Клиническое течение, исходы и лечение вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Клиническое течение, исходы и лечение вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией

14.01.09 - инфекционные болезни

Максимов Семён Леонидович

Москва - 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ющук Николай Дмитриевич

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней Первого Московского государственного медицинского университета Пак Сергей Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» Никитин Игорь Геннадиевич

Доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора» Шабалина Светлана Васильевна

Ведущее учреждение - Российская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится 2011 года на заседании диссертационного совета Д.208.114.01 ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская дом 3а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан 2010 года

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор А. В. Горелов.

Список сокращений

ВГА, ВГВ, ВГС, ВГD - вирус гепатита А, В, С, D

АЛТ - аланиновая аминотрансфераза

АСТ - аспарагиновая аминотрансфераза

ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза

РНК - рибонуклеиновая кислота

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФА - иммуноферментный анализ

ПЦР - полимеразная цепная реакция

Анти- HAV IgM- антитела к антигену ВГА

HBsAg - поверхностный антиген ВГВ

Анти-HBc IgM, IgG - антитела к сердцевинному антигену ВГВ

HBeAg, анти-HBe - «е» антиген и антитела к «е» антигену ВГВ

Анти-HCV IgM, IgG - антитела к антигенам ВГС

Анти-HDV IgM, IgG - антитела к антигену ВГD

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ОВГ - острый вирусный гепатит

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ОГА, ОГВ, ОГС, ОГD - острый вирусный гепатит А, В, С, D

ХГВ - хронический гепатит В

ХГС - хронический гепатит С

ЦП - цирроз печени

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ФГ - фульминантный гепатит

СПИД - синдром приобретённого иммунодефицита

АРВТ - антиретровирусная терапия

АРВ-препараты - антиретровирусные препараты

ИФН - интерферон

ПЭГ-ИФН - пегилированный интерферон

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ПИН - потребители инъекционных наркотиков

ПАВ - психоактивные вещества

ИГА - индекс гистологической активности

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

Характеристика работы

Актуальность проблемы. ВИЧ-инфекцию и парентеральные вирусные гепатиты относят к социально значимым заболеваниям, которые могут оказывать влияние, в том числе, и на демографическую ситуацию в стране (Покровский В.В., 2007; Онищенко Г.Г., 2009). Кроме общности путей и факторов передачи вирусов, доминирующим фактором, осложняющим эпидемиологическую ситуацию по ВИЧ-инфекции и парентеральным вирусным гепатитам на территории Российской Федерации, является вовлечение в эпидемический процесс подростков и людей молодого возраста. Возрастной фактор обусловлен явлениями текущей эпидемии наркомании. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается около 350-400 миллионов человек носителей ВГВ и более 170 миллионов носителей ВГС. Ещё около 35 миллионов человек инфицированы ВИЧ (Goldstein S.T., 2005; Mauss S. et al., 2010). Единство механизмов заражения ВГВ, ВГС и ВИЧ повышает вероятность сочетания этих инфекций у пациентов (Alberti A. et al. 2005).

Из опубликованных данных ряда исследований известно о взаимном влиянии ВИЧ и ВГС на течение, как ВИЧ-инфекции, так и ХГС (Fultz S.L. et al., 2004; Nunez M. et al.,2005). Частота развития СПИДа и летального исхода, обусловленного СПИД-ассоциированными заболеваниями, существенно выше у лиц с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ и/или ВГС/ВИЧ (Кравченко А.В., 2003). У инфицированных ВИЧ и ВГС болезнь печени, вызванная ВГС, быстрее прогрессирует в цирроз, чем при ВГС-моноинфекции (Greub G. et al., 2000; Pineda J.A. et al., 2005). Внедрение в практику здравоохранения высокоактивной АРВТ позволило повысить качество и продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией (Dorrucci M., 2004), однако, увеличилось количество летальных исходов от болезней печени, в том числе из-за развития гепатотоксичности вследствие проводимой АРВТ (Sulkowski M.S. et al., 2000; Soriano V. et al., 2002; Lumbreras B. et al., 2006).

Основные принципы лечения ХГС у ВИЧ-инфицированных соответствуют таковым у пациентов, не зараженных ВИЧ. Проведенные рандомизированные исследования по терапии ХГС ПЭГ-ИФНом альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов, сообщают о достижении УВО у 40% пациентов (29% у пациентов с 1 генотипом ВГС и 62% - при генотипе 2/3 ВГС). Необходимо отметить, что большинство больных (82-85%) в этих исследованиях получали АРВТ, а 15-40% пациентов имели признаки ЦП (Perronne C. et al., 2002; Chung R. et al., 2004; Torriani F.J. et al., 2004). Результатов применения пегилированных ИФНов для терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе, в отсутствии АРВТ и ЦП в России на момент начала данного исследования не было.

Вирусный гепатит В на территории Российской Федерации не имеет такого широкого распространения, как инфекция ВГС. Несмотря на снижение заболеваемости ОГВ за последние годы, что связывают с осуществлением программы вакцинации населения против ВГВ, общее количество людей, инфицированных ВГВ, в мире находится примерно на одном уровне (Lee W.M., 1997; Lee H., Park W., 2010). Разные регионы мира отличаются различной частотой регистрации инфекции ВГВ в общей популяции (Custer B. et al., 2004). Российская Федерация относится к странам со средней распространённостью ВГВ, однако, данные по частоте выявления маркёров ВГВ у больных ВИЧ-инфекцией отсутствуют. Нет данных о частоте регистрации «скрытой» ВГВ-инфекции. Остаются неизвестными особенности течения инфекционного процесса и его исходы при ко- и суперинфицировании вирусами гепатитов А, С, D у ВИЧ-инфицированных пациентов. Эффективность терапии ХВГ, алгоритм наблюдения за больными, в том числе у пациентов с ВИЧ-инфекцией, определяется степенью фибротических изменений ткани печени (Кравченко А.В. с соавт. 2007; Rockstroh J.K. et al. 2008; Hepatology. A clinical textbook. Еd. by S. Mauss et al. 2010). В последние годы появилась возможность определения стадии фиброза печени неинвазивным методом - эластографией печени, однако, в отечественной литературе отсутствуют результаты использования неинвазивной диагностики стадии фиброза печени и показания для его назначения у больных ВИЧ-инфекцией. Согласно опубликованным результатам ряда исследований, терминальная стадия болезни печени - частая причина госпитализации и смерти больных сочетанной инфекцией ВГВ/ВГС/ВИЧ (Канестри В.Г. и др., 2006; Саламов Г.Г. и др., 2001; Шахгильдян В.И. и др., 2008). При отсутствии национального протокола (порядка) ведения больных сочетанной инфекцией вирусами гепатитов и ВИЧ-инфекцией, остаются дискуссионными схемы терапии. Поэтому, выбор оптимальной тактики ведения и своевременное назначение терапии гепатита у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХВГ является актуальным. Учитывая ряд этих нерешённых проблем сочетанного течения и исходов вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции, были сформулированы цели и задачи данного исследования.

Цель исследования. Оценить клиническое течение и исходы вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных пациентов для разработки и оптимизации алгоритма терапии вирусных гепатитов при ВИЧ-инфекции.

Задачи исследования.

1. Анализ современных проявлений эпидемического процесса ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов В и С.

2. Оценка клинического течения и исходов вирусных гепатитов А, В, С и D у ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе смешанной этиологии для совершенствования противовирусной терапии.

3. Определение частоты выявления маркёров вирусных гепатитов В и С у больных ВИЧ-инфекцией в различных регионах Российской Федерации и в городе Москве.

4. Сопоставление результатов пункционной биопсии печени при сочетанной инфекцией ВГС/ВГВ/ВИЧ и моноинфекции ВГС и ВГВ с результатами неинвазивного метода диагностики фиброза печени для выявления показаний к проведению курса противовирусной терапии с оценкой её эффективности.

5. Оценка эффективности и безопасности терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных препаратами альфа-интерферона и рибавирином в сопоставлении с исходами терапии больных моноинфекцией ВГС.

6. Сравнение клинической эффективности противовирусной терапии у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ с учетом результатов неинвазивной диагностики фиброза печени.

7. Проведение анализа отдаленных результатов противовирусной терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией.

8. Разработка оптимальных алгоритмов ведения пациентов с сочетанной инфекцией ХВГ/ВИЧ-инфекция.

Научная новизна исследования. Проведенный ретроспективный и оперативный клинико-эпидемиологический анализ заболеваемости и исходов вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных показал рост заболеваемости ХВГ на фоне эпидемиологического синергизма, который проявился в увеличении ко-инфицирования (ХГС+ХГВ+ВИЧ-инфекция). Впервые проведённое масштабное серо-эпидемиологическое исследование по распространённости маркёров вирусных гепатитов В,С и D среди ВИЧ-инфицированных показало, что ХГВ регистрируется от 5,5 до 6,8%, в основном, с маркёрами вирусов С и D. Только ХГВ встречается не более чем у 2% больных ВИЧ-инфекцией. Распространённость ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов составила от 24,3 до 91,2% в зависимости от пути инфицирования ВИЧ и от 41,0 до 92.6% - в зависимости от региона исследования. Установлено, что клиническое течение и исходы ОГВ, ОГС при ВИЧ-инфекции не отличались от таковых у пациентов с ОГВ и ОГС без ВИЧ-инфекции. Выявленные особенности в течении ОГА (лихорадочная реакция в желтушном периоде, кожный зуд) были связаны с употреблением пациентами «опасных доз» алкоголя в анамнезе, а не с наличием ВИЧ-инфекции или выявлением анти-HCV. Течение гепатита дельта у ВИЧ-инфицированных пациентов характеризовалось развитием асцита и лихорадки в желтушном периоде при обеих формах ВГD-инфекции, что не отмечалось у больных без ВИЧ-инфекции. Переход ОГВ с дельта-агентом в хроническую форму у ВИЧ-инфицированных пациентов произошел в 3,6% случаев и не отмечено у пациентов, без сопутствующей ВИЧ-инфекции.

Впервые проведённые расчёты частоты исходов ХГС в ЦП показали, что на субклинической (III) стадии ВИЧ-инфекции эта величина равнялась 0,26, а на IV стадии - 0,49. Относительный риск развития ЦП у ВИЧ-инфицированных с ко-инфекцией вирусами гепатитов В и С составлял 0,53. Вероятность летального исхода при ЦП у ВИЧ-инфицированных на стадии III равнялась 0,18, а на IV стадии - 0,28 при относительном риске 0,64.

Анализ параметров активности АЛТ, величины ИГА и стадии фиброза выявил взаимосвязь их изменений у пациентов с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ и пациентов с ХГС: у больных с инфекцией ХГС/ВИЧ при ИГА равном 0-4 балла стадия фиброза и АЛТ достоверно ниже по сравнению с больными этой же группы с ИГА равном 5-8 и 9-13 баллов (р<0,001), а у больных ХГС уровень АЛТ и стадия фиброза достоверно выше при выраженной степени активности (ИГА 9-13 балла; для фиброза р=0,019, для АЛТ р=0.012). гепатит противовирусный терапия

Сравнение результатов морфологического исследования, полученных методом пункционной биопсии и транзиентной эластографии печени у 20 пациентов с ХГС и ХГВ без сопутствующей ВИЧ-инфекции, в большинстве случаев (75,0%) показало совпадение или минимальное расхождение (на 1 стадию фиброза) результатов оценки выраженности фиброза печени указанными методами. У больных сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ, сохранившим УВО спустя 60-72 месяца после проведения курса противовирусной терапии ХГС, уменьшение степени выраженности фиброза печени до 0-1 стадии фиброза эластометрия зафиксировала у 87,9% пациентов. Напротив, у 83,3% больных, не ответивших на терапию или не сохранивших УВО, эластометрия выявила стадии фиброза 2-4, что явилось основанием рекомендовать данный метод для оценки эффективности проводимой противовирусной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных до и после окончания курса терапии, а также для выявления показаний к назначению повторного курса терапии ХГС.

Впервые в Российской Федерации установлена эффективность и безопасность применения ПЭГ-ИФНа альфа-2а и рибавирина по сравнению с терапией ИФНом короткого действия и рибавирином при лечении ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии АРВТ и признаков ЦП. Впервые была обоснована рекомендация назначения терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях болезни в отсутствии приема АРВТ и признаков ЦП. Рибавирин рекомендовано назначать в зависимости от массы тела пациента независимо от генотипа вируса С.

Анализ результатов изучения отдалённых исходов (спустя 60-72 месяца после достижения УВО) терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией показал, что у большинства лечившихся пациентов сохранился достигнутый вирусологический ответ без достоверной разницы между группами пациентов, получавших разные схемы лечения: в 87,5% случаев при схеме терапии с препаратом стандартного ИФНа альфа-2а и у 74,4%, получавших препарат пегилированного ИФНа альфа-2а (р>0,05). Риск развития летального исхода от осложнений терминальной стадии болезни печени у получавших курс терапии ХГС был в 10 раз ниже по сравнению с пациентами ХГС/ВИЧ, не получавших лечения ХГС.

Практическая значимость. Обосновано назначение терапия ХГС ПЭГ-ИФНом альфа-2а и рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии АРВТ и признаков ЦП. Показано, что снижение абсолютного числа CD4+-лимфоцитов на фоне терапии не приводит к клинической прогрессии ВИЧ-инфекции. У ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитами В и С вероятность развития ЦП и летальных исходов в 1,5 раза выше на IV стадии ВИЧ-инфекции по сравнению с III стадией, что требует пересмотра тактики ведения этой категории пациентов. Обосновано использование и внедрение в клиническую практику метода транзиентной эластографии для оценки стадии фиброза печени, в том числе и для мониторирования эффективности проводимой противовирусной терапии. Разработан алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков.

Апробация работы и внедрение в практику. Апробация диссертации проходила на совместном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава, лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний отдела клинической медицины НИМСИ МГМСУ, сотрудников инфекционной клинической больницы № 2 гор. Москвы и ФГНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора 30 июня 2010 года (протокол № 97).

Материалы диссертации доложены на 2, 3, 13, 15 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва 1995, 1996, 2006, 2008; Фальк-симпозиуме № 92, С.-Петербург 1996; научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)», Москва 2000; 6 Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», С.-Петербург 2000; 1 Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов, Суздаль 2001; Российском научном форуме «Скорая помощь 2002», Москва 2002; 8 Российской гастроэнтерологической неделе, Москва 2002; 2, 4 научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства», Москва 2004, 2006; Международной научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции и вирусных парентеральных гепатитов, Суздаль 2004; Всероссийской научно-практической конференции «Гепатит С и ВИЧ-инфекция», Москва 2006; научно-практической конференции «Актуальные вопросы приверженности терапии и оказание медицинской помощи больным ВИЧ/СПИДом», Москва 2006; 7 Российском съезде инфекционистов «Итоги и перспективы диагностики и лечения инфекционных больных», Н.-Новгород 2006; научно-практической конференции «Вирусные гепатиты: от диагностики к лечению», Москва 2007; Российских Медицинских Форумах, Москва 2006, 2007; Международном Евро-Азиатском конгрессе по инфекционным болезням, Витебск 2008; Международном медицинском форуме «Индустрия здоровья», Москва 2008; 1 и 2 Международном конгрессе по инфекционным болезням, Москва 2009, 2010.

Материалы диссертации представлены на международных конференциях и конгрессах: 8 Европейской конференции по клиническим аспектам и лечению ВИЧ-инфекции, Афины, Греция 2001; 14 Международной конференции по СПИДу, Барселона, Испания 2002; 10 Европейской конференции по СПИДу (EACS), Дублин, Ирландия 2005; 16 Международной конференции по СПИДу, Торонто, Канада 2006; 8, 10 Международном конгрессе по лекарственной терапии ВИЧ-инфекции, Глазго, Великобритания 2006, 2010; 3 рабочей встрече по ВИЧ-инфекции и ко-инфекции с вирусами гепатитов, Париж, Франция 2007; 12 Европейской конференции по СПИДу (EACS), Кёльн, Германия 2009;

Публикации. Основные положения диссертации изложены в 51 печатной работе, опубликованных в период с 1991 по 2010 годы, из них 14 - в центральной печати. Основные положения проведённых исследований вошли в методическое письмо «Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных пациентов»: утверждено МЗ РФ от 20.01.2006 г., № 163-РХ; методические рекомендации для врачей-инфекционистов и психиатров-наркологов «Алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков». - М.: 2006. - 28 с.; методические рекомендации «Диспансерное наблюдение, лечение и профилактика вирусных гепатитов у подростков и взрослых, больных ВИЧ-инфекцией». М.: 2007. - 86 с. и другие инструктивно-методические документы. Получено положительное решение на медицинскую технологию «Алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков» от 12.12.2006 года, № ФС-2006/358. Разработаны методические рекомендации к проведению цикла тематического усовершенствования врачей на тему «Вопросы специализированной медицинской помощи пациентам с ВИЧ-инфекцией и гепатитами В и С». - М.: 2010. - 87 с. Разработан алгоритм тактики ведения пациентов с сочетанной инфекцией вирусами гепатитов В и С/ВИЧ-инфекция в проекте «Протокол диагностики и лечения пациентов с вирусными гепатитами В и С». - М.: 2010. - 56 с. Материалы работы используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ на до- и последипломном периодах образования. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу инфекционных клинических больниц № 1 и № 2 города Москвы и Московского городского центра СПИДа.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на … страницах текста, включает введение, материалы и методы, обзор литературы, собственные данные течения, лечения и исходов ВГ у ВИЧ-инфицированных, заключение, выводы, практические рекомендации, 34 таблицы, 21 рисунок, 5 выписок из историй болезни наблюдавшихся больных.

Содержание диссертации

Объём, характер и методы проведённых исследований. Для решения поставленных в настоящей работе задач были использованы следующие методы исследования: эпидемиологический анализ (оперативный, ретроспективный); общеклинические исследования; лабораторные методы; инструментальные методы обследования больных; статистический анализ. Ретроспективный и оперативный эпидемиологический анализ проведен с глубиной поиска в 10 лет. Эпидемиологические особенности проявления эпидемического процесса ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов на территории Российской Федерации изучены за период с 1995 по 2007 годы, с использованием известных и апробированных в эпидемиологических исследованиях математико-статистических методов и приемов. Исходные статистические данные взяты из официальных отчетных материалов, составленных по данным Федерального государственного статистического наблюдения ф.-№2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» и опубликованных в «Информационных сборниках статистических и аналитических материалов. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации» за 1996 - 2009 годы.

Настоящее исследование выполнено на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии (заведующий - академик РАМН, профессор Н.Д. Ющук) ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» на клинической базе кафедры - ГУЗ гор. Москвы «Инфекционная клиническая больница № 2 Департамента здравоохранения гор. Москвы», главный врач - В.А. Мясников. Часть исследований проведена на базе Красноярского краевого центра профилактики и борьбы со СПИДом. Клиническое обследование (оценка жалоб, осмотр больных, с учётом которых формировались основные клинические синдромы и определялась степень их выраженности) проведено у 2422 пациентов, среди которых было 484 больных сопутствующей ВИЧ-инфекцией (таблица 1). Серо-эпидемиологическое исследование по выявлению маркёров вирусных гепатитов проведено у 2800 пациентов с ВИЧ-инфекцией (исключая больных ХГВ из таблицы 1). В ходе изучения клинического течения и исходов ХГВ и ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов было проведено ретроспективное псевдорандомизированное исследование. Критерий отбора историй болезни, включенных в анализ, буква алфавита «К». Глубина поиска - 10 лет. Отобрано 502 истории болезни ВИЧ-инфицированных пациентов с вирусными гепатитами, поступивших на лечение в ИКБ № 2 гор. Москвы. Анализ причин летальных исходов у больных ВИЧ-инфекцией проводили на основании изучения материалов аутопсии 271 пациента. Среди наблюдавшихся и обследованных пациентов, больные ВИЧ-инфекцией составили 4057 человек (67,7%).

Лабораторные методы исследования. Всем больным проводили биохимические исследования, включавшие фракционное количественное определение билирубина в сыворотке крови методом Иендрашека, активности АЛТ, АСТ методом IFCC на автоматическом биохимическом анализаторе Cobas Mira Plus (Hoffman-La-Roche, Швейцария). Кроме того, исследовали активность ЩФ, ГГТП, количество холестерина, креатинина, триглицеридов, глюкозы, тиреотропного гормона, активность протромбинового индекса, общего белка и белковых фракций методом электрофореза. Исследование параметров периферической крови с подсчётом форменных элементов проводили многократно всем больным на автоматической гематологической системе ADIVA 60-CT. Многократно исследовали общий анализ мочи. Все пациенты обследованы на наличие в сыворотке крови маркёров ВГВ-, ВГD-, ВГC-, ВГA- и ВИЧ-инфекци, в том числе тестировали кровь на наличие РНК ВИЧ, РНК ВГС, ДНК ВГВ. Выявление серологических маркеров вирусных гепатитов проводили методом ИФА при помощи различных коммерческих диагностических тест-систем: для выявления анти-HAV IgM, IgG, HBsAg, анти-HBcore IgM, IgG, анти-HDV IgM, IgG использовали коммерческие тест-системы Abbot North Chicaqo, (USA) или «Органон, «Диагностические системы» или «Препарат», Нижний Новгород. В ряде случаев, для последующего подтверждения положительных образцов в иммуноблотинге использовали RIBA III Orto Diagnostic System. Определение РНК ВГС проводили методом амплификации и детекции в тесте Cobas Amplicor (версия 2.0) с последующей постановкой линейного теста LINER ARRAY HCV test фирмы Hoffmann-La-Roche.

Таблица 1. Объем клинического исследования

Количественное определение РНК ВГС проводили с помощью тест-системы «Amplicor HCV monitor test» фирмы «Hoffmann-La-Roche». Количественное и качественное определение РНК ВИЧ-1 проводили с помощью «Amplicor Roche HIV-1 Monitor». Количественное и качественное определение ДНК ВГВ проводили с помощью тест-системы «Roche Diagnostics» фирмы «Hoffmann-La-Roche», Швейцария. Содержание CD4+ и CD8+ лимфоцитов (процентное и абсолютное) исследовали методом проточной цитофлюорометрии (FacScan, Becton Dickinson) с использованием моноклональных антител фирмы Becton Dickinson. Исследования проводились в лаборатории МГЦ СПИДа ИКБ № 2 гор. Москвы и в Центре молекулярной диагностики ФГНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.

Инструментальные методы исследования. Ультрасонографическое исследование органов брюшной полости и шеи (щитовидной железы) проводилось в динамике на аппарате Esaote Megas.

Морфологический диагноз ХВГ был подтвержден методом пункционной биопсии печени у 227 пациентов, в том числе у 12 она проведена повторно спустя 6 месяцев после окончания терапии ХГС. Оценка структурных изменений ткани печени проводилась полуколичественным методом с использованием индекса Knodell и шкалы METAVIR. Степень выраженности фиброза печени исследована у 63 больных ХГВ и ХГС при помощи транзиентной эластографии печени (аппарат FibroScan). Противовирусную терапию ХГС с использованием препаратов пегилированного и стандартного ИФНа альфа-2а и рибавирина получали 120 пациентов, из них 71 ВИЧ-инфицированный больной.

Статистический анализ. Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью программы «Microsoft Excel (версия 7,0 для Windows'98 и 2000) и с помощью компьютерной программы EpiInfo (версия 6) с применением статистической программы BIOSTAT и STATISTICA 5.11. Пакет статистических программ SPSS, версия 17,0.

В обсуждении и выполнении отдельных фрагментов работы принимали участие сотрудники кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО МГМСУ, инфекционной клинической больницы №2 гор. Москвы, Красноярского краевого центра профилактики и борьбы со СПИДом (профессор Знойко О.О., профессор Климова Е.А., профессор Мартынов Ю.В., кандидат медицинских наук Иванова Л.М., кандидат медицинских наук Ганкина Н.Ю., Царенко С.П.), за что их благодарю. Отдельную благодарность выражаю ведущему научному сотруднику ФГНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора профессору А.В. Кравченко.

Приношу глубокую благодарность заслуженному деятелю науки РФ, президенту Московского государственного медико-стоматологического университета Росздрава, заведующему кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, академику РАМН, профессору Николаю Дмитриевичу за постоянную научно-консультативную помощь, оказанную при проведении данной работы.

Результаты собственных исследований. Анализ структуры многолетней динамики заболеваемости гепатитами В и С позволяет заключить, что проявления эпидемического процесса при гепатите В характеризовались достоверным снижением показателя заболеваемости острой формой (среднегодовая убыль составляла - 24,9%) и отмечено уменьшение количества хронических носителей HBsAg. На этом фоне показатель заболеваемости ХГВ достоверно увеличивался со среднегодовой скоростью прироста + 11,3%.

При гепатите С абсолютное снижение показателя заболеваемости ОГС составило -41,46 на 100 тыс.нас. со среднегодовой скоростью убыли -3,56%. Снижение заболеваемости ОГС сопровождалось заметным ростом заболеваемости ХГС со среднегодовым приростом +24,92%, что было в 2,2 раза более выражено по сравнению с ростом показателя заболеваемости ХГВ. «Носительство» вируса гепатита С имело тенденцию к снижению со скоростью - 4,95% в год.

Сопоставление показателей распространенности инфекции ВГВ, ВГС и ВИЧ, а также числа впервые выявленных ВИЧ-инфицированных среди лиц употребляющих внутривенно ПАВ позволяет констатировать, что имеются одни и те же тенденции в ходе эпидемического процесса при этих нозологических формах (рис.1). Обращено внимание на эпидемиологический синергизм, т.е. рост числа инфицированных ВГС и ВИЧ среди ПИН. Коэффициент корреляции между показателями заболеваемости составляет r= 0,941. Причем, рост числа ВИЧ-инфицированных вирусами гепатитов В и С стали регистрировать с конца 90-х годов прошедшего столетия.

Рис. 1. Взаимосвязь между распространением ВИЧ среди лиц, употребляющих внутривенно ПАВ, и распространенностью вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции

Обозначения: ось абсцисс - годы; по оси ординат - логарифмическая шкала;

Расчет показателя распространенности гепатита В среди ВИЧ-инфицированных за анализируемый период на территории московского региона показал, что его величина составляла 2,5%, а гепатита С - 24,3%, т.е. распространенность гепатита С среди ВИЧ-инфицированных в 9,7 раза была больше по отношению к регистрации инфекции ВГВ/ВИЧ.

В отечественной научной литературе отсутствуют данные о течении и исходах ОГВ у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Наблюдение за 73 больными ОГВ, 18 из которых были ВИЧ-инфицированными, показало, что течение ОГВ у пациентов с ВИЧ-инфекцией было гладким, случаев перехода болезни в хроническую форму в наблюдаемой группе пациентов не было. ВИЧ-инфекция у пациентов была в субклинической стадии этой болезни, её наличие не повлияло на течение и исходы ОГВ. Тем не менее, в научной литературе имеются данные (Hadler S.C. et al. 1991; Bodsworth N. et al. 1991) о большей частоте хронизации гепатита В у ВИЧ-инфицированных (23,0%) по сравнению с пациентами без сопутствующей ВИЧ-инфекции (4,0-7,0%). Для уточнения частоты регистрации маркёров ХГВ у ВИЧ-инфицированных пациентов проведено исследование образцов крови, полученных от больных ВИЧ-инфекцией МГЦ СПИДа и ряда территорий Российской Федерации (один образец - один больной). Одновременно, кровь тестировалась на маркёры вирусов гепатитов С и D в ИФА и в ПЦР.

Анализ частоты выявления маркёров ВГВ и ВГС (HBsAg, анти-НВcor IgG, анти-HCV) среди 340228 больных ВИЧ-инфекцией, состоявших в 2009 году на диспансерном наблюдении в 80 территориальных центрах по профилактике и борьбе со СПИДом показал, что анти-HCV были обнаружены у 49,1% пациентов, HBsAg - у 6,8% (в том числе у 2,0% без маркёров ВГС), а сочетание анти-HCV и анти-HBcor IgG - у 29,1% больных ВИЧ-инфекцией. Таким образом, маркёры вирусных гепатитов В и С были выявлены у 85% больных ВИЧ-инфекцией, состоящих на диспансерном наблюдении, что совпадает с ранее опубликованными данными (Канестри В.Г., 2001; Кравченко А.В., 2008).

Для уточнения частоты обнаружения маркёров ВГВ среди различных категорий больных ВИЧ-инфекцией был проведён анализ данных, полученных от 343 пациентов, обследованных на 7 территориях Российской Федерации (Алтайский край, Волгоградская, Иркутская, Калининградская, Саратовская, Свердловская и Челябинская области). Из 343 больных у 227 (66.2%) инфицирование ВИЧ произошло при внутривенном введении ПАВ, у 113 (32.9%) - вследствие сексуальных контактов с больным ВИЧ-инфекцией, у 3 пациентов путь инфицирования ВИЧ установить не удалось. Анти-HCV были обнаружены у 238 из 343 пациентов (69,4%), а HBsAg - у 19 больных (5,5%). Среди ПИН, больных ВИЧ-инфекцией, анти-HCV были выявлены у 91,2% пациентов, HBsAg - у 7,5%, а среди больных, заразившихся ВИЧ при сексуальных контактах - у 27,4% и 1,8%, соответственно (р<0,01). Следовательно, частота обнаружения маркёров ВГС-инфекции и ВГВ-инфекции выше у ПИН в 3.3 и 4.1 раза соответственно (рис.2). В абсолютном большинстве случаев (92,6%) пациентам был установлен диагноз ХГС, в 5,8% - хронического гепатита смешанной этиологии В + С и только в 1,6% случаев - ХГВ.

В проведённом, одновременно с предыдущим, исследовании 2411 взрослых жителей Красноярского края, больных ВИЧ-инфекцией, HBsAg был обнаружен у 156 (6,5%). У 124 из 156 HBsAg - положительных пациентов одновременно были выявлены анти-HCV (79,5%). Моноинфекция вирусом гепатита В имела место только у 32 из 156 HBsAg - положительных пациентов (0,13% обследованных). 78 из 124 анти-HCV положительных образцов крови были протестированы на РНК ВГС. Положительный результат имел место в 32 случаях, следовательно, у 41.0% больных был установлен диагноз ХГВ+ХГС. Плазма крови 301 больного была обследована на ДНК ВГВ. Положительный результат получен у 45 (15%) пациентов, причём у 20 из них в крови отсутствовал HBsAg, а были выявлены только анти-HBcor IgG. Следовательно, у 44,4% HBsAg -негативных пациентов с анти-HBcor IgG при ВИЧ-инфекции выявлялась ДНК ВГВ, что может свидетельствовать о наличии «скрытой» ВГВ-инфекции у этих пациентов. По-видимому, всех больных ВИЧ-инфекцией, у которых обнаружены анти-HBcor IgG следует тестировать на наличие ДНК ВГВ, хотя тактика ведения таких пациентов остаётся неопределённой. Кроме того, все пациенты, имеющие HBsAg, были обследованы на антитела к ВГD. У 39 из 156 больных (25,0%) были обнаружены анти-HDV. Следовательно, 25,0% HBsAg-позитивных больных ВИЧ-инфекцией на территории Красноярского края страдали ХГВ с дельта-агентом. У 8 из 156 пациентов (5.1%) имел место ХГВ+ХГС+ХГD.

По данным амбулаторных карт наблюдения 16813 ВИЧ-инфицированных МГЦ СПИДа, диагноз только ХГВ выставлен 161 пациенту (0,95%); диагноз ХГС - 8284 больным (49,3%); диагноз ХГВ+ХГС - 690 больным (4,1%); ХГВ с дельта-агентом - в 7 случаях (0,04%) и ХГС+ХГВ с дельта-агентом - 72 пациентам (0,4%). В целом, по данным амбулаторных карт пациентов маркёры ХГВ выявлены у 5,5% состоящих на учёте пациентов с ВИЧ-инфекцией. Детальное обследование 240 пациентов, госпитализированных в клинику МГЦ СПИДа, показало, что 10.4% больных обратились по поводу обострения хронической болезни печени, а остальные 89.6% - для уточнения этиологии вторичного заболевания и стадии ВИЧ-инфекции. 85,0% пациентов были потребителями внутривенных ПАВ. У 83,7% больных обнаружены анти-HCV. Маркёры ВГВ выявлены у 92 из 240 пациентов (38.3%). У 19 из 240 больных (7,9%) обнаружен HBsAg и выставлен диагноз ХГВ. Однако, у всех 19 пациентов одновременно выявлены анти-HCV и РНК ВГС. Таким образом, больных только ВГВ-инфекцией среди обследованных пациентов не оказалось. У 10 из 19 HBsAg -положительных больных ДНК ВГВ не определялась. Эти 10 пациентов получали АРВТ в течение 5-24 месяцев (в среднем 12,6 месяцев), в схеме которой был ламивудин. У 9 остальных HBsAg -положительных пациентов выявлялась ДНК ВГВ в количестве, не требующей назначения терапии ХГВ. Маркёр перенесённой ВГВ-инфекции (анти-HBcor IgG) выявлен у 73 из 240 больных (30.4%), в том числе анти-НВе обнаружены у 34 из 73 пациентов (46,6%). У 3 из 34 HBsAg-отрицательных больных (8,8 %) с анти-HBcor IgG и анти-НВе выявлена ДНК ВГВ (<60 МЕ/мл). У 85.3% больных с анти-НВе выявлены анти-HCV с обнаружением РНК ВГС у 86,2% пациентов. Ни один больной с выявленными маркёрами ВГВ-инфекции не имел клинических признаков перенесённого ОВГ в анамнезе.

Таким образом, частота регистрации ХГВ у обследованных контингентов составила 5,5-6,8% в ряде регионов Российской Федерации и 5,5 - 7,9% - в Москве, что соответствует данным исследований в Европе и США (Alter M.J., 2006). В большинстве случаев, маркёры ХГВ выявлялись у больных в сочетании с маркёрами ХГС или ХГD, что позволило подтвердить диагноз хронического гепатита смешанной этиологии: В+С, В+С+D. Только ХГВ страдали не более 2,0% взрослых больных ВИЧ-инфекцией. Значительная часть HBsAg -положительных больных (до 25.0%) на территории Красноярского края страдала, в том числе, и дельта-гепатитом (1,6% от всех обследованных). Выявление маркёров перенесённой ВГВ-инфекции (без одновременного выявления HBsAg) может указывать на наличие «скрытого» ХГВ. Исследование по распространённости «скрытой» ВГВ-инфекции было проведено только в двух центрах - в МГЦ СПИДа и Красноярском краевом центре СПИДа. Выявлены значительные различия по частоте выявления «скрытой» ВГВ-инфекции - от 8,8% до 44,4%, что может быть связано как с чувствительностью и специфичностью используемых тест-систем, так и различиями в эпидемиологической ситуации по ВИЧ-инфекции и вирусным гепатитам. Обобщенные данные по частоте выявления маркёров ВГВ и ВГС у больных ВИЧ-инфекцией МГЦ СПИДа и ряда территорий Российской Федерации представлены на рис. 2 (А и Б).

Рис. 2. Серо-эпидемиологическое исследование: А. Частота выявления маркёров вируса гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией; Б. Частота выявления маркёров вируса гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией.

Установлено, что гепатит D был выявлен у 25,0% HBsAg - положительных ВИЧ-инфицированных жителей Красноярского края. Однако, официальная статистика по частоте распространённости гепатита D в РФ отсутствует, имеются лишь отдельные публикации (Шахгильдян И.В., 2003). Поскольку в настоящее время в России не существует официальных статистических данных о заболеваемости гепатитом D, истинные масштабы его распространения неизвестны. При обследовании 1682 больных ОВГ маркёры вируса гепатита D выявлены нами у 104 пациентов (6,2%). Диагноз ОГВ с дельта-агентом (ОГВ+ОГD) был установлен 60 больным и ОГD (суперинфекция вирусом D хронического носителя HВsAg) - 44 больным. При обследовании методом ПЦР 113 больных ОВГ РНК HDV выявлена у 13 (11,5%) больных, в то время как анти-НDV IgM/IgG не были обнаружены ни в одном случае. Анти-HDV IgМ и IgG были выявлены при повторном тестировании в ИФА, в том числе при наблюдении в диспансерном кабинете.

У 73 из 104 больных (70,2%) выявлены антитела к ВИЧ. Анализ динамики абсолютного числа больных с маркёрами гепатита D позволяет констатировать, что идёт рост заболеваемости гепатитом D. Число больных ОГD среди ВИЧ-инфицированных увеличилось с 10 случаев в 1999 году до 25 - в 2000 году. Данная тенденция, возможно связана с одной стороны с ростом числа заболевших ВИЧ-инфекцией, а с другой - увеличением числа носителей HВsAg, у которых существует риск суперинфицирования ВГD, что еще в большей степени усугубляет социально-экономический ущерб, наносимый вирусными гепатитами: ВГD обладает свойствами вызывать хронический активный гепатит, который, почти всегда, быстро прогрессирует в цирроз печени (Блохина Н.П., 1989; Hadziyannis S.J., 1983; Gaeta G.B. et аl., 2000). Сравнительный анализ клинического течения гепатита дельта в двух группах больных показал, что асцит был только у больных ВИЧ-инфекцией (у 60,6%), а лихорадка в желтушном периоде болезни регистрировалась чаще у ВИЧ-инфицированных (100%), чем у пациентов без ВИЧ-инфекции (49,5%). Тяжелую степень течения гепатита D у больных ВИЧ--инфекцией регистрировали в 2,4 раза чаще, чем у пациентов без нее. Формирование ХГВ с дельта-агентом после перенесенного ОГВ+ОГD отмечено только в группе больных ВИЧ-инфекцией в 3,6% случаев. После перенесенного ОГD у всех обследованных больных развился хронический гепатит с дельта-агентом, независимо от наличия анти-ВИЧ.

Общность путей передачи вирусов парентеральных гепатитов и ВИЧ способствует инфицированию ВГС значительной части пациентов с ВИЧ-инфекцией, особенно имевших опыт использования ПАВ. По нашим данным, частота выявления анти-HCV у больных ВИЧ-инфекцией варьировала от 49,1% до 83,7% в зависимости от региона исследования, а РНК ВГС выявлялась у 41-92,6% анти-HCV положительных ВИЧ-инфицированных пациентов. Как показали наблюдения за больными ОГС (Знойко О.О., 1989; McHutchison J.G., 2004), в большинстве случаев симптомы гепатита носят неспецифический характер, редко выявляется желтуха, редко выставляют своевременно диагноз, пациенты не получают лечения и болезнь у большинства переходит в хроническую фазу, которая выявляется при случайном обследовании человека. Наблюдение за 27 больными ОГС, 10 из которых были пациентами с ВИЧ-инфекцией в стадии III показало, что большинство больных перенесли гепатит легкой степени тяжести, несмотря на усиление желтухи у 41,2% пациентов к 7-10 дню пребывания в стационаре. РНК ВГС обнаружена у 13 из 17 (76,4%) пациентов с ОГС и у 7 из 10 (70,0%) - с ОГС/ВИЧ. Пациенты получали только симптоматическую и патогенетическую терапию. Спустя 3-6 месяцев от начала болезни РНК ВГС выявлена у 11 из 17 больных ОГС (64,7%): у всех с безжелтушным течением острой фазы болезни и у 5 больных - с желтушной формой. В группе больных ОГС/ВИЧ РНК ВГС выявлена у 3 пациентов с безжелтушным течением болезни и у 4 - с желтушной формой течения (70,0%). Следовательно, спонтанное исчезновение РНК ВГС произошло у 35,3% больных ОГС и у 3 из 10 (30,0%) пациентов с ОГС/ВИЧ. У всех пациентов с безжелтушным вариантом течения ОГС, элиминации РНК ВГС не произошло. Ранее было установлено, что спонтанная элиминация РНК вируса С значительно реже наблюдается у больных ОГС при ВИЧ-инфекции, чем у лиц с нормальным иммунитетом, особенно у лиц с числом CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл (Thomas D. et al., 2000; Kim A. et al., 2005). У наблюдаемых пациентов не было выраженного иммунодефицита, ВИЧ-инфекция была в стадии III и спонтанная элиминация РНК ВГС произошла у трети, находившихся под наблюдением, больных ОГС/ВИЧ, что соответствует данным, полученным у больных с половым путем передачи инфекции в Европе (Gilleece Y. et al., 2005; Vogel M. et al., 2006).

Благодаря разработке в последние годы новых методов диагностики вирусных гепатитов удалось выявить и уточнить особенности их клинического течения. Было показано, что ОГА, благоприятно протекающая инфекция, редко вызывающая ФГ и, как правило, заканчивается выздоровлением (Lemon S.M., 1985; Майер К.-П., 1999). Данные об особенностях течения ОГА при одновременном инфицировании другими гепатотропными вирусами и ВИЧ единичны. Было показано, что это приводит к глубокому поражению печеночной ткани и даже к летальным исходам (Wang J.-Y. et al., 1986; Vento S. et al., 1998). В то же время, есть свидетельства того, что течение смешанной инфекции обычное и не отличается особенностями и большей тяжестью течения (Zachoval R. et al., 1983; Davis G.L. et al., 1984; Байгалмаа Е., 1998). Изучение особенностей течения ОГА у больных ВИЧ-инфекцией с сопутствующим поражением печени вирусной (ВГС) и невирусной этиологии (алкогольная болезнь печени) было проведено у 503 пациентов с ОГА. Анти-HCV обнаружены у 85 (16.9%), в том числе у 48 - одновременно с анти-ВИЧ. Анти-HCV были выявлены впервые в отделении у 51.4% больных, а анти-ВИЧ - у 27.1%. У остальных пациентов наличие анти-HCV и ВИЧ-инфекции в стадии III были в анамнезе на момент поступления в стационар.

По результатам обследования пациенты были разделены на три группы: 1 группа - 418 больных ВГА; 2 группа - 48 больных ВГА, у которых обнаружены и анти-HCV и анти-ВИЧ; 3 группа - 37 пациентов ВГА с анти-HCV.

Острое начало болезни по гриппоподобному варианту (70.1%) было характерно для больных ВГА. Достоверно реже (р<0.05) этот синдром в преджелтушном периоде регистрировали у больных ВГА в сочетании с ВИЧ-инфекцией и анти-HCV (52.0% и 54.1% случаев соответственно). Значительная часть пациентов с ВГА (39%) имели контакты с больными гепатитом в анамнезе. Среди анти-HCV-положительных больных только 14.1% были из очага инфекции. Большая часть из них употребляла внутривенно ПАВ: 87.5% пациентов 2-ой группы и 59.5% - 3-ей. Сведения о приеме ПАВ больными 1-ой группы отсутствовали. На регулярный прием «опасных доз» алкогольных напитков указывали 37.8% больных 1-ой группы и 39.6% и 59.5% - во 2-ой и 3-ей группах соответственно. Высокая доля лиц, злоупотреблявших алкоголем в анамнезе, на наш взгляд, отражает общие тенденции употребления спиртных напитков населением России (Кошкина Е.А. и др., 1996, Белякин С.А. и др., 2009). Возможно, у части этих пациентов, но не у всех, имело место сочетание ВГА и алкогольного гепатита, что могло бы объяснить симптомы необычного течения желтушного периода ОВГ - лихорадочную реакцию, кожный зуд.

Лихорадку в желтушном периоде болезни (температура тела 38.0єС и выше в течение 5-7 дней) наблюдали одинаково часто во всех группах больных в пределах 25% без статистически значимых различий. При этом, 71.4% пациентов с лихорадочной реакцией в желтушном периоде болезни указывали на регулярный прием «опасных доз» алкоголя в анамнезе. Кожный зуд в желтушном периоде болезни регистрировали примерно с одинаковой частотой в обследованных группах больных (15.8% - в 1-ой; 14.6% - во 2-ой; 8.1% - в 3-ей), но, как и в случае с лихорадочной реакцией, он наблюдался чаще среди пациентов, злоупотреблявших алкоголем в анамнезе - у 76 из 121 больного с кожным зудом (62.8%). Возраст больных ВГА с кожным зудом, лихорадочной реакцией в желтушном периоде болезни и злоупотреблявших алкоголем в анамнезе, был старше (44.5±0.1 лет), чем у пациентов при отсутствии таких симптомов и данных (27.1±1.9 год), (p<0.001). До настоящего времени кожный зуд, наряду с другими клинико-лабораторными параметрами, остается наиболее ярким и информативным клиническим признаком синдрома холестаза. Полагают, что синдром холестаза характерен только для ОГА (Майер К.-П., 1999). Причина кожного зуда до сих пор не установлена. Чаще этот симптом выявляли у лиц с алкогольным анамнезом, что может быть связано с нарушением липидного обмена. Несмотря на наличие кожного зуда у части больных, типичная холестатическая форма течения ОГА была лишь в 4.1% случаев пациентов с кожным зудом.

Анализ биохимических параметров крови больных показал, АЛТ, АСТ достоверно были выше у больных ОГА, чем у анти-ВИЧ, анти-HCV положительных пациентов (р<0.05) Напротив, более яркая желтуха и высокая активность ГГТП были характерны для пациентов со злоупотреблением алкоголя в анамнезе и анти-ВИЧ, анти-HCV (р<0.05, р<0.01, р<0.001). Одним из биохимических маркеров болезней печени, наряду с повышением активности АЛТ и АСТ, является увеличение активности ГГТП (Комаров Ф.И. и др., 1981), при повышении которой, по крайней мере, рекомендуют исключать интоксикацию алкоголем и холестаз (Хазанов А.И., 1988). Однако, такое же закономерное увеличение ее активности отмечено и при ОВГ, при которых она, как полагают, является одним из признаков синдрома интоксикации и отражает степень выраженности её (Макашова В.В. и др., 1996). У обследованных нами больных, активность ГГТП уже через 8-10 дней лечения снизилась, даже у пациентов с холестатическим вариантом течения ОГА, однако, её величина у анти-HCV, анти-ВИЧ-положительных и злоупотреблявших алкоголем больных была всё же достоверно выше, чем у пациентов с ОГА (p<0.01, p<0.001). Злоупотребление алкоголем и инфицирование ВГС, вместе или отдельно, часто приводит к фиброзу печени (Лопаткина Т.Н., 2000). Стойкое увеличение ГГТП указывает на наличие повреждений желчных протоков у больных ХГС (Giannini E. et al., 2001), а у ВИЧ-инфицированных - на разрастание соединительной ткани в печени, как при отрицательных результатах обследования на маркеры вирусных гепатитов (Шахгильдян В.И., 2001), так и у ВИЧ-позитивных больных ХГС (Канестри В.Г., 2001). Поэтому, на наш взгляд, стойкое повышение ГГТП в данных группах больных может быть косвенным признаком наличия той или иной стадии фиброза печени.

Кровь на РНК ВГС у анти-HCV-положительных больных тестировали в 60% случаев. РНК ВГС выявлена во 2-ой группе больных в 4 из 20 определений (20%), а в 3-ей - в 3 из 31 образца крови (9.7%). РНК ВГС и анти-HCV IgM одновременно обнаружены в 71.4% положительных результатов. Частота обнаружения анти-HCV среди наблюдавшихся больных ОГА не отличается от данных других авторов в нашей стране (Байгалмаа Е., 1998), и, вероятно, может быть различной в разных регионах, что связано с уровнем распространения наркомании - основного фактора распространения инфекции ВГС в стране. При тестировании крови на РНК ВГС в группе анти-HCV-положительных больных, она обнаружена нами только у небольшой части их, в отличие, например, от больных ВИЧ-инфекцией с сопутствующим ХГС (Канестри В.Г., 2001). Полагают, что при суперинфицировании вирусом А больных ХГВ и ХГС, в разгар болезни происходит временное угнетение репликации ВГВ и ВГC (Davis G.L. et al., 1984; Tassopoulos N. et al., 1985; Vento S. et al., 1998), вероятно, за счет индукции вирусом A выработки эндогенного альфа-интерферона (Davis G.L., 1984). Однако, в других исследованиях, повышение альфа-интерферона в сыворотке крови больных ОГА не было выявлено (Rakela J. et al., 1984; Tassopoulos N. et al., 1985). После выздоровления от ОГА, маркеры репликации ВГВ и ВГС вновь начинают обнаруживаться в сыворотке крови (Vento S. et al., 1998). Возможно, с возобновившейся репликацией ВГС была связана длительная (до года) повышенная активность АЛТ у анти-HCV-позитивных больных, перенесших ОГА, отмеченная, как особенность его течения (Байгалмаа Е.,1998). Маловероятно, что эта активность относится к ВГА, хотя известны единичные случаи персистирования анти-HAV IgM и одновременное повышение АЛТ, АСТ в течение длительного срока наблюдения (Mc Donald G.S.A. et al., 1989).

Установлено, что особенности течения ОГА у наблюдавшихся больных (лихорадка, кожный зуд в периоде разгара болезни) были связаны, в первую очередь, с употреблением «опасных доз» алкоголя в анамнезе, а не с инфицированием ВГС или ВИЧ. В зависимости от наличия или отсутствия ВИЧ-инфекции, разницы в клинических, биохимических параметрах анти-HCV-положительных больных ОГА не было обнаружено. У больных ОГА без сопутствующей патологии (алкогольная болезнь печени, инфицирование ВГС или ВИЧ) отмечено более значительное повышение АЛТ и АСТ в желтушном периоде болезни. Напротив, желтуха была ярче у пациентов с холестатическим вариантом течения или среди злоупотреблявших алкоголем.

Проведённый анализ структуры заболеваемости вирусными гепатитами с учётом летальных исходов позволяет констатировать, что на фоне снижения показателя заболеваемости ОВГ и заметного роста заболеваемости ХВГ отмечается сокращение летальности от острых форм и имеется тенденция к росту летальности при хронических формах гепатитов. Установлено, что летальность от вирусных гепатитов варьировала от 0,36% при ОГВ и до 11,7% - при ХГС. В целом, за последние 7-10 лет летальность составила 0,5% при ОГВ, 1,96% - при ХГВ и 2,4% - при ХГС, т.е. летальность в 4,8 раза была большей при ХГС по сравнению с летальностью при ОГВ. Данные показатели, вероятно, отражали увеличение хронических форм гепатитов в общей структуре заболеваемости вирусными гепатитами.