есть, уровень NO₃ в эякуляте является биохимическим маркером эффективности лечения ХБП, или точнее, маркером положительного прогноза улучшения фертильности после лечения ХБП: при отсутствии снижения ранее повышенного уровня NO₃ эякуляте следует думать либо о не эффективном лечении, либо о наличии других, пока не установленных и не устраненных, причин патоспермии.

По аналогии с уровнем спермальных нитратов был определен еще ряд маркеров положительного прогноза восстановления фертильности бесплодных больных ХБП после лечения. Положительным прогностическим фактором является снижение ранее повышенного ПАИР спермальной плазмы после завершения лечения ХБП, свидетельствовавшее о восстановлении антиинфекционной резистентности эякулята; наличие положительной динамики опорожнения семенных пузырьков (если непосредственно после окончания курса лечения опорожнение улучшилось, то прогноз позитивен), а также ряд иммунологических параметров иммунограммы эякулята. Наиболее чувствительным и специфичным тестом положительного прогноза является снижение соотношения CD25+/CD95+ ЦТЛ, увеличение ИФР нейтрофилов, повышение экспрессии активационных маркеров моноцитами.

Более сложной задачей является своевременное распознавание идиопатической патозооспермии у бесплодных больных, страдающих ХБП. Само понятие «идиопатической» причины бесплодия подразумевает отсутствие известной причины нарушения фертильности, что затрудняет поиск маркера. Проведенные исследования дают основание предположить идиопатический характер нарушений фертильных свойств эякулята путем анализа результатов морфометрии. В отличие от бесплодных больных ХБП, у больных мужчин с идиопатическим бесплодием нами были обнаружены тенденции к уменьшению размеров сперматозоидов. Вероятно, подобные патологические изменения были обусловлены не временным контактом эякулированных сперматозоидов с воспалительно-измененными секретами придаточных половых желез, а, например, с нарушением тестикулярного сперматогенеза.

Наиболее важным итогом проделанной работы нам представляется доказательство обратимости нарушений фертильности у больных ХБП. Адекватное лечение с хорошим клиническим и лабораторным эффектом способно нормализовать нарушенный гомеостаз и обеспечить восстановление фертильной функции больного мужчины. Данное положение является наглядной иллюстрацией еще одного доказательства наличия причинно-следственной связи между устраненным (в результате лечения) вредным фактором (факторы дезадаптации, связанные с наличием ХБП) и нормализацией функции (улучшение показателей эякулята) (Флетчер Р.И. с соавт., 1998), что еще более укрепляет доказательную базу правомерности включения диагноза ХБП в перечень причин мужского бесплодия.

Учитывая тот факт, что роль ХБП в развитии мужского бесплодия все еще остается предметом дискуссий, была предпринята попытка уточнить место этого заболевания в структуре мужского бесплодия. С целью получения статистически значимых данных о структуре мужского бесплодия был проведен анализ 1654 историй болезни и амбулаторных карт мужчин репродуктивного возраста из бесплодных пар с установленным мужским фактором бесплодия в браке. При анализе причин бесплодия учитывались только лабораторно подтвержденные случаи ХБП при исключении других более значимых этиологических факторов. Кроме того, мы учли собственный опыт, а именно то, что у 10,3% бесплодных больных, имеющих клинически и лабораторно подтвержденный ХБП, при отсутствии других заболеваний, возможно являющихся причиной бесплодия, ХПБ являлся сопутствующим заболеванием, а бесплодие было идиопатическим. Используя данный подход, мы выявили, что ХБП являлся причиной нарушения фертильности в 8,9% случаев.

Комплексный анализ гомеостатических изменений, связанных с развитием заболевания, позволил нам существенно дополнить патогенетическую схему нарушения фертильности у больных ХБП.

Выводы

1. ХБП является одной из причин снижения качества спермы у мужчин. Доля ХБП в структуре нарушений мужской репродукции составляет около 9%.

2. Вероятность развития бесплодия при ХБП возрастает при увеличении продолжительности и частоты обострений заболевания. Взаимосвязь между клиническим проявлениями ХБП и наличием бесплодия отсутствует.

3. Важным патогенетическим фактором снижения фертильности у больных ХБП является фиброз простаты с развитием простатолитиаза (АР бесплодия 73,8%, ОШ 2,2), ведущие к нарушению опорожнения семенных пузырьков, снижению экскреции цинка, магния, лимонной кислоты и фруктозы.

4. Мужское бесплодие при ХБП в 79,5% случаев ассоциировано с патозооспермией в виде астенозооспермии и астенотератозооспермии, особенностью которой являются тенденции к увеличению размеров и степени округлости головки сперматозоидов и снижение ЭКП гамет; олигозооспермия не характерна для бесплодных больных ХБП. Взаимосвязь между степенью лейкоцитоспермии и количественными показателями спермограммы у больных ХБП отсутствует.

5. Патогенез мужского бесплодия при ХБП носить иммуноопосредованный характер. Нарушение фертильности больных ассоциировано с уменьшением уровня цитотоксических лимфоцитов в сперме ниже 14%, нарушением их апоптоза, снижением функциональной активности семенных моноцитов и нейтрофилов; напротив, образование антиспермальных антител в семенной жидкости не является значимым фактором мужского бесплодия при ХБП.

6. Для бесплодных больных ХБП характерно снижение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы, обуславливающее увеличение частоты идентификации E.coli (АР бесплодия 84,0%, ОШ 4,1) и появление микробных ассоциаций (АР бесплодия 90,9%, ОШ 6,9). Бактерицидность семенной жидкости у бесплодных больных ХБП поддерживается преимущественно гиперпродукцией оксида азота, нарушающей фертильные свойства эякулята вследствие негативного воздействия на мембрану сперматозоида.

7. Нарушения фертильности у больных ХБП обратимы при условии устранения патогенных факторов. Стандартное лечение ХБП способно улучшить качество эякулята в 75,9% случаев и восстановить нормозооспермию в 38,5% случаев.

8. Профилактика мужского бесплодия при ХБП должна быть основана раннем выявлении бактериоспермии, простатолитиаза, нарушений опорожнения семенных пузырьков, своевременном и адекватном патогенетическом лечении с последующим контролем функциональной активности семенных лейкоцитов и бактерицидных свойств эякулята.

Практические рекомендации

1. В группу риска нарушения репродуктивного здоровья относятся больные ХБП с продолжительностью анамнеза заболевания более двух лет, частотой рецидивирования более двух раз в год, у которых при ультразвуковом обследовании были выявлены конкременты в паренхиме простаты и нарушенное опорожнение семенных пузырьков (более 65%).

2. Введение в план обследования больных ХБП, дополнительно к традиционным рутинным клиническим и лабораторным тестам, иммунологических исследований, динамического мониторинга опорожнения семенных пузырьков, изучения антиинфекционной резистентности спермальной плазмы, морфометрии сперматозоидов, оценки уровней нитрат-ионов и МДА в эякуляте позволяет объективно оценить фертильный статус пациентов.

3. Снижение величины ЭКП сперматозоидов, отражающего электрофизиологические свойства мембраны мужских гамет, менее 8,2 мВ является значимым маркером нарушения фертильных свойств эякулята при ХБП.

4. Изучение фенотипических особенностей лимфоцитов эякулята методом проточной цитометрии позволяет оценить величину соотношения CD25+/CD95+ ЦТЛ, являющуюся прогностическим фактором сохранения мужской фертильности. При увеличении данного соотношения у больных ХБП более 1,6 прогноз фертильности неблагоприятен.

5. Динамический мониторинг уровней нитратов в семенной жидкости бесплодных больных ХБП до начала лечения и непосредственно после его завершения является прогностическим фактором эффективности восстановления фертильных свойств эякулята. При отсутствии снижения концентрации нитратов прогноз фертильности неблагоприятен.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Semenov A.V., Sotnikova N. Yu., Martenova A.A. The Effect Of Employing Immunomodulators In Complex Therapy Of Chronical Urogenital Chlamidiosis. // Nineteenth Annual Meeting of the American Society for Reproductive Immunology. ASRI, june 2 to 6, 1999. - abstr. No is: 101.

2. Семёнов А.В., Мартенова А.А., Сотникова Н.Ю., Стрельников А.И. Иммунотерапия при хроническом персистирующим урогенитальном хламидиозе осложненным трихомонадным простатитом. // Медицинская иммунология. ? 1999. ? Т. 1. ? №3-4. ? С. 124-125.

3. Мартенова А.А., Семёнов А.В., Сотникова Н.Ю., Паникратов К.Д. Иммунный статус мужчин при простатите смешанного хламидийно-трихомонадного генеза с низкой активностью воспалительного процесса. // Медицинская иммунология. - 2000. - Т. 2. ? №2. - С. 178-179.

4. Semenov A.V., Sotnikova N. Yu., Martenova A.A., Panikratov K.D. New aspects of pharmacological activity of midecamycin. // 3^rd European Congress of Chemotherapy. Madrid, mai 7-10. - 2000. - abstr. No is: 503.

5. Семёнов А.В., Сотникова Н.Ю., Мартенова А.А. Клинико иммунологическая эффективность макропена при хроническом идиопатическом простатите. // 7-й Российский нац. конгресс «Человек и лекарство». - Москва. ? 2000. ? С. 283.

6. Семёнов А.В., Мартенова А.А., Сотникова Н.Ю., Паникратов К.Д. Экспериментальное обоснование применения иммуномодулирующей терапии при урогенитальном хламидиозе. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. ? 2000. ? Т. 2. ? №1. ? С. 28.

7. Семёнов А.В., Мартенова А.А., Сотникова Н.Ю., Стрельников А.И. Опыт терапии мидекамицином больных хроническим простатитом, осложненным нарушениями фертильности. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. ? 2000. ? Т. 2. ? №1. ? С. 35.

8. Посисеева Л.В., Курилло Л.Ф., Гужева А.Е., Семёнов А.В. Диагностика нарушений репродукции человека. // Актуальные проблемы здоровья семьи: сб. науч. тр., посвященный 20-летию со дня основания НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова. - Иваново, 2000. ? С. 111-114.

9. Мартенова А.А., Сотникова Н.Ю., Семёнов А.В., Паникратов К.Д. Иммунологические показатели при хроническом персистирующем урогенитальном хламидиозе и трихомониазе. // Актуальные проблемы здоровья семьи: сб. науч. тр., посвященный 20-летию со дня основания НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова. - Иваново, 2000. ? С. 123-126.

10. Семёнов А.В., Сергиенко Н.В., Букат А.В., Пацановская Г.М. Оптимальные подходы к антибиотикотерапии и антибиотикопрофилактике инфекций мочевыводящих путей в урологическом стационаре: информ. письмо. Иваново. - 2000. - 12 с.

11. Семёнов А.В., Стрельников А.И., Микешина Е.Н., Болтунова Т.Д., Любимова С.Ю. К вопросу о причинах малообъемной эякуляции. // Андрология и генитальная хирургия. ? 2001. ? №1. ? С. 227-228.

12. Семёнов А.В., Куракин А.Р., Усков Р.П. Наш опыт использования озонотерапии в лечении хронического простатита. // Андрология и генитальная хирургия. ? 2001. ? №1. ? С. 188-189.

13. Семёнов А.В., Мартенова А.А., Сотникова Н.Ю., Паникратов К.Д. Роль длительной персистенции «атипичной» урогенитальной инфекции в генезе хронического простатита. // Андрология и генитальная хирургия. ? 2001. ? №1. ? С. 212-214.

14. Способ диагностики хронического простатовезикулита: патент №2178567 Рос. Федерация: МПК G01N 33/53, 33/48 / А.В. Семёнов, К.Д. Паникратов; заявитель и патентообладатель ИвГМА. - 2000111355/14; заявл. от 06.05.2000; опубл. 20.01.2002; Бюл. №2. - С. 165.

15. Семёнов А.В., Стрельников А.И., Коськин В.П., Пацановская Г.М., Букат А.В., Сергиенко Н.В. Особенности составления формуляра антибактериальных средств для урологического стационара. // Актуальные вопросы клинической медицины и организации здравоохранения: сб. науч. тр., посвященный 140-летию Ивановской ОКБ. ? Иваново. ? 2002. ? С. 252-256.

16. Семёнов А.В., Томилова И.К., Микешина Е.Н., Кадыкова Е.Л., Башарин А.В. Содержание нитратов в эякуляте и основные параметры спермограммы. // Андрология и генитальная хирургия. ? 2002. ? №3. ? С. 34.

17. Способ лечения хронических хламидийных простатитов, устойчивых к стандартной терапии: патент №2200025 Рос. Федерация: МПК А61К 38/05, A61P 15/00 / А.В. Семёнов, А.А. Мартенова, Н.Ю. Сотникова, А.И. Стрельников, К.Д. Паникратов; заявитель и патентообладатель ИвГМА. - 99120515/14; заявл. от 28.09.1999; опубл. 10.03.2003, Бюл. №7. - С. 334.

18. Мартенова А.А., Сотникова Н.Ю., Семёнов А.В., Бойко Е.Л. Эффект применения иммуномодуляторов в комплексной терапии при хроническом урогенитальном хламидиозе. // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: матер. V Конгресса РААКИ. ? Москва. ? 2002. ? С. 364.

19. Семёнов А.В., Стрельников А.И., Куракин А.Р. Наш опыт применения б-адреноблокатора теразозина в лечении хронического простатита. // Материалы X Российского съезда урологов. ? Москва. ? 2002. ? С. 321-322.

20. Семёнов А.В., Сотникова Н.Ю., Мартенова А.А., Стрельников А.И. Иммунологические аспекты астенозооспермии при хроническом простатите. // Материалы X Российского съезда урологов. ? Москва. ? 2002. ? С. 320-321.

21. Семёнов А.В., Мартенова А.А., Сотникова Н.Ю. Иммунологические особенности спермограммы при первичном гипогонадизме. // Новое в диагностике и лечении андрологических больных: сб. науч. тр. региональной науч.-практ. конф. ? Екатеринбург, 7-8 дек. 2001. ? С. 70-71.

22. Семёнов А.В., Томилова И.К., Кадыкова Е.Л., Башарин А.В., Дюжев Ж.А. Уровень NO в сперме и основные параметры спермограммы в процессе лечения хронического простатита. // Материалы Всеросс. конф. «Мужское здоровье». ? 2003. ? С. 63-64.

23. Семёнов А.В., Сотникова Н.Ю., Мартенова А.А. Фенотипические особенности лимфоцитов эякулята при хроническом простатите. // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. Саратов. ? 2004. ? С. 83.

24. Семёнов А.В., Томилова И.К., Кадыкова Е.Л., Башарин А.В., Микешина Е.Н. Уровень нитратов в сперме при нормозооспермии у бесплодных мужчин, страдающих хроническим простатитом. // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. Саратов. ? 2004. ? С. 203.

25. Почерников Д.Г., Стрельников А.И., Акайзин Э.С., Семёнов А.В., Кешишев И.Г., Башарин А.В. Определение этиологической роли анаэробов в развитии хронического простатита. // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. Саратов. ? 2004. ? С. 359.

26. Семёнов А.В., Пацановская Г.М., Сергиенко Н.В. Эмпирическая антибактериальная терапия и микробный пейзаж при хроническом бактериальном простатите. // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. Саратов. ? 2004. ? С. 363.

27. Картамышев И.П., Семёнов А.В., Стрельников А.И. Применение акупунктуры в комплексном лечении больных хроническим простатитом. // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. Саратов. ? 2004. ? С. 432.

28. Семёнов А.В., Сотникова Н.Ю. Особенности активации лимфоцитов эякулята при патоспермии. // Материалы II Всеросс. Конгресса «Мужское здоровье». Москва. - 2005. - С. 54-55.

29. Семёнов А.В., Томилова И.К., Паникратов К.Д., Кадыкова Е.Л., Башарин А.В. Роль оксида азота в нарушении фертильности у мужчин. // Урология. ? №6. - 2005. - С. 31-36.

30. Семёнов А.В., Кульков А.Е., Смирнов К.К., Дюжев Ж.А. Электрокинетический потенциал сперматозоидов эякулята и параметры спермограммы. // Материалы научных трудов международного конгресса по андрологии, Сочи - Дагомыс. ? 2006. - С. 39-40.

31. Семёнов А.В., Сотникова Н.Ю. Нарушение соотношения субпопуляций лимфоцитов в эякуляте при бесплодии у мужчин. // Медицинская иммунология. ? 2007. - Т. 9. ? №1. - С. 91-96.

32. Семёнов А.В., Сотникова Н.Ю. Дифференцированное назначение препарата ликопид для коррекции патоспермии у больных хроническим абактериальным простатитом и бесплодием. // Russian Journal of Immunology. ? 2007. - V. 9. ? S. 4. ? P. 139.

33. Способ прогнозирования эффективности стимуляции сперматогенеза при олигоспермическом бесплодии (секреторной олиго- и азооспермии): патент №2302641 Рос. Федерация: МПК G01N 33/84 / А.В. Семёнов, И.К. Томилова, Е.Л. Кадыкова, А.В. Башарин, А.Е. Кульков; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «ИвГМА МЗ РФ». - №2004130749/15; заявл. от 19.10.2004; опубл. 10.07.2007, Бюл. №19. - С. 434.

34. Семёнов А.В., Сотникова Н.Ю., Мартенова А.А. Эффективность применения ликопида у больных хроническим абактериальным простатитом, сопровождающимся нарушением фертильности. // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9. - №4-5. - С. 435-446.

35. Семёнов А.В., Пацановская Г.М., Башарин А.В. Антибактериальная резистентность in vivo и тактика лечения больных хроническим простатитом. // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Т. 89. - №1. - С. 63-65.

36. Семёнов А.В., Микешина Е.Н. Эффективность применения озонокислородной терапии для коррекции патоспермии у больных хроническим простатитом. // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. XV. - №1. - С. 51-53.

37. Семёнов А.В., Пацановская Г.М. К вопросу о влиянии бактериоспермии на качество спермы. // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2008. - №8. - С. 29-33.

38. Семёнов А.В., Пацановская Г.М. Антибактериальная резистентность спермальной плазмы у бесплодных больных хроническим простатитом. // Материалы IV Всеросс. конгресса «Мужское здоровье». 12-14 октября 2008 г. - Москва. - 2008. - С. 145-146.

39. Способ прогнозирования нарушений фертильности у мужчин: патент №2342660 Рос. Федерация: МПК G01N 33/53 / А.В. Семёнов; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «ИвГМА Росздрава». - №2006142105/15; заявл. от 28.11.2006; опубл. 27.12.2008, Бюл. №36. - С. 1018.

40. Способ оценки фертильных свойств эякулята: патент №2348933 Рос. Федерация: МПК G01N 33/483 / А.В. Семёнов, А.Е. Кульков, Ж.А. Дюжев; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «ИвГМА Росздрава». - №2006142106/15; заявл. от 28.11.2006; опубл. 10.03.2009, Бюл. №7. - С. 1124.

41. Семёнов А.В., Иванов А.В., Пацановская Г.М. Пути преодоления неэффективности антибактериальной терапии хронического простатита. // Врач. - 2009. - №6. - С. 63-65.

42. Семенов А.В., Божедомов В.А., Сотникова Н.Ю., Теодорович О.В. Репродуктивная функция мужчин при хроническом бактериальном простатите: клинические и иммунологические аспекты. // Проблемы репродукции. - 2010 (специальный выпуск). - С. 280-281.

Размещено на Allbest.ru