Адаптационные реакции организма: связь с функциональной активностью комплемента, возможности коррекции

Для практической медицины недостаточно определить наличие стресса в организме или обнаружить гипоксию, необходимо провести фармакологическую коррекцию происходящих процессов. Но поскольку перспективность коррекции стрессорных повреждений не исключает связанных с нею проблем, то необходимо найти способ контроля над действием фармакологического препарата in vivo. Реакция со стороны системы комплемента отражает генетически обусловленную адаптацию к факторам внешней среды и в силу скорости реакции позволяет наблюдать момент включения фармакологического препарата в реакции адаптационных процессов, происходящих при стрессе. Наши исследования показали, что система комплемента может служить индикатором, как протекающих адаптационных реакций, так и эффективности фармакологической коррекции гипоксии. Это связано с тем, что на изменение концентрации компонентов комплемента влияют реактивность организма в момент воздействия стрессора и фармакологических возможности применяемого средства (таблица 7).

Таблица 7 Сравнение влияния фармакологических препаратов при «подъеме на высоту 8 км» на изменение концентрации компонентов комплемента в организме человека

Мы обнаружили повышение концентрации С3 компонента комплемента после «подъема на высоту 8 км» на фоне приема амтизола сукцинат, ноотропила и комбинации препаратов. Это повышение зависело от фармакодинамики препарата, выбранного для коррекции гипоксии, и проявлялось в разные сроки.

Препараты амтизола сукцинат и ноотропил одинаково влияли на изменение концентрации системы комплемента (рисунок 2), а именно: за сутки концентрация С3 компонента комплемента повышалась дважды (через 20 минут и через 24 часа), тогда как ответная реакция на фоне плацебо выражалась в однократном его повышении (только через 20 минут после воздействия).

Рис. 2. Изменения концентрации С3 компонента комплемента после «подъема на высоту 8 км» на фоне амтизола сукцината и ноотропила

Амтизола сукцинат и ноотропил хотя и относятся к разным фармакологическим группам вызывают однонаправленный ответ со стороны С3 компонента комплемента при их применении (таблица 8).

В механизме действия амтизола сукцината и ноотропила существует много общих свойств:

· Усиливают ГАМКергические процессы

· Влияют на концентрацию ацетилхолина

· Активируют синтез белка

· Активируют утилизацию молочной кислоты

· Способствуют синтезу и обмену АТФ

· Восстанавливают структуру и функции мембран

· Подавляют агрегацию тромбоцитов

· Улучшают микроциркуляцию

Все вышеперечисленное влияет на активность С3 компонента комплемента. Поскольку мы изучали острый период адаптации к гипоксии, то свойства амтизола сукцината и ноотропила, влияющие на синтез веществ (в частности стимуляцию синтеза белка и АТФ обоими препаратами), можно не рассматривать. Причины, стимулирующие С3 при «подъеме на высоту 8 км», описаны выше. Остановимся на некоторых моментах фармакодинамики препаратов.

Оба препарата - амтизола сукцинат и ноотропил - усиливают ГАМК-ергические процессы, которые при стрессе приводят к ограничению стресс-реакции и стрессорных повреждений. Тормозное действие ГАМК и опиоидных пептидов на катехоламиновое звено стресс-системы осуществляется не только в ЦНС, но и на периферии.

Таблица 8 Сравнительный эффект амтизола сукцината и ноотропила

Поэтому отсутствует отклик С4 и С2 белков, реагирующих на высокую дозу адреналина. Однако на примере системы комплемента мы видим, что стресс-лимитирующая система при «подъеме на высоту 8 км» на фоне амтизола сукцината или ноотропила оказывается не достаточно эффективной: каскад продолжается до С3 белка, а не ограничивается первым компонентом комплемента, как должно было бы быть при действительной коррекции гипоксии данными препаратами.

Время нашего исследования (20 минут) было близким ко времени достижения минимальной концентрации фармакологических препаратов в плазме крови (в частности С_тin ноотропила достигается через 30 минут). В этот период мы обнаружили повышение концентрации С3 компонента комплемента, что указывает на недостаточность стресс-лимитирующей системы. Тогда как во время накопления препаратов в плазме крови - через 2-8 часов с периодом полувыведения равным 4-5 часов - при 3-х часовых исследованиях повышение концентрации С3 компонента комплемента не выявлено. Через 30 часов выводится почками более 46% (до 95%) ноотропила. Как только концентрация препарата снижалась через 24 часа после воздействия, вновь возрастала концентрация С3, превышая первоначальное (20-и минутное) значение исследуемого показателя. С нашей точки зрения это отражает напряжение стресс-лимитирующих систем при гипоксии, их нестабильность, склонность к быстрому истощению. Нет стойкого уравновешивания стресс-лимитирующими системами проявлений гипоксии с помощью амтизола сукцината и ноотропила. Более того, повышение концентрации С5 компонента комплемента на фоне амтизола сукцината, указывает уже не на напряжение, а на недостаточность стресс-лимитирующих систем.

Амтизола сукцинат и ноотропил подавляют агрегацию тромбоцитов. Их ингибирующее влияние на взаимодействие комплемента с тромбоцитами реализуется через трансформацию арахидоновой кислоты, которая отщепляется от фосфолипидов мембраны. Следовательно, подавление агрегации тромбоцитов амтизолом и ноотропилом будет поддерживать высокую концентрацию С3 компонента комплемента в крови, из-за отсутствия ограничивающего звена. Оба препарата (амтизола сукцинат и ноотропил) улучшают утилизацию молочной кислоты, что может способствовать активации С3 компонента комплемента вследствие вовлечения его в углеводный обмен через входящие в его состав углеводы и за счет его способности связываться с простыми сахарами, глицеролом, раффинозами. Скорее всего, С3 компонент комплемента вовлекается в процессы адаптации организма в период повышения молочной кислоты в организме, что имеет место при гипоксии, которая одновременно ведет и к повышению концентрации С3. Тогда как на фоне усвоения крахмала мы обнаружили повышение концентрации С1 компонента комплемента. Хотя оба компонента проявляют заинтересованность в углеводном обмене, но точки их активации находятся на разном уровне превращения глюкозы in vivo.

Различия между эффектом препаратов не велики. Увеличение местного потребления кислорода ноотропилом и его влияние на катехоламины, по-видимому, способствуют большей эффективности стресс-лимитирующих систем, чем действие амтизола сукцината.

На фоне приема комбинации препаратов (пробукол + амтизола сукцинат + яктон) концентрация С3 компонента комплемента достоверно возрастала от 9,6 ± 1,939 до 16,8 ± 4,079 титрационных единиц (P = 0,041) только через 24 часа после «подъема на высоту 8 км», тогда как на фоне плацебо такая реакция выявлялась уже через 20 минут после воздействия.

Исследования на животных показали, что торможение в коре головного мозга, вызванное действием веществ, вызывающих состояние, приближающееся к естественному сну, повышает резистентность по отношению к гипоксии. В наших исследованиях с целью повышения устойчивости к гипоксии был использован препарат гидазепам.

Действие препарата на комплемент проявлялось через 20 минут после «подъема на высоту 8 км» в виде достоверного снижения концентрации С4 компонента от 10,33 ± 2,654 до 4,667 ± 1,498 титрационных единиц (P = 0,008), что значительно отличалось от реакции комплемента при приеме плацебо (С3). После введения адреналина или - адреноблокатора тропафена временные рамки снижения концентрации С4 компонента комплемента различались (5 против 20 минут), а направленность реакции была сопоставима с корректирующим эффектом гидазепама, что можно объяснить его адренергическим действием.

Полученный нами ответ со стороны системы комплемента после «подъема на высоту 8 км» на фоне гидазепама свидетельствует о том, что для коррекции неблагоприятного воздействия достаточно найти препарат, сохраняющий внутреннее равновесие организма.

Особенность отклика комплемента через 20 минут после «подъема на высоту 8 км» на фоне пробукола состояла в повышении концентрации от 4,75 ± 2,496 до 10,0 ± 2,582 титрационных единиц (P = 0,046) только первого белка. Данный результат значительно отличается от эффекта плацебо. Пробукол ограничил активацию комплемента С1 компонентом и не допустил развития каскада до С3.

Пробукол, ингибирует окисление и модификацию липопротеинов in vitro, обладает выраженным гипохолестеринемическим действием, уменьшает образование гидроперекисей, увеличивает скорость катаболизма липопротеидов низкой плотности, стимулируя нерецепторное их удаление (Энциклопедия лекарств, 2003). На наш взгляд, именно гиполипидемическое действие пробукола было ведущим в ответной реакции системы комплемента. В живом организме снижении липидов приводит к повышению концентрации глюкозы в крови. Нами было выявлено, что углеводная нагрузка организма приводит к активации С1 компонента комплемента, то есть к той же ответной реакции как «после подъема на высоту 8 км» на фоне пробукола. Корректирующее действие пробукола сохранялось в течение суток без реакции со стороны комплемента (таблица 9).

Таблица 9 Изменения концентрации компонентов комплемента, содержания гемоглобина в эритроцитах и количества эритроцитов в организме человека при «подъеме на высоту 8 км» на фоне приема препарата пробукол

Примечание. Значимость различий при сравнении показателей: *Р<0,05; ** Р<0,01; *** Р<0,001

Через 20 минут после «подъема на высоту 8 км» на фоне яктона мы обнаружили увеличение содержания в крови иммуноглобулина G от 30,0 ± 2,933 до 41,6 ± 3,124 (P = 0,013), которое на 2 часа 40 минут опережало проявление клинических симптомов: снижение количества эритроцитов в крови и гемоглобина. Вероятно, повышение концентрации иммуноглобулина G отражает увеличение белковых комплексов в крови и отягощение ими клеток крови, в том числе и эритроцитов, что в дальнейшем ведет к их разрушению. Проявлением этого было выявленное нами через 3 часа после воздействия снижение концентрации С3 компонента от 8,6 ± 2,441 до 4,6 ± 1,327 титрационных единиц (Р = 0,034) (вместо его повышения на фоне плацебо) и снижение общей гемолитической активности комплемента от 10,4 ± 2,315 до 4,6±0,9798 титрационных единиц (Р = 0,032), что сопровождалось снижением эритроцитов от 4,82 ± 0,1625 до 4,54 ± 0,103 млн/мм³ (Р = 0,045) и уменьшением гемоглобина в них от 156,0 ± 2,191 до 152,0 ± 2,191 г/л (Р = 0,034). Вряд ли перераспределение крови началось спустя 3 часа после воздействия гипоксии и продолжилось в течение 24 часов, когда отмечали снижение числа эритроцитов до 4,48 ± 0,1393 млн/мм³ (Р = 0,048) и гемоглобина в них до 149,6 ± 1,6 г/л (Р = 0,016), в сравнении с фоном. Рост гемолитической активности комплемента через 24 часа после «подъема на высоту 8 км» на фоне яктона был достоверным относительно 3-х часового измерения (P = 0,032). Нельзя исключить лизис эритроцитов при этом.

С одной стороны, яктон стимулирует антиоксидантную стресс-лимитирующую систему, в процессе реализации которой за выделением и истощением аскорбиновой кислоты следует структурная перестройка организации липидов в биологических мембранах (Бышевский А.Ш., Терсенов О.А., 1994). С другой стороны, под действием яктона проявилась гемолитическая активность комплемента. Выявленная реакция указывает на напряжение процессов в области клеточных мембран. Способность яктона активировать антиоксидантную защиту оказалась в данной ситуации чрезмерной. Способность С3 связываться с аскорбиновой кислотой может обусловливать выведение этого белка из организма и снижение его концентрации в крови параллельно с ее истощением. В исследованиях на животных, показано, что профилактическое введение препарата яктон способствовало увеличению креатинфосфата и снижению концентрации жирных кислот в плазме крови (Энциклопедия лекарств, 2003). Образование креатинфосфата катализируется креатинкиназой (Меньшиков В.В., 1987). Нельзя исключить, что способность яктона увеличивать креатинфосфат и снижать концентрацию С3 компонента комплемента отражает общую точку напряжения в биохимических реакциях, связанных с креатинкиназой (рисунок 3).

Рис. 3. Биохимические реакции на уровне креатинфосфата

Таким образом, снижение концентрации С3 компонента комплемента в организме человека после «подъема на высоту 8 км» на фоне яктона указывает на напряжение антиоксидантных систем и возможную связь с креатинфосфатом, креатинкиназой и истощением аскорбиновой кислоты in vivo. адренореактивный гипоксия стресс

В большинстве полученных нами результатов ответная реакция комплемента после «подъема на высоту 8 км» касалась активности С3 компонента комплемента. Однако исследования свидетельствуют, что в коррекции следует ориентироваться на средства, позволяющие ограничивать комплементарный каскад его первыми белками. Мы получили необходимую коррекцию с помощью препарата пробукол, и близко к нему был эффект гидазепама.

Воздействие высокой температуры внешней среды на организм человека является многофакторным: происходят перегревание, дегидратация организма, нарушения теплового или водно-солевого обмена. Определить ведущий фактор, вызывающий тот или иной сдвиг гомеостаза при воздействии высокой температуры, и связанные с ним биохимические, иммунологические и других реакций значительно труднее, чем при изучении мономодели стресса, даже если наблюдения продолжались в течение нескольких часов. В нашей работе воздействие высокой температуры было длительным: тренировки в термокамере проводились по 2 часа ежедневно, в течение пяти дней. Однако полученные нами при моделировании отдельных экстремальных воздействий результаты позволяют оценить состояние врожденной резистентности на примере системы комплемента и в условиях действия высокой температуры внешней среды. Для лучшего понимания происходящих процессов удобнее рассматривать отклик системы комплемента по дням.

В первый день воздействия температуры 50°С достоверных изменений в системе комплемента выявлено не было.

На второй день отмечали повышение концентрации С1 компонента комплемента от 27,55 ± 6,558 до 33,55 ± 7,473 титрационных единиц (P = 0,043) и снижение концентрации С3 компонента комплемента от 20,09 ± 4,214 до 17,82 ± 4,123 титрационных единиц (P = 0,040), что указывает на напряжение в области углеводного обмена и антиоксидантных стресс-лимитирующих систем организма. Подобные изменения мы наблюдали при углеводной нагрузке на фоне физической активности человека, после «подъема на высоту 8 км» на фоне препаратов пробукол и яктон.

На третьи сутки действия температуры 50°С обнаружили дальнейшее снижение С3 компонента комплемента до 12,55 ± 2,791 (Р = 0,019), снижение С2 белка от 10 ± 1,784 до 8,364 ± 1,527 (Р = 0,031) и снижение общей гемолитической активности комплемента от 19,55 ± 3,711 до 11,55 ± 1,397 (Р = 0,008). Повышение обмена веществ при действии высокой температуры увеличивает долю участия белка в общем энергетическом балансе от 15-20% (пределы нормы) до 30% и выше (Бугров С.А. и др., 1993). Непропорциональное расходование белка относительно жиров и углеводов приводит к нарушению его обмена и выведению белков с мочой. Мы полагаем, что последнее играет роль в снижении концентрации С2 и С3 компонентов комплемента и его общей гемолитической активности в 3 день тренировки в термокамере.

На четвертый день исследования мы обнаружили повышение концентрации С1 компонента комплемента от 27,55 ± 6,558 до 53,27 ± 11,65 титрационных единиц (Р = 0,004), повышение концентрации С3 компонента комплемента до 29,36 ± 7,181 титрационных единиц (Р = 0,019) и рост общей гемолитической активности. Нельзя исключить мобилизацию системы комплемента в качестве некоторой компенсации потерянных белков в предыдущий третий день тренировки в термокамере. Однако повышение концентрации С3 компонента комплемента в 2,34 раза относительно третьего дня, напоминает «гипоксический» отклик после «подъема на высоту 8 км». Но это не удивительно. В условиях перегрева может иметь место несоответствие между количеством поглощенного организмом кислорода и окислительными процессами, что приводит к накоплению недоокисленных продуктов обмена и как следствие снижается дыхательный коэффициент. Другими словами, после действия температуры 50°С появляется предпосылка для развития гипоксического состояния в организме. Настораживает повышение общей гемолитической активности, которая, по нашим данным, проявляется через 3 суток вне зависимости от состояния адренорецепторов, что может привести к неблагоприятным результатам.

Через два дня отдыха (7-е сутки исследования) отмечали резкое снижение концентрации всех белков системы комплемента (рисунок 4).

Рис. 4. Изменения концентрации компонентов комплемента под влиянием высокой температуры внешней среды на 4-е сутки исследования и после двух дней отдыха (7-е сутки исследования) в сравнении с фоновыми данными

Полученные результаты интересны с нескольких точек зрения и могут быть объяснены следующими процессами:

1. Снижение может быть следствием высокого расхода белков в процессе реализации комплементарного каскада на 4-е сутки исследования.

2. Резкое снижение концентрации компонентов комплемента указывает на неудовлетворительное состояние врожденной резистентности после воздействия высокой температуры внешней среды.

3. Компоненты комплемента нуждаются в восстановлении с помощью синтеза.

4. Возможно, подобное истощение белков в дальнейшем является основой формирования структурного следа в механизме адаптации организма к неблагоприятным факторам внешней среды.

Таким образом, различные периоды адаптации при действии высокой температуры среды определяются не только этиологическим фактором, но и состоянием организма, его реактивностью, обменом веществ и интенсивностью окислительных процессов.

В условиях действия на организм человека высокой температуры может возникать значительное нервно-эмоциональное напряжение (Рудный Н.М., 1984), что определило выбор препаратов активирующих нервно-психическую деятельность и регулирующих обмен в нервной клетке (ацефен в сочетании с аскорбиновой кислотой). На фоне фармакологической коррекции неблагоприятного состояния, вызываемого высокой температурой внешней среды, наблюдали повышение концентрации С1 (от 5,5 ± 1,82 до 10,83 ± 3,27 титрационных единиц; P = 0,038) и С4 (от 3,67± 0,84 до 6,33 ± 1,58 титрационных единиц; P = 0,038) компонентов комплемента между первыми и вторыми сутками исследования. С одной стороны, выявленные изменения могут быть связаны с умеренной активацией - адренорецепторов влияющих на углеводы - С1 и жиры - С4. С другой стороны, имеет значение фармакодинамика использованных для коррекции препаратов.

Полученные нами результаты имеют как общие закономерности, так и различия в ответных реакциях системы комплемента на возмущающее действие в процессе срочной и переходной адаптационных реакций организма. Анализ проведенных исследований позволяет представить некоторые точки соприкосновения реакций обмена веществ и проявления функциональной активности системы комплемента. Кроме связи с обменом веществ, четко прослеживается последовательность проявления изменений концентрации компонентов комплемента в зависимости от состоятельности врожденной резистентности и лимитирующих ее систем. В результате проведенных нами исследований были выявлены наиболее значимые ответные реакции белков системы комплемента.

1. Повышение концентрации С1 компонента комплемента. Реагирует на углеводную нагрузку, на действие препаратов пробукол и ацефен в сочетании с аскорбиновой кислотой. Сопутствующая реакция иммуноглобулинов не выявлена. Причина, вызывающая ответную реакцию комплемента in vivo: умеренная активация адренореактивных систем. - Отражает достаточные адаптационные реакции: состояние равновесия между активирующими и лимитирующими системами

2. Параллельное изменение концентрации С4 и С2 компонентов комплемента, может сочетаться с изменением концентрации иммуноглобулина М. Причина, вызывающая ответную реакцию комплемента in vivo: гиперактивация адренореактивных систем. - Является признаком напряженной симпатической регуляции процессов врожденной резистентности организма.

3. Высокая концентрация С3 компонента комплемента, может сочетаться с увеличением содержания иммуноглобулина А. Причина, вызывающая ответную реакцию комплемента in vivo: гипоксическая гипоксия. - Отражает низкий уровень регуляции со стороны стресс- лимитирующих систем врожденной резистентности организма.

4. Повышение концентрации С5 компонента комплемента, может сочетаться с увеличением содержания иммуноглобулина G. Причина, вызывающая ответную реакцию комплемента in vivo: встраивание белка в мембрану, формирование белковых комплексов, в том числе циркулирующих и мембраноатакующих. Отражает несостоятельность стресс- лимитирующих систем врожденной резистентности организма.

5. Реализация гемолитической активности комплемента. Сопутствующая реакция иммуноглобулинов не выявлена. Причина, вызывающая ответную реакцию комплемента in vivo: деструкция клеточных мембран, лизис клеток. - Свидетельствует о стресс-повреждающем эффекте.

Ценность настоящей работы заключается в раскрытии принципа действия in vivo универсальной врожденной защиты и в определении места компонентов комплемента в реализации адаптационных реакций организма к острому стрессу и в условиях фармакологической коррекции его неблагоприятного действия. Выявлены иммунологические маркеры идентификации высокого содержания адреналина в крови, выраженного действия гипоксии на организм и стимуляции обмена глюкозы и липидов in vivo. Проведенные в данной работе исследования показали, что компоненты комплемента реагируют на стресс изменением концентрации и позволяют оценивать адаптационные реакции организма и эффективность фармакологической коррекции неблагоприятных и патологических факторов, отражая состояние врожденной резистентности in vivo. Все проведенные нами исследования взаимосвязаны и дополняют друг друга, что важно для практической медицинской деятельности.

Заключение

Способность всех клеток организма синтезировать компоненты комплемента обусловливает быструю реакцию данной системы в организме в ответ на любое воздействие. Высокая концентрация белков комплемента в крови (>4%) позволяет использовать микрометод (при взятии крови из пальца) для исследования состояния врожденной резистентности организма.

В ранее проведенных научных работах были изучены гемолитическая активность комплемента и роль терминальных белков каскада in vitro под влиянием ряда природных и фармакологических веществ, установлена сложная структура компонентов комплемента. Однако за рамками внимания исследователей оставались основные патофизиологические процессы, протекающие в организме с участием компонентов комплемента.

Мы предположили, что при столь высокой разнородности влияний на систему комплемента и его быстрой реакции in vitro различия между фоновой активностью белков и ее значением после воздействия должны быть значимыми и in vivo. Исследовали в основном первые пять компонентов комплемента для более полного изучения начального этапа активации каскада in vivo при остром стрессе и, что особенно важно, нами изучались процессы, протекающие в организме человека.

На основании системного подхода, реализованного в экспериментально-клинических и фармакологических исследованиях, нами обосновано место системы комплемента в реализации адаптационных реакций организма к острому стрессу и в условиях фармакологической коррекции его неблагоприятного действия. В эксперименте были изучены особенности взаимодействия комплемента и адренореактивных систем при моделировании стресса. В результате впервые экспериментально установлено параллельное изменение концентрации С4 и С2 компонентов комплемента при высоком содержании адреналина in vivo. Определены особенности реакции комплемента в ответ на действие адреналина, - и - адреноблокаторов in vivo как в остром периоде, так и в длительном эксперименте (30 суток). Обнаружено, что повышение общей гемолитической активности комплемента становится ведущим через 3 суток вне зависимости от активности или блокады адренорецепторов, а ее максимум проявлялся в разное время: после введения б - адреноблокатора тропафена in vivo - на 3-и сутки (P < 0,001), после введения - адреноблокатора индерала - 10-е сутки (P < 0,001), после введения адреналина - на 20-е сутки (Р = 0,044). Дни возможного образования антител в организме - 3, 10 и 20-й - по времени совпали с днями достижения максимальной гемолитической активности комплемента в нашем эксперименте. В исследованиях с участием человека выявлены аналогичные изменения в системе комплемента при физической активности, при «подъеме на высоту 7,0-7,5 км», у больных гипертонической болезнью.

Впервые доказана связь повышения концентрации С3 компонента комплемента с выраженным действием гипоксии на организм человека вследствие «подъема на высоту 8 км». Установлена эффективность коррекции гипоксии препаратами пробукол и гидазепам, ограничивающими каскад комплемента активацией его первых белков. Впервые выявлено истощающее действие температуры 50°С на активность всей системы комплемента, что может в дальнейшем приводить к формированию структурного следа в механизме адаптации организма к неблагоприятным факторам внешней среды. Определена эффективность коррекции этого влияния препаратом ацефен в сочетании с аскорбиновой кислотой, которые ограничивают комплементарный каскад возбуждением компонентов С1 и С4.

В работе установлена существенная для практической медицины зависимость между фармакодинамикой препаратов, определяющей область максимальной активности лечебного средства, и реакцией системы комплемента, что позволит повысить клиническую эффективность организации медицинских программ. С одной стороны, было обнаружено, что повышение концентрации С1 компонента комплемента связано с расщеплением крахмала, а повышение концентрации С4 - с жировой нагрузкой. С другой стороны, выявлено, что позитивный эффект фармакологических препаратов ограничивает комплементарный каскад активностью его белков С1 и/или С4, то есть на этапе гликогенолиза и липолиза, обеспечивающих организм легкодоступными веществами, поддерживающими его энергетический уровень, что является основой резистентности при любом неблагоприятном воздействии на организм.

Изучение системы комплемента позволяет выявить не только эффекты неблагоприятных воздействий на целостный организм, но и благоприятные эффекты средств фармакологической коррекции. Установленные на базе исследования системы комплемента иммунологические маркеры углубляют теоретические представления о механизмах формирования адаптационных процессов и могут быть использованы не только для изучения стресса и патогенеза заболеваний, но и для разработки подходов к индивидуализированным патогенетически обоснованным схемам лечения.

Выводы

1. Экспериментально доказано, что в ответ на высокую дозу адреналина достоверно изменяется концентрация С4 и С2 компонентов комплемента: выявлено параллельное снижение их концентрации через 5 минут и повышение ее в 2-2,5 раза через 20 минут после введения адреналина животным in vivo, в дозе 1 мг/кг. В исследованиях с участием человека выявлены аналогичные изменения в системе комплемента при физической активности и при «подъеме на высоту 7,0-7,5 км».

2. Установлено, что повышение концентрации С3 компонента комплемента в 2-2,5 раза служит иммунологическим маркером выраженного действия гипоксии на организм человека. Выявлены достоверные различия в концентрации С3 белка между исследованием до начала воздействия и в период острой адаптации при «подъеме на высоту 8 км». Доказана эффективность коррекции данного состояния препаратами пробукол и гидазепам, ограничивающими каскад комплемента активностью его первых белков.

3. Обнаружено, что повышение концентрации С1 компонента комплемента связано с расщеплением крахмала, а повышение концентрации С4 - с жировой нагрузкой in vivo.

4. Экспериментально доказано, что повышение общей гемолитической активности комплемента становится ведущим через 3 суток вне зависимости от активности или блокады адренорецепторов. Максимальные значения выявляются: после введения б - адреноблокатора тропафена (10 мг/кг) in vivo - на 3-и сутки, после введения - адреноблокатора индерала (10 мг/кг) - 10-е сутки, после введения адреналина (1 мг/кг) - на 20-е сутки исследования.

5. Установлено, что гемолитическая активность комплемента достоверно увеличивается в 5,3 раза после двух месяцев лечения гипертонической болезни II стадии препаратами, относящимися к медленным блокаторам кальциевых каналов группы 1,4 - гидропиридинов (сискор, нитрендипин), независимо от длительности течения болезни.

6. Выявлено истощающее действие температуры 50°С на систему комплемента. Обнаружено резкое снижение концентрации С1-С5 компонентов комплемента после тренировки в термокамере, которая проводилась по 2 часа ежедневно, в течение пяти дней. Определена эффективность коррекции этого неблагоприятного влияния температуры 50°С препаратом ацефен в сочетании с аскорбиновой кислотой, которые ограничивают комплементарный каскад активностью С1 и С4 компонентов между первыми и вторыми сутками исследования.

Практические рекомендации

Полученные автором результаты отражают ряд этапов в единой цепи механизма острой адаптации и могут быть использованы в следующих случаях:

1. Для подтверждения достаточных адаптационных реакций in vivo и эффективности схем фармакологической коррекции распространенных заболеваний рекомендуется дополнительное исследование концентрации С1 компонента комплемента до начала воздействия или лечения, после первого воздействия или приема препарата и после курса терапии.

2. Для определения выраженного стресса in vivo, сопровождаемого высокой концентрацией адреналина в крови, следует проводить лабораторную диагностику на выявление параллельного изменения концентрации С4 и С2 компонентов комплемента. Например, используя в качестве теста исследования до и после велоэргометрии или до и после 10 приседаний.

3. Регистрация повышения в 2-2,5 раза концентрации С3 компонента комплемента обеспечит клинико-лабораторную надежность ранней диагностики гипоксии in vivo и оценку эффективности применяемых средств ее коррекции. Например, при проведении наркоза, физической нагрузки и при местном нарушении кровообращения, повреждениях миокарда, лейкозах, почечных заболеваниях и так далее.

4. Изменения концентрации компонентов комплемента следует учитывать в качестве контроля возможных побочных действий корректирующей медицины при ведении больных с гипертонической болезнью, в том числе при лечении их адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов. Желательно контролировать гемолитическую активность комплемента не только после курса терапии, но и в 1 день лечения, а также в периоды возможного образования антител в организме (3, 7 и 10 дни).

Для получения достоверного представления о влиянии стрессогенных факторов среды и профессиональной деятельности на организм человека необходимо проведение анализа по определению концентрации С1-С5 компонентов комплемента в целях экспертизы состояния здоровья; в практике медицинского и профессионального отбора лиц, работающих в осложненных условиях (в том числе в спорте); для повышения эффективности ранней диагностики нарушений, свойственных развитию многих патологических процессов, в том числе при скрининг - обследованиях как практически здоровых лиц, так и больных; для разработки подходов к коррекции на всех этапах медицинской деятельности; для оценки эффективности коррекции адаптационных возможностей человека на всех этапах профилактики. Для оценки индивидуального состояния врожденной резистентности организма удобно использовать следующую ниже таблицу (таблица 10).

Таблица 10 Последовательность наиболее значимых ответных реакций комплемента при воздействии стрессогенных факторов

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах

1. Петрова Т.В., Длусская И.Г., Бобровницкий И.П., Кузнецова Л.Н., Вартбаронов Р.А. Эффект систематического воздействия перегрузок +Gz на некоторые иммунобиохимические показатели // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 1993. - Т. 23, № 5. - С. 62-66.

2. Васин М.В., Бобровницкий И.П., Петрова Т.В., Степанов В.П., Кузнецова Л.Н. Взаимосвязь состояния гуморального иммунитета и эндокринной системы с переносимостью острых гипоксий // Авиакосмическая и экологическая медицина, 1994. - Т. 28, № 6. - С. 46-51

3. Кузнецова Л.Н. Некоторые механизмы иммунного ответа человека при экстремальном воздействии факторов летного труда // Медицина Труда и промышленная экология. - 1995. - № 3. - С.40-43.

4. Денисов С.Л., Орлова Т.А., Субботина Л.А., Петрова Т.В., Бобровницкий И.П., Кузнецова Л.Н. Влияние операторской деятельности на иммунобиохимический статус у пилотов // Медицина Труда и промышленная экология. - 1995. - № 4.- С.32-36.

5. Васин М.В., Кузнецова Л.Н. Изменения функциональной активности системы комплемента при введении животным адреналина // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1995. - № 3. - С. 16-18.

6. Кузнецова Л.Н. Динамика системы комплемента и иммуноглобулинов при стрессовых воздействиях на организм // Проблемы гематологии и переливания крови. - 2005. - № 4. - С. 35-41.

7. Кузнецова Л.Н. Подходы к коррекции состояния человека с учетом динамики иммунных процессов и частотно-волновых характеристик организма (гипотеза) // Традиционная медицина. - 2007. - № 2 (9). - С. 50-60.

8. Башлай А.Г., Кузнецова Л.Н., Данилова Е.М., Кравчук О.А. Сравнительный анализ иммуносерологических технологий фенотипирования эритроцитов при массовом обследовании у доноров // Гематология и трансфузиология. - 2008. - № 1. - С. 3-5.

9. Башлай А.Г., Кузнецова Л.Н., Данилова Е.М., Кравчук О.А. Рациональная методика фенотипирования эритроцитов и сравнительный анализ иммуносерологических технологий при массовом обследовании у доноров // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 9. - С. 55-56.

10. Кузнецова Л.Н. Взаимоотношение адренореактивных систем и гуморального иммунитета // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 10. - С. 48-50.

11. Кузнецова Л.Н. Реакция системы комплемента в ответ на коррекцию гипоксического состояния препаратом ноотропил // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 12. - С. 48-49.

Монография

12. Кузнецова Л.Н. - Круг жизни. - М.: Компания Спутник+, 2003. - 599с.

Работы, опубликованные в журналах, продолжающихся научных изданиях и в сборниках

13. Влияние повторных воздействий радиальных ускорений на некоторые
показатели иммунного статуса человека / Э.В. Лапаев, Л.А. Кустова, А.А. Марьяновский, Л.Н. Кузнецова, Р.А. Бондаренко // Материалы IX Всесоюзной конференции «Космическая биология и авиакосмическая медицина». Калуга, 19-21 июня 1990. - М., 1990. - С. 115-116.

14. Kuznetsova L.N., Dlusskaja I.G., Podshivalov A.A., Nagornev S.N.,
Bobrovnitski I.P. Stress-realizing and membranedamaging effects in whole-body vibration influence // Abstracts of 3 International Workshop on Criteria for the evaluation of effects of whole-body vibration on men. - Moscow, 1993. - P. 11.

15. Кузнецова Л.Н. Некоторые механизмы неспецифической защиты организма при экстремальном воздействии факторов среды и деятельности авиационных специалистов // Материалы Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы медицинского обеспечения полетов» 6-7 декабря 1994 г. - М., 1994. - С.17.

16. Эффект систематического воздействия перегрузок +Gz на некоторые иммуно- биохимические показатели / Т.В., Петрова И.Г. Длусская, И.П. Бобровницкий, Р.А. Вартбаронов, Л.Н. Кузнецова // Материалы конференции на базе Академии постдипломного образования и кафедры Гражданской авиации. - М., 1994 - С.22-25.

17. Кузнецова Л.Н., Бобровницкий И.П. Влияние неблагоприятных факторов летного труда на систему гуморального иммунитета человека // Материалы конференции на базе Академии постдипломного образования и кафедры Гражданской авиации. - М., 1994. - С. 13.

18. Кузнецова Л.Н. Некоторые механизмы гуморального иммунного ответа и их роль в адаптивных реакциях организма человека при экстремальном воздействии факторов среды и деятельности авиационных специалистов // Материалы конференции на базе Академии постдипломного образования и кафедры Гражданской авиации. - М., 1997 - С. 21.

19. Кузнецова Л.Н. Возможности использования иммунологических подходов при изучении некоторых профессионально - диагностических вопросов // Материалы конференции на базе Академии постдипломного образования и кафедры Гражданской авиации. - М., 1999. - С. 30.

20. Кузнецова Л.Н. Влияние фармакологических препаратов, оптимизирующих работоспособность человека, на состояние системы комплемента // Материалы конференции на базе Академии постдипломного образования и кафедры Гражданской авиации. - М., 1999. - С. 33.

21. Кузнецова Л.Н. Определение функционального состояния летчика с учетом показателей гуморального иммунитета // Военная медицина на рубеже века: реалии и перспективы (к 70-летию Государственного НИИИ ВМ МО РФ). Тезисы докладов Российской научно-практической конференции 28 ноября 2000 г. - М., 2000. - 272с.

22. Кузнецова Л.Н. Принцип регуляции процессов в организме // Актуальные проблемы современной науки. - 2003. - № 3. - С. 209-212.

23. Кузнецова Л.Н. Участие системы комплемента в регуляции организма человека // Аспирант и соискатель. - 2003. - № 2. - С. 218-221.

24. Кузнецова Л.Н. Участие иммуноглобулинов в регуляции процессов организма // Естественные и технические науки. - 2003. - № 2.- С. 86-87.

25. Кузнецова Л.Н. Рецепторы // Аспирант и соискатель. - 2003. - № 2. - С. 199-200.

26. Кузнецова Л.Н. Нормальные ритмы в человеческом организме // Естественные и технические науки. - 2003. - № 2. - С. 64-66.

27. Кузнецова Л.Н. Что такое стресс // Актуальные проблемы современной науки. - 2003. - № 3. - С. 213-214.

28. Кузнецова Л.Н. Границы стресса // Аспирант и соискатель. - 2003. - № 2. - С. 196-198.

29. Кузнецова Л.Н. Изменения гуморального иммунитета под влиянием острого гипоксического воздействия // Актуальные проблемы современной науки. - 2003. - № 3. - С. 238-240.

30. Кузнецова Л.Н. К вопросу о взаимосвязи частотно-оптических параметров и гуморального иммунитета // Сборник научных трудов конгресса «Традиционная медицина - 2007», посвященного 30-летию со дня открытия Центрального научно-исследовательского института рефлексотерапии, Москва, 1-3 марта 2007. - М., 2007. - С. 364-369.

31. Кузнецова Л.Н. У стресса есть границы // Сборник научных материалов Международного форума «Интегративная медицина - 2007», г. Москва, 8-10 июня 2007 года. - М., 2007. - Часть 2. - С. 44-47.

Adaptive reactions of organism: the connection of the complement's functional activity and correction possibility

L. N. Kuznetsova

It was investigated the responsive reaction of the C1-C5 components of the compliment at the acute stress. The concentration of the C2 and C4 compliment components was lowering 5 minutes later and was rising 2 times 20 minutes later after adrenalin injection (1 mg/kg) to the rats. In the human organism similar effect was revealed at the physical activity and at the “lifting to the 8 km height”. Also in the human organism the concentration of the C3 compliment component was rising 20 minutes later after the “lifting to the 8 km height”. Concentration of the C1-C5 compliment components was drastically decreased after the 50°C temperature influence during the week. Positive pharmacology correction of the stress is limited the compliment's cascade by the activity C1 and/or C4 components. It was found the rising of the concentration of the C1 compliment component is connected with the carbohydrates loading, whereas the rising of the concentration C4 component is connected with the adipose loading. These established relationships will allow raising the efficiency of the medical program.

Размещено на Allbest.ru