Этиотропная профилактика инфекций, передающихся иксодовыми клещами: теоретические и методологические основы оценки эффективности

При изучении эффективности средств экстренной профилактики, вводимых парентерально, необходимо организовывать централизованные пункты ее проведения, что позволяет получать документированные точные сведения о сроках, дозах и характеристиках введенного препарата. Если ЛП назначают перорально, необходимы дополнительные исследования по изучению комплаентности пациентов (соблюдений врачебных рекомендаций), особенно при многодневных схемах приема препарата.

Необходимо параллельное выявление всех заболевших из групп риска с использованием не только официальных учетных форм, но и других источников, например, лабораторных журналов регистрации материала от больных, госпитализированных с подозрением на изучаемую инфекцию. В статистический анализ должны быть включены только случаи заболеваний, подтвержденных и клинически, и лабораторно. В сложных случаях вопрос о заключительном диагнозе должен быть решен комиссионно.

Неотъемлемой частью исследования является создание компьютерной базы данных, составление которой, как и выполнение экспресс-анализа и других технических операций, должны осуществлять наиболее ответственные и подготовленные сотрудники, чтобы исключить возможность ошибок, связанных с «человеческим фактором».

Концептуальные и проблемные аспекты оценки эпидемиологической эффективности мероприятий с использованием этиотропных препаратов

В современной литературе нет четких разграничений между критериями и показателями, предназначенными для оценки противоэпидемического мероприятия и оценки защитной способности препаратов, используемых для его осуществления.

В частности, показатели индекса эффективности и коэффициента эффективности (защищенности) - КОЭФ используют не только для характеристики препарата, но и для оценки противоэпидемической эффективности мероприятия с его применением. При этом для ретроспективных расчетов используют данные официальной статистической отчетности, которые, не содержат сведений, позволяющих обеспечить сопоставимость сравниваемых групп по риску заражения, что ведет в возникновению систематических ошибок. Источников таких ошибок несколько: различия в индивидуальном риске заражения привитых и не привитых; различия в популяционном риске заражения; наличие иммунной прослойки в «контрольной» группе не привитых. В связи с последним обстоятельством, систематическая ошибка отбора может быть тем выше, а КОЭФ тем ниже, чем выше эпидемическая опасность территории. Тогда как именно на этих территориях, благодаря наращиванию объемов вакцинации, удается предупредить наибольшее число случаев заболеваний.

КОЭФ - относительный показатель, который не может характеризовать сравнительную результативность (в натуральных и денежных единицах) вакцинации или экстренной профилактики на разных территориях. При условии стандартности всех серий вакцины и правильном формировании (равноценности) сравниваемых групп КОЭФ должен быть одинаковым, независимо от абсолютного числа случаев КЭ в очаге, так как в зонах высокой эпидемической опасности заболеваемость привитых будет больше, но и заболеваемость среди не привитых тоже будет больше. В зонах меньшей эпидемической опасности - заболеваемость будет меньше в обеих группах. Статистически значимая разница в заболеваемости опытной (с вмешательством) и контрольной (без вмешательства) групп является критерием защитной способности препарата, а КОЭФ - ее количественным выражением (табл. 4). Тогда как критерием противоэпидемической эффективности мероприятия является доказательство его роли в снижении заболеваемости или предотвращении ее циклического подъема. Количественным выражением эффективности противоэпидемического мероприятия является число предупрежденных случаев заболевания.

Таблица 4

Методологические особенности эпидемиологических наблюдений по оценке эффективности профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами, в зависимости от цели исследования

Ошибочное представление о противоэпидемической эффективности специфической профилактики может возникать при анализе динамики экстенсивных показателей заболеваемости. Некоторые авторы на основании увеличения на протяжении ряда лет удельного веса больных, получавших ИГП, в общей структуре заболевших КЭ делают вывод о необходимости «принципиально быстрого сокращения применения ИГ и постепенного искоренения его из практики» (Толоконская Н.П. и др., 2007). Вместе с тем доля получивших ИГП или вакцинированных в общей структуре заболевших КЭ не может характеризовать эффективность мероприятия, а лишь отражает его масштабы. Например, в Свердловской области, где в 2005-2006 годах около 70% населения было вакцинировано, доля привитых в общей структуре заболевших КЭ составляла 20% (Романенко В.В. и др., 2007; Волкова Л.И., 2009). В нашем наблюдении увеличение показателя привитости населения природных очагов подзоны южной тайги Омской области от 35% в 1999-2002 гг. до 49% в 2007-2009 гг. сопровождалась увеличением доли вакцинированных среди больных КЭ от 6% до 27,5% соответственно.

Рис.1. Тенденция заболеваемости КЭ в РФ и федеральных округах в 1999-2007 гг.

Еще одной проблемой получения доказательных выводов об эффективности профилактических мероприятий является цикличность проявлений эпидемического процесса. Начиная с середины 1990-х годов на фоне 3-5-летних периодических колебаний заболеваемости, наблюдается тенденция неуклонного снижения ее уровня практически на всех территориях Сибири, Урала и Приуралья (рис. 2), отличающихся по объемам и характеру профилактических мероприятий, Это создает опасность переоценки значимости методов профилактики, изучаемых в течение последних 15 лет (Львов Д.К., Злобин В.И., 2007; Коротков Ю.С. и др., 2008). А.П.Иерусалимский (2009) считает, что «начавшееся с 2000 года снижение заболеваемости по всему ареалу КЭ обусловлено не противоэпидемическими мероприятиями, а сложной суммой естественных причин - влиянием циклов солнечной активности, эпизоотий мышевидных грызунов и др.».

По-видимому, оценка эпидемиологической эффективности профилактических мероприятий в период макроциклического снижения интенсивности эпидемического процесса требует особого методологического подхода. Основой такого подхода может быть анализ многолетних данных о заболеваемости КЭ и ее особенностях на территориях, сопоставимых по степени эпидемической опасности, но отличающихся по охвату населения до- и постэкспозиционной профилактикой.

Методологические подходы к оценке эпидемиологической эффективности мероприятий с применением средств этиотропной профилактики

С целью выбора модели для оценки противоэпидемической эффективности применения средств этиотропной профилактики проведено изучение проявлений эпидемического процесса КЭ в природных очагах различной ландшафтной приуроченности на юге Западной Сибири (Омская область) за последние 55 лет.

Рис.2. Динамика заболеваемости КЭ в различных ландшафтно-географических подзонах Омской области за период 1953-2009 гг. в показателях на 100 000 населения

На этой территории, как в целом по РФ и другим эндемичным областям Сибири, Урала и Приуралья, выявлены два циклических подъема заболеваемости с периодом в 30 лет (рис.2). Пик первого цикла приходится на середину 1960-х годов, пик второго цикла - на середину 1990-х годов, когда уровень заболеваемости в два раза превысил таковой в 1960-х годах (17,21%_ооо против 8,89%_ооо), в основном за счет территорий, расположенных в подзонах осиново-березовых лесов (ОБЛ) и северной лесостепи (СЛС), где среднемноголетние показатели выросли в 10 и 8,8 раз соответственно (27,99%_ооо против 2,79%_ооо и 8,87 против 1,09%_ооо). Эпидемическая значимость территорий, расположенных в подзоне южной тайги (ЮТ) в период 1988-1998 гг. осталась на уровне периода 1960-1970 гг. (среднемноголетние показатели заболеваемости КЭ: 29,59%_ооо и 28,84%_ооо соответственно).

Отдельные административные районы одной ландшафтной приуроченности, как и разные ландшафтно-географические (Л-Г) подзоны, отличаются друг от друга по характеру изменения эпидемической значимости в период циклического подъема 1988-1998 гг., по сравнению с аналогичным периодом 1960-1970 гг., по темпами снижения заболеваемости КЭ в 1999-2009 гг. (табл. 5), а также по риску заболевания этой нейроинфекцией разных возрастных групп и тяжести проявлений КЭ.

Установлена прямая сильная связь (с=0,75, р=0,001) между заболеваемостью КЭ в 1999-2009 гг. и обращаемостью населения по поводу присасывания клеща. В 1988-1998 гг. эта связь была еще сильнее (с = 0,89; р<0,00001). Прямая выраженная связь выявлена между частотой контактов населения с клещами и уровнем иммунной прослойки (с = 0,65; р = 0,008),

заболеваемостью КЭ в 1999-2009 гг. и вирусофорностью (с = 0,58; р = 0,029). Как и в предыдущем случае, эта связь была более выражена в 1988-1998 гг. (с=0,61; р=0,02). Между вирусофорностью переносчиков в 1988-1998 гг. и 1999-2009 гг. статистически значимых различий не выявлено.

Одной из причин обнаруженных между Л-Г подзонами и районами отличий в характере изменений риска заболевания КЭ, возрастных особенностей заболеваемости и структуры клинических форм могут быть различия в объемах этиотропной профилактики. Для проверки этого предположения была проанализирована динамика охвата населения вакцинацией и экстренной ИГ-профилактикой в сравнении с особенностями проявлений эпидемического процесса КЭ.

На протяжении последних 10 лет объемы специфической профилактики КЭ неуклонно увеличиваются по всем эндемичным районам

Омской области (рис. 3). При этом охват профилактикой детского контингента в 1,5-2 раза выше, чем взрослого.

За это время по сравнению с периодом 1995-1998 гг. произошли заметные изменения экстенсивных и интенсивных показателей заболеваемости КЭ в группах детей 0-3, 4-7 и 8-14 лет (рис. 4 и 5). Удельный вес детей 0-3 лет (не вакцинируемый контингент) в общей структуре больных КЭ вырос в 3 раза по сравнению с 1995-98 гг. (2,2% против 0,8%), а доля детей возраста 4-7 лет снизилась в 5 раз (1,7% против 9,0%). Удельный вес детей 8-14 лет также снизился: с 25,0% в 1995-1998 гг. до 17,1% в 2003-2009 гг. Удельный вес подростков 15-17 лет в общей структуре больных КЭ изменился в меньшей степени (8,2% в 1995-1998 гг. и 6,1% в 2003-2008 гг.).

Таблица 5

Основные эпидемиологические характеристики природных очагов КЭ Омской области различной ландшафтной приуроченности (среднемноголетние показатели)

Рис 3. Динамика объемов специфической профилактики КЭ в эндемичных районах Омской области за период 1999-2008 гг.

Рис.4. Изменения возрастной структуры больных КЭ в эндемичных районах Омской области в течение 1995-2009 гг.

В период 2003-2009 гг. по сравнению с периодом 1995-1998 гг. заболеваемость КЭ детей 0-3 лет в показателях наглядности относительно заболеваемости взрослых выросла в 2,5 раза, детей 4-7 лет - снизилась в 5 раз. Интенсивные показатели заболеваемости детей 8-14 лет и подростков, хотя и снизилась, продолжают превышать показатели заболеваемости взрослых.

Рис. 5. Динамика повозрастной заболеваемости КЭ населения эндемичных районов Омской области за период 1995-2009 гг. (в показателях наглядности). По оси ординат: процентное отношение интенсивного показателя заболеваемости КЭ в данной возрастной группе к аналогичному показателю у взрослых.

Установлено наличие статистически значимой выраженной прямой связи между среднемноголетними показателями привитости против КЭ детей 4-14 лет и доли детей 0-3 лет в структуре заболевших КЭ за период 1999-2009 гг. (коэффициент ранговой корреляции по Спирмену равен 0,86, р<0,05).

Проведено изучение состояния популяционного иммунитета к вирусу КЭ у населения природных очагов Омской области различной ландшафтной приуроченности в 1999-2009 гг. в сравнении с «допрививочным» периодом 1960-1970 гг., когда сотрудниками Омского НИИПИ (Пригородов В.И., Бусыгин Ф.Ф. и др., 1973) проводились аналогичные исследования. Для выявления антител к вирусу КЭ в течение обоих сравниваемых периодов использовали РТГА. Оказалось, что доля населения, иммунного к вирусу КЭ, в 1999-2009 гг. во всех ландшафтно-географических подзонах статистически значимо (р<0,01) отличается от аналогичного показателя 1960-1970 гг. Однако, среди детей доля иммунных лиц увеличилась во всех эндемичных районах (с 28,5% до 39,7% в зоне ЮТ, с 2,7% до 38,1% в зоне ОБЛ и с 5,7% до 18,6% в зоне СЛС), тогда как среди взрослых рост «иммунной прослойки» отмечен только в зоне ОБЛ (с 26,8% до 48,1%). Среди взрослых жителей зоны ЮТ и СЛС, доля иммунных лиц уменьшилась (с 66,5% до 50,0% в зоне ЮТ и с 37,7% до 27,9% в зоне СЛС).

Учитывая, что привитость детского населения во всех зонах, в том числе и в зоне ЮТ, превышает аналогичный показатель для взрослого населения, есть основания полагать, что рост иммунной прослойки среди детей связан с массовой иммунизацией этого контингента. Из 112 обследованных детей в возрасте от 0 до 3 лет только у трех (2,67±1,53%) были обнаружены антигемагглютинины к вирусу КЭ.

Интересен тот факт, что сегодня между величинами «иммунной прослойки» среди детей и взрослых различия не велики (39,7±2,5% и 50,0±1,7% в подзоне ЮТ), а в подзонах ОБЛ и СЛС - статистически не значимы (38,1±4,1% против 48,1±2,1% и 18,6±3,0% против 27,9±1,9% соответственно). Тогда как в 1960-х годах величина «иммунной прослойки» среди детей была в 10 раз меньше, чем среди взрослых.

В общей структуре заболеваний КЭ в 2003-2009 гг. по сравнению с предыдущими периодами 1995-1998 гг. и 1999-2002 гг. статистически значимо (р<0,05) увеличилась доля лихорадочных форм (58,4% против 48,7% и 35,2% соответственно) (рис. 6). При этом отмечено выраженное снижение удельного веса очаговых (до 6,6% против 13,6% и 21,9% соответственно, р<0,01) и 2-х волновых форм (до 1,8% против 9,1% и 8,0% соответственно, р<0,01).

Рис. 6. Изменения структуры клинических форм КЭ на территории Омской области в 1995-2009 гг.

Для проверки предположения о влиянии этиотропной профилактики на тяжесть течения КЭ был проведен сравнительный анализ структуры клинических форм КЭ у лиц, получавших и не получавших специфическую профилактику. Оказалось, что в целом среди лиц, заболевших КЭ, несмотря на вакцинацию, удельный вес лихорадочных форм статистически значимо (р<0,01) выше, чем среди не вакцинированных и не получавших экстренной профилактики (68,8% против 45,1%). При этом доля менингеальных и двухволновых форм КЭ среди вакцинированных значительно ниже (17,2% против 31,4% и 1,6% против 7,8% соответственно, р<0,01). Доля очаговых форм во всех сравниваемых группах, как среди детей, так и среди взрослых, статистически не отличается и составляет около 17% среди взрослых и около 9,3% у детей до 14 лет.

При имеющемся количестве наблюдений не удалось выявить статистически значимого отличия в структуре клинических форм КЭ среди заболевших, не получавших специфической профилактики, и заболевших, несмотря на ИГП. Вместе с тем, в последней группе, особенно у взрослых, имеет место выраженная тенденция к увеличению доли лихорадочных форм и уменьшению доли двухволновых форм по сравнению с группой заболевших КЭ не вакцинированных лиц (53,3±9,1% против 42,5±1,9% и 0,0±3,1 против 5,8±0,9% соответственно).

Частота случаев КЭ у вакцинированных в целом была в 4 раза (на 75%) ниже, чем у не вакцинированных. Из всех клинических форм в наибольшей степени уменьшилась частота двухволновых (до 0) и менингеальных форм (в 7 раз, то есть на 85,7%). При этом частота возникновения лихорадочных форм снизилась в меньшей степени, только в 2,6 раза (на 61 %) по сравнению с группой не вакцинированных и не получавших ИГП. Относительно меньшее снижение частоты лихорадочных форм, по сравнению с выраженным снижением менингеальных и двухволновых форм, легко объяснить тем, что в некоторых случаях поствакцинальный иммунитет не в состоянии полностью предотвратить развитие заболевания, но способствует более легкому его течению (развивается лихорадочная форма вместо менингеальной). Частота очаговых форм КЭ среди вакцинированных снизилась на 77,5% (в 4,44 раза) по сравнению с не вакцинированными.

Таким образом, снижение доли тяжелых форм в общей структуре заболеваемости КЭ, наблюдаемое в Омской области за последний пятилетний период наращивания объемов вакцинации, можно объяснить более выраженным снижением у привитых частоты возникновения двухволновых, менингеальных и очаговых форм по сравнению с лихорадочными.

С помощью методов формальной логики в ходе ретроспективного анализа среднемноголетних показателей вирусофорности переносчиков, обращаемости населения по поводу присасывания клещей в 1999-2009 гг. и доли больных с неустановленным путями передачи инфекции, уровня эпидемической опасности в предшествующем периоде 1988-1998 гг. и ландшафтно-географических характеристик, было выбрано 7 пар районов, сопоставимых по уровню популяционного риска заражения, но значительно отличающихся по заболеваемости населения КЭ в 1999-2009 гг. Сравнивали следующие районы: Знаменский и Седельниковский, Тарский и Седельниковский, Тарский и Муромцевский, Большеуковский и Колосовский, Крутинский и Колосовский, Тевризский и Усть-Ишимский, Крутинский и Тюкалинский. Установлено, что в районах с меньшими показателями заболеваемости были статистически значимо (р<0,05) выше объемы специфической профилактики: в четырех наблюдениях - и вакцинации, и ИГП; в двух - только ИГП; в одном - только вакцинации.

В качестве еще одного метода решения вопроса об эффективности вакцинации как противоэпидемического мероприятия был использован метод кластерного анализа (метод k - средних) по следующему набору переменных: среднемноголетние показатели заболеваемости КЭ в 1988-1998 гг. и в 1999-2009 гг., привитости против КЭ в 1999-2009 гг. и обращаемости населения по поводу присасывания клещей в 1999-2009 гг.

Рис. 7. Графическое изображение результатов кластерного анализа.

По оси абсцисс: переменные, участвующие в кластеризации; по оси ординат: средние значения переменных.

Уже после одной итерации 15 эндемичных районов были разделены на 2 кластера (рис. 7). В Кластер-1 вошли все 6 районов с очень высоким уровнем заболеваемости КЭ в 1988-1998 гг.: Знаменский, Тарский, Седельниковский, Большереченский, Колосовский, Муромцевский. Средний показатель заболеваемости КЭ для Кластера-1 в 1988-1998 гг. составлял 36,67%_ооо, а в 1999-2009 гг. он снизился в 2,5 раза (до 14,82%ооо), то есть на 59% по сравнению с предыдущим 11-летним периодом. В Кластере-2 оказались все остальные 9 районов, среди которых четыре (Тевризский, Большеуковский, Горьковский и Крутинский) характеризовались высоким, четыре (Уст-Ишимский, Нижнеомский, Саргатский и Тюкалинский) - средним, один (Омский) - низким уровнем заболеваемости в 1988-1998 гг. Средний показатель заболеваемости КЭ для Кластера-2 в этом периоде составил 9,07%_ооо и, в отличие от Кластера-1, в последующие 11 лет его величина мало изменилась (7,81%_ооо) - темп снижения составил всего 13,9%. В рамках цели многомерного статистического анализа важно отметить, что кластеры принципиально отличаются по показателю привитости населения, который для Кластера-1 составил в среднем около 40%, а для Кластера-2 - 27,5%. При этом значительно более выраженные темпы снижения заболеваемости КЭ в районах Кластера-1 имели место, несмотря на более частый контакт населения с клещами, чем в районах Кластера-2 (средняя обращаемость по поводу присасывания клеща - 14,05 против 7,00 на 1000 населения за эпидемический сезон соответственно).

Использование показателей наглядности для сравнения многолетней динамики заболеваемости КЭ в «допрививочном» периоде 1982-1988 гг. в двух городах (Перми и Краснокамске), сопоставимых по уровню популяционного риска заражения вирусом КЭ, позволило продемонстрировать, что снижение доли лиц, охваченных экстренной ИГ - профилактикой в связи с присасыванием клеща, сопряжено с увеличением темпов роста заболеваемости в периоды циклического подъема.

Экономические аспекты оценки эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами

В современных условиях оценка эффективности профилактических мероприятий должна включать не только медицинский, но и экономический аспект. Однако, реальные масштабы экономического ущерба, связанного с заболеваниями, возникающими после контакта с иксодовыми клещами, трудно поддаются адекватной оценке.

По данным Омского НИИПОИ в течение эпидемических сезонов 2005-2009 гг. только у 218 из 1788 (12,2%) лихорадящих пациентов, обследованных по подозрению на КЭ и (или) ИКБ, было получено серологическое подтверждение диагноза. При анализе экстренных извещений, поступавших в Управление Роспотребнадзора по Омской области в 2005-2009 гг., оказалось, что количество больных, госпитализированных с подозрением на инфекцию, передающуюся иксодовыми клещами, в 3 раза больше, чем количество верифицированных случаев КЭ и (или) ИКБ. В половине (51,32%) случаев больные были выписаны с диагнозом «Укус клеща», «Реакция на укус клеща», «Интоксикация на укус клеща» или «Инфекционно-аллергическая реакция на укус клеща». На втором месте по частоте заключительных диагнозов (23,17%) - острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ). Диагноз «Вирусный менингит» или «Вирусный менингоэнцефалит» установлен у 4,98% больных, «Катаральная ангина» - у 2,49%, «Дисциркуляторная энцефалопатия» - у 0,62%, «Регионарный лимфоаденит» - у 0,62%.

Проведенный анализ 784 историй болезни пациентов Тарской и Крутинской ЦРБ, показал, что, независимо от серологической верификации заболевания, длительность стационарного лечения больных, госпитализированных с подозрением на инфекцию, передающуюся иксодовыми клещами, варьирует от 10 до 42-44 дней, составляя в среднем для лихорадочной формы КЭ 14,9±0,3, для менингеальной формы - 18,6±1,5 дней, для очаговых форм - 22,3±2,3 дня, а для ИКБ - 15,2±0,8 дней. Длительность стационарного лечения больных с серологически не верифицированными случаями в среднем составила 14,0±0,8 дней, то есть статистически не отличалась от продолжительности госпитализации больных лихорадочными формами КЭ или больных ИКБ. Кроме того, как показал анализ листов назначений, количество диагностических исследований, а также перечень препаратов (включая противоэнцефалитный ИГ и антибиотики) и их количество на курс лечения для этих трех групп пациентов были аналогичными. Это означает, что экономический ущерб от одного случая лихорадочного состояния, требующего госпитализации человека, контактировавшего с иксодовыми клещами, даже при отсутствии серологической верификации заболевания, сопоставим с экономическим ущербом от случая лихорадочной формы КЭ или случая ИКБ.

Благодаря комплексному серологическому обследованию лихорадящих больных, госпитализированных в 2008 г. с подозрением на КЭ и (или) ИКБ в Тарском районе Омской области, удалось в 90% случаев получить лабораторное подтверждение этиологической роли вируса КЭ, боррелий, эрлихий, анаплазм или риккетсий. В виде моноинфекции КЭ был верифицирован только у трети больных КЭ. У остальных больных имела место вирусно-бактериальная или бактериальная микст-инфекция. При этом верификация КЭ и (или) ИКБ получена только у половины обследованных. Интересно, что у больных менингеальной или менингоэнцефалитической формой КЭ чаще, чем у больных лихорадочной формой КЭ выявляли сероконверсию АТ к риккетсиям: IgM или IgG к R.BJ-90, IgM к R.sibirica.

При отсутствии лабораторного подтверждения КЭ или ИКБ больных выписывали с диагнозами: ОРЗ, ОРВИ, катаральная ангина, инфекционно-аллергическая реакция на укус клеща. Последний диагноз встречался только у больных с серологическими маркерами риккетсиозной инфекции (РИ). У таких больных статистически значимо чаще (34,5% и 5,3% соответственно, р<0,05), чем у пациентов без РИ, выявляли эритематозные реакции. В двух историях болезни описание местной реакции напоминает описание первичного аффекта при клещевом риккетсиозе, который в этих районах некогда не был зарегистрирован: «эритематозное пятно 0,5 см с геморрагической корочкой в центре» и «пятно интенсивно розового цвета 1,5-2 см, в центре - место укуса».

Тот факт, что большинство случаев лихорадочных заболеваний было представлено вирусно-бактериальными или бактериальными микст-инфекциями, свидетельствует о необходимости изучения вопроса о применении антибиотиков, активных против всего спектра клещевых бактериальных патогенов, для эмпирической терапии лихорадящих больных с присасыванием клеща в анамнезе, а также для экстренной профилактики (особенно у лиц старших возрастных групп).

Важнейшим звеном при расчетах экономической эффективности профилактических и лечебных мероприятий является экономический ущерб, наносимый инфекционными болезнями. По данным Шаханиной И.Л. с соавт. (2001, 2005) экономический ущерб 1 среднего взвешенного случая КЭ или ИКБ в 2000 г. был равен 11,81 тыс. руб. В 2009 году этот показатель, рассчитанные с применением индексов дефляторов ВВП, вырос в 3,5 раза по сравнению с 2000 годом и составил 41,43 тыс.руб.

Зная коэффициент защиты (КОЭФ), который обеспечивает тот или иной препарат, можно рассчитать число предупрежденных случаев манифестных форм КЭ или ИКБ и величину предотвращенного экономического ущерба (число предотвращенных случаев заболеваний умножить на величину ущерба).

Например, как установлено с помощью мета-анализа, своевременное введение иммуноглобулина против КЭ обеспечивает защиту от заболевания в среднем 80% из числа тех, кто заболел бы в отсутствие экстренной профилактики. Если, за эпидемический сезон заболело 5 человек из числа получивших ИГ, то это 20 % от общего числа людей, которые могли бы заболеть при отсутствии профилактики (25 человек). Значит, проведение профилактики позволило предупредить 20 случаев КЭ и предотвратить экономический ущерб величиной 828,6 тыс. рублей.

В Омской области за 15 лет (1995-2009 гг.) заболело 82 человека из числа, получивших ИГП. Следуя приведенным выше расчетам, получим, что предупреждено 328 случаев заболеваний КЭ, то есть величина предотвращенного экономического ущерба составляет 13,6 млн. руб. (в ценах 2010 года). За этот же период из числа вакцинированных заболело 64 человека. При условии примерно одинакового риска заражения у всех вакцинированных и коэффициенте эффективности применявшихся вакцин, равном 90%, получается, что за 15 лет предотвращено 576 случаев КЭ и 23,9 млн. руб. экономического ущерба. Итого, за 15 лет сумма предупрежденного экономического ущерба составила 37,5 млн. руб., то есть в среднем - 2,5 млн. рублей в год. Вместе с тем, чтобы обеспечить 95% привитость против КЭ населения только одного Тарского района Омской области, на сегодняшний день необходимо около 4 млн. руб. ежегодно при условии применения самой низко стоимостной вакцины. Для такого же охвата вакцинацией 95% населения всех эндемичных районов Омской области необходимо около 30 млн. руб. ежегодно. При этом следует учитывать экономический ущерб, связанный с возможностью прививочных реакций, допустимое количество которых составляет 7-10%, а реальное число может быть больше. Известны случаи тяжелых поствакцинальных осложнений, даже с летальным исходом.

В связи с вышеизложенным, необходим выбор такой тактики профилактики, которая обеспечила бы наилучшее соотношение между затратами на ее проведение и пользой.

Одним из способов сравнительной оценки нескольких методов лечения (профилактики) является расчет числа пациентов, подвергаемых лечению, на один предотвращенный неблагоприятный исход (ЧПЛП; number needed to treat, NNT) (Флетчер Р. и др., 1998). Этот показатель является величиной, обратной снижению абсолютного риска заболевания (арифметической разницы между частотами заболеваний среди не привитых и привитых, выраженными в долях единицы).

Например, доля заболевших КЭ среди получивших ИГП (без исследования клеща) составляет в среднем 0,54% (0,0054), а среди не получивших ИГП - 2,57% (0,0257). Снижение абсолютного риска (САР) заболевания составляет 2,03% (0,0203), а ЧПЛП - 49 человек (доверительный интервал 46ч52). Умножив стоимость профилактической дозы (в среднем - 8 мл для взрослого) препарата ИГ на 49, получим минимальные затраты на предупреждение 1 случая заболевания КЭ. При оптовой цене 1 мл препарата, равной 600 руб. (цены 2010 г.), затраты на предупреждение 1 случая заболевания КЭ у взрослого составят 600 руб. х 8 (мл) х 49 = 235 200 рублей.

При этом необходимо учитывать, что около 25% заболевших КЭ не замечают присасывания клеща и, следовательно, не обращаются за медицинской помощью, тем самым на 1 предупрежденный случай приходится два случая заболеваний, которые невозможно предупредить с помощью ИГ-профилактики по причинам, не связанным с защитной способностью препарата. Некоторым людям может понадобиться повторное введение препарата при укусе клещом через месяц и более, поскольку защитной действие ИГ относительно кратковременно. Таким образом каждый предупрежденный благодаря ИГП случай КЭ может сопровождаться расходами в размере около 320-350 тыс.руб. в год.

Дифференцированная тактика серопрофилактики позволяет сократить потребность в препарате ИГ, однако не во всех городах, а, тем более в сельских районах есть условия для экспресс-определения вирусофорности отдельных экземпляров клещей. Кроме того, эпидемиологическая эффективность дифференцированной тактики экстренной профилактики зависит от степени прогностичности результатов применяемого метода микроанализа, а также времени от забора материала до выдачи результата.

Вариабельность количественного содержания возбудителя в переносчиках, молекулярно-генетическая неоднородность штаммов вируса КЭ, а также другие факторы, влияющие на чувствительность и специфичность методов микроанализа, могут быть причиной ложноотрицательных результатов а, следовательно, необоснованного отказа в медицинской помощи, что приводит к развитию заболеваний у людей, не получивших экстренной профилактики.

Результаты расчета ЧПЛП и минимальных затрат на предупреждение 1 случая КЭ с помощью вакцинации представлены в таблице 6. Единицами измерения САР в данном случае являются не проценты, а единицы на 100 тысяч населения. Поэтому количество людей, которые должны быть вакцинированы, чтобы предотвратить 1 случай заболевания КЭ, будет измеряться тысячами или десятками тысяч в зависимости от уровня заболеваемости среди не привитых в данном природном очаге, то есть от степени его эпидемической опасности.

При САР, равном 5%ооо, необходимо вакцинировать 20000 (двадцать тысяч) человек, чтобы предотвратить 1 случай КЭ. При умножении этого числа на оптовую цену 3-х доз самой низко стоимостной вакцины Энцевир получается, что (в ценах 2010 г.) для предупреждения 1-го случая заболевания КЭ необходимо затратить минимум 7,2 млн. руб. (20000 х 120 руб.х 3). Две трети этой суммы (4,8 млн.руб.) - это затраты в 1-й год от начала вакцинации (первичная вакцинация из 2-х прививок), одна треть (2,4 млн.руб.) - затраты на 1-ю ревакцинацию через год после первичной вакцинации. Учитывая, что эти затраты обеспечивают защиту ЧПЛП в течение 4 лет (от первичной вакцинации до следующей ревакцинации, которая должна осуществляться через 3 года после первой), то затраты только на приобретение вакцины для предупреждения 1 случая КЭ в год составят 1,8 млн.рублей (7,2 млн.руб. / 4 года). Если САР будет равно 30%ооо, затраты на приобретение вакцины для ЧПЛП составят 300 тысяч рублей в год, то есть станут сопоставимыми с затратами на предупреждение 1 случая КЭ путем экстренной ИГ-профилактики.

Таблица 6

Минимальные затраты на приобретение вакцины для предупреждения одного случая КЭ в зависимости от показателей заболеваемости привитых и не привитых

Примечание: затраты рассчитаны по оптовым ценам для вакцины Энцевир (2010 г.);

* заболеваемость среди вакцинированных в «лучшем случае»;

** заболеваемость среди вакцинированных в «худшем случае» (объяснения в тексте).

Для того чтобы определить для каких контингентов затраты на вакцинацию и ИГП будут сопоставимы, были рассчитаны показатели заболеваемости не привитых при допущении, что заболеваемость вакцинированных составляет 1,5%ооо («лучший случай») или 5%ооо («худший случай»). Эти величины были выбраны согласно данным литературы и нашим наблюдениям. Частота заболеваний КЭ среди привитых современными вакцинами в Свердловской области, по данным Романенко В.В. с соавт. (2007), варьировала в разные годы от 6,9%ооо до 1,5%ооо, составляя в среднем 4,0%ооо. По данным Козлова Л.Б. (2009) заболеваемость вакцинированных в Тюменской области составляла в среднем 3,75%ооо. В 2009 году в целом по России из 2961849 вакцинированных заболело КЭ 74 человека - 2,5%ооо (Воробьева М.С. и др., 2010). По эндемичным районам Омской области заболеваемость КЭ среди вакцинированных составила 4,7%ооо в среднем за 10 лет.

Расчеты показывают, что в нашем примере затраты на предупреждение 1 случая заболевания КЭ путем вакцинации сопоставимы или меньше затрат на предупреждение 1 случая заболевания КЭ методом экстренной ИГ-профилактики (введение препарата всем покусанным) только для контингентов высокого риска заболевания (выше 20-30%ооо). При уровне заболеваемости КЭ, превышающем 30%ооо, вакцинация является наиболее экономически целесообразным способом этиотропной профилактики.

При использовании стратегии вакцинации групп высокого риска заражения (профессионально угрожаемые контингенты, дети и подростки, проживающие и посещающие территории, высокой и очень высокой степени эпидемической опасности) затраты на предупреждение 1 случая КЭ будут значительно меньше, так как заболеваемость среди этих групп в отсутствие вакцинации может превышать 100%ооо.

Таким образом, расходование ресурсов здравоохранения на проведение массовой вакцинации против КЭ с достижением 95% привитости населения на эндемичных территориях низкой и средней степени эпидемической опасности, как это рекомендовано действующими нормативными документами, экономически трудно достижимо и нецелесообразно. На этих территориях первоочередной вакцинации за счет централизованных средств должны подлежать профессионально угрожаемые контингенты, а также те возрастные группы, среди которых среднемноголетние показатели заболеваемости лиц, не привитых и не защищенных ИГ-профилактикой, превышают 20-30 на 100 тысяч населения соответствующего возраста.

Популяционная стратегия вакцинации с эпидемиологической точки зрения тем эффективнее, чем выше степень эпидемической опасности территории, соответственно, тем больше случаев удается предотвратить благодаря наращиванию объемов вакцинации (табл. 7), и тем более оправданы затраты на ее проведение.

По данным Хайнц Ф. и др. (2008) у жителей Австрии коэффициент защиты современных вакцин составляет 98% для регулярно вакцинируемых и 95% для вакцинированных с нарушениями схем и сроков ревакцинации. Поскольку клиническое течение КЭ в странах Восточной и Западной Европы более легкое, на наш взгляд, трудно ожидать такой высокой эффективности в Уральском, Сибирском и Дальневосточном регионах России. Учитывая данные отечественных исследователей об иммуногенности современных вакцин (Горбунов М.А. и др., 2002; Билалова Г.П., 2003; Сурова Ю.Ю., 2003; Леонова Г.Н. и др., 2006; Гусева Г.Д., 2007; Килячина А.С., 2008), можно ожидать уровня защиты около 90%.

Удельный вес заболевших КЭ из числа вакцинированных равен разности между 100% и КОЭФ, то есть 15% при КОЭФ, равном 85%; 10% при КОЭФ, равном 90%; 5% при КОЭФ, равном 95% и 2% при КОЭФ, равном 98%. Число предупрежденных случаев КЭ можно рассчитать по формуле: количество больных КЭ среди вакцинированных умножить на КОЭФ и разделить на (100-КОЭФ).

Таблица 7

Эффективность вакцинации против КЭ (число предупрежденных случаев заболеваний) в зависимости от степени эпидемической опасности территории

В подзоне ЮТ Омской области вакцинация и своевременная ревакцинация населения позволяет предупредить от 18 (если КОЭФ вакцины равен 85%) до 156 (если КОЭФ равен 98%) заболеваний КЭ в год. В зонах меньшей эпидемической опасности вакцинация обеспечивает значительно меньшее число предупрежденных случаев КЭ (в зоне ОБЛ - минимум 9, максимум 76; в зоне СЛС - минимум 3, максимум 22).

Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что этиологическим фактором в возникновении заболеваний, не верифицируемых как КЭ или ИКБ, в северных районах Омской области могут быть эрлихии, анаплазмы и риккетсии «новых» видов. Известно, что при присасывании клеща человек может быть инфицирован и другими патогенами, например бабезиями. Поэтому реальный экономический ущерб, наносимый инфекциями, передающимися иксодовыми клещами как минимум в 2-3 раза выше той величины, которую можно получить, беря в расчет только официально зарегистрированные случаи КЭ и ИКБ. При этом большая часть этой суммы приходится на инфекции, в отношении которых не предпринимается должных мер этиотропной профилактики. Иными словами, сколько бы средств не было затрачено на специфическую профилактику КЭ, без разработки действенных препаратов для профилактики всего комплекса «клещевых» инфекций не удастся значимо снизить наносимый ими экономический ущерб.

Схема 3. Структурно-логическая схема концепции совершенствования этиотропной профилактики ИПК («дерево целей»)

Очевидно, для того, чтобы перевести КЭ и другие инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, в разряд управляемых средствами этиотропной профилактики, предстоят многолетние исследования для решения многих фундаментальных и прикладных проблем (схема 3). Совершенствование методологии оценки защитной способности лекарственных средств, эпидемиологической и экономической эффективности различных стратегий их применения является одним из необходимых направлений и условий совершенствования всей системы этиотропной профилактики инфекции, передающихся иксодовыми клещами.

ВЫВОДЫ

1. Содержание эффективности этиотропной профилактики инфекций раскрывают следующие понятия: защитная способность лекарственных препаратов; противоэпидемическая эффективность и экономическая результативность мероприятий с их применением. Условия эффективности ЛП: фармакодинамические и фармакокинетические свойства, стандартность, порядок применения, преморбидное состояние пациента, свойства возбудителя. Условия эпидемиологической эффективности мероприятий: эффективность ЛП, особенности эпидемического процесса, правильная организация, целесообразный выбор стратегии профилактики в существующих финансовых условиях. Условия экономической результативности мероприятий: минимизация затрат при максимальной величине предотвращенного ущерба.

2. Причинами противоречивых данных об эффективности препаратов для экстренной профилактики КЭ являются: использование некоторыми авторами ошибочного дизайна исследований; недостаточное количество наблюдений; неравноценность групп сравнения по возрасту, численности, преморбидному состоянию, удельному весу инфицированных вирусом КЭ, уровню иммунной прослойки; выбор неадекватных статистических критериев.

3. С помощью мета-анализа установлено, что однократное введение препарата «Иммуноглобулин против КЭ» в дозе 0,05 мл/кг массы тела обеспечивает защиту в среднем в 79% (78%ч80%) случаев. Гипериммунные препараты ИГ с титрами антигемагглютининов, превышающими 1:640, из плазмы вакцинированных доноров не обладают протективными преимуществами перед препаратами ИГ с титрами антигемагглютининов 1:80 из плазмы латентно иммунизированных жителей природных очагов КЭ.

4. Усовершенствована методология оценки эффективности этиотропных препаратов для профилактики КЭ на основе конкретизации индивидуального риска развития манифестной формы заболевания по результатам количественного обнаружения возбудителя в присосавшемся клеще. Использование разработанных принципов применения для этих целей ИФА позволило выявить зависимость защитной способности иммуноглобулина против КЭ от инфицирующей дозы вируса, специфической активности препарата, сроков его введения относительно момента инфицирования, возраста пострадавших.

5. Источниками ошибочных представлений о защитных возможностях лекарственных средств и об эффективности этиотропной профилактики КЭ как противоэпидемического мероприятия являются: ретроспективный расчет показателя «коэффициент защищенности (эффективности)» по данным официальной статистической отчетности; сопоставление трендов заболеваемости и объемов этиотропной профилактики в период макроциклического снижения или повышения интенсивности эпидемического процесса; отсутствие учета различий в степени эпидемической опасности территорий (популяционном риске заражения) при изучении корреляционной связи между показателями привитости и заболеваемости; сравнительный анализ экстенсивных показателей заболеваемости среди лиц, получавших разные виды этиотропной профилактики.

6. В течение периода 1999-2009 гг. на эндемичных территориях Сибирского, Уральского, Приволжского и Дальневосточного федеральных округов имела место тенденция к снижению заболеваемости КЭ, в условиях различного характера и объемов профилактических мероприятий.

7. Эпидемиологическая эффективность вакцинации против КЭ в период макроциклического снижения интенсивности эпидемического процесса в Омской области проявилась увеличением темпов снижения заболеваемости в административных районах с более широким охватом населения профилактикой, снижением интенсивных показателей заболеваемости детей 4-17 лет до уровня аналогичных показателей взрослых, уменьшением удельного веса детей и увеличением доли лихорадочных форм в общей структуре заболеваний.

8. Применение ИФА для обнаружения антител к возбудителям порядка Rickettsiales (анаплазмы, эрлихии и риккетсии) позволило в большинстве случаев расшифровать этиологию лихорадочных заболеваний у людей с лабораторно не подтвержденными случаями КЭ и (или) ИКБ, а также установить преобладание бактериальных и вирусно-бактериальных ассоциаций в структуре инфекций, передающихся иксодовыми клещами. Длительность госпитализации, состав и количество диагностических и лекарственных назначений у больных лихорадочной формой КЭ, ИКБ и больных с серологически не верифицированными случаями заболеваний после контакта с клещами в сочетанных природных очагах северных районов Омской области статистически не различаются.

9. Затраты на предупреждение 1 случая КЭ с помощью вакцинации сопоставимы или меньше затрат на предупреждение 1 случая КЭ методом экстренной иммуноглобулинопрофилактики (введение препарата всем покусанным) только для контингентов высокого риска заболевания. Эпидемиологическая и экономическая эффективность популяционной стратегии вакцинации против КЭ максимальна в природных очагах высокой степени эпидемической опасности. На других эндемичных территориях экономически целесообразным является сочетание стратегии вакцинации контингентов высокого риска с обеспечением остального населения препаратами экстренной профилактики.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Вирусологическое исследование отдельных экземпляров иксодовых клещей с использованием методов микроанализа: Методические рекомендации. Утв. МЗ СССР 11.08.1986 г. / Субботина Л.С., Наволокин О.В., Мансуров П.Г., Кокорев В.С., Пеньевская Н.А., Богданов И.И., Гайдамович С.Я., Лаврова Н.А.- М., 1986.- 16 с.

2. А.с. 1494721 СССР, МКИ G 01 N 33/53. Способ профилактики клещевого энцефалита / Л.С. Субботина, О.В. Наволокин, Н.А. Пеньевская, Л.В. Матюхина. - № 41566221/28-14; заявл. 05.12.86.- Зарег. в Госреестре изобретений СССР 15.03.89.- ДСП.- Бюлл. «Открытия. Изобретения».- 1989.- № 26.- С.269.

3. Пеньевская Н.А. Индикация антигенов арбовирусов в присосавшихся переносчиках как основа оценки риска заражения людей (на примере вируса клещевого энцефалита) / Н.А. Пеньевская, О.В. Наволокин, Л.В.Матюхина // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Серия «Вирусология».- Т.24 «Арбовирусы и арбовирусные инфекции».- М., 1991.- С.116-117.

4. Материалы по совершенствованию серопрофилактики клещевого энцефалита на основе индикации вируса в организме присосавшегося переносчика / П.М. Лузин, А.Г. Гусманова, О.В. Наволокин, Н.А. Пеньевская и др. // Эпидемиология и профилактика вирусных инфекций.- Екатеринбург, 1992.- С.132-136.

5. Пеньевская Н.А. Современные аспекты профилактики клещевого энцефалита / Н.А. Пеньевская // Труды зоологической комиссии. Ежегодник. Вып 2: Сб.научн.тр./Под ред. Б.Ю. Кассала.- Омск: Издательство «Академия», 2005.- С.31-38.

6. Пеньевская Н.А. Профилактика клещевого энцефалита: вчера и сегодня / Н.А. Пеньевская Н.А., М.М.Катина // Актуальные проблемы современной практической медицины: Сб.научн.статей межрегиональной конференции, посв. к 75-летию педиатр.факультета ОГМА.-Омск: Изд-во ОмГМА, 2006.- С.75-87.

7. Пеньевская Н.А. Проблемы оценки протективной активности препаратов для иммунопрофилактики клещевого энцефалита в реальных эпидемиол...