Мультидисциплинарный подход к лечению больных с местнораспространенным раком желудка

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

Мультидисциплинарный подход к лечению больных с местнораспространенным раком желудка

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

злокачественный опухоль желудок

Актуальность темы

Рак желудка относится к наиболее распространенным онкологическим заболеваниям и занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований (Давыдов М.И. и соавт., 2006; Dicken B.J et. al, 2005).

Несмотря на многолетнее снижение заболеваемости и смертности раком желудка, для России и других стран СНГ эта патология остается одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем (Базин И.С. и соавт., 2009). В этой связи разработка оптимальной тактики лечения данного заболевания представляется особенно важной (Стилиди И.С. и соавт., 2009).

Учитывая, что наибольшее число больных (около 75%) поступают в стационары с распространенными формами заболевания в III-IV стадии, резектабельность опухоли не превышает 40-50%. По сводным данным пятилетняя выживаемость больных составляет 10-15% (Базин И.С. и соавт., 2009; Nomura E., et al. 2007).

При раке IV стадии возможности хирургического метода не велики распространенностью патологического процесса и ограничиваются выполнением некоторых паллиативных вмешательств. Применение системной химиотерапии при запущенных формах рака желудка ограничено токсичностью химиопрепаратов (Скоропад В.Ю. и соавт., 2006; Von Rahden B.H., et al., 2006; Rohatgi P.R. et al., 2006; Fujisaki S. et al., 2006).

В настоящее время существуют два принципиальных, но, к сожалению, зачастую взаимоисключающих друг друга подхода в лечении рака желудка. Сторонники комбинированного лечения видят возможности повышения эффективности лечения рака желудка в применении лучевой терапии, хирургический этап при этом считается стандартным (Шмак, А.И.и соавт., 2004; MacDonald J.S. et al., 2001; Hundahl S.A., 2000). Приверженцы агрессивной хирургической тактики считают основным способом улучшения результатов расширенную лимфодиссекцию. Однако для дальнейшего улучшения результатов лечения необходима выработка единого, наиболее рационального подхода (Шаманский В.Б. и соавт., 2005; Стилиди И.С. и соавт., 2009).

Ряд авторов отмечают, что комбинированное лечение с использованием предоперационной лучевой терапии позволило увеличить 5- летнюю выживаемость больных раком желудка по сравнению с чисто хирургическим лечением с 20,4 - 44,8 % до 30,1- 65,5% не оказывая при этом существенного влияния на частоту послеоперационных осложнений и летальность (Важенин А.В. и соавт., 2000; Привалов А.В. и соавт., 2004; Rohatgi P et al. 2006). В то же время, другие авторы утверждают, что выполнение расширенных операций в объеме D2 с лучевой терапией позволяет снижение частоты местных рецидивов с 23-40% до 9-22%. Пятилетняя выживаемость при таком подходе увеличилась с 15-45% до 40-67,5%. При достаточно высокой квалификации хирурга и отработанной методике частота послеоперационных осложнений и летальность после расширенных операций остаются невысокими, составляя 16,7- 30 % и 1- 3,1% соответственно (Sano T., et al. 2004).

Несомненно, что радикальным методом лечения рака желудка является хирургическая операция. Однако, если при раке I-II стадии применение радикальной операции обеспечивает 5-летнюю выживаемость от 85 до 100 %, то при III стадии лишь 22-25% (Истомин Ю.В. и соавт., 2006). Улучшение отдаленных результатов лечения рака желудка III стадии можно добиться путем комбинированного и комплексного лечения (Шмак А.И. и соавт., 2004).

Среди нехирургических методов лечения рака желудка запущенных стадий предпочтение отдается лучевому, однако лучевая терапия как самостоятельный метод лечения имеет ограниченные возможности (Важенин А.В. и соавт., 2000).

В то же время многокомпонентное лечение сопровождается осложнениями, качественно и количественно отличными от таковых для каждого компонента лечения в отдельности. Реальный спектр, частота и тяжесть осложнений комбинированного лечения практически не оценены (Привалов А.В. и соавт., 2004).

Таким образом, проблема безопасности и эффективности комбинации лучевой терапии и расширенных оперативных вмешательств, применение различных вариантов медикаментозной терапии, оценка эффективности проведенного лечения до конца не решена. Нет универсального алгоритма мультидисциплинарного подхода к лечению больных с распространенным раком желудка. В целом требуется детальная разработка вариантов лечения рака желудка в зависимости от различных факторов.

Цель работы

Разработка системной концепции хирургического, лучевого, комбинированного и комплексного лечения местнораспространенных злокачественных опухолей желудка, определение роли молекулярно генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.

Задачи исследования

Оценить результаты хирургического лечения в зависимости от объема лимфодиссекции.

Дать сравнительную оценку хирургического и комбинированного лечения распространенного рака желудка.

Изучить особенности осложнений и побочных эффектов после хирургического и комбинированного лечения распространенного рака желудка.

Выработать алгоритмы профилактики и лечения осложнений после различных методов лечения местнораспространенного рака желудка.

Оценить роль лучевой терапии при нерезектабельной форме распространенного рака желудка.

Разработать алгоритм тактики комбинированного лечения при местнораспространенном раке желудка.

Определить роль молекулярно - генетических маркеров в оценке определения полноты излеченности при местнораспространенном раке желудка.

Научная новизна

На основе изучения результатов различных методов лечения местно распространенных злокачественных опухолей желудка получены следующие новые данные:

Разработаны показания методик расширенной лимфодиссекции в хирургическом лечении местнораспространенных форм рака желудка.

Определены показания к лучевой терапии больных с распространенным раком желудка.

Созданы детальные схемы комбинированного лечения рака желудка (методики лучевого этапа, межэтапные интервалы, особенности хирургического компонента в связи с предшествующим облучением и т.п.)

Разработана методологическая база классификации осложнений рака желудка, алгоритмы их профилактики и лечения.

Оценена роль молекулярно - генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.

Практическая значимость

На основании полученных научных данных представлена достоверная оценка результатов различных методов лечения злокачественных опухолей желудка.

На основе изучения достаточного числа наблюдений доказана целесообразность выполнения расширенной лимфодиссекции при хирургическом лечении рака желудка, которое широко применяется в практике.

Обосновано применение лучевой терапии больных с распространенным раком желудка, что позволило расширить возможности паллиативной помощи данной категории больных.

Разработана и активно используется методика комбинированного лечения больных раком желудка, позволяющая улучшить отдаленные результаты лечения, без увеличения частоты послеоперационных, интраоперационных осложнений и летальности.

Разработаны и клинически апробированы с позитивным результатом поэтапные схемы, алгоритмы лечения и профилактика осложнений при различных методах лечения рака желудка.

Определена роль молекулярно - генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.

Разработаны рекомендации и общий алгоритм по комбинированному лечению больных местнораспространенным раком желудка.

Положения, выносимые на защиту

Расширенная лимфодиссекция, наряду с улучшением ближайших результатов лечения, на основании учета пораженных лимфатических узлов позволяет уточнить стадию заболевания и, таким образом, прогнозировать результаты лечения, а также планировать дальнейшую тактику специфического противоопухолевого лечения.

Проведенное исследование свидетельствует об эффективности расширенной лимфодиссекции в объеме D3 при аналогичных показателях интраоперационного течения и раннего послеоперационного периода, как и при стандартной лимфодиссекции в объеме D2. Выполнение расширенных операций в сочетании с предоперационной ЛТ обеспечивает достоверное увеличение трехлетней общей и безрецидивной выживаемости больных раком желудка по сравнению с хирургическим лечением.

До 60-70% осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения рака желудка составляют лучевые реакции - состояния преходящие, не имеющие органических и выраженных функциональных последствий, не влияющие на продолжение лечебной программы комбинированного воздействия.

При использовании предоперационного лучевого воздействия взаимное отягощение побочных эффектов, обусловленных лучевыми и нелучевыми компонентами комбинированного лечения, отсутствует. Показатели послеоперационной летальности при комбинированном лечении не превышают показателей летальности при хирургическом лечении.

Лучевая терапия с нетрадиционным фракционированием дозы излучения позволяет получить выраженный паллиативный эффект у большинства больных с распространенными формами рака желудка при величине суммарных доз, не превышающих толерантность нормальных тканей.

Выраженность молекулярно-генетических изменений, выявляемых по парафинированным образцам опухолевой ткани и по плазме крови, изменяется при проведении специального лечения, и может служить критерием оценки эффективности проводимой терапии и маркером, определяющим полноту излеченности больных раком желудка.

Реализация результатов исследования

Материалы диссертации одобрены Локальным Этическим комитетом и включены в лечебный процесс хирургического, химиотерапевтического и радиологических отделений ГЛПУ “Челябинский областной клинический онкологический диспансер”, ГЛПУ ТО «Тюменский областной онкологический диспансер», ГУЗ “Областной онкологический диспансер №3” г. Копейска, МУ ”Городская больница №1 им. Г.К. Маврицкого” г. Миасса. Полученные автором результаты исследования используются в учебном процессе кафедр онкологии и радиологии ГОУ ВПО Челябинской государственной медицинской академии, ГОУ ДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования, ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии.

Апробация диссертации

Результаты работы доложены на IV съезде онкологов и радиологов СНГ ( Баку,2006); на V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент 2008); на заседаниях Общества онкологов Южно - Казахстанской области (2005), Ассоциации онкологов города Астана (2007), Ассоциации онкологов Челябинской области (2009), Ассоциации онкологов Тюменской области (2010).

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 43 (5) научных работах, среди которых 8 (10) статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Общее число публикаций - 253.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, изложена на 254 страницах компьютерного текста, содержит 55 таблиц и 45 рисунков. Список литературы включает в себя 328 источников, в том числе 145 отечественных и 183 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика материала, методов исследования и лечения

В основу настоящей работы включено исследование результатов лечения 897 больных распространенным раком желудка, которые обследовались и получали лечение в период с января 1995 г. по декабрь 2009г. в ГЛПУ «Челябинский окружной клинический онкологический диспансер», ГЛПУ ТО «Тюменский областной онкологический диспансер» и на базе «Центр молекулярно-генетической диагностики Сабирова А.Х.».

Все исследования проводились при одобрении Локального Этического Комитета при непосредственном согласии пациентов. Все больные раком желудка, включенные в настоящее исследование, в зависимости от поставленных задач распределены на 5 групп. В первую группу (I) включены пациенты, получившие только хирургическое лечение. В первой подгруппе пациенты, которым оперативное пособие сопровождалось с лимфодиссекцией в объеме D3, в подгруппе сравнение с лимфодиссекцией D2. Во второй группе (II) пациенты, получившие комбинированное (оперативное лечение + лучевая терапия) лечение сравнены с пациентами, получившие только хирургическое лечение. В третьей группе (III) представлен сравнительный анализ частоты побочных эффектов в зависимости от вида лечения: комбинированное и только хирургическое. В четвертой группе (IV) мы провели сравнительную оценку продолжительности и качества жизни больных с нерезектабельными формами рака желудка. Так, в первой подгруппе пациенты, которым выполнено только эксплоративное вмешательство, во второй подгруппе - получившие только лучевое лечение без оперативного вмешательства. В пятой группе (V) представлены данные молекулярно генетической оценки эффективности лечения после радикальных операций и комбинированного лечения. Дизайн исследования представлен на рис.1.

Рис. 1. Дизайн исследования

Все проведенные исследования осуществлялись в соответствии с принятыми в настоящее время в клинике стандартами лечения.

Возрастная структура, распределение по полу, стадиям заболевания, общий статус и гистологическое строение опухоли в рассматриваемых группах отражены в табл. 1.

Таблица 1 Основные показатели сопоставимости рассматриваемых групп

показатели	группы исследования	Всего n= 897
	I n=120	II n= 230	III n=307	IV n=132	V n=108
средний возраст	60,4±4,9	61,9±5,7	58,9±5,4	59,4±6,1	64,1±5,1	60,9±5,6
пол	муж	78	151	162	56	94	541
	жен	42	79	145	76	14	356
стадия	II	6	77	127	-	28	238
	III	97	92	147	108	54	498
	IV	17	61	33	24	26	161
гистологическое строение опухоли	ВДА	5	16	80	36	18	155
	УДА	27	68	94	35	21	245
	НДА	64	81	69	30	57	301
	ПКР	0	38	35	15	5	93
	НДР	24	27	29	16	7	103
статус ECOG	2	23	50	70	31	18	192
	1	59	104	140	60	41	404
	0	38	76	97	41	49	301

Согласно приведенным в таблице данным, во всех локализациях злокачественных новообразований преобладали мужчины. Среднее соотношение мужчин к женщинам во всех исследованиях было 1,5:1. Средний возраст во всех группах, взятых на круг, составил 60,9±5,6 лет.

В оценке результатов хирургического лечения в зависимости от объема лимфодиссекции использованы данные 120 больных раком желудка. По объему выполненного вмешательства пациенты были подразделены на 2 подгруппы. В каждой подгруппе было 60 больных раком желудка, подвергшихся хирургическому лечению с лимфодиссекцией в объеме D2 и D3. Среди заболевших мужчин было 78 (65%), женщин - 42 (35%), соотношение мужчины/женщины составило 2:1.

Анализ возрастного состава показывает, что рак желудка отмечен преимущественно у больных в возрасте 50-59 лет и составил в этом возрастном промежутке 42,5%. Вторым по частоте идет возраст 60-69 лет (29,1%) (рис. 2).

Рис. 2. Распределение больных первой группы по полу и возрасту (n=120).

При сравнении групп больных по возрасту статистически значимых различий отмечено не было(p>0,05). Среди представленных больных II-III стадию заболевания в группе с лимфодиссекцией в объеме D2 имели 86,7%, IV стадию заболевания - 13,3%. В группе с лимфодиссекцией в объеме D3 II-III стадия отмечалась у 85,0%, IV стадия - у 15,0% (рис. 3).

В обеих группах преобладают больные с III типом роста по Borrmann - 38,3% в группе с лимфодиссекцией в объеме D2 и 41,7% в группе с лимфодиссекцией в объеме D3. Больные со II типом составили соответственно 30,0% и 28,3%, с I типом 13,3% и 11,7% и IY типом - 18,3% в обеих группах. Статистически значимых различий при сравнении групп больных по стадиям заболевания не выявлено (чІ=1,350; р=0,509).

Рис. 3. Распределение больных по стадим болезни в сравниваемых группах (n=120).

Необходимо отметить, что в большинстве случаев встречалась аденокарцинома различной степени дифференцировки: в группе с лимфодиссекцией в объеме D2 в 78,3% наблюдений, в другой группе - 82,7%. Недифференцированный рак отмечен в 21,7 и 18,3% соответственно. Статистически значимых различий по гистологическому строению опухолей в сравниваемых группах больных выявлено не было (чІ=0,466; р=0,926).

Во всех группах наиболее частая локализация рака - верхняя треть (36,6% и 33,3% соответственно по группам), на втором месте стоит поражение нижней трети желудка (33,3% и 30,0%). Субтотальное поражение отмечено в 15,0% в первой группе и 18,3% во второй, локализация опухоли в средней трети отмечено одинаково в обеих группах - около 15%. Распространение опухоли на пищевод в группе с лимфодиссекцией в объеме D2 отмечалось в 23,%, на 12-перстную кишку в 8,3% наблюдений. В группе с лимфодиссекцией в объеме D3 эти цифры составили 26,6 и 6,7% соответственно. При сравнении групп больных по локализации опухолей статистически значимых различий выявлено не было (чІ=0,793; р=0,939).

При анализе непосредственных результатов лечения, нами учитывались особенности интраоперационного течения: продолжительность операций с лимфодиссекцией в объеме D2 и D3, объем кровопотери, количество перелитой крови и кровезаменителей, длительность послеоперационного пребывания пациента в стационаре, частоты послеоперационных осложнений и летальность.

Длительность операции учитывалась от момента разреза кожи до ушивания лапаратомной и (или) тораколапаротомной раны.

Потеря крови рассчитывалась по объему геморрагического содержимого в аспирирующем аппарате (отсосе), путем взвешивания салфеток после операции и по весу удаленных органов (желудок, селезенка и др.).

Проведенный выше сравнительный анализ свидетельствует о сопоставимости групп c D2 и D3 лимфодиссекцией по основным прогностическим признакам.

Следующим этапом наших исследований явилась попытка преодоления существующих противоречий между двумя современными концепциями лечения рака желудка - комбинированным лечением и агрессивным хирургическим подходом, основанным на выполнении расширенных операций. Мы предположили, что использование различных механизмов воздействия на опухоль и ее метастазы в регионарных лимфоузлах позволит улучшить отдаленные результаты лечения больных раком желудка. Причем подавление биологической активности опухоли за счет проведения ЛТ перед операцией позволяет рассчитывать не только на улучшение локорегионарного контроля, но и частично воздействовать на гематогенный и имплантационный пути метастазирования. Кроме того, расширенная ЛД является не только лечебной, но и диагностической манипуляцией, так как позволяет исследовать большее количество регионарных лимфоузлов и адекватно устанавливать стадию опухолевого процесса, следовательно, позволяет назначать этим пациентам адекватное адъювантное лечение.

Для изучения эффективности и безопасности предлагаемой методики комбинированного лечения нами было предпринято проспективное исследование, включившее в себя 230 больных раком желудка, получавших лечение в ЧОКОД за период с 01.01.2003 по 31.12.2006 с II и III стадией по классификации UICC (1997г.). Комбинированное лечение в объеме предоперационной лучевой терапии с последующей операцией с лимфодиссекцией D2 получили 116 человек. Хирургическое лечение с лимфодиссекцией D2 получили 114 человек.

Средний возраст больных в сравниваемых группах составил 60,8±5,8 и 63,1±5,6 года соответственно, статистически значимых различий получено не было (р>0,05). Соотношение больных по полу в сравниваемых группах также статистически значимо не отличалось (р>0,05).

Во всех группах наиболее частая локализация рака - нижняя треть (30,7% и 38,8% соответственно по группам), на втором месте - средняя треть желудка (21,9% и 15,5%). Субтотальное поражение отмечено в 13,2% в первой группе и 12,8% во второй, локализация опухоли в верхней трети в первой группе у 17,5%, во второй - 11,2%. Распространение опухоли на пищевод в группе только хирургического лечения отмечено в 7,9% и 6,0%, на 12-перстную кишку в 4,8% и 3,4% наблюдений соответственно. Статистически значимых различий по локализации опухолевого процесса в группах больных отмечено не было (чІ=8,990; р=0,253).

Отмечено, что в большинстве случаев встречалась аденокарцинома различной степени дифференцировки: в группе хирургического лечения в 77,8% наблюдений, в другой группе - 79,3%. Недифференцированный рак отмечен в 22,2% и 20,7% соответственно. Статистически значимых различий по гистологическому строению опухолей в группах больных не наблюдалось (чІ=0,307; р=0,959).

В обеих группах преобладают больные с III стадией - 53,5% в группе больных получивших хирургическое лечение и 53,4% - в группе комбинированного лечения. Значимой разницы в соотношении больных по стадиям в группах не наблюдалось (чІ=1,781; р=0,619). Таким образом, группы сопоставимы по возрасту, полу, локализации, гистологическому строению опухолей и стадии болезни.

Предоперационная дистанционная гамма-терапия проводилась по интенсивно - концентрированному курсу средними фракциями по 5 Гр до СОД 20 - 25 Гр в течение 4-5 дней. Операция выполнялась через 48-72 ч.

Хирургическое лечение выполнялось в соответствии с общепризнанными онкологическими принципами. Применялись следующие виды оперативных вмешательств: дистальная субтотальная резекция, проксимальная субтотальная резекция, гастрэктомия, при переходе опухоли на пищевод - гастрэктомия с резекцией нижней трети пищевода, операция Гарлока, операция Льюиса.

Методика выполнения ЛД D2 не отличалась от описанной в литературе и заключалась в удалении клетчатки с лимфоузлами и париетальной брюшиной вдоль общей печеночной артерии, левой желудочной артерии, селезеночной артерии, чревного ствола, а также в области печеночно-двенадцатиперстной связки и ворот селезенки.

Предлагаемая схема комбинированного лечения основана на использовании оборудования, доступного широкому кругу клиник. В этой связи следует отметить, что аппаратура для ИОЛТ в условиях современной экономической ситуации не является доступной для большинства онкологических учреждений и имеется лишь в нескольких крупных клиниках нашей страны. Комбинированное лечение выполнялось в форме предоперационного облучения с последующей операцией.

Лучевой компонент лечения осуществлялся по методике среднего фракционирования дозы (5 дневных фракций по 5 Гр до суммарной очаговой дозы в 25 Гр). Хирургический этап лечения выполнялся традиционно, объемы операций диктовались локализацией и распространенностью процесса и общепринятыми требованиями онкологической радикальности.

При учете и анализе осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения мы использовали классификацию, предложенную А.В.Приваловым. Данная классификация, в которой выделены лучевые, хирургические и поздние нежелательные эффекты, позволила систематизировать подходы к учету и анализу нежелательных эффектов комбинированного лечения.

Отдельно нами проанализированы частота, структура, тяжесть осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения рака желудка. В основу указанного исследования легли результаты лечения 307 пациентов. Все больные были распределены на 2 группы: первая - 134 больных, которым было проведено изолированное хирургическое лечение, вторая - 173 больных с комбинированным лечением.

Рассматриваемые группы больных были сопоставимы по среднему возрасту, стадийному распределению и исходному состоянию (р>0,05). Различия имелись только по объему проведенного лечения.

Предоперационное облучение рака желудка проводили схеме СФДДД (Среднее фракционирование с дневным дроблением дозы). Специального отбора больных на комбинированное лечение не проводилось, критерием служило отсутствие противопоказаний и информированное согласие больного.

Показанием к максимальному противоопухолевому воздействию, т.е. к комбинированному лечению явилось наличие злокачественной опухоли. Противопоказанием к комбинированному лечению считали:

Кровотечение или его угрозу (по данным ФГС)

Угрозу перфорации (по данным ФГС)

Стеноз выходного отдела,

Кахексию 2 ст. и выше,

Статус ECOG свыше 2.

Следует заметить, что данный перечень не являлся шаблонным. В каждом конкретном случае планирование лечения осуществлялось индивидуально и коллегиально (радиологом и хирургом).

Последние годы большое внимание уделяется паллиативной помощи больным с IV стадией рака желудка. Дальнейший прогресс в этой области невозможен без привлечения всех тех достижений, которыми располагает современная онкология. В частности, применение нетрадиционных схем фракционирования дозы излучения позволило значительно повысить эффективность лучевой терапии.

В настоящее время имеются данные, свидетельствующие о преодолении радиорезистентности железистых опухолей желудка за счет применения нетрадиционных режимов облучения резектабельного рака желудка. Вместе с тем, возможности лучевой терапии неоперабельных больных раком желудка с учетом современных достижений радиологии изучены недостаточно, не выработаны единые подходы к планированию данного метода лечения.

Изучению этих вопросов мы посвятили исследование 132 больных с морфологически подтвержденным диагнозом рака желудка, которые не получили радикального хирургического лечения из-за местной распространенности процесса, наличия отдаленных метастазов.

Влияние различных факторов на результаты лечения распространенного рака желудка изучались раздельно в группах больных, подвергнутых пробной лапаротомии с и без лучевой терапии в послеоперационном периоде.

Из 132 больных, перенесших лапаротомию, 68 человека получили после операции курс лучевой терапии в режиме СДФ. 64 больным группы сравнения облучение не проводилось. Прослежена сопоставимость исследуемых подгрупп по полу, возрасту, морфологическому варианту, форме роста и локализации опухоли в желудке, а также по распространенности опухолевого процесса (р>0,05).

Эффективность лучевой терапии распространенного рака желудка оценивалась по непосредственным и отдаленным результатам, которые в свою очередь сопоставлялись с токсичностью лечения.

В объем облучения включался желудок на расстоянии не менее 5 сантиметров от края опухоли и все зоны регионарного метастазирования, что соответствует зонам клинического и субклинического опухолевого распространения и адекватно поставленным задачам.

В тех случаях, когда облучение продолжалось после достижения суммарной дозы, изоэффективной 44 Гр, объем облучения сужался до размеров опухолевого поражения. Выбранная тактика позволила получить хорошие результаты и избежать тяжелых лучевых реакций.

Вопрос о целесообразности, продолжительности и объеме проведения медикаментозного, химиолучевого лечения после оперативного вмешательства остается до конца не решенным. Малоизученным остается вопрос об оценке эффективности проводимой терапии.

В настоящее исследование были включены 108 первичных больных раком желудка, проходивших обследование и лечение на базе Тюменского областного онкологического диспансера, ООО «Центр молекулярно-генетической диагностики Сабирова А.Х.». Всем больным проведено оперативное лечение и проведена полихимиотерапия по стандартной схеме.

Среди больных преобладали мужчины. Соотношение женщин и мужчин составило 1:6,7. По стадиям заболевания больные распределились: Iв стадия - 8, II стадия - 20, IIIа стадия - 38, IIIв стадия - 16 и IV стадия - 26 человек. По гистологической структуре опухоли у большинства пациентов выявлена аденокарцинома различной степени дифференцировки 88,9%. Причем высокодифференцированная аденокарцинома выявлена у 18 (16,7%), умереннодифференцированная - у 21(19,4%) и низкодифференцированная у 57(52,8%). У преобладающего количества больных на момент диагностики была выявлена III - IV стадия опухолевого процесса - 74,1%, причем IV стадия - у 24,1%.

Материалом для молекулярно-генетического исследования послужили клетки опухоли и плазма крови этих больных. Наличие мутаций определяли в онкогенах р53 (5,6,7,8 экзоны), C-kit, B-raf, APC, K-ras, E-cadherin и р16 с использованием специально подобранных праймеров.

Исследование проводилось непосредственно после выполнения оперативного вмешательства, а также после окончания полного курса лечения (операция + адъювантная химиотерапия и/или полихимиотерапия по стандартным схемам).

В ДНК, выделенной из парафинированных образцов опухолевой ткани, выявлены многочисленные мутации в различных онкогенах [р-53 (ex 5,6,7,8), C-kit, B-raf (15 кодон), APC, K-ras (12 кодон), E-kadcherin, p-16]. Наибольшее количество мутаций выявлено в гене р-53, особенно в 7 экзоне.

Индекс пролиферативной активности Ki -67 имеет наибольшее значение у пациентов с низкой степенью дифференцировки опухолевых клеток, что коррелирует с литературными данными.

Для описания числовых значений выборочных данных при нормальном распределении использовались выборочное среднее и выборочное стандартное отклонение. Количественные признаки с асимметричным распределением описывались с помощью медианы и процентилей.

Для сравнения групп по количественным признакам при нормальном распределении использовались методы параметрической статистики (критерий Стьюдента), при асимметричном распределении - методы непараметрической статистики (U-критерий Манна-Уитни). Распределение числовых значений в выборке оценивалось с помощью теста Колмогорова-Смирнова.

Сравнение качественных признаков проводилось с помощью таблиц сопряженности (хи-кватрат по методу Пирсона с поправкой Йетса). Если ожидаемые значения после составления таблиц сопряженности при сопоставлении качественных признаков не превышали 5, то их сравнение проводилось с помощью точного критерия Фишера попарно.

Оценка выживаемости в группах проводилась путем построения кривых по методу Каплана-Майера. Для сравнения показателей выживаемости в группах использовались логранговый критерий -Log Rank (Mantel-Cox) и обобщенный критерий Уилкоксона - Breslow (Generalized Wilcoxon). Различия считали значимыми при p<0,05. Все расчёты выполнялись с использованием лицензионной статистической программы SPSS 17.0

Результаты исследования

В первом исследовании представлен сравнительный анализ результатов хирургического лечения 120 больных раком желудка, которым выполнены стандартная (D2) или расширенная (D3) лимфодиссекция. Нами были оценены непосредственные и ближайшие результаты лечения указанных больных.

Длительность операции в группе с лимфодиссекцией в объемах D2 и D3 существенно не отличались (р>0,05). Если в первой группе она равнялась 125 минутам, то во второй - 145 минут. Дополнительное время требовалась для диссекции узлов, относящихся к третьей группе по японской классификации - NN12,13,14. Следует отметить, что с повышением уровня квалификации хирургической бригады, отработкой некоторых хирургических приемов отмечается тенденция к снижению времени оперативного вмешательства.

Потеря крови в группах составила в среднем 40,0 мл (р<0,05). Очевидно, что дополнительные манипуляции в области гепатодуоденальной связки, головки поджелудочной железы, в корне брыжейки тонкого кишечника неминуемо сопровождаются повреждением сосудистых структур и дополнительному кровотечению, но фатального характера кровотечение не носило. Применение современных методов остановки кровотечения, осторожные манипуляции в зоне вмешательства позволяют значительно снизить кровопотерю.

Определяющим показанием для переливания эритроцитарной массы являлся уровень гемоглобина в крови ниже 70 г/л. Отмечено, что только в половине наблюдений понадобилось переливание эритроцитарной массы. В первой группе переливание крови осуществлено 28 пациентам (46,7%), во второй группе - 31 больному (51,7%), статистически значимой разницы не выявлено (чІ=0,300; р=0,584).

Средняя длительность пребывания в стационаре после операции составила в первой группе 12,3±1,7 дня, во второй группе - 13,9±1,9 дня. Как видно, существенной разницы в длительности пребывания больного на койке не отмечено (р>0,05). При анализе причин осложнений и летальности в обеих группах удалось выяснить, что в первой группе 1 больной умер от развившегося перитонита вследствие несостоятельности швов пищеводно-тонкокишечного анастомоза. Пациенту была выполнена расширенно-комбинированная гастроспленэктомия ввиду распространения опухоли на пищевод и 12-перстную кишку. Второй больной умер от молниеносной тромбоэмболии легочной артерии.

Во второй группе причинами послеоперационной летальности были: тромбоэмболия легочной артерии, острая сердечно-сосудистая недостаточность. У этих больных при предоперационном обследовании имелись общесоматические заболевания в стадии субкомпенсации со стороны сердечно-сосудистой системы и проведенное обширное оперативное вмешательство, очевидно, вызвало срыв компенсаторных функций организма. Таким образом, в этих случаях на дооперационном этапе недостаточно критически оценено функциональное состояние основных систем организма. Статистически значимых различий в летальности больных между сравниваемыми группами выявлено не было (р>0,05).

Наиболее частыми осложнениями после операций были гнойно-воспалительные процессы в брюшной полости (2 наблюдения в первой и 2 - во второй группах) и передней брюшной стенки (3 случая в первой группе и 4 - во второй группе). После дренирования гнойных полостей раны зажили вторичным натяжением. У 1 больного в первой группе возникла эвентерация на фоне нагноения операционной раны. После оперативного устранения эвентерации больные были выписаны домой.

После выполненных 2 спленэктомий в первой и 1 во второй группе возникли поддиафрагмальные абсцессы, после своевременной диагностики и дренирования которых состояние больных значительно улучшилось. Пневмония в первой группе развилась у 2 больных, во второй - у 3 пациентов. Эти осложнения фатального течения не носили, после адекватной антибактериальной терапии воспалительные явления в легких были купированы. Количество осложнений в сравниваемых группах сопоставимо (р>0,05). При сравнительном анализе причин рецидивирования и метастазирования в обеих группах, что и при лимфодиссекции в объеме D2 и D3 характер и частота появления рецидивов и отдаленных метастазов существенно не отличались и разница между показателями причин рецидивирования и метастазирования в обеих группах статистически незначима (чІ=0,223; р=0,637). Всего за двухлетний срок наблюдения умерло от метастазирования и рецидивирования опухоли 12 больных при лимфодиссекции в объеме D2 и 10 - при хирургическом лечении с лимфодиссекцией в объеме D3.

Отдельно нами была изучена общая выживаемость больных в зависимости от стадии заболевания. Анализ выживаемости больных со второй стадией болезни не проводился по причине малого количества наблюдений: в группе с лимфодиссекицей D2 - 4 больных, в группе с лимфодиссекцией D3 - 2 больных.

Как видно из таблицы 2, показатели общей двухлетней выживаемости в группе больных с лимфодиссекцией D2 с третьей стадией составили 57,7 ± 9,3%, с четвертой - 0%. На рисунке 3 изображены кривые выживаемости больных с лимфодиссекцией D2 в зависимости от стадии заболевания. При сравнении указанных показателей получены высоко значимые различия (р<0,001). В таблице 3 представлены показатели общей двухлетней выживаемости в группе с лимфодиссекцией D3: выживаемость больных с третьей стадией составила 71,5 ± 7,1,3%, с четвертой - 0%. На рисунке 5 изображены кривые выживаемости больных с лимфодиссекцией D2 в зависимости от стадии заболевания. При сравнении указанных показателей выживаемости получены высоко значимые различия (р<0,001).

Таблица 2 Показатели общей выживаемости в группе больных с D2 лимфодиссекцией в зависимости от стадии

Лимфодиссекция D2	1 год	2 года
III стадия	74,8 ± 4,6%	57,7 ± 7,3%
IV стадия	42,9 ± 18,7%	0%

Рис. 4. Кривые общей двухлетней выживаемости больных с лимфодиссекцией D2.

Таблица 3 Показатели общей выживаемости в группе больных D3 лимфодиссекцией в зависимости от стадии

Лимфодиссекция D3	1 год	2 года
III стадия	85,1 ± 4,2%	71,5 ± 6,1%
IV стадия	50,0 ± 17,7%	0%

Показатели общей двухлетней выживаемости в группах больных в зависимости от объема лимфодиссекции представлены в таблице 4. В зависимости от лимфодиссекции D2 и D3 при третьей стадии заболевания двухлетняя выживаемость составила 57,7± 9,3% и 71,5 ± 7,1% соответственно (рис. 6), при четвертой - 0% не зависимо от вида лечения. Получены статистически значимые различия при сравнении показателей выживаемости на III стадии болезни (р<0,05). Показатели выживаемости больных на IV стадии болезни статистически значимо не отличались (р>0,05).



Рис. 5. Кривые общей двухлетней выживаемости больных с лимфодиссекцией D3 в зависимости от стадии.

Таблица 4 Показатели общей выживаемости в сравниваемых группах больных в зависимости от стадии заболевания

III стадия	1 год	2 года
Лимфодиссекция D2	74,8 ± 4,6%	57,7 ± 7,3%
Лимфодиссекция D3	85,1 ± 4,2%	71,5 ± 6,1%
IV стадия	1 год	2 года
Лимфодиссекция D2	42,9 ± 18,7%	0%
Лимфодиссекция D3	50,0 ± 17,7%	0%

Рис. 6. Кривые общей двухлетней выживаемости в сравниваемых группах больных с III стадией рака желудка.

Таким образом, изучение ближайших (двухлетних) результатов после стандартной (D2) и расширенной лимфодиссекции (D3) показывает на значимое увеличение двухлетней выживаемости у больных с третьей стадией заболевания. Поскольку подавляющее число больных поступает именно с этой стадией болезни, представляется перспективным и обоснованным выполнение лимфодиссекции в объеме D3 больным распространенным раком желудка. Имеется обратная зависимость между стадией рака желудка и выживаемостью: чем выше стадия, тем ниже выживаемость.

Второе исследование посвящено сравнительному анализу эффективности комбинированного и хирургического лечения 230 больных раком желудка. Все больные были разделены на 2 группы: в состав первой группы вошли пациенты, получавшие только оперативное лечение в объеме гастрэктомии с лимфодиссекцией D2 - 114 человек. Пациентам второй группы было проведено комбинированное лечение с использованием предоперационного облучения и гастрэктомии с лимфодиссекцией D2 - 116 человек.

Во время операции негативных влияний, связанных как с действием ионизирующего излучения, так и с выполнением расширенной ЛД, мы не отметили. Кровоточивость тканей была обычной, не отмечено достоверных различий между группами в отношении объема кровопотери и длительности операции, а также в отношении послеоперационного койко - дня, длительности пребывания больных в отделении реанимации, потребности в обезболивании наркотическими анальгетиками и количества отделяемого по дренажам в послеоперационном периоде (р>0,05).

Применение предоперационной ЛТ в комбинации с расширенными операциями не изменило структуры осложнений, частоту послеоперационных осложнений и летальности (р>0,05). Сроки наблюдения за пациентами превысили 3 года, что позволило нам изучить трехлетнюю выживаемость. Всего удалось проследить судьбу 223 пациентов (97%).

В группе больных, получивших только хирургическое лечение, трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 59,3±4,6%, в группе, получивших комбинированное лечение - 81,3±3,7% (табл. 5). Общая трехлетняя выживаемость для больных, получивших только хирургическое лечение, составила 65,9±4,5%, для пациентов, получивших комбинированное лечение - 81,8 ± 3,7 (табл. 6). Кривые безрецидивной и общей выживаемости представлены на рисунках 7 и 8.

Таким образом, в нашем исследовании получено статистически значимое увеличение трехлетней безрецидивной и общей выживаемости в группе комбинированного лечения по сравнению с группой больных, получивших только хирургическое лечение (р = 0,001 и 0,008 соответственно для безрецидивной и общей трехлетней выживаемости).

Рис. 7. Кривые безрецидивной трехлетней выживаемости в сравниваемых группах.

Таблица 5 Показатели общей выживаемости в группе больных D3 лимфодиссекцией в зависимости от стадии

Метод лечения	1 год	2 года	3 года
Комбинированное	92,9 ± 2,4%	82,1 ± 3,6%	81,3 ± 3,7%
Хирургическое	80,5 ± 3,7%	70,8 ± 4,3%	59,3 ± 4,6%

Таблица 6 Показатели общей выживаемости в группе больных D3 лимфодиссекцией в зависимости от стадии

Метод лечения	1 год	2 года	3 года
Комбинированное	92,9 ± 2,4%	83,0 ± 3,5%	81,8 ± 3,7%
Хирургическое	82,3 ± 3,6%	72,4 ± 4,2%	65,9 ± 4,5%



Рис. 8. Кривые общей трехлетней выживаемости в сравниваемых группах.

Проведенное исследование продемонстрировало преимущества комбинации предоперационного облучения и расширенных операций с лисфодиссекцией D2 в отношении трехлетней выживаемости по сравнению с применявшимися ранее методами лечения - хирургическое лечение с лимфодиссекцией D2.

Учитывая то, что комбинированное воздействие является качественно более высокой ступенью лечения в онкологии, чем изолированное лучевое или хирургическое лечение, этот метод представляется нам более перспективным. Усиление противоопухолевого воздействия в рамках комбинированного лечения в целом открывает перспективы контролируемого снижения (без потери общего эффекта) агрессивности отдельных его компонентов, т.е. реализации органосохраняющего и функционально щадящего подхода.

До последнего времени проблема осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения не была предметом специального исследования. Тем не менее, она существует и значимость ее, безусловно, будет возрастать с дальнейшим распространением комбинированного воздействия в онкологии.

Проблему осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения мы изучили на материалах непосредственных результатов 307 больных раком желудка. Результаты в исследуемой группе комбинированного лечения сравнивались с результатами в группе хирургического лечения.

При анализе осложнений и побочных эффектов лечения рака желудка в подгруппах комбинированного и хирургического лечения согласно принятой классификации установлено, что их общее число при комбинированном и хирургическом подходе значительно отличалось: 60,2% и 11% соответственно (р<0,05). В тоже время нежелательные эффекты комбинированного лечения рака желудка на 3/4 представлены не имеющими органических последствий и не требующими коррекции лучевыми реакциями. Осложнения же, обусловленные хирургическим компонентом, были практически идентичными в группах комбинированного и хирургического лечения: 11,1% и 11,0% (р>0,05). Летальность при комбинированном и хирургическом лечении была практически одинакова и составила 3,0% и 4,0% соответственно (р>0,05).

Объем оперативного этапа комбинированного лечения рака желудка практически не влиял на частоту нелучевых (хирургических и поздних) осложнений.

Таким образом, существенное преобладание лучевых реакций (44,7%) и незначительное число лучевых осложнений (3,7%), которые не носили тяжелого характера, свидетельствуют об адекватности методики предоперационного облучения. При этом важную роль в безопасности предоперационного облучения и комбинированного лечения рака желудка в целом играет прецизионная предлучевая подготовка. Использование ее способствовало снижению частоты всех видов лучевых реакций, а также значительному снижению общей частоты осложнений комбинированного лечения (с 24,5% до 9,1%), в то же время частота лучевых осложнений практически не изменилась. Наоборот, частота хирургических осложнений в значительной мере зависела от вида предлучевой подготовки (17,6% при традиционной и 6,5% при прецизионной). Полученное благоприятное соотношение лучевых реакций и лучевых осложнений во время комбинированного лечения рака желудка (44,7 и 3,7 %), является, на наш взгляд, своеобразным критерием безопасности комбинированного лечения. Такое соотношение мы склонны объяснять применяемой методикой облучения и адекватной прецизионной предлучевой подготовкой. Подтверждением этому может служить и отсутствие нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения, которые вели бы к отказу от его продолжения или изменению плана лечения.

Учитывая определенную общность номенклатуры и частоты нежелательных эффектов в изученных нами группах, проведен анализ, сопоставляющий нежелательные клинические эффекты, который показал их однотипность вне зависимости от характера опухолевого процесса и проводимого варианта лечения. Таким образом, можно считать, что осложнения и побочные эффекты комбинированного лечения с предоперационным облучением сопоставимы по характеру и частоте для опухолей изученных локализаций. Объем оперативного этапа, так же как и характер опухоли, не оказывал существенного влияния на распределение нежелательных эффектов комбинированного лечения. При изучении взаимосвязи между лучевыми и не лучевыми осложнениями в нашем клиническом материале статистически значимой корреляции не выявлено. Доля объяснимой дисперсии была незначительной и составила для изученных локализаций от 0,4% до 9,4%. Это позволяет исключить синергизм (взаимоотягощение) между группами осложнений при комбинированном лечении.

Невысокая частота, отсутствие тяжелых и критических осложнений, малое число летальных исходов свидетельствуют об адекватности применяемой схемы комбинированного лечения. Таким образом, наиболее эффективным способом профилактики нежелательных эффектов комбинированной терапии следует считать тщательное индивидуальное планирование лечения, использование схем среднего фракционирования дозы предоперационного облучения и строгое соблюдение межэтапных интервалов, которые, по нашему мнению, должны составлять 2-3 суток для схемы среднего фракционирования и 10-14 суток для схемы динамического фракционирования дозы предоперационного облучения.

Исходя из результатов настоящего исследования, прецизионную предлучевую подготовку в настоящее время следует рассматривать как методику выбора в профилактике и снижении тяжести лучевых реакций, а также всех видов осложнений комбинированного лечения.

Однако даже при правильном планировании и адекватном проведении комбинированного лечения нежелательные эффекты, тем не менее, развиваются, причем часть из них носит характер осложнений, которые требуют своевременного и адекватного лечения. При этом очень важным является срок начала лечебных мероприятий. Этот срок не должен превышать 1 сутки для осложнений комбинированного лечения с предоперационным облучением методом среднего фракционирования и 7 суток - для комбинированного лечения с предоперационным облучением методом динамического фракционирования.

В соответствии с предложенной классификацией, лечебные мероприятия по устранению осложнений комбинированного лечения нами условно разделены на несколько основных групп: лечение кожных осложнений, желудочно-кишечных, гематологических, кардиопульмональных, хирургических и поздних осложнений.

В связи с тем, что кожные осложнения проявлялись лучевыми ожогами 2 ст., а более глубокие поражения кожных покровов (3-4 ст.) отсутствовали, лечение их не представляло сложностей. При этом хороший эффект отмечен при применении низкоинтенсивного лазерного излучения во всех случаях при купировании кожных осложнений (2 ст.).

Лечение желудочно-кишечных осложнений с многократной рвотой и водно-электролитными нарушениями было успешным, что в большей степени связано с отсутствием тяжелых и крайне тяжелых осложнений. Это позволило завершить лучевой этап и перейти к хирургическому вмешательству без коррекции межэтапного интервала и плана лечения в целом.

Гематологические осложнения традиционно относятся к трудно поддающимся коррекции и нередко лимитирующим продолжение лечения. Преимущественное использование в комбинированном лечении сжатых, компактных курсов предоперационного облучения, наличие коротких межэтапных интервалов предъявляет высокие требования к эффективности используемых в лечении гематологических осложнений препаратов. В качестве базисного средства лечения гематологических осложнений комбинированного лечения мы использовали стероидные гормоны, что позволило справиться с осложнениями. Перерыв в лучевом лечении потребовался лишь 2 из 5 больных при схеме динамического фракционирования, при схеме среднего фракционирования перерывов в лечении не потребовалось.

Лечение хирургических и поздних осложнений при комбинированном и монохирургическом лечении проводилось по общим правилам и не имело каких-либо особенностей.

Таким образом, большая часть нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения была представлена лучевыми реакциями - состояниями преходящими без органических и выраженных функциональных последствий и большей частью не требующими коррекции. Лучевые осложнения не относились к тяжелым и крайне тяжелым, а частота их была невысокой. Что касается хирургически-обусловленных осложнений, то их уровень сравним с таковым при монохирургическом лечении.

Наиболее эффективным способом профилактики осложнений и побочных эффектов комбинированного воздействия является тщательное индивидуальное планирование лечения, использование прецизионной предлучевой подготовки и схем среднего фракционирования дозы предоперационного облучения. Применение в комбинированном лечении адекватных схем предоперационной лучевой терапии позволяет избежать тяжелых осложнений, а для развившихся осложнений лечение не представляет сложностей, они легко могут быть купированы, что позволяет доводить лечение до конца, не прерывая его.

Изучение непосредственных результатов лучевой терапии в режиме СДФ свидетельствует о высокой эффективности данного метода лечения. Уменьшение или купирование симптомов заболевания получено у 79,4 % больным. При этом больные с дисфагией отметили улучшение в 100 %, улучшение аппетита удалось добиться в 88,9 % и устранение болевого синдрома в 84,0% случаев. Частота положительных ответов на облучение в режиме СДФ оказалась несколько выше при недифференцированном раке (85,7%) и аденокарциноме (80,5%) и ниже при перстневидно-клеточном раке(66,7%). Не получено достоверной зависимости непосредственных результатов облучения от распространенности опухолевого процесса.

Устранение местных симптомов заболевания и, вследствие этого, нормализация энтерального питания, а также снижение метастатического потенциала опухолевых клеток позволило продлить жизнь неоперабельных больных.

При облучении в режиме СДФ средняя продолжительность жизни больных увеличилась с 8,41,0 до 14,71,3 месяцев (р<0,05). Данная тенденция отмечена при всех морфологических вариантах и стадиях и подтверждена расчетом стандартизированных показателей выживаемости.

С целью определения оптимальной величины суммарной дозы изучено влияние данного параметра на результаты лечения. В группе больных, получивших облучение в режиме СДФ, у 10 человек суммарная доза была ограничена величиной, изоэффективной 40-44 Гр и у 54 человек доведена до 50-60Гр. Различия в непосредственной эффективности и отдаленных результатах в группах, сформированных в зависимости от величины суммарной дозы излучения, оказались незначительными и статистически недостоверными. Улучшение к окончанию лечения получено в 80,0% и 78,6% случаев (р0,5). Средняя продолжительность жизни составила 14,82,8 и 14,00,9 месяцев соответственно (р0,1).

Наиболее заметное и статистически значимое улучшение выживаемости больных после облучения в режиме СДФ отмечено при недифференцированном раке и диссеминированном опухолевом процессе.

...