Рис.3. Влияние аскорбиновой кислоты (А) и эмоксипина (Б) на переокисление липидов головного мозга крыс in vitro.

Примечание: - инкубационная смесь содержала исследуемые лекарственные средства разведенные в 1,8 мл 0,04М фосфатного буфера приготовленного на 0,9% растворе NaCl (рН=7,4) и 0,2 мл 20% гомогената мозга крыс; инкубацию проводили в течении 60 мин при температуре 37°С в условиях контакта с атмосферным воздухом; контрольные пробы не содержали изучаемых лекарственных средств;

- показатели прироста содержания продуктов ПОЛ (ТБК-реактивных веществ) представлены в % от исходного уровня;

- показатели ПОЛ-модулирующего действия аскорбиновой кислоты и эмоксипина представлены в виде средних значений результатов 5-ти кратной постановки эксперимента in vitro.

В целом, данные, полученные в модельных экспериментах, обусловливают справедливость положения о прооксидантном действии аскорбиновой кислоты и антиоксидантной активности эмоксипина.

Первоочередным условием достижения поставленной цели явилась разработка унифицированного подхода к оценке результативности включения аскорбиновой кислоты и эмоксипина в схему начального этапа комплексной терапии ИТЛ. Первоочередное значение в диагностике туберкулеза легких и оценке эффективности его лечения отводится данным рентгенологического обследования (Приказ МЗ РФ №109, 2003). Рентгенологические проявления туберкулеза характеризуются многообразием, а их описание традиционно носит качественный характер. Это существенно затрудняет интегральную количественную оценку тяжести рентгенологических проявлений ИТЛ. То же самое касается учета клинических симптомов и жалоб больных, выявленных при обследовании пациентов. Исходя из этого, нами были предложены шкалы порядкового (ординального) учета рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ. Шкала учета рентгенологических проявлений ИТЛ базировалась на порядковой квантификации 11-ти рентгенологических симптомов наиболее часто встречающихся в описании состояния больных во фтизиатрических историях болезни. Большинство изученных симптомов квантифицировалось по 4-х балльной системе (число инфильтратов в легком, размеры инфильтратов, интенсивность инфильтратов, характер распада в инфильтратах, размеры распада, количество деструкций в инфильтрате, поражение плевры), три рентгенологических проявления (контуры инфильтрата, очаги отсева и интенсивность рентгенологического отображения очагов) квантифицировалось по 3-х балльной системе и единственный симптом (связь с корнем) квантифицировался по 2-х бальной системе. Шкала предусматривала учет рентгенологических проявлений ИТЛ в обоих легких с максимально возможным суммарным баллом 56. В случае наличия 2-х и более инфильтратов показатели размера, контуров, интенсивности и характера распада оценивались по наиболее крупному инфильтрату (табл.5).

Шкала ординальной квантификации клинических проявлений была построена на порядковом учете 8-ми клинических симптомов и жалоб, наиболее часто отмечаемых во фтизиатрических описаниях статуса пациента. При этом, два симптома (кашель и снижение массы тела за последние 3 месяца) квантифицировали по 4-х балльной системе, пять симптомов (наличие крови в мокроте, температура тела, потливость, одышка, слабость) по 3-х балльной системе и единственное клиническое проявление (боль в груди) по 2-х бальной системе. Максимально возможный суммарный показатель клинической тяжести симптомов составляет 17 баллов (табл.6).

Непременным условием адекватности применения впервые разработанных шкал учета симптоматики является изучение внутренней согласованности и валидности предлагаемых шкал. Исходя из этого, нами, в первую очередь, было изучено соответствие между интегральными показателями выраженности рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ, которые оказались достоверно связаны между собой (р=0,002). Важно

Таблица 5.

Шкала ординальной квантификации рентгенологических проявлений ИТЛ (n=100)

Примечание.

- в случае наличия 2-х и более инфильтратов показатели размера, контуров, интенсивности и характера распада оценивались по наиболее крупному инфильтрату;

- максимальный интегральный (суммарный) показатель для рентгенологических проявлений в обоих легких составляет 56.

Таблица 6.

Шкала ординальной квантификации клинических проявлений ИТЛ (n=100)

подчеркнуть, что интенсивность таких симптомов как кашель, потливость и температура тела достоверно зависели от интегрального показателя рентгенологической симптоматики (р=0,002-0,015). В свою очередь интегральный показатель клинической симптоматики ИТЛ достоверно коррелировал с порядковыми рентгенологическими показателями числа инфильтратов, размера деструкции, числа очагов отсева и их интенсивности (р=0,001-0,038). Достоверное соответствие между порядковыми показателями рентгенологической и клинической симптоматики является важным аргументом, иллюстрирующим валидность разработанных нами шкал.

Разработанные нами шкалы характеризовались высокими показателями внутренней согласованности, которые оценивались с помощью расщепления шкал на эквивалентные части и расчета коэффициента б Кронбаха (табл.7). Особенно высокие значения внутренней согласованности были установлены для ординальной шкалы учета рентгенологической симптоматики. Несколько меньшей, но тем не менее высоко достоверной (р<0,0001), оказалась внутренняя согласованность ординальной шкалы клинических симптомов.

Таблица 7.

Анализ внутренней согласованности ординальных шкал оценки рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ

Для углубленной оценки критериальной валидности предложенных шкал проводился корреляционный анализ ординальных показателей симптоматики ИТЛ с объективными лабораторными параметрами системного воспалительного ответа. В результате было установлено достоверное соответствие ординальных показателей симптоматики туберкулеза содержанию ФНО-б в крови, показателям СОЭ, абсолютным значениям показателя температуры тела, уровню продуктов ПОЛ в крови, значениям лейкоцитоза, показателям НСТ-теста, фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов и содержанию ЦИК (r_s=0,236-0,719; Р=0,043-0,001). Важно добавить, что отдельные показатели рентгенологической (размеры инфильтрата, связь с корнем, размер распада, очаги отсева, суммарный показатель) и клинической (кашель, наличие крови в мокроте) шкалы оказались достоверно выше у пациентов, мокрота которых содержала МБТ в сравнении с больными ИТЛ без бактериовыделения (Р= 0,044-0,001).

Следует подчеркнуть, что расстройства аффективного статуса, ассоциированные с ИТЛ, коррелировали с ординальными показателями рентгенологической и клинической симптоматики этого заболевания (Р= 0,040-0,004). Важно отметить, что квантифицированная оценка рентгенологических и клинических симптомов ИТЛ при поступлении больных в стационар позволяла достоверно прогнозировать особенности клинического течения и исходов заболевания. И, наконец, важной характеристикой разработанных нами шкал является достоверное снижение балльных показателей рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ в течение 2-х месяцев стандартной противотуберкулезной терапии ИТЛ. Важно подчеркнуть высокую чувствительность предложенных нами ординальных шкал, которые позволили выявить достоверные сдвиги симптоматики ИТЛ, уже на начальных этапах фазы интенсивной терапии этого заболевания.

В целом, полученные результаты иллюстрируют достаточную валидность предлагаемых шкал для практического применения и использования в клинико-фармакологических исследованиях эффективности новых подходов к лечению ИТЛ. Это позволило применить ординальные шкалы в оценке эффективности включения аскорбиновой кислоты и эмоксипина в стандартную схему химиотерапии ИТЛ (табл. 8 и 9).

Таблица 8.

Влияние аскорбиновой кислоты и эмоксипина на квантифицированные показатели рентгенологической картины ИТЛ (М±m)

Примечание.

- квантифицированная оценка рентгенологических симптомов в баллах проводилась по ординальной шкале И.А. Волчегорского и др. (2007);

- ° исходные значения показателя «количества деструкций», в группах аскорбиновой кислоты и эмоксипина, превышали соответствующие величины в группе «активная плацебо-терапия» (р=0,033, по критерию Краскела-Уоллиса); показатель «связи с корнем», в группе эмоксипина, оказался достоверно выше соответствующих величин в группе «активная плацебо-терапия» (р=0,007); в остальных случаях группы не различались по исходным показателям (р= 0,08-0,75);

- * различия достоверны по сравнению с исходными показателями в группе «активная плацебо-терапия» ( P<0,05; парный критерий Вилкоксона);

- ** однонаправленные достоверные различия с исходными величинами в группах антиоксидантной терапии ( P<0,05; парный критерий Вилкоксона) и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» ( P<0,05; U- критерий Манна-Уитни).

Таблица 9.

Влияние аскорбиновой кислоты и эмоксипина на квантифицированные показатели клинических симптомов инфильтративного туберкулеза легких (M±m)

Примечание.

- квантифицированная оценка клинических симптомов в баллах проводилась по ординальной шкале И.А. Волчегорского и др. (2007);

- группы не различались по исходным показателям клинической симптоматики (р=0,44-0,98, по критерию Краскела-Уоллиса);

- * различия достоверны по сравнению с исходными показателями в группе «активная плацебо-терапия» ( P<0,05; парный критерий Вилкоксона);

- ** однонаправленные достоверные различия с исходными величинами в группах антиоксидантной терапии ( P<0,05; парный критерий Вилкоксона) и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» (P<0,05; U-критерий Манна-Уитни).

Наиболее быстрые и выраженные изменения квантифицированной рентгенологической симптоматики ИТЛ были выявлены у пациентов, получавших эмоксипин в дополнении к стандартному консервативному лечению. 10-ти дневное применение этого лекарственного средства в начальной фазе интенсивной химиотерапии привело к клинически значимому уменьшению «размера распада» в туберкулезных инфильтратах уже через 2 месяца с момента начала терапии. К 4-му месяцу от начала лечения были выявлены еще более яркие позитивные эффекты курсового применения эмоксипина. Это проявилось продолжающимся снижением «размера распада», а также уменьшением «числа инфильтратов» со снижением их «размеров» и достоверным улучшением показателя «контура инфильтрата». Важно добавить, что через 4 месяца от начала комплексного лечения, у больных, получавших 10-ти дневный курс эмоксипина, отмечалось клинически значимое 3-х кратное снижение показателя «количество деструкций» в инфильтратах по сравнению с исходной величиной этого параметра. В целом, к исходу 4-го месяца терапии, у больных, получавших эмоксипин, зарегистрирована позитивная динамика по 7 из 11 показателей ординальной шкалы оценки рентгенологических симптомов. Суммарный показатель ординальной шкалы рентгенологической симптоматики снизился в 2,3 раза относительно исходных значений.

Курсовое 10-ти дневное применение аскорбиновой кислоты в начале комплексной химиотерапии ИТЛ оказалось менее эффективным по влиянию на ординальные показатели рентгенологической симптоматики в сравнении с эмоксипином. В отличие от эмоксипина, аскорбиновая кислота способствовала позитивной динамике рентгенологических симптомов только через 4 месяца от начала лечения. При этом достоверное улучшение динамики было выявлено лишь в отношении 4-х рентгенологических симптомов («размеры инфильтрата», «контуры инфильтрата», «размеры распада» и «количество деструкций»). Эти сдвиги сопровождались клинически значимым 2-х кратным уменьшением суммарного балла рентгенологических симптомов по сравнению с исходным показателем у больных, получавших аскорбиновую кислоту (табл.8).

Динамика клинических проявлений ИТЛ оценивалась нами только в течение 2-х месяцев от начала комплексного лечения данного заболевания. Это связано с тем, что в процессе специфической химиотерапии активные жалобы больного в большинстве случаев исчезают в первые месяцы лечения (Мишин В.Ю. и др., 2006). Справедливость этого положения иллюстрируется достоверным снижением подавляющего большинства ординальных показателей клинических симптомов ИТЛ в группе активная плацебо-терапия в течение 2-х месяцев терапии. Исключение составили лишь показатели «наличие крови в мокроте» и «одышка», ординальные значения которых не претерпели значительной динамики в течение 60-ти дней от начала лечения. Важно добавить, что базисная специфическая терапия ИТЛ в группе активная плацебо-терапия привела к 4-х кратному снижению интегрального показателя клинических симптомов ИТЛ в течение первых 2-х месяцев лечения. Невзирая на быстрое уменьшение клинической симптоматики ИТЛ в условиях стандартной базисной терапии дополнительное применение аскорбиновой кислоты и эмоксипина вызвало достоверное ускорение редукции показателей «слабость» и «потливость» (табл. 9).

Важнейшим критерием эффективности комплексного лечения ИТЛ является феномен закрытия полостей распада. Этот критерий является общепринятым и широко используется в практической фтизиопульмонологии (Приказ МЗ РФ №109, 2003). Исходя из этого, мы посчитали целесообразным оценить влияние аскорбиновой кислоты и эмоксипина на средние сроки закрытия полостей и частоту их закрытия в процессе лечения ИТЛ. В результате было установлено, что оба лекарственных средства достоверно увеличивают частоту закрытия полостей распада в течение первых 4-х месяцев лечения. Наиболее яркий эффект был отмечен у больных, получавших эмоксипин, который вызвал пятикратное увеличение частоты закрытия полостей распада (табл.10).

Таблица 10.

Влияние аскорбиновой кислоты и эмоксипина на динамику закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и потребность в торакальных вмешательствах в течение курса противотуберкулезной химиотерапии ИТЛ

Примечание.

- в течение первых 4-х месяцев исследования из него выбыло 5 больных, что привело к сокращению числа пациентов в группе «активная плацебо-терапия» с 34 до 33 пациентов, в группе «аскорбиновая кислота» с 33 до 29 пациентов, а в группе «эмоксипин» количество осталось прежним - 33 пациента;

- регистрируемые данные представлены абсолютным количеством больных (в скобках указана их процентная доля); показатели сроков закрытия полостей распада представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (M±m);

- * достоверные отличия от показателей группы «активная плацебо-терапия» (P<0,05; U-критерий Манна-Уитни для интервальных показателей и точный критерий Фишера для номинальных показателей).

Кроме того, применение эмоксипина достоверно сокращало средние сроки закрытия полостей распада и существенно сокращало потребность во фтизиохирургическом лечении. Как видно (табл.10), частота формирования показаний к торакальному вмешательству у больных группы эмоксипин оказалась в 3 раза ниже соответственного показателя больных группы активная плацебо-терапия. Аскорбиновая кислота оказала клинически значимое, но менее выраженное в сравнении с эмоксипином, влияние на закрытие полостей распада в туберкулезных инфильтратах (табл.10). В отличие от эмоксипина, аскорбиновая кислота не повлияла на средние сроки закрытия полостей распада, хотя и 4-х кратно увеличивала частоту их закрытия к концу 4 месяца с момента начала лечения. На этом же фоне было отмечено достоверное уменьшение потребности в хирургическом лечении в данной группе. Однако, в отличие от эмоксипина, данный эффект начального применения аскорбиновой кислоты оказался транзиторным. К концу годового курса лечения различия по частоте формирования показаний к торакальному вмешательству между группами «аскорбиновая кислота» и «активная плацебо-терапия» нивелировались.

В целом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что изученные лекарственные средства оказывают наиболее яркое влияние на клинико-рентгенологические проявления ИТЛ в течение первых 4-х месяцев фазы интенсивной химиотерапии этого заболевания. Подробный анализ структуры показаний, по которым проводилось торакальное вмешательство в сформированных группах продемонстрировало (табл.11), что обсуждаемый эффект аскорбиновой кислоты и эмоксипина связан с их способностью предотвращать формирование туберкулом легких в фазе распада.

Важно подчеркнуть, что применение аскорбиновой кислоты, в отличие от эмоксипина сопровождалось значимой коррекцией аффективного статуса. Это проявлялось более чем 2,5 кратным увеличение частоты тимоаналептического эффекта через 2 месяца с момента начала лечения, по сравнению с группой «активная плацебо-терапия». Тимоаналептическое (антидепрессивное) действие аскорбиновой кислоты рассматривается как следствие её позитивного влияния на нейромедиаторный обмен (Levin M., 1986; Huang J. et al., 2001). Это может иметь большое значение для поддержания приверженности больных ИТЛ врачебным рекомендациям и точному соблюдению требуемого режима комплексного лечения. Справедливость данного положения иллюстрируется тем фактом, что у 6 больных, включенных в наше исследование, но самовольно прекративших лечение, исходные квантифицированные показатели депрессивной симптоматики значимо превышали соответствующие величины пациентов, прошедших полный курс терапии. При этом суммарный показатель тяжести депрессивной симптоматики у низкокомплаентных больных в 2 раза превышал соответствующий параметр пациентов, закончивших лечение, и свидетельствовал о том, что недостаточная приверженность больных лечению связана с развитием среднетяжелой и тяжелой депрессии (суммарный балл по опроснику депрессии Бека (ОДБ)?17).

инфильтративный туберкулез легкое химиотерапия

Таблица 11.

Влияние аскорбиновой кислоты и эмоксипина на частоту исхода ИТЛ в другие формы туберкулеза легких в течение 4 месяцев противотуберкулезной терапии

Примечание.

- в течение первых 4-х месяцев исследования из него выбыло 5 больных, что привело к сокращению числа больных в группе «активная плацебо-терапия» с 34 до 33 пациентов, в группе «аскорбиновая кислота» с 33 до 29 пациентов, а в группе «эмоксипин» количество осталось прежним - 33 пациента;

- регистрируемые данные представлены абсолютным количеством больных (в скобках указана их процентная доля);

- * достоверные отличия от показателей группы «активная плацебо-терапия» (P<0,05; точный критерий Фишера).

Общеизвестно, что должная приверженность к лечению является важным условием эффективной терапии и благоприятного исхода ИТЛ. Данное положение полностью подтвердилось в процессе анализа исходов ИТЛ у больных, получавших аскорбиновую кислоту. Как видно, пациенты данной группы характеризовались достоверным увеличением частоты исходов в малые посттуберкулезные изменения, с одновременным троекратным снижением риска хронизации туберкулезного процесса (табл.12). Прежде всего, это касалось снижения риска формирования фиброзно-кавернозного туберкулеза легких. В группе больных, получавших эмоксипин, были отмечены аналогичные тенденции, которые не достигли статистически значимого уровня.

Полученные данные иллюстрируют необходимость целенаправленного рассмотрения возможных механизмов позитивного влияния аскорбиновой кислоты и эмоксипина на течение и исходы ИТЛ. В первую очередь, необходимо подчеркнуть, что лишь одно из изученных лекарственных средств оказало позитивное действие на эффективность этиотропной терапии ИТЛ по критерию абациллированию больных. Это проявилось значимой интенсификацией эрадикации M.tuberculosis, что привело к полному прекращению бактериовыделения у больных группы «эмоксипин» через 4 месяца с момента начала лечения, в то время как у 45,5% пациентов, получавших активную плацебо-терапию, бактериовыделение сохранялось.

Таблица 12.

Влияние аскорбиновой кислоты и эмоксипина на основные исходы ИТЛ в процессе 12-месячного курса противотуберкулезной химиотерапии

Примечание.

- в течение первых 4-х месяцев исследования из него выбыло 5 больных, что привело к сокращению числа больных в группе «активная плацебо-терапия» с 34 до 33 пациентов, в группе «аскорбиновая кислота» с 33 до 29 пациентов, а в группе «эмоксипин» количество осталось прежним - 33 пациента

- на этапе оценки исходов ИТЛ к 12 месяцам из исследования выбыл ещё один пациент, что привело к сокращению числа больных в группе «эмоксипин» с 33 до 32 пациентов;

- регистрируемые данные представлены абсолютным количеством больных (в скобках указана их процентная доля);

- * достоверные отличия от показателей группы «активная плацебо-терапия» (P<0,05; точный критерий Фишера).

Заметное увеличение эффективности стандартной химиотерапии ИТЛ под действием эмоксипина может быть связано с его общеизвестным антиагрегантным действием, вероятно, способствующим более интенсивному проникновению средств химиотерапии в туберкулезные инфильтраты.

Не исключено, что позитивное влияние аскорбиновой кислоты на течение и исходы ИТЛ тоже в определенной степени может быть связано с увеличением результативности этиотропной химиотерапии. Вместе с тем, основа данного феномена качественно отличается от действия эмоксипина. Аскорбиновая кислота не меняла темпа эрадикации МБТ по сравнению с группой «активная плацебо-терапия», но существенно снижала тяжесть депрессивной симптоматики, которая является важным препятствием к точному исполнению врачебных рекомендаций. Вполне вероятно, что тимоаналептическое действие аскорбиновой кислоты в значительной степени увеличивало приверженность больных к лечению, что в значительной степени и обусловливало высокую клиническую эффективность её включения в комплексную химиотерапию ИТЛ.

Особого внимания заслуживают изменения лейкоцитарного состава крови, цитокинемии и клинико-иммунологических показателей у больных ИТЛ, получавших аскорбиновую кислоту и эмоксипин в составе комплексного лечения. Анализ полученных данных проиллюстрировал выраженные изменения клинико-лабораторных параметров под действием базисного лечения. В первую очередь, это проявилось более чем 15-ти кратным приростом содержания провоспалительного цитокина ФНО-б в крови больных группы «активная плацебо-терапия» через 10 дней от начала лечения. Одновременно наблюдалась менее выраженная и статистически незначительная тенденция к приросту ИЛ-1в. Очевидная неравномерность прироста уровней изученных провоспалительных цитокинов при туберкулезе хорошо соответствует данным литературы, подчеркивающим более выраженное нарастание концентрации ФНО-б по сравнению с ИЛ-1в (Кноринг Б.У. и др., 2000; Хонина Н.А. и др., 2000). На этом фоне отмечается практически 10-ти кратное снижение уровня ИЛ-8, который рассматривается как важнейший регулятор функций нейтрофильных гранулоцитов (Huber A.R. et al., 1991; Amexa C., Friedland J.S., 2002). В связи с этим, вполне закономерным представляется снижение содержания палочкоядерных нейтрофильных гранулоцитов через 2 и 4 месяца с момента начала лечения, а также сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. Через 4 месяца от начала терапии было зарегистрировано также достоверное снижение процентной доли моноцитов. Отмеченные сдвиги сопровождались прогрессивным снижением показателя лейкоцитоза, СОЭ и нарастанием содержания лимфоцитов через 2 и 4 месяца с момента начала противотуберкулезной терапии.

В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что стандартная химиотерапия ИТЛ способствует снижению проявлений системного ответа на воспаление, что, по-видимому, связано с эрадикацией МБТ (табл.13). Важно подчеркнуть, что на этом фоне существенно уменьшалась способность нейтрофильных гранулоцитов крови к фагоцитозу и респираторному взрыву. Возможно, подобная динамика функционального статуса нейтрофильных гранулоцитов также косвенно связана с эрадикацией возбудителя туберкулезной инфекции. Отмеченные изменения функционального состояния нейтрофильных гранулоцитов имеют большое значение для ограничения тканевой деструкции в очаге воспаления (Aleman M. et al., 2002; Eruslanov E.B. et al., 2005).

Включение аскорбиновой кислоты и эмоксипина в схему комплексного лечения ИТЛ не оказало никакого влияния на показатели функционального состояния нейтрофильных гранулоцитов, уровня цитокинов, иммуноглобулинов, большинства параметров лейкоцитарной формулы и СОЭ. Вместе с тем, оба лекарственных средства существенно ограничивали прирост содержания ФНО-б в крови больных (Р=0,024-0,03). Данный сдвиг является ярким свидетельством снижения выраженности системного ответа на туберкулезное поражение легочной ткани. Следует подчеркнуть, что в группе больных, получавших аскорбиновую кислоту, данный эффект был более выраженным. В отличие от эмоксипина, аскорбиновая кислота способствовала также снижению уровня сегментоядерных нейтрофилов в крови, что могло внести существенный вклад в реализацию её клинического эффекта (Волчегорский И.А., Васильков А.Ю., 2000; Васильков А.Ю., 2001).

Таблица 13.

Влияние аскорбиновой кислоты и эмоксипина на динамику частоты выделения Mycobacterium tuberculosis в процессе стандартной химиотерапии инфильтративного туберкулеза легких (N=61)

Примечание:

- группы не отличались по исходной частоте бактериовыделения (р=0,835; по ч² Пирсона);

- частота обнаружения M. tuberculosis в мокроте представлена абсолютным количеством больных (в скобках указана их процентная доля); перед началом терапии число бактериовыделителей в группе «активная плацебо-терапия» составляло 22 случая, в группе «аскорбиновая кислота»19 случаев и в группе «эмоксипин» 20 случаев;

* различия достоверны по сравнению с исходными показателями в группе «активная плацебо-терапия» (P<0,05; по критерию ч² Мак-Немара);

** параллельные достоверные различия с исходными величинами в группах изученных лекарственных средств ( P<0,05; ч² Мак-Немара) и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» (P<0,05; точный критерий Фишера).

Важно подчеркнуть, что не взирая на выраженную ПОЛ-модулирующую активность in vitro (рис.3), ни аскорбиновая кислота, ни эмоксипин не оказали никакого влияния на показатели системы «ПОЛ-АОЗ» в крови больных через 10 дней с момента начала лечения. Более того, базисное лечение ИТЛ также не вызвало изменений содержания продуктов ПОЛ, церулоплазмина и б-ТК в крови больных. Полученные данные позволяют считать, что позитивные клинические эффекты применения аскорбиновой кислоты и эмоксипина не связаны с системными изменениями системы «ПОЛ-АОЗ». По-видимому, в основе благоприятного действия аскорбиновой кислоты и эмоксипина, также как средств базисной терапии ИТЛ, лежат их локальные эффекты в зоне туберкулезного воспаления.

Значительная часть фтизиатрических исследований эффективности антиоксидантов ориентирована на решение проблемы гепатотоксичности противотуберкулезных средств (Старостенко Е.В. и др., 1987; Гельберг И.С. и др., 2002; Мишин В.Ю., 2007; Hrechin S.O., 1996). Одним из эффективных подходов к решению этой задачи является использование б-ТК, который применялся во всех группах обследованных нами больных по завершению начального 10-ти дневного периода инфузионной терапии. Кроме того, все обследованные больные получали гепатопротектор силибинин (табл.3). Применение б-ТК и силибинина у обследованных больных оказалось достаточно эффективным, что проявилось прогрессивным снижением показателя тимоловой пробы через 2 и 4 месяца с момента начала терапии у больных, получавших «активную плацебо-терапию». Следует отдельно подчеркнуть, что средние значения остальных унифицированных лабораторных показателей состояния печени и почек у больных, включенных в исследование, не выходили за границы диапазона нормы. При этом включение аскорбиновой кислоты и эмоксипина не оказало никакого влияния на результаты клинико-биохимического обследовании больных.

Особого внимания заслуживает фармакоэкономический раздел исследования. Это связано с тем, что в РФ все затраты на лечение больных туберкулезом компенсируются государством (Федеральный закон РФ № 77-ФЗ, 2001; Постановление правительства РФ № 913, 2008). Аналогичные законодательные акты действуют в большинстве зарубежных стран (Floyd K., Pantoja A., 2008; Silversides A., 2009). Исходя из этого, новые подходы к терапии туберкулеза должны оцениваться как с позиций эффективности и безопасности, так и с учетом медико-экономической целесообразности. В связи с этими очевидными обстоятельствами нами был проведен углубленный фармакоэкономический анализ эффективности начального 10-ти дневного применения аскорбиновой кислоты и эмоксипина в комплексном лечении ИТЛ (Авксентьева М.В. и др., 2000; Воробьев П.А. и др., 2004). Результаты проведенного анализа (табл.14) продемонстрировали существенное снижение соотношения «затраты/эффективность» (CER) при включении аскорбиновой кислоты и, особенно, эмоксипина в схему комплексного лечения ИТЛ (на 16,6% и 23,8% соответственно). Использование аскорбиновой кислоты и эмоксипина позволило осуществить минимизацию средних финансовых затрат на лечение больных ИТЛ. Данная минимизация, в первую очередь, была связана с сокращением потребности во фтизиохирургическом лечении (табл.10 и 14). Полученные данные проиллюстрировали уменьшение средних финансовых затрат на одного больного в группах «аскорбиновая кислота» и «эмоксипин» по сравнению с соответствующими показателями группы «активная плацебо-терапия» соответственно на 9,5% и на 14,3% (табл.14). Важно подчеркнуть, что в абсолютном выражении, на момент исследования, эти показатели составили 12012,45 рублей для больного группы «аскорбиновая кислота» и 18066,65 рублей для пациента группы «эмоксипин».

Учитывая широкую распространенность ИТЛ среди впервые заболевших туберкулезом, можно полагать, что выявленная минимизация затрат на лечение больных способна существенно снизить расходы государства на организацию и осуществление специализированной помощи этим пациентам.

В целом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что включение начального 10-ти дневного курсового применения аскорбиновой кислоты и эмоксипина в схему стандартной терапии ИТЛ является эффективным, безопасным и экономически целесообразным подходом к оптимизации лечения этого заболевания.

Таблица 14.

Расчетные показатели затрат (в рублях) при 6 месячном курсе стационарного лечения больных ИТЛ в фазе распада

Примечание.

- затраты на лечение представлены в рублях, количество излеченных больных при стандартном режиме химиотерапии за 6 месяцев и частота торакальных вмешательств представлены абсолютным количеством больных (в скобках указана их процентная доля).

Выводы

1. Характер течения инфильтративного туберкулеза легких неоднозначно (нелинейно) зависит от исходного состояния системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита». Это позволяет рассматривать разнонаправленную модуляцию липидной пероксидации в качестве нового терапевтического подхода во фтизиопульмонологии. Данный терапевтический подход может быть реализован путем использования аскорбиновой кислоты, обладающей прооксидантным эффектом in vitro, и эмоксипина, обладающего антиоксидантным действием in vitro.

2. Разработаны шкалы ординальной (порядковой) квантификации рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких. Высокая внутренняя согласованность и валидность разработанных шкал позволяет использовать их для оценки эффективности новых терапевтических подходов во фтизиопульмонологии.

3. Десятидневное курсовое применение аскорбиновой кислоты (500 мг в день; в/в) и эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) в начале комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких способствует ускоренной редукции квантифицированных показателей размера туберкулезных инфильтратов, характера их контуров, а также количества полостей деструкции в инфильтрате и их размеров в течение первых 4-х месяцев терапии. Оба лекарственных средства вызывают равновыраженное уменьшение квантифицированных показателей жалоб на слабость и потливость через 2 месяца с момента начала комплексной противотуберкулезной терапии.

4. Эмоксипин превосходит аскорбиновую кислоту по способности ускорить регресс квантифицированных показателей рентгенологической симптоматики инфильтративного туберкулеза легких. Это проявляется значимым снижением размеров распада в туберкулезных инфильтратах уже через 2 месяца от начала лечения, а также уменьшением инфильтрации и снижением показателя «характер распада» в инфильтрате через 4 месяца от начала терапии.

5. Применение аскорбиновой кислоты, в отличие от эмоксипина, приводит к развитию тимоаналептического эффекта у больных инфильтративным туберкулезом легких через 2 месяца от начала комплексного лечения.

6. Благоприятное влияние аскорбиновой кислоты и эмоксипина на динамику рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких связано с равновыраженным снижением содержания фактора некроза опухолей-б и не сопровождается изменениями показателей системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» в крови больных через 10 дней от начала комплексного лечения.

7. Включение аскорбиновой кислоты в схему лечения инфильтративного туберкулеза легких снижает вероятность исхода этого заболевания в фиброзно-кавернозный туберкулез и способствует благоприятному завершению 12-ти месячного курса химиотерапии с формированием малых посттуберкулезных изменений.

8. Включение эмоксипина в схему лечения инфильтративного туберкулеза легких ускоряет эрадикацию микобактерий туберкулеза, уменьшает сроки закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и снижает потребность во фтизиохирургическом лечении.

9. Включение аскорбиновой кислоты и эмоксипина в комплексную терапию инфильтративного туберкулеза легких способствует уменьшению финансовых затрат на лечение этого заболевания.

10. Терапевтическая эффективность аскорбиновой кислоты и эмоксипина не связана с изменениями показателей «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» в крови больных инфильтративным туберкулезом легких.

Практические рекомендации

1. Десятидневное курсовое применение аскорбиновой кислоты (500 мг в день; в/в) и эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) на начальных этапах интенсивной химиотерапии инфильтративного туберкулеза легких является эффективным подходом к оптимизации его комплексного лечения за счет ускорения редукции рентгенологических и клинических проявлений заболевания и способствующим уменьшению финансовых затрат на его лечение.

2. Предпочтительным препаратом для патогенетической терапии инфильтративного туберкулеза легких является эмоксипин, который превосходит аскорбиновую кислоту по способности ускорять эрадикацию микобактерий туберкулеза, снижения рентгенологических проявлений заболевания, уменьшения сроков закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и снижения потребности во фтизиохирургическом лечении.

3. Для борьбы с сопутствующей туберкулезу депрессивной симптоматикой и снижения риска формирования хронических форм туберкулеза легких целесообразно использовать аскорбиновую кислоту. Это лекарственное средство, в отличие от эмоксипина, приводит к развитию тимоаналептического эффекта, снижает вероятность исхода заболевания в фиброзно-кавернозный туберкулез и способствует благоприятному завершению 12-ти месячного курса химиотерапии с формированием малых посттуберкулезных изменений.

4. Для улучшения оценки эффективности терапии инфильтративного туберкулеза легких целесообразно использовать шкалы порядковой квантификации проявлений этого заболевания. Разработанные шкалы ординальной (порядковой) квантификации рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких могут быть использованы как для оценки эффективности комплексного лечения этого заболевания в динамике терапии, а также в рамках клинических испытаний новых препаратов этиотропной и патогенетической терапии туберкулеза легких.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Новоселов П.Н. Личностно-характерологические особенности у больных инфильтративным туберкулезом легких /П.Н. Новоселов// Актуальные вопросы мониторинга эпидситуации и деятельности противотуберкулезной службы: материалы научно-практической конференции Уральского НИИ Фтизиопульмонологии.-Екатеринбург, 2004.-С.82-85.

2. Новоселов П.Н. Оценка личностно-характерологических особенностей у больных инфильтративным туберкулезом легких /П.Н. Новоселов, Б.П. Бубочкин, Т.В. Астахова, И.А.Денисенко// Современные проблемы борьбы с туберкулезом: материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию кафедры туберкулеза ПГМА.-Пермь, 2004.-С.149-154.

3. Астахова Т.В. Клинико-рентгенологическая характеристика впервые выявленного инфильтративного туберкулеза с распадом /Т.В.Астахова, П.Н. Новоселов, Г.З.Недоспасова, Э.В.Ушкарева// Проблемы туберкулеза в Челябинской области: сборник научно-практических статей посвященный 70-летию ГУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер». - Челябинск, 2006.- С.70-72.

4. Новоселов П.Н. Выявление и диагностика деструктивного инфильтративного туберкулеза легких /П.Н. Новоселов, Т.В. Астахова, В.И. Губин, О.А. Аксенова// Проблемы туберкулеза в Челябинской области: сборник научно-практических статей посвященный 70-летию ГУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер»// Сборник - Челябинск, 2006.- С.79-82.

5. Новоселов П.Н. Готовность врачей общей лечебной сети к выявлению туберкулеза легких /П.Н. Новоселов, Т.В. Астахова, С.Ю. Сусло// Современные проблемы медицинской науки и практики: сборник научных работ VI Конгресса пульмонологов и фтизиатров Уральского Федерального округа.-Челябинск, 2006.-С.165-169.

6. Волчегорский И.А. Ординальная оценка рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких /И.А. Волчегорский, П.Н. Новоселов, Т.В. Астахова// Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2007.-№9.-С.33-37.

7. Волчегорский И.А. Нарушения эмоциональной сферы у больных инфильтративным туберкулезом легких / И.А. Волчегорский, П.Н. Новоселов, Т.В. Астахова // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2007.-№11.-С.3-6.

8. Волчегорский И.А. Эффективность применения аскорбиновой кислоты и эмоксипина в лечении инфильтративного туберкулеза легких /И.А. Волчегорский, П.Н. Новоселов, Т.В. Астахова // Клиническая медицина.-2007.-№12.-С.55-58.

9. Волчегорский И.А. Показатели системы перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита как предикторы неблагоприятного течения инфильтративного туберкулеза легких /И.А. Волчегорский, П.Н. Новоселов, А.А. Болотов // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2008.-№4.-С.28-32.

10. Новоселов П.Н. Фармакоэкономический анализ эффективности использования аскорбиновой кислоты и эмоксипина в лечении инфильтративного туберкулеза легких /П.Н. Новоселов // Вестник Уральской медицинской академической науки.-2008.-№3(21).-С.89-91.

11. Волчегорский И.А. Прогнозирование исходов инфильтративного туберкулеза легких в зависимости от способа его выявления и выраженности клинико-рентгенологической симптоматики /И.А. Волчегорский, П.Н. Новоселов, А.А. Болотов // Проблемы туберкулеза и болезней легк...