Мультидисциплинарный подход к лечению больных с местнораспространенным раком желудка

Представляет интерес тот факт, что средняя продолжительность жизни больных с диссеминированным процессом увеличилась в 3 раза в группе СДФ (р<0,05) и составила 10,80,8 и 11,71,0 месяцев соответственно. Эти данные противоречат устоявшемуся мнению о неэффективности лучевой терапии у больных с отдаленными метастазами.

Полученные результаты свидетельствуют об оправданности применения, но не о большей эффективности лучевой терапии больных с отдаленными метастазами. Данный феномен можно объяснить, с одной стороны, ограниченными возможностями диагностических методов и условностью деления больных на группы по распространенности процесса. Известно, что при инфильтративном характере роста и инфильтрации всей стенки желудка значительно возрастает риск отделенного метастазирования. С другой стороны, очевидно, что при паллиативном лечении отдаленные результаты в некоторой степени определяются реактивностью организма и доступностью симптоматической медикаментозной поддержки.

Лучшие результаты лучевой терапии при недифференцированных формах рака обусловлены большей радиочувствительностью последних.

Средняя продолжительность жизни больных с данной морфологической формой увеличилась более чем в два раза в сравнении с показателями в группе без облучения и составила 16,33,9 месяцев (р0,05) в группе СДФ. При различных вариантах аденокарцином также отмечено увеличение средней продолжительности жизни, хотя и не столь значительное. Вероятно, при наличии распространенного опухолевого процесса морфологический вариант опухоли теряет свое прогностическое значение.

Полученные данные позволили рассмотреть основные вопросы планирования лучевой терапии распространенного рака желудка с позиции оптимального решения задач данного метода лечения, что предполагает:

- определение необходимой и достаточной суммарной поглощенной дозы,

- обоснование величины разовой дозы и ритма облучения или режима фракционирования,

- выбор адекватного объема и полей облучения.

При этом мы руководствовались сформулированными нами целями и задачами лучевой терапии как метода паллиативной помощи больным с нерезектабельным раком желудка.

Полученные нами результаты подтверждают мнение отдельных авторов об эффективности лучевой терапии распространенного рака желудка.

В большинстве случаев применялся классический режим фракционирования дозы из-за опасности развития лучевых осложнений.

Нетрадиционный режим фракционирования дозы лучевой терапии (СДФ) позволил получить паллиативный эффект у большинства больных при величине суммарной дозы, изоэффективной 40-44 Гр, за счет большей эффективности указанных методик в сравнении с классическим режимом фракционирования.

Формирование обходного анастомоза существенно не повлияло на показатели средней продолжительности жизни больных с распространенным раком желудка (6,70,8 мес.), не было получено и существенных различий в стандартизованной выживаемости в сравнении с больными после пробной лапаротомии без облучения (Х²=15,5 р 0,1).

Следовательно, у больных с нарушением пассажа пищи или угрозой такового несомненным преимуществом перед хирургическим лечением обладает лучевая терапия, как эффективный, малотоксичный, нетравматичный и доступный метод лечения.

Таким образом, лучевая терапия в режиме СДФ с суммарной очаговой дозой, эквивалентной 40-44 Гр, позволяет продлить жизнь и улучшить ее качество у больных с распространенными формами рака желудка, что соответствует целям и задачам паллиативной лучевой терапии данной категории больных.

В заключение следует отметить, что при оказании паллиативной помощи оправданы те методы лечения, которые уменьшают страдания больных и позволяют на некоторое время отсрочить неизбежный исход заболевания. Лучевая терапия с применением нетрадиционного режима (СДФ) обеспечивает паллиативный эффект у большинства больных распространенным раком желудка в суммарных дозах, не превышающих толерантность нормальных тканей и в оптимальные сроки. Внедрение указанной методики в клиническую практику позволит улучшить состояние паллиативной помощи данной категории больных без дополнительных экономических затрат.

Свободнорастворимая фракция эпидермального роста и сосудистого эндотелиального фактора роста, выделенная из сыворотки крови, наиболее выражена у пациентов с низкодифференцированной аденокарциномой, высоким индексом пролиферативной активности и у больных имеющих мутацию в 7 экзоне гена р53, что также является маркером агрессивности и метастатической активности этих клеток. Мутации в генах определялись в ДНК, выделенной из парафинированных образцов опухоли и плазме крови. Следует отметить, что генетическая картина, полученная из ДНК парафинированных образцов опухоли, коррелировала с генетической картиной, выделенной в плазме крови. При этом максимальное количество мутаций в ДНК определено у больных с низкодифференцированной аденокарциномой. С целью определения наличия изменений в генетическом статусе, нами проведено молекулярно-генетическое исследование плазмы крови больных раком желудка после комбинированного лечения. Результаты молекулярно-генетического исследования после окончания лечения показали снижение количества мутаций. Количество мутаций в генах, определенных до лечения, снизились во всех группах исследованных больных. Такая же тенденция отмечена при определении экспрессии рецепторов ростовых факторов в сыворотке крови.

Таким образом, проведенные молекулярно-генетические исследования показали, что низкая степень дифференцировки опухолевой клетки коррелирует с высоким индексом пролиферативной активности Ki -67, а также с высоким уровнем EGFRs и VEGFRs. В результате лечения отмечено снижение количества мутаций и уровней EGFRs и VEGFRs. Мутация гена р53 в 7 экзоне выявлена в большинстве случаев у больных с низкодифференцированной аденокарциномой, высоким уровнем EGFR и VEGFR и высоким индексом пролиферативной активности клеток, что может являться маркером высокой агрессивности опухоли и плохого ответа опухоли на проводимое лечение. Мутационный статус по парафинированным образцам опухоли и плазме крови, уровень EGFRs и VEGFRs , индекс пролиферативной активности Ki -67 могут являться маркерами для оценки эффективности проводимой терапии и определения полноты излеченности больных раком желудка после специальных методов противоопухолевого лечения.

ВЫВОДЫ

1. Общая двухлетняя выживаемость при хирургическом лечении рака желудка на третьей стадии с лимфодиссекцией в объеме D3 статистически значимо выше таковой при лимфодиссекции D2: 71,5 ± 6,1% и 57,7 ± 7,3% соответственно (р<0,05).

2. Предоперационное облучение как компонент комбинированного лечения рака желудка не приводит к существенному увеличению интраоперационной кровопотери и продолжительности операции (р>0,05). Способ комбинированного лечения с использованием предоперационной лучевой терапии позволяет увеличить трехлетнюю общую и безрецидивную выживаемость больных раком желудка. Общая и безрецидивная трехлетняя выживаемость для больных, получавших комбинированное лечение, составили 81,8±3,7% и 81,3±3,7%, для больных, получавших хирургическое лечение - 65,9 ± 4,5% и 59,3 ± 4,6 соотвественно (р=0,008 и р=0,001).

3. Сочетание предоперационной лучевой терапии и расширенных операций с лимфодиссекцией D2 при комбинированном лечении больных раком желудка не изменяет частоты и структуры послеоперационных осложнений и летальности, что определяет безопасность использования D2 вмешательств в рамках комбинированного лечения при раке желудка (р>0,05).

4. Осложнения и побочные эффекты комбинированного лечения, обусловленные лучевым компонентом, следует подразделять на лучевые реакции, купирующиеся самостоятельно, и лучевые осложнения, требующие специального лечения. Значительная часть нежелательных эффектов комбинированного лечения связана с лучевым компонентом и представлена, в основном, лучевыми реакциями, не имеющими органических последствий и не влияющими на тактику лечения.

5. Осложнения и побочные клинические эффекты, обусловленные различными компонентами комбинированного лечения рака желудка, не сопровождаются синдромом взаимного отягощения. Основное влияние на результаты лечения рака желудка оказывают осложнения, связанные с хирургическим компонентом. Частота, тяжесть и продолжительность таких состояний при адекватно проведенном предоперационном лучевом этапе не превышает аналогичных показателей изолированного хирургического лечения (р>0,05).

6. Тщательное индивидуальное планирование лечения, оценка риска развития таких состояний с применением разработанной математической модели и использование прецизионной предлучевой подготовки являются основой профилактики развития нежелательных эффектов при комбинированном лечении.

7. Лучевая терапия в режиме СДФ в суммарных дозах, эквивалентных 40-44 Гр классического фракционирования, оказывает выраженный паллиативный эффект у большинства больных с распространенным раком желудка.

8. Низкая степень дифференцировки опухолевой клетки коррелирует с высоким индексом пролиферативной активности Ki -67, а также с высоким уровнем EGFRs и VEGFRs. Мутация гена р53 в 7 экзоне, высокий уровень EGFR и VEGFR и высокий индекс пролиферативной активности клеток, выявленные у больных с низкодифференцированной аденокарциномой, могут являться маркером высокой агрессивности опухоли и плохого ответа опухоли на проводимое лечение. Мутационный статус по парафинированным образцам опухоли и плазме крови, уровень EGFRs и VEGFRs, индекс пролиферативной активности Ki -67 могут являться маркерами для оценки эффективности проводимой терапии и определения полноты излеченности больных раком желудка после специальных методов противоопухолевого лечения.

Практические рекомендации

1. Выполнение расширенной лимфодиссекции в объеме D3 существенно не влияет на структуру послеоперационных осложнений и летальность по сравнению с лимфодиссекцией в объеме D2. В то же время значительно улучшаются ближайшие результаты хирургического лечения рака желудка

2. Полученные результаты позволяют рекомендовать выполнение лимфодиссекции в объеме D2 в широкую клиническую практику.

3. При инфильтративно - язвенной форме роста, низкой дифференцировке опухоли, наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах, III стадия, необходимо проведение комбинированного лечения -предоперационная лучевая терапия и расширенных операций с лимфодиссекцией в объеме D2.

4. Наличие декомпенсированного стеноза выходного отдела желудка, кровотечение из опухоли или его угроза, распад опухоли с перфорацией или угрозой перфорации, кахексия, декомпенсированная сопутствующая патология, наличие отдаленных метастазов являются противопоказаниями к применению предоперацинной лучевой терапии.

5. Решение о проведении комбинированного лечения должно приниматься коллегиально с участием хирурга-онколога, радиолога, терапевта, анестезиолога-реаниматолога. Профилактику нежелательных эффектов комбинированного лечения необходимо проводить на всех его этапах с учетом оценки распространенности опухолевого процесса, исходной сопутствующей патологии, коррекцией выявленных соматических расстройств и нарушений.

6. При проведении предоперационного облучения рекомендуется использование сжатых 4-5 дневных схем облучения со средним фракционированием дозы - СФД.

7. Хирургический этап комбинированного лечения должен проводиться с соблюдением принципов радикальности, абластики и антибластики, а профилактика хирургических осложнений - в соответствии с канонами хирургии (антибактериальной терапией, адекватной волемической коррекцией и восполнением кровопотери).

8. Лечение осложнений комбинированной терапии злокачественных новообразований должно проводиться с учетом специфики их развития и обеспечивать преемственность всех его этапов. Принципы лечения хирургически-обусловленных и поздних осложнений соответствуют канонам общей хирургии.

9. Облучение в режиме СДФ в дозе 34-38 Гр является методом выбора при паллиативной терапии больных с распространенным раком желудка. Применение ДГТ в указанном режиме и дозах эффективно, экономично, малотоксично и может быть рекомендовано к применению в качестве паллиативной терапии неоперабельных больных раком желудка в широкой сети радиологических отделений страны с разным уровнем оснащенности.

10. Для определения прогноза клинического течения рака желудка рекомендуется определять индекс пролиферативной активности Ki -67, уровни EGFRs и VEGFRs, а также мутации гена р53 в 7 экзоне. При наступлении молекулярной ремиссии продолжение дальнейшего лечения нецелесообразно.

11. При сохраняющейся генетической нестабильности специальное лечение должно проводиться с оценкой эффективности через каждые 2 курса ПХТ до достижения молекулярной ремиссии.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дудник В.Ю., Шаназаров Н.А., Мукажанов А.К. Онкологическая ситуация в г. Астана. // - Москва. X Всероссийский конгресс онкологов. - 2006. - с. 236

2. Макишев А.К., Букенов А., Жагипаров М.К., Шаназаров Н.А., Рахимбеков М.О., Жакипбаев К.А. Эффективность медицинской реабилитации больных раком желудка при повторной экспертизе на МСЭК. // - Баку. Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. 2006. - с. 347.№1468.

3. Арзыкулов Ж.А., Шаназаров Н.А. Сравнительная оценка непосредственных результатов различных объемов лимфодиссекции при хирургическом лечении рака желудка. // - Москва. XI Российский онкологический конгресс. - 2007. - с. 200 - 201.

4. Шаназаров Н.А. Сравнительная оценка непосредственных результатов стандартной и расширенной лимфодиссекции при хирургическом лечении рака желудка // - Семей. Материалы Республиканской научно-практической конференции. - 2007. - с. 138 -140.

5. Шаназаров Н.А. Ближайшие результаты стандартной и расширенной лимфодиссекции при хирургическом лечении рака желудка. // - Семей. Материалы Республиканской научно-практической конференции. - 2007. - с. 140 - 142.

6. Шаназаров Н.А., Важенин А.В. Эффективность лучевой терапии при болевом синдроме распространенного рака желудка. // - Астана. II Евро-Азиатский радиологический форум. -2007. - с. 255 - 256. №139.

7. Шаназаров Н.А., Важенин А.В., Мукажанов А.К. Отдаленные результаты комбинированного лечения рака желудка III стадии. // - Астана. Материалы III съезда врачей и провизоров РК. I том, часть 2. - 2007. - с. 134 - 135.

8. Шаназаров Н.А., Важенин А.В. Лучевая терапия при раке желудка IV стадии. // - Москва. XI Российский онкологический конгресс. - 2007. - с. 142.

9. Шаназаров Н.А. Ближайшие результаты хирургического лечения рака желудка с лимфодиссекцией // Астана. Астана медициналык журналы №8(44) - 2007. с. 86-89.

10. Шаназаров Н.А. Результаты хирургического лечения рака желудка в зависимости от объема лимфодиссекции. // Городская научно-практическая конференция. «Профилактика и ранняя диагностика ЗНО женской репродуктивной системы». - Астана. 2007. - с. 53 - 54.

11. Шаназаров Н.А. Результаты хирургического лечения местнораспространенного рака желудка // Городская научно-практическая конференция «Профилактика и ранняя диагностика ЗНО женской репродуктивной системы». - Астана. 2007. - с. 54 - 55.

12. Шаназаров Н.А., Важенин А.В., Мукажанов А.К. Отдаленные результаты лучевой терапии рака желудка IV стадии. // Городская научно-практическая конференция. «Профилактика и ранняя диагностика ЗНО женской репродуктивной системы». Астана. - 2007. - с. 61 - 62.

13. Шаназаров Н.А., Важенин А.В. Эффективность паллиативной лучевой терапии при раке желудка IV стадии. // - Астана. Городская научно-практическая конференция. «Профилактика и ранняя диагностика ЗНО женской репродуктивной системы». - 2007. - с. 63 - 64.

14. Шаназаров Н.А., Тулеуов А.Е. Современное состояние хирургического лечения рака желудка (обзор литературы) // - Астана медициналык журналы №8(44). - 2007. - с. 86-89.

15. Шаназаров Н.А., Тулеуов А.Е. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком желудка III стадии после радикальных операций // - Астана. Валеология № 1. - 2008г. - с. 142-145.

16. Шаназаров Н.А. Результаты паллиативных операций при раке желудка IV стадии // Астана, РК. Вестник МЦ УД ПРК №2(26). - 2008. - с. 83 - 88.

17. Шаназаров Н.А. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком желудка III стадии. // - Ташкент. Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. - 2008. - с. 329.

18. Шаназаров Н.А. Современное состояние и перспективы онкологической службы Астаны. // - Астана. Онкологическая служба города Астана. Вчера, сегодня, завтра... 2008. - с. 12-35.

19. Шаназаров Н.А. Результаты комбинированного лечения рака желудка III стадии // - Тюмень. Тюменский медицинский журнал №3-4. 2008. - с. 96-97

20. Шаназаров Н.А. Современное состояние хирургического лечения рака желудка. // - Шымкент, РК. Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии №4(41) 2008. - с. 154-159

21. Арыбжанов Д.Т., Шаназаров Н.А., Сабуров А.Р. Неоадъювантная химиотерапия с применением кселоды у больных местнораспространенным раком желудка // Материалы Всероссийской научно практической конференции с международным участием. «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской федерации», Казань, -2009. - с. 25 -27.

22. Арыбжанов Д.Т., Шаназаров Н.А., Сабуров А.Р. Эндоартериальная химиоинфузия в чревный ствол в лечении рака желудка // Медицинская наука и образование Урала, Тюмень №2 (58), 2009. -с. 100-102.

23. Арыбжанов Д.Т., Шаназаров Н.А. Возможности комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии // Паллиативная медицина и реабилитация. Москва. №3, 2009. - с. 13 -15.

24. Привалов А.В., Шаназаров Н.А. Побочные явления комбинированного лечения рака желудка // Медицинская наука и образование Урала, Тюмень №1 (57), 2009. -с. 46-50.

25. Сабиров А.Х., Шаназаров Н.А., Федоров Н.М., Шайн А.А., Гадевич В.В., Важенина А.А. Стратегические подходы превентивной онкологии // Астана. Материалы III Евро-Азиатскийского радиологического форума «Радиология: Наука и практика».- 2009. - с.33-37.

26. Сабиров А.Х., Шаназаров Н.А., Бычков В.Г., Сироткина С.М., Велижанина О.С. Рецептор эпидермального фактора роста, антиген Ki-67 и мутации в некоторых онкогенах в канцерогенеза рака желудка // Региональная научно практическая конференция «Нанотехнологии в тюменской области: проблемы правовой охраны и коммерциализации». Тюмень, 30-31 октября 2009г. - с. 36-42.

27. Сабиров А.Х., Шаназаров Н.А., Федоров Н.М., Сидоров Е.В.,Чижик А.В., Сабиров Т.М. Стратегические подходы превентивной онкологии // Тюменский медицинский журнал №3-4, 2009. - с.20 -21.

28. Сабиров А.Х., Шаназаров Н.А., Федоров Н.М., Сидоров Е.В., Велижанина О.С.Гадевич В.В. Молекулярно генетические маркеры в оценке лечения рака желудка // Тюменский медицинский журнал №3-4, 2009. - с. 37 - 39.

29. Сабиров А.Х., Шаназаров Н.А., Синяков А.Г., Федоров Н.М, Сидоров Е.В., Велижанина О.С. Первый опыт применения молекулярно-генетических маркеров в оценке лечения рака желудка // Медицинская наука и образование Урала, Тюмень №4 (60) 2009. - с. 43 - 45.

Размещено на Allbest.ru