Опухоли основания черепа: клиника, диагностика, лечение

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Опухолевое поражение основания черепа - редко наблюдаемое в клинике явление. Так одна из основных причин развития этого патологического состояния - опухоли придаточных пазух полости носа встречаются всего лишь у 1 человека на 100000 населения, из которых только у 15% развивается поражение непосредственно основания черепа к моменту начала лечения (DeMonte F., 2005). Вся нозологическая группа представлена новообразованиями различного гистогенеза, объединенных поражением одной анатомо-топографической области. Как правило, поражение основания черепа происходит вторично при местном распространении опухолевого процесса соседних локализаций (полость носа, подвисочная ямка, полость черепа и т.д.), реже первично при развитии опухолей непосредственно из костных структур составляющих основание черепа и при вторичном метастатическом поражении.

Опухоли указанной локализации характеризуются комбинированным поражением лицевого скелета и основания черепа, т.н. краниофациальной зоны, и являются одной из самых сложных нозологических форм среди патологии органов головы и шеи из-за особенностей анатомических характеристик, отсутствия четкой клинической картины и спланированной терапевтической тактики. Поражение нескольких анатомических зон и частое распространение опухолей в полость черепа, вовлечение в процесс головного мозга, черепно-мозговых нервов и магистральных сосудов, затрудняют выполнение адекватных хирургических вмешательств с удалением тканей в едином блоке. При этом объем тканевых дефектов и осложнений, после выполненных расширенно-комбинированных операций, бывают настолько выраженными, что нередко становятся несовместимыми с жизнью. Все это требует использования эффективных и в то же время органосохраняющих методов лечения, основным из которых на сегодня является хирургический.

Поражение основания черепа опухолями соседних локализаций вызывает резкое снижение выживаемости пациентов, обусловленное увеличением частоты местных рецидивов, что в свою очередь является следствием невозможности выполнения радикального хирургического вмешательства (Paul J. Donald, 1998).

Первое значительное улучшение показателей выживаемости пациентов с опухолевым поражением основания черепа произошло именно после внедрения в лечебную практику краниофациальных резекций. Наиболее многочисленные работы за последнее время, включающие пациентов, которым выполнялись подобные вмешательства, демонстрируют сильно различающиеся результаты - 47-70% 5-летней и 41-48% 10-летней выживаемости для всех видов злокачественных опухолей (Cantu G. 1999, Ketcham A.S. 1985, Lund V.J. 1998, Shah J.P. 1997).

По данным международной исследовательской группы по изучению краниофациальных резекций (ICSG) в ведущих клиниках мира за последние почти 50 лет (с 1956 по 2000гг.) выполнено всего около 1300 хирургических вмешательств по поводу различных злокачественных опухолей основания черепа (P.Gullane., 2008). В связи с этим становится понятной причина отсутствия к настоящему времени сформулированной тактики лечения пациентов в этой разнообразной по морфологическому составу опухолей группе. Кроме этого не определена целесообразность выполнения больших комбинированных операций в этой зоне, которые сами по себе несут колоссальный риск опасных для жизни осложнений.

Комплексный характер поражения, свойственный опухолям этой локализации заставляет тщательно планировать хирургические вмешательства, что является залогом успешного исхода радикальной операции. Последнее невозможно без использования всего комплекса современных возможностей лучевых методов диагностики, среди которых ведущую роль при опухолевом поражении основания черепа играют рентгеновская компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Кроме этого в последнее время появились методики моделирования трехмерных дефектов возникающих в области черепа во время выполнения обширных хирургических вмешательств, которые используют в своих алгоритмах данные КТ и МРТ в дооперационном периоде.

Современные успехи в лечении опухолевой патологии основания черепа базируются не только на достижениях хирургии. Радикальное увеличение выживаемости пациентов с опухолевым поражением основания черепа невозможно без применения новейших методик комплексного лечения в связи с тем, что большинство этих опухолей представлено крайне злокачественными, слишком запущенными процессами. Большинство опухолей поражающих основание черепа чувствительны к применению лучевой терапии, что позволяет активно использовать её в плане комплексного лечения.

Таким образом, в настоящее время в арсенале онкологов имеются мощные инструменты противоопухолевого воздействия, которые в дополнение к хирургическому методу позволяют рассчитывать на значительное улучшение эффективности местно-регионарного и системного воздействия. В связи с этим основной целью нашего исследования явилось улучшение результатов лечения пациентов с опухолевой патологией основания черепа с помощью применения всего комплекса современных методов лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Улучшение результатов лечения больных с опухолевым поражением основания черепа путем совершенствования хирургической тактики, а в случае злокачественных опухолей путем сочетания современных хирургических вмешательств с активными режимами химиолучевой терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучение клинико-диагностических особенностей опухолевого поражения основания черепа.

2. Определение диагностических критериев позволяющих четко формулировать показания к выполнению радикальных хирургических вмешательств в области основании черепа.

3. Оценка возможностей современных хирургических вмешательств в лечении больных с опухолевым поражением различных отделов основания черепа.

4. Улучшение результатов реконструктивных вмешательств на основании черепа с помощью применения комбинированных пластических этапов и новых материалов на основе заранее смоделированных имплантатов.

5. Изучение эффективности химиолучевой терапии у больных злокачественными опухолями основания черепа.

6. Определение результатов и целесообразности выполнения расширенно-комбинированных хирургических вмешательств у больных с распространенными злокачественными опухолями, поражающими основание черепа.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

На большом клиническом материале изучены особенности течения, диагностические характеристики и результаты лечения больных с опухолевым поражением основания черепа. Использованы модифицированные варианты хирургических вмешательств на основании черепа и применен стандартизованный подход в выборе доступа и объема блоковых резекций при удалении опухолей поражающих основание черепа. Впервые для замещения комбинированных дефектов лицевого скелета использованы предварительно смоделированные имплантаты приготовленные на основе индивидуальных стереолитографических трехмерных моделей. Изучена эффективность комплексного подхода в лечении больных злокачественными опухолями основания черепа с использованием современных режимов химиолучевой терапии. На основе комплекса высокотехнологичных диагностических методов впервые сформулированы критерии, позволяющие определять показания к проведению радикальных операций на основании черепа. Полученные результаты позволяют оценить целесообразность применения расширенно-комбинированных хирургических вмешательств у больных с распространенными опухолями, поражающими основание черепа.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Внедрение блоковых хирургических вмешательств в комплексный метод позволяет повысить результаты лечения больных злокачественными опухолями основания черепа. Применение унифицированных оперативных доступов и приемов позволяет повысить радикальность хирургических вмешательств и избежать развития ятрогенных осложнений в интра- и послеоперационном периоде. Использование в качестве реконструктивных материалов заранее смоделированных имплантатов в сочетании с различными методиками пластического замещения утраченных тканей позволяет в короткие сроки добиться полной функциональной реабилитации у больных с обширными дефектами основания черепа и лицевого скелета после выполнения расширенно-комбинированных вмешательств. Внедрение четких критериев применения химиолучевых режимов позволяет увеличить радикальность проводимого лечения и повысить выживаемость больных злокачественными опухолями основания черепа, и с другой стороны снизить вероятность необоснованного использования агрессивных методов лечения. Выявленные диагностические критерии позволяют применять обоснованный алгоритм обследования, что в свою очередь снижает частоту послеоперационных осложнений за счет адекватного планирования различных этапов расширенно-комбинированных вмешательств у больных с опухолевым поражением основания черепа и магистральных сосудов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Диссертация обсуждена на совместной научной конференции хирургического отдела опухолей головы и шеи, отдела лучевой диагностики и рентгенохирургических методов диагностики и лечения, отделения эндоскопии, отделения сосудистой и реконструктивной хирургии, нейрохирургического отделения НИИ КО и хирургического отделения опухолей головы и шеи НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 4 мая 2010 года.

Материалы и результаты исследования докладывались на 12-й Европейской противораковой конференции (ECCO Копенгаген, Дания, 2003г.), 7-м Европейском конгрессе по краниофациальной хирургии (Болонья, Италия, 2003г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы стоматологии» (Москва, 2003), III и V съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск и Ташкент, 2004 и 2008), VIII и IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2004 и 2005), XVII и XVIII конгрессе Европейской ассоциации по черепно-челюстно-лицевой хирургии (Тур, Франция и Барселона, Испания, 2004 и 2006), 10-м и 11-м международном конгрессе по раку органов полости рта (о.Крит, Греция и Градо, Италия 2005 и 2006), 5-м международном конгрессе по челюстно-лицевой хирургии (Гунма, Япония, 2005), VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 2005), XVII съезде оториноларингологов России (Нижний Новгород, 2006).

ПУБЛИКАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

По итогам исследования опубликовано 37 научных работ (14 в зарубежной печати), из них 13 статей в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Выбор и составление дизайна научного исследования, которому посвящена работа. Разработка алгоритмов обследования и клинического ведения больных с опухолевым поражением основания черепа. Набор клинического материала, включающего 452 пациента с опухолевой патологией основания черепа, с составлением электронной базы данных. Непосредственное проведение расширенно-комбинированных хирургических вмешательств у больных с опухолевым поражением основания черепа. Совместное моделирование нового типа имплантатов на основе стереолитографических прототипов. Выполнение различных реконструктивных вмешательств в области лицевого скелета. Планирование объема блоковых резекций на основе данных лучевых методов диагностики. Проведение полного объема комплексного лечения с включением химиолучевых режимов у больных злокачественными опухолями, поражающими основание черепа. Участие в активной реабилитации больных в послеоперационном периоде. Выполнена статистическая обработка материала с подведением промежуточных и окончательных итогов исследовательской работы сформулированных в виде основных положений диссертации.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Локализация и объем опухолевого поражения в области основания черепа имеет принципиальное значение в выборе лечебной тактики и прогнозе заболевания.

2. Клинические проявления опухолевого поражения основания черепа не специфичны, однако позволяют высказаться о риске развития стойких нарушений в послеоперационном периоде или возможной регрессии неврологических проявлений.

3. Адекватное планирование объема хирургического вмешательства и варианта реконструкции дефектов краниофациальной зоны возможно только с помощью КТ и МРТ диагностики.

4. Многообразие морфологических вариантов опухолей поражающих основание черепа оказывает влияние на различия в клиническом прогнозе.

5. Хирургическое вмешательство является основным методом лечения опухолей поражающих основание черепа, а радикальность хирургического вмешательства является одним из сильнейших прогностических факторов в течении заболевания.

6. Современные методики реконструкции позволяют выполнять восстановление обширных дефектов краниофациальной зоны с прецизионной точностью воспроизводя трехмерную структуру лицевого скелета.

7. Химиолучевая терапия обладает выраженным потенциалом противоопухолевого воздействия, который в настоящее время не всегда реализуется в полной мере при лечении злокачественных опухолей поражающих основание черепа.

8. Определенные клинико-биологические проявления оказывают влияние на клинический прогноз у больных с опухолевым поражением основания черепа.

1. Материалы и методы

опухоль череп химиолучевой нозологический

Клинический материал составили 452 пациента с различными опухолями в области основания черепа, которые находились на лечении в хирургическом отделении опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1980 по 2008гг. Основным критерием включения пациентов в исследуемую группу являлось наличие опухоли в непосредственной близости к основанию черепа или его разрушение с распространением опухоли в полость черепа.

Учитывая критерии включения пациентов, были сформированы следующие группы исходных локализаций опухолей поражающих основание черепа:

1) полости носа и придаточных пазух;

2) носоглотки;

3) орбиты;

4) костей лицевого скелета и основания черепа;

5) среднего уха;

6) подвисочной ямки;

7) кожи лица и свода черепа;

8) мягких тканей головы и шеи;

Злокачественные опухоли незначительно преобладали над доброкачественными в исследуемой группе - 256(56,6%) и 196(43,4%) соответственно. Первое место по частоте поражения основания черепа занимали опухоли, исходно располагавшиеся в области подвисочной ямки (39,6%), а также полости носа и придаточных пазух (38,7%). Всего морфологический ряд был представлен 66 различными видами опухолей. Среди доброкачественных преобладали неэпителиальные опухолевые процессы (70,9%, n=139), такие как шваннома (n=36), вагальная параганглиома (n=27), ангиофиброма (n=11) и менингиома (n=10). Среди злокачественных преобладали опухоли эпителиального происхождения (51,6%, n=132), такие как плоскоклеточный рак (n=79), аденокистозный рак (n=24) и аденокарцинома (n=12). Саркомы диагностированы у 81 пациента, при этом мягкотканые саркомы встречались в 54,3%(n=44) случаях, костные саркомы в 45,7%(n=37) случаях.

В соответствии с анатомо-топографическим принципом поражение основания черепа чаще происходило в области среднего отдела (45,8%), затем переднего (36,7%), а в 14,6% случаев наблюдалось комбинированное поражение обоих отделов основания черепа (рис.1). В большинстве случаев (83,8%) поражение основания черепа происходило изолированно в области исходной локализации опухолевого процесса. Передний отдел основания черепа преимущественно поражали злокачественные опухоли (78,9%), средний отдел доброкачественные процессы (71,5%). В подавляющем большинстве случаев опухолевому поражению подвергались боковые отделы основания черепа (90,5%).

Комбинированное поражение соседних отделов основания черепа чаще было вызвано эстезионейробластомой, меланомой (33,3%) и различными видами рака (26,5%).

Рисунок 1. Частота поражения различных отделов основания черепа в исследуемой группе

Большинство авторов отмечают прогностически значимую роль поражения твердой мозговой оболочки при поражении основания черепа. Учитывая то, что определить истинное поражение твердой мозговой оболочки до операции в большинстве случаев не возможно мы отталкивались от принципа высокой вероятности вовлечения ее в процесс при распространении злокачественной опухоли непосредственно в полость черепа, т.е. после разрушения костного барьера. Подобные изменения можно визуализировать на дооперационном этапе с помощью лучевых методов диагностики (КТ и МРТ). В связи с этим мы проанализировали частоту интракраниального распространения опухолей в различных группах пациентов. Распространение опухолей в полость черепа наблюдалось в 18,7% случаев среди больных с различными злокачественными опухолями в области основания черепа. При этом чаще всего интракраниальное распространение происходило у больных с эпителиальными злокачественными опухолями (22%). В большинстве случаев (47,9%, n=23) злокачественные опухоли распространялись изолированно в область передней черепной ямки, в 27,1%(n=13) случаев непосредственно в среднюю черепную ямку, задняя черепная ямка изолированно поражалась в 6,2%(n=3) случаев (рис.2). В 18,7% (n=9) случаев опухоли, проникающие в полость черепа, поражали сразу несколько черепных ямок. При этом определялась прямая корреляционная зависимость между объемом опухолевого поражения основания черепа и частотой проникновения опухоли в полость черепа, так частота интракраниального распространения среди наиболее агрессивных процессов, поражающих сразу несколько отделов основания черепа, оказалась в 3 раза выше по сравнению с локальными опухолевыми процессами и составила 37,7% (рис. 2). Среди опухолей изначально вызывающих комбинированное поражение нескольких отделов наружного основания черепа наиболее агрессивным поведением обладали саркомы, которые в каждом втором случае проникали в полость черепа.

Рисунок 2. Частота интракраниального распространения злокачественных опухолей в области различных отделов основания черепа

Анализ распределения пациентов исследуемой группы по полу и возрасту не продемонстрировал какой-либо тенденции. Возрастной состав пациентов в исследуемой группе колебался от 13 до 80 лет. Пик общей заболеваемости пришелся на возрастную группу 40-50 лет (22,1%), в группе злокачественных новообразований на возрастную группу 50-60 лет (14%), доброкачественных опухолей - 40-50 лет (10%).

Все злокачественные опухоли были представлены распространенными опухолевыми процессами в области основания черепа, при этом у 220(85,9%) больных имелись первичные опухоли, не подвергавшиеся ранее лечению, а у 36(14,1%) - рецидивные опухолевые процессы. Доброкачественных опухоли также были представлены большими новообразованиями, размеры которых варьировали в пределах от 3 до 15см.

В связи с тем, что некоторые авторы (McCaffrey T.V., 1994, Van Buren J.M., 1968) указывают на прогностически значимую роль поражения орбиты у пациентов с опухолевыми процессами придаточных пазух и полости носа, мы проследили частоту возникновения этого состояния в группе всех злокачественных опухолей. При этом частота поражения орбиты у пациентов с опухолями соседних локализаций с орбитой составила 43,4%, а тот же показатель у пациентов с рентгенологически определяемой деструкцией стенок орбиты составил 72,5%. Таким образом, потенциальная возможность сохранения глазного яблока имелась у 27% пациентов с поражением стенок глазницы, но без признаков инфильтрации ее тканей.

Анализ временного интервала от появления первых субъективных ощущений до развертывания выраженной клинической картины в группе злокачественных опухолей, показал, что наиболее длительным течением опухолевого процесса обладают такие агрессивные опухоли как цилиндрома, остеосаркома и хондросаркома, средние показатели которых превышали 2,5 года, а максимальные цифры в отдельных случаях составляли 24 года, 13 и 14 лет соответственно.

Следует отметить, что основными клиническими проявлениями опухолевого поражения основания черепа являлись симптомы воздействия на окружающие ткани, соответственно исходной локализации первичной опухоли. Так самым частым проявлением опухолевого поражения придаточных пазух полости носа являлось затруднение носового дыхания (52,4%) и экзофтальм (24,2%), а при поражении подвисочной ямки - смещение боковой стенки глотки (71,1%) (табл.1).

Специфическая неврологическая симптоматика опухолевого поражения основания черепа присоединялась гораздо позже и чаще всего наиболее ранним проявлением обладал синдром поражения яремного отверстия (14,6%), который характеризуется нарастанием недостаточности функций черепных нервов каудальной группы (IX, X, XI, XII) (табл.2).

Таблица 1. Клинические проявления опухолевого поражения основания черепа

Таблица 2. Неврологическая симптоматика поражения основания черепа

Поражение основания черепа, как правило, происходит при распространенных опухолевых процессах соседних локализаций, имеющих выраженную клиническую картину, однако однозначно определить инфильтрацию тканей основания или проникновение опухоли в полость черепа невозможно без визуализации с помощью современных методов лучевой диагностики - КТ и МРТ. При этом для опухолей, локализованных в области основания черепа, характерно разнообразие визуальных проявлений по данным КТ и МРТ, в некоторых случаях картина имеет специфические признаки присущие определенному виду опухоли. Четкое ориентирование в ретнгенологической анатомии основания черепа, путях распространения и графических проявлениях опухолевого поражения различных отделов основания черепа позволяет определять показания к проведению хирургического вмешательства и заранее прогнозировать возможность выполнения радикального удаления опухоли. В ходе проведения исследовательской работы нами использовался определенный алгоритм применения диагностических методов, который представлен на рис.3. Так наиболее значимыми факторами, ограничивающими выполнение радикального хирургического вмешательства в области основания черепа, являлись поражение кавернозного синуса и комбинированное поражение нескольких отделов основания черепа, особенно центральных его отделов.

Рисунок 3. Алгоритм выбора метода лучевой диагностики у больных с опухолевым поражением основания черепа

Тактика лечения пациентов исследуемой группы зависела в первую очередь от морфологического варианта опухоли. Большинство пациентов (74,6%, n=337) подверглись хирургическим вмешательствам в самостоятельном варианте или в комбинации с лучевой и химиотерапией. 20,1%(n=91) пациентов подверглись консервативному лечению с помощью лучевой или химиолучевой терапии (без операции). 11(2,4%) пациентов получили паллиативное лечение в виде химиотерапии. 13(2,9%) пациентов составили группу динамического наблюдения и симптоматического лечения в тех случаях, когда опухолевый процесс был признан неоперабельным (рис.4).

Большинство пациентов с доброкачественными процессами в области основания черепа подверглись хирургическому лечению (90,8%, n=178). В группе злокачественных опухолей 158(61,7%) пациентов подверглись хирургическим вмешательствам в самостоятельном варианте (22,7%) или в комбинации с лучевой терапией (24,2%), 82(32%) пациента получили консервативное лечение в виде самостоятельной лучевой или химиолучевой терапии.

Рисунок 4. Тактика лечения больных с опухолевым поражением основания черепа

Благодаря комбинированию определенных технических приемов современные доступы к основанию черепа обеспечивают возможность радикального удаления большинства опухолей краниофациальной зоны. Нами использованы различные варианты доступов к основанию черепа, которые разделялись на передние, передне-боковые и задне-боковые (табл. 3). Всего подобные хирургические вмешательства выполнены 337 пациентам. Среди них злокачественные новообразования встречались у 158(46,9%), доброкачественные у 179(53,1%) пациентов.

Передние доступы использованы в 172(51%) случаях, основными их вариантами были следующие: боковая ринотомия с резекцией решетчатой пластинки - 64(19%), этот же доступ в комбинации с экзентерацией глазницы - 8(2,4%), резекция верхней челюсти на стороне поражения с мобилизацией решетчатого лабиринта вместе с решетчатой пластинкой вплоть до основной пазухи - 66(19,6%), расширенный вариант трансфациального вмешательства с резекцией практически половины лицевого скелета и мобилизацией тканей подвисочной ямки - 18(5,3%), комбинированный краниофациальный доступ 16(4,8%).

Передне-боковые доступы выполнены в 160(47,5%) случаях, среди них: трансцервикальный - 146(43,3%), траснмандибулярный - 9(2,7%) и субтемпоральный преаурикулярный доступы - 3(0,9%), в одном случае орбито-зигоматический доступ.

Основным видом задне-боковых доступов был субокципитальный парамедианный доступ, который использовался в 5(1,5%) случаях.

Таблица 3. Варианты использованных хирургических доступов к различным отделам основания черепа

Чаще всего хирургические вмешательства выполнялись у больных с рецидивными опухолями поражающими основание черепа (94,7%, n=36), что объясняется исчерпанными возможностями альтернативных вариантов противоопухолевого воздействия в этой группе. Среди первичных пациентов чаще всего удаление опухолей выполнялось у пациентов с костными саркомами (74,2%, n=23), в связи с низкой чувствительностью этого вида опухолей к химиолучевой терапии. Частота выполнения хирургических вмешательств не различалась в группах эпителиальных злокачественных опухолей (53,2%, n=58), мягкотканых сарком (56,8%, n=21) и эстезионейробластом (50%, n=12), что объясняется высокой чувствительностью этих вариантов опухолей к химиолучевой терапии и проведением в ряде случаев консервативного лечения.

Лучевая терапия проведена всего 173 пациентам в суммарных очаговых дозах колеблющихся от 40 до 70 Грэй, при этом в 25 случаях она проводилась после удаления первичного очага (в послеоперационном периоде), в связи с чем мы оценивали непосредственный эффект только у 148 пациентов основной группы. Химиотерапия проведена 99 пациентам со злокачественными новообразованиями. Чаще всего химиотерапия проводилась у больных с эстезионейробластомой (75%, n=18), затем в порядке убывания, в группе костных сарком (43,2%, n=16), эпителиальных злокачественных опухолей (рак) (34,1%, n=45) и мягкотканых сарком (31,8%, n=14). Наиболее распространенной схемой химиотерапии при лечении эстезионейробластом являлась ACOP+Pt (адриабластин+циклофосфан+винкристин+преднизолон+цисплатин) - 83,3% (n=15). У больных с эпителиальными злокачественными опухолями чаще всего применялась схема с включением 5-фторурацила и цисплатина - 73,3%(n=33). В лечении мягкотканых и костных сарком в большинстве случаев также использовалась схема ACOP в комбинации с цисплатином или без него - 78,6% (n=11) и 50% (n=8) соответственно. Кроме этого в лечении ПНЭО и сарком Юинга активно применялась схема с чередованием триад IVA-CAV-IVE (ифосфамид+винкристин+дактиномицин, карбоплатин+доксорубицин+винкристин, ифосфамид + винкристин + этопозид).

Все данные анамнеза, клинического, лабораторного и инструментального обследования были формализованы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Полученные данные обрабатывали стандартным пакетом STATISTICA 5.11. Общую и безрецидивную выживаемость пациентов оценивали по методу Kaplan-Meier, различия выживаемости в группах определяли с помощью log-rank теста. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и 2 с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при p<0,05.

2. Результаты исследования и их обсуждение

Как известно основным непосредственным показателем качества и адекватности выполненного хирургического вмешательства у онкологических больных является радикальность, т.е. возможность тотального удаления опухоли в пределах здоровых тканей. В группе оперированных больных в 86,4%(n=291) случаев использование указанных доступов позволило выполнить радикальное удаление опухолей. Аналогичный показатель изолированно среди злокачественных опухолей составил - 81%(n=128), при этом оценивалось удаление с соблюдением принципа блочности, т.е. резекции в пределах здоровых тканей (рис.5). В остальных случаях (19%, n=30) удаление опухоли носило условно радикальный характер.

Рисунок 5. Частота радикальных хирургических вмешательств выполненных в группах доброкачественных и злокачественных опухолей основания черепа

Следует отметить, что при анализе отдаленных результатов частота развития местных рецидивов статистически достоверно снижалась в группе пациентов, которым хирургические вмешательства выполнялись в радикальном объеме (удаление опухоли в пределах здоровых тканей) по сравнению с группой нерадикальных вмешательств, с 73,3% (нерадикальные) до 51,2% (р=0,02) (рис.6). Снижение частоты развития местных рецидивов в свою очередь привело к увеличению 5-летней безрецидивной выживаемости в группе радикально оперированных больных до 35,3%±4,8% (медиана 13,7 мес.) против 21%±8,4% (медиана 8 мес.) в группе нерадикальных операций (р=0,098).

Чаще нерадикальные вмешательства выполнялись при поражении основания черепа саркомами - 28,6%(n=16), значительно реже при раке придаточных пазух полости носа - 6,7%(n=7). В большинстве случаев (66,7%) подобная ситуация возникла при распространении поражения в область среднего отдела основания черепа, когда интраоперационно констатировалась невозможность выполнения блоковой резекции в связи с массивной инфильтрацией окружающих тканей. Частота выполнения радикальных вмешательств (резекции в пределах здоровых тканей) при использовании передних доступов среди злокачественных опухолей составила - 83,9%(n=99), передне-боковых - 67,6% (n=25), задне-боковых - 66,7%(n=2). Последний показатель не является репрезентативным, т.к. представлен небольшим числом наблюдений.

Рисунок 6. Отдаленные результаты в зависимости от радикальности удаления опухоли в области основания черепа

Среди других причин неоперабельности опухолей основания черепа в исследуемой группе встречались такие, как: двустороннее поражение тканей орбиты, поражение кавернозного синуса, массивное периневральное распространение опухоли, поражение магистральных сосудов.

Вовлечение в опухолевый процесс магистральных сосудов (внутренней сонной и позвоночной артерий, больших венозных коллекторов головного мозга) в области основания черепа является одним из сильнейших факторов, ограничивающих возможность выполнения радикального удаления опухоли из-за опасности ранения сосуда и возникновения смертельно опасных осложнений. В связи с этим необходимо четкое дооперационное планирование резекционного этапа и определение возможности сохранения целостности магистрального сосуда. Существующие методики визуализации опухолевого поражения основания черепа позволяют определять степень вовлечения магистрального сосуда в опухолевый процесс - от сдавления стенки до инфильтрации с полным охватом диаметра сосуда. В нашем исследовании вовлечение в опухолевый процесс внутренней сонной артерии наблюдалось в 13,1%(n=59) случаев. Чаще всего подобное вовлечение происходило при локализации опухолевого процесса в области подвисочной ямки 24%(n=43). Наибольшей потенциальной способностью к инфильтрации стенки внутренней сонной артерии обладали вагальные параганглиомы - 63,6%(n=21) и экстракраниальные менингиомы - 60%(n=6). Интересно, что поражение внутренней сонной артерии клинически (головные боли, головокружение) проявлялось лишь в 18,6%(n=11) случаев, т.е. у остальных пациентов уменьшение кровоснабжения в гомолатеральной половине головного мозга вызванное постепенным нарастанием компрессии сосуда компенсировалось возможностями коллатеральной сети. 27 больным выполнялись хирургические вмешательства, во время которых производилось выделение внутренней сонной артерии (денудация), при этом в 5(18,5%) случаях сохранить сосуд не удалось в связи, с чем выполнена резекция пораженной стенки с перевязкой дистального конца артерии. В 3 случаях после подобных вмешательств отмечено развитие острого нарушения мозгового кровообращения в раннем послеоперационном периоде, в двух случаях с регрессией неврологической симптоматики и в одном с летальным исходом.

Вовлечение кавернозного синуса в опухолевый процесс в нашем исследовании имелось в 19(4,2%) случаях. Чаще всего подобное поражение наблюдалось у пациентов с костными саркомами (ПНЭО, остеосаркома) переднего и среднего отделов основания черепа (13,9%, n=5), а также при раке слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух (5,3%, n=8). Во всех указанных случаях опухолевый процесс был признан неоперабельным и хирургические вмешательства не выполнялись.

Выполнение хирургических вмешательств в области основания черепа сопряжено с необходимостью восстановления обширных дефектов, образующихся после расширенных резекций в этой области. Основным специфическим осложнением после подобных хирургических вмешательств является ликворея, которая несет потенциальную опасность развития более тяжелых инфекционных осложнений - менингита, энцефалита, абсцесса. Частота инфекционных осложнений значительно возрастает при наличии сообщения полости черепа с изначально инфицированными полостью носа и полостью рта. Как правило, объем резецированных тканей при операциях в области переднего отдела основания черепа включает: содержимое орбиты, верхнюю челюсть, костные ткани основания черепа и твердую мозговую оболочку. Операции в области среднего отдела основания черепа сопровождаются возникновением дополнительных дефектов тканей в околоушной области, височной кости, верхней и нижней челюсти.

Выбор пластического материала для замещения дефектов основания черепа в нашем исследовании зависел от нескольких факторов, среди которых: размер дефекта, его локализация, наличие предшествующей лучевой терапии в зоне операции, доступность пластического материала, наличие дополнительного дефекта эпителиальных поверхностей (кожи, слизистой оболочки полости рта и ротоглотки). Для замещения дефектов основания черепа мы использовали различные регионарные и перемещенные лоскуты, среди них встречались простые и сложные составные, например кожно-мышечные лоскуты. При этом мы придерживались определенного алгоритма выбора варианта реконструкции дефектов тканей в области основания черепа, который представлен в табл.4.

Таблица 4. Алгоритм выбора варианта реконструкции комбинированных дефектов краниофациальной зоны

Всего в нашем исследовании пластические и реконструктивные вмешательства после удаления опухолей в области основания черепа потребовались 32 пациентам. При этом в 19 случаях имелись дефекты твердой мозговой оболочки различного размера. В качестве пластического материала для восстановления дефектов тканей в области основания черепа в 17(53,1%) случаях использовался перикраниальный надкостничный лоскут, в 4(12,5%) случаях - височная мышца, 5(15,6%) - большая грудная мышца, 5(15,6%) - широчайшая мышца спины, 2(6,3%) - кожно-фасциальный лоскут с предплечья, 1(3,1%) - лоскут с включением трапециевидной мышцы. Свободные реваскуляризированные лоскуты использованы в 6(18,8%) случаях.

Для замещения комбинированных дефектов краниофациальной зоны, требующих восстановления значительного объема утраченных тканей лицевого скелета, нами использовались трехмерные титановые сетчатые трансплантаты. Неоспоримыми преимуществами этой методики являются: прецизионная точность и симметричность воспроизведения костных структур лицевого скелета противоположной стороны, которые достигаются предварительным моделированием с помощью стереолитографической модели. Благодаря этому приобретается абсолютная конгруэнтность устанавливаемого имплантата окружающим тканям в зоне дефекта в комбинации с простотой его установки и фиксации. Всего подобные имплантаты использованы у 4 пациентов.

Общая частота осложнений после выполнения расширенно-комбинированных операций в области основания черепа составила 20,8%(n=70). Среди них ликворея 3%(n=10), менингит 0,9%(n=3), выпадение функции черепных нервов каудальной группы 16%(n=54), инсульт 0,9%(n=3), выраженная пневмоцефалия 0,3%(n=1), эпидуральный абсцесс 0,3%(n=1).

Многие опухоли поражающие основание черепа являются высокочувствительными к химио- и лучевой терапии, что позволяет использовать указанные методы в комплексном лечении злокачественных процессов этой локализации. При этом сообщений по поводу использования химиотерапии в комбинированном лечении злокачественных опухолей основания черепа к настоящему времени накопилось крайне мало. Как уже было отмечено ранее, в нашем исследовании лучевая терапия была проведена 173(67,6%) пациентам, при этом в 25 случаях она проводилась после удаления первичного очага (в послеоперационном периоде), в связи с чем мы оценивали непосредственный эффект только у 148 пациентов основной группы. Химиотерапия проведена 99(38,7%) пациентам (рис.7).

Общая эффективность лучевой/химиолучевой терапии (частота полной+частичной регрессии) оказалась высокой в группах таких опухолей как: аденокарцинома (71,4%), эстзионейробластома (65%), ангиосаркома (100%), хондросаркома (100%), ПНЭО/саркома Юинга (60%), эмбриональная рабдомиосаркома (80%) (рис.7). Интересно, что в этой группе оказались опухоли, традиционно считающиеся относительно чувствительными к проведению лучевой терапии - ангиосаркома и хондросаркома. Крайне низкой эффективность лечения была в группах злокачественной фиброзной гистиоцитомы, злокачественной шванномы и синоназальной меланомы.

Рисунок 7. Непосредственная эффективность лучевой/химиолучевой терапии в группе злокачественных опухолей, поражающих основание черепа

Наиболее чувствительными к проводимой лучевой/химиолучевой терапии, по показателю частоты полной клинической регрессии, оказались эмбриональная рабдомиосаркома (100%) и эстезионейробластома (50%). При этом в группе плоскоклеточного рака имелась прямая зависимость непосредственного эффекта от увеличения дозы подводимой лучевой терапии и подключения химиотерапии в сторону повышения ее эффективности. Так частота местного рецидивирования в группе пациентов с самостоятельной лучевой терапией достоверно превосходил аналогичный показатель для пациентов с химиолучевой терапией - 92,9% против 60%, соответственно (р=0,03) (рис.8). Полученное различие было также достоверным при подсчете общей выживаемости, так общая 5-летняя выживаемость в группе пациентов получивших самостоятельную лучевую терапию оказалась значительно ниже аналогичного показателя в группе химиолучевой терапии - 11±9,2% (медиана 13,6 мес.) против 37,8±13,5% (медиана 29,7 мес.) (р=0,03).

Определяющим фактором в оценке влияния воздействия лучевой/химиолучевой терапии на отдаленные результаты лечения опухолей поражающих основание черепа является чувствительность опухоли к проводимому лечению, выражающаяся в степени клинической регрессии. Подобная оценка проводилась нами в группах с выраженным объективным эффектом в виде полной или частичной регрессий первичного очага (регрессия более 50%) и с негативным эффектом в виде стабилизации или прогрессирования опухолевого процесса (регрессия менее 50%).

Рисунок 8. Отдаленные результаты лечения плоскоклеточного рака, поражающего основание черепа в группах лучевого и химиолучевого воздействия

Основным проявлением влияния указанных факторов явилось статистически достоверное уменьшение общей частоты местного рецидивирования в группе пациентов с с выраженным противоопухолевым эффектом после проведения лучевого/химиолучевого лечен ия в сравнении с пациентами с негативным клиническим эффектом - 50,6% (регрессия опухоли более 50%) против 69,2% (менее 50%) (р=0,01) (рис.9). При этом выраженность противоопухолевого воздействия четко коррелировала с показателями общей и безрецидивной выживаемости пациентов. Так общая 5-летняя выживаемость в группе пациентов с выраженной регрессией опухоли составила - 46,6±6,1% (медиана 43 мес.) и значительно превосходила аналогичный показатель в группе пациентов с отсутствием регрессии - 27,2±6% (медиана 15 мес.), различие статистически достоверно (р=0,042) (рис.9).

Влияние указанного фактора на отдаленные результаты лечения увеличивалось с увеличением степени регрессии первичной опухоли. Так общая 5-летняя выживаемость в группе пациентов с полной регрессией опухоли составила - 50% и оказалась значительно выше аналогичных показателей в группах пациентов с частичной регрессией - 42%, стабилизацией - 27% и прогрессированием опухолевого процесса - 6,6%, различия статистически достоверны (р=0,049, 0,004 и 0,02).

Рисунок 9. Отдаленные результаты лечения в группе злокачественных опухолей основания черепа в зависимости от выраженности клинической регрессии после окончания лучевой/химиолучевой терапии

Различия в биологическом поведении и многообразие опухолей поражающих основание черепа затрудняют оценку отдаленных результатов лечения и определение прогностических факторов. Наиболее авторитетные работы указывают, что основными признаками, влияющими на снижение показателей выживаемости у пациентов с поражением основания черепа, являются агрессивность опухоли, распространение процесса на ткани головного мозга, поражение тканей глазницы, нерадикальное хирургическое вмешательство (Lund V.J. 1998, Clayman G.L. 1995). В нашем исследовании отдаленные результаты прослежены в группе, включающей 237 пациентов с различными злокачественными процессами в области основания черепа. Общая 5-летняя выживаемость в группе злокачественных опухолей поражающих основание черепа вне зависимости от вида лечения составила - 37,7±3,7% (медиана 23,3 мес.), 5-летняя безрецидивная выживаемость - 30±3,3% (медиана 10 мес.) (рис.10).

Местные рецидивы реализовались в 59,9% (n=142) случаев, период реализации рецидивов в среднем составил 13,4±12,4 месяцев от начала лечения. Общая частота регионарного метастазирования составила 4,2% (n=10), в средние сроки 5,0±3,6 месяцев, общая частота отдаленного метастазирования - 8,9% (n=21), в среднем через 8,7±8,2 месяцев. Таким образом, в подавляющем большинстве случаев (88%) прогрессирование было вызвано местным рецидивированием опухолевого процесса в основном в течение первого года после окончания лечения.

Рисунок 10. Отдаленные результаты в группе злокачественных опухолей, поражающих основание черепа

Анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от морфологии опухоли демонстрирует следующие проявления. Местные рецидивы чаще всего возникали у пациентов в группе сарком Юинга/ПНЭО - 100%, злокачественной шванномы - 83,3% и хондросаркомы - 77,8%. Регионарные метастазы чаще регистрировались в группах эстезионейробластомы - 8,3%, злокачественной шванномы - 8,3% и цилиндромы 4,2%, отдаленные метастазы в группе эстезионейробластом - 25%, цилиндромы - 16,7% остеосаркомы - 12,5% и злокачественной шванномы - 8,3% (Рис.11).

Самые высокие показатели общей 5-летней выживаемости были отмечены в группе эпителиальных опухолей, среди них на первом месте группа прочих эпителиальных злокачественных опухолей (кроме плоскоклеточного рака и цилиндромы), большинство из которых составили аденокарцинома и базальноклеточный рак - 46,0±12,7% (медиана 46,6 мес.), затем аденокистозный - 45,2±15,9% (медиана не достигнута) и плоскоклеточный рак - 36,1±6,4% (медиана 24 мес.). Среди опухолей производных нейроэктодермального зачатка лучшие показатели общей 5-летней выживаемости отмечались в группе эстезионейробластомы - 34,7±12,3% (медиана 15,9 мес.). Среди сарком самые высокие показатели зарегистрированы в группе мягкотканых сарком - 33,2±7,8% (медиана 13,1 мес.) против 16,5±8,3% (медиана 14 мес.) в группе костных сарком, различие не достоверно.

Рисунок 11. Частота местного рецидивирования в разных морфологических группах опухолей, поражающих основание черепа

Таким образом, при анализе общих показателей выживаемости и безрецидивного течения вне зависимости от вида лечения лучшим прогнозом обладали следующие виды опухолей: среди эпителиальных (раков) - цилиндрома, среди производных нейроэктодермы - эстезионейробластома, среди мягкотканых сарком - эмбриональная рабдомиосаркома, среди костных сарком - хондросаркома.

При анализе отдаленных результатов лечения в группах самостоятельного хирургического (n=57), консервативного (лучевая/химиолучевая) (n=80) и комплексного (лучевая/химиолучевая+операция) (n=100) лечения не было отмечено достоверных различий по показателям безрецидивного течения и выживаемости пациентов. Однако следует учесть, что исследуемые группы состояли из разнородных морфологических вариантов опухолей, которые нивелировали различия в эффективности разных методов лечения. Поэтому детальная оценка влияния вида терапевтического воздействия на отдаленные результаты лечения проводилась в наиболее численных и значимых группах, таких как - эпителиальные и неэпителиальные злокачественные опухоли, плоскоклеточный рак, цилиндрома, эстезионейробластома, костные и мягкотканые саркомы.

Проведение хирургического вмешательства статистически достоверно снижало частоту развития местных рецидивов с 68,7% (у неоперированных) до 55,4% (р=0,03) (табл.5). Наиболее выраженное влияние хирургическое вмешательство оказывало в группе эпителиальных злокачественных опухолей. Так 5-летняя безрецидивная выживаемость у больных с эпителиальными злокачественными опухолями в группе оперированных пациентов оказалась значительно выше, чем в группе консервативного лечения (без операции) - 37,9±6,4% (медиана 24,6 мес.) и 15,9±6,3% (медиана 10 мес.) соответственно, различие имеет тенденцию к достоверности (р=0,08) (табл.5). Следует отметить, что улучшение показателей безрецидивного течения и выживаемости в группе эпителиальных злокачественных опухолей происходило именно при комбинированном применении хирургического вмешательства и лучевой терапии (Рис.12).

Рисунок 12. Отдаленные результаты лечения в группе эпителиальных злокачественных опухолей в зависимости от вида терапевтического воздействия

Так 5-летняя безрецидивная выживаемость среди пациентов, подвергшихся хирургическим вмешательствам в группе комплексного лечения значительно превосходила аналогичные показатели в группах консервативного (самостоятельное химиолучевое) и самостоятельного хирургического лечения - 41,0±7,1% (медиана 25 мес.) против 19,2±6,7% (медиана 10 мес.) и 19,7±12,5% (медиана 10 мес.) соответственно, различие имеет тенденцию к достоверности (р=0,06).

Аналогичная тенденция наблюдалась и при статистическом анализе влияния указанного фактора для всех пациентов. Так частота реализации местных рецидивов в группе самостоятельной лучевой терапии оказалась значительно выше в сравнении с комбинированным лечением - 78,1% и 51,5% соответственно (р=0,01). При этом самое сильное влияние проведение комбинированного лечения оказывало в группе аденокистозного рака, где частота местного рецидивирования после проведения операции снижалась с 80% до 30,8% (р=0,08).

В группе костных сарком также наблюдалось значительное снижение частоты местного рецидивирования у оперированных пациентов с 87,5% до 67,9%, однако в связи с немногочисленностью выборки это различие оказалось недостоверным (табл.5). При этом группа костных сарком отличалась тем, что подключение лучевой/химиолучевой терапии к операции не приводило к улучшению отдаленных результатов лечения. Так общая 5-летняя выживаемость у больных с костными саркомами в группе самостоятельного хирургического лечения значительно превосходила аналогичные показатели в группах консервативного (химиолучевая) и комплексного (химиолучевая + операция) лечения - 23±15,6% (медиана 16,5 мес.) (операция) против 6,3±8,6% (медиана 16 мес.) (химиолучевая) и 0% (медиана 12 мес.) (химиолучевая+операция), при этом различие достигает тенденции к достоверности между группами самостоятельного хирургического и комплексного (химиолучевая + операция) лечения (р=0,1).

Наличие операции в общем лечебном плане не приводило к улучшению показателей безрецидивного течения и выживаемости в группах таких опухолей как: эстезионейробластома, мягкотканые саркомы, другие неэпителиальные злокачественные опухоли (злокач.гемангиоперицитома, злокач.параганглиома, меланома). Однако необходимо понимать, что хирургическое вмешательство является неотъемлемой частью лечения опухолей резистентных к проведению химиолучевой терапии.

Таблица 5. Отдаленные результаты лечения в зависимости от включения в терапевтических план хирургического вмешательства

Подключение химиотерапии к лучевой терапии также имело преимущество в сравнении с самостоятельной лучевой терапией, при этом наиболее значимое влияние указанный фактор имел также в группе эпителиальных злокачественных опухолей. Частота местного рецидивирования в группе самостоятельной лучевой терапии значительно превосходила аналогичный показатель в группе химиолучевой терапии - 90% против 59,1% соответственно (р=0,02) (табл.6). Различие оказалось достоверным и при подсчете общей выживаемости, так общая 5-летняя выживаемость в группе пациентов получивших самостоятельную лучевую терапию оказалась значительно ниже аналогичного показателя в группе химиолучевой терапии - 12,2±9,1% (медиана 14,6 мес.) против 37,4±13,1% (медиана 28,3 мес.) соответственно (р=0,03). Самое сильное влияние химиолучевая терапия оказывала в группе плоскоклеточного рака, где указанная тенденция проявлялась практически с одинаковыми показателями.

Подключение химиотерапии дополнительно к лучевой в группах эстезионейробластом и цилиндром не приводило к значимому улучшению отдаленных результатов лечения, несмотря на высокую общую эффективность проводимого лечения. Вероятной причиной подобной тенденции является небольшое количество пациентов в этих выборках, которое не позволяет проследить влияние этого фактора.

Таблица 6. Отдаленные результаты лечения в зависимости от включения в терапевтических план химиолучевой терапии

Среди неэпителиальных опухолей химиолучевая терапия приводила к незначительному улучшению отдаленных результатов в группе мягкотканых сарком. Исключением стали пациенты со злокачественной шванномой, общая летальность для которой составила 83,3%, при отсутствии даже незначительных улучшений результатов лечения при подключении к операции химиолучевой терапии.

Интересно, что включение в лечебный план химиолучевой терапии достоверно не влияло на показатели частоты регионарного и отдаленного метастазирования во всех исследуемых группах.

Также интересным представлялось проследить влияние эскалации дозы лучевой терапии на отдаленные результаты лечения злокачественных опухолей поражающих основание черепа. Анализ показателей безрецидивного течения в зависимости от дозы лучевой терапии проводился в двух группах: а) доза лучевой терапии не превышала 60Гр (нерадикальная) и б) доза лучевой терапии превышала 60Гр (радикальная для опухолей поражающих основание черепа). При этом в большинстве исследуемых групп не было отмечено достоверных различий в показателях безрецидивного течения и выживаемости в зависимости от дозы полученной лучевой терапии (ниже или выше 60Гр), что может быть обусловлено преобладанием радиорезистентных опухолей.