Методологические принципы токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ВЕРСТАКОВА ОЛЬГА ЛЬВОВНА

МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ В СИСТЕМЕ ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Старая Купавна - 2010

Работа выполнена в Институте доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств Федерального государственного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития

доклинический экспертиза лекарственный

Научный консультант:

доктор фармацевтических наук, профессор Бунятян Наталья Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Аляутдин Ренад Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Хлябич Георгий Николаевич

доктор медицинских наук Саватеева-Любимова Татьяна Николаевна

Ведущая организация:

Российский государственный медико-стоматологический университет (г. Москва)

Защита состоится «___» __________ 2010 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 217.004.01 при Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) по адресу: 142450, Московская обл., г. Старая Купавна, ул. Кирова, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНЦ БАВ.

Автореферат разослан «_____» __________________ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор Корольченко Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. К числу первоочередных проблем современной медицины и фармации по праву можно отнести вопрос безопасности лекарственных средств (ЛС). Из числа известных в мире более 400 тыс. лекарственных препаратов нет ни одного абсолютно безвредного, особенно при нарушении рациональных условий их применения. Если еще до недавнего времени считалось, что только 5% лекарств вызывают неблагоприятные побочные реакции (НПР), то сегодня мнение статистиков мира неоднозначно относительного этого порока фармакотерапии: от 30 до 70% применяемых лекарств вызывают НПР (Дроговоз С.М., 2010). НПР, как основная причина госпитализации составляют в США 6-7%, в Норвегии - 11,5%, во Франции - 13%, в Великобритании - 16%. Вопросам клинико-фармакологической оценки безопасности ЛС посвящен ряд научных работ (Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И., 2009; Дроговоз С.М., 2010; Муляр А.Г., Бунятян Н.Д., Саядян Х.С., 2010; Софронов Г.А., 2002, 2008; Арзамасцев Е.В. и др., 2006, 2008; Гуськова Т.А., 2008, 2010; Дурнев А.Д., 2008; Березовская И.В., 2005, 2007; Сернов Л.Н., 2005). Однако до настоящего времени вопросы фармакотоксикологической оценки и порядок проведения доклинической токсикологической экспертизы ЛС в рамках государственной регистрации в Российской Федерации имеют недостаточную нормативно-правовую и методическую базу.

Анализ основных нормативных документов по регистрации ЛС в России, Украине и странах ЕС показал целесообразность приведения российских стандартов в соответствие с международными (Директивами ЕС, ICH и др.), что согласуется с требованиями, предъявляемыми к процедуре взаимного признания и гармонизации в сфере лекарственного обращения (Бунятян Н.Д., Шпрах З.С., Яворский А.Н. и др., 2008; Береговых В.В. и др., 2009; Буданов С.В., Бунятян Н.Д., 2009).

В «Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской федерации на период до 2020 года», утвержденной Приказом Минпромторга РФ от 23 октября 2009 г. N 965, к 2020 году планируется увеличение доли продукции отечественного производства с 10-15% в настоящее время до 50% доли рынка в денежном выражении; увеличение экспорта фармацевтической продукции в 8 раз в сравнении с 2008 г.; обеспечение лекарственной безопасности России, согласно номенклатуре стратегически важных ЛС и вакцин; повышение конкурентоспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству ЛС с международными требованиями и совершенствование системы подтверждения соответствия качества ЛС, включая меры по устранению избыточных административных барьеров по регистрации отечественных лекарств.

Для реализации стратегии планируется внедрение обязательных требований к правилам производства ЛС - GMP и принятие документов, регламентирующих разработку ЛС в соответствии с международными стандартами надлежащей клинической (GCP) и лабораторной (GLP) практики.

В связи с вышеизложенным формирование системы государственной экспертизы и регистрации ЛС, обеспечивающей контроль за выполнением стандартов, а также проблема совершенствования оценки безопасности ЛС в рамках государственной предрегистрационной токсикологической экспертизы представляется весьма актуальной.

Цель работы. Обоснование методологических принципов токсикологической экспертизы ЛС и основных положений, направленных на совершенствование системы организации и проведения предрегистрационной экспертизы результатов доклинических исследований новых ЛС и оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску их медицинского применения.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ отечественной и зарубежной методической, правовой и нормативной базы доклинической экспертизы ЛС.

2. Провести анализ развития организации и практики проведения токсикологической экспертизы ЛС в России за период с 1991 по 2009 г.

3. Разработать современные принципы и алгоритм проведения токсикологической экспертизы ЛС.

4. Разработать перечень объектов специальной токсикологической экспертизы ЛС.

5. Разработать стандартные операционные процедуры токсикологической экспертизы ЛС.

6. Разработать порядок проведения токсикологической экспертизы ЛС в зависимости от их инновационности.

7. Определить значение токсикологической экспертизы ЛС в доклинической предрегистрационной экспертизе ЛС и оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску их медицинского применения.

Научная новизна. Впервые проведен анализ и разработан системный методологический подход к организации и проведению токсикологической экспертизы ЛС в рамках государственной предрегистрационной эксперизы ЛС, позволяющий осуществлять, комплексную объективную оценку безопасности их будущего клинического применения.

Впервые обоснована необходимость проведения многофакторного научного анализа материалов регистрационного досье с учетом современных требований к эффективности и безопасности новых ЛС.

Впервые разработаны и апробированы в практике доклинической экспертизы ЛС принципы, алгоритм, порядок, стандартные операционные процедуры и стандартная схема заключения токсикологической экспертизы.

Практическая значимость. Разработанная методология проведения государственной предрегистрационной токсикологической экспертизы ЛС оптимизирует ее проведение, способствует структурированию и стандартизации информации и позволяет получать более объективные данные для прогнозирования безопасности ЛС в клинической практике.

Внедрение результатов научных исследований. Результаты настоящего исследования использованы:

На Федеральном уровне -

- в Методических рекомендациях, вошедших в Государственный реестр новых медицинских технологий по разделам «Фармакология», «Токсикология» (Москва, Минздрав РФ, 2002);

- в Правилах лабораторной практики, утвержденных приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 №267;

- в Информации по предоставлению комплекта документов и данных для регистрации лекарственного средства, переоформления регистрационного удостоверения на лекарственное средство и внесения изменений в регистрационные документы на лекарственное средство, утвержденной Письмом Росздравнадзора от 29.01.2007 № 01И-61/07;

- в Методических указаниях «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 2005 г. Под общей редакцией член-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского образования врачей);

- в Учебном пособии «Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов» 2008 г. Под. ред. проф. Н.И.Калетиной (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских и фармацевтических вузов).

На учрежденческом уровне -

- в практике экспертной работы Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств Федерального государственного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора) (Акт внедрения ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора, 2010 г.);

- в лекционных курсах Отдела образовательных программ повышения квалификации ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (Акт внедрения ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора, 2010 г.).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на Флорентийском медицинском конгрессе «Восток - Запад» «Последние достижения в клинических иccледованиях лекарственных средств - от клинических исследований к клинической практике» (2009 г.); 2 и 3 Съездах токсикологов России (Москва, 2003 г., 2008 г.); на 3 съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению», (Санкт-Петербург, 2007 г.); на симпозиуме «Актуальные вопросы доклинического изучения безопасности лекарственных средств» 18 апреля 2007 г. в рамках XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.); на Межрегиональной конференции «Актуальные проблемы обеспечения качества лекарственной и медицинской помощи» (Сочи, 2007 г.); Рабочем совещании «Перспективные направления в фармацевтической биотехнологии» (Москва, 2007 г.); X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г., 2004 г.); VII Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Санкт-Петербург, 2003 г.).

Личный вклад. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, планирование и организация научной работы. Разработка и обоснование принципов и стандартной схемы токсикологической экспертизы проведены автором самостоятельно. Во всех работах, выполненных с соавторами, автору принадлежит постановка задачи, концепция основных методов, анализ полученных результатов, непосредственное участие во всех проведенных исследованиях. Основные результаты, представленные в диссертации, получены самим соискателем.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 62 печатные работы, 14 из них - в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России.

Основные положения, выносимые на защиту.

Токсикологическая экспертиза ЛС является неотъемлемым элементом системы государственной регистрации ЛС.

Разработанная методология и организация проведения токсикологической экспертизы ЛС способствует объективизации оценки эффективности и безопасности ЛС в процессе их государственной регистрации.

Разработанная стандартная схема токсикологической экспертизы ЛС позволяет получать воспроизводимые стандартизованные результаты экспертизы и повышает ее объективность.

Классификация лекарственных средств в зависимости от их инновационности, используемая в процессе токсикологической экспертизы ЛС.

Дифференцированные программы доклинической оценки ЛС в зависимости от их инновационности.

Разработанные современные требования к доклиническим данным регистрационного досье, методологические подходы и организационные технологии проведения предрегистрационной токсикологической экспертизы обеспечивают и максимально объективизируют оценку отношения ожидаемой пользы к возможному риску медицинского применения ЛС.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 7 глав, заключения и выводов. Изложена на 288 страницах машинописного текста, содержит ____ рисунков и ____ таблиц. Библиография включает 316 источников, в том числе 82 зарубежных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Развитие доклинической экспертизы безопасности лекарственных средств в России (обзор литературы)

Методология доклинических токсикологических исследований (ДТИ) ЛС традиционно совершенствовалась с развитием доклинической лекарственной токсикологии (ДЛТ) в России и международного опыта. ДЛТ, как ранее промышленная токсикология, в процессе становления заимствовала экспериментальные методики и теоретические подходы у фармакологии, физиологии, патологической анатомии, биохимии и др. В практике экспериментальной и экспертной работ в области ДЛТ и в настоящее время используются теоретические разработки, справочники и руководства ученымх-токсикологов Н.В.Лазарева, С.Д.Заугольникова, В.А.Филова, В.Н.Голикова и др. Статьи, монографии и другие работы Г.А.Софронова являются научным фундаментом развития методологии ДЛТ. Становлению современной ДЛТ как науки во многом способствовали научные исследования Б.И.Любимова. Особое теоретическое и практическое значение для новой науки в настоящее время имеют работы Е.В. Арзамасцева, Б.А. Курляндского, И.В. Березовской, Т.А. Гуськовой, А.Д. Дурнева, Е.А. Лужникова, А.А. Спасова, А.С.Ивановой, Л.П.Коваленко и др.

В общей токсикологии принята концепция триады Н.С. Правдина: эксперимент, клиника, гигиенические наблюдения. В ДЛТ эта общетоксикологическая концепция может быть сформулирована следующим образом: доклинические ТИ, клинические исследования (КИ), наблюдение за безопасностью применения ЛС после его регистрации (фармаконадзор).

В последние десятилетия на основе накопленного опыта и после активных научных дискуссий в ДЛТ разработаны и переработаны методические рекомендации и указания по изучению общетоксического действия и потенциальных аллегизирующих, иммунотоксических, мутагенных, репротоксических, канцерогенных свойств, в которых представлены рекомендованные принципы и унифицированные методы проведения исследований по медико-биологической оценке новых ЛС. Важной особенностью доклинических ТИ ЛС является то, что результаты исследований являются не только научной ценностью, но и лежат в основе решений, принимаемых государственными регулирующими органами, по допуску ЛС к КИ или медицинскому применению.

В разработке нового ЛС и получении информации об его основных свойствах принимают участие специалисты из разных областей - клинической фармакологии, лекарственной токсикологии, фармации, химии, юриспруденции и др. Основы медицинской экспертологии, лекарствоведения, клинической фармакологии, организации экспертизы ЛС, правовых аспектов проблем экспертизы последовательно разрабатывались Э.А. Бабаяном, В.К. Лепахиным, В.С. Моисеевым, Ю.Б. Белоусовым, В.П. Фисенко, Р.В. Петровым.

Основные задачи токсикологического исследования ЛС: описать токсическое действие ЛС, определить его зависимость от дозы, длительности и пути введения, определить роль метаболитов; выявить наиболее чувствительные органы-мишени и/или системы органов-мишеней; выявить клинические признаки токсического действия; определить параметры специфической токсичности ЛС - его возможное аллергизирующее, иммунотоксическое, мутагенное, канцерогенное действие и репродуктивную токсичность; определить опасность вещества для окружающей среды; дать рекомендации по клиническому применению препарата.

Порядок деятельности при проведении указанных работ, как указывалось выше, достаточно регламентирован как в нашей стране, так и за рубежом. Нами проводилась разработка методологии доклинической токсикологической экспертизы. В настоящее время впервые законодательно установлено, что «Государственная регистрация лекарственных препаратов для медицинского применения осуществляется по результатам экспертизы лекарственных средств и этической экспертизы…» (Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»). Поэтому разработка методологии токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации ЛС имеет законодательную основу.

Значение и место экспертной оценки важнейших характеристик лекарственного средства - эффективности, безопасности и качества - ДТЭ (или экспертизы безопасности) в процессе его внедрения представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Внедрение нового ЛС.

Результатом ДТЭ может быть: 1) определение возможности проведения КИ; 2) определение необходимости продолжения доклинических исследований, или предоставления дополнительных официальных и литературных данных; 3) определение нецелесообразности проведения КИ в связи с возможной небезопасностью их проведения.

Предмет ДТЭ, ее материалы - регистрационное досье, содержащее заявку на регистрацию или проведение КИ и прилагаемые документы, характеризующие безопасность, эффективность и качество ЛС (отчеты, литературные справки, сертификаты о регистрации, изучении в соответствии с правилами GLP, производстве в соответствии с правилами GMP и др.).

Методы ДТЭ - это стандарты предприятия, или стандартные операционные процедуры экспертной организации (стандартные экспертные методики), регламенты, утвержденные руководством организации, проводящей экспертизу, а также методические, нормативные и правовые и документы, регламентирующие проведение доклинических ТИ ЛС. Необходимость совершенствования методологии доклинических ТИ и экспертизы новых ЛС обусловлена появлением групп ЛС с новыми свойствами, например, с применением биотехнологий, нанотехнологий и др.

Глава 2. Методологическая основа, объекты и методы исследований

Методологическую основу проведенных исследований составили принципы системного, комплексного, процессного подхода к изучению проведения токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации лекарственных средств.

Исходной информацией для исследования служили методические, правовые и нормативные документы по проведению доклинических токсикологических исследований ЛС; литературные и ведомственные материалы; результаты доклинических исследований новых ЛС, представленных на предрегистрационную экспертизу в составе регистрационных досье в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора; результаты токсикологической экспертизы - Заключения токсикологической экспертизы Отдела безопасности и побочных эффектов ЛС Института доклинической и клинической экспертизы ЛС ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора за период 1991-2009 гг. (9686).

В исследовании использованы методы: историко-аналитический, статистический, системного, логического анализа, а также фармакологического и токсикологического экспертного анализа.

Обработку и анализ экспериментальной информации и результатов токсикологической экспертизы проводили с использованием современных компьютерных технологий.

Глава 3. Особенности токсикологической экспертизы инновационных лекарственных средств

В Российской Федерации действующие методические рекомендации предусматривают проведение полного доклинического изучения общетоксического действия и специфических видов токсичности (мутагенность, репродуктивная токсичность, аллергенность, иммунотоксичность, канцерогенность в краткосрочных тестах) до начала клинических исследований.

За рубежом используется иной, дифференцированный подход к определению объема токсикологических исследований в зависимости от фазы клинических испытаний, что позволяет проводить доклинические исследования поэтапно. Указанный подход обеспечивает рациональное использование ресурсов, затрачиваемых на доклинической стадии разработки препарата, и, при этом, гарантирует получение достаточной информации о его токсичности для оценки клинического риска.

В настоящее время имеется документ Руководство ICH M3(R2), январь 2010.

В Руководстве Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств, применяемых у человека (International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH) «Доклинические исследования безопасности для проведения клинических испытаний лекарственных средств» представлен минимальный дифференцированный в зависимости от фазы КИ объем доклинических токсикологических исследований рассмотрения вопроса о разрешении клинических исследований I, II, III и IV фаз.

Руководство представляет собой научно-обоснованную программу, обеспечивающую возможность рационального планирования доклинических исследований безопасности новых лекарственных препаратов с учетом фазы клинических исследований. Документ имеет актуальное практическое значение, поскольку разработан на основе современных требований качественной лабораторной практики (GLP). Руководство отражает согласованную позицию специалистов в отношении рационального планирования сроков проведения стандартных токсикологических исследований новых фармакологических веществ в зависимости от фазы клинических испытаний.

Рекомендации по доклиническому изучению безопасности для разрешения медицинского применения лекарственных средств включают исследования токсичности при однократном и повторном введении, репродуктивной токсичности, генотоксичности, местной переносимости, а также исследования канцерогенности при необходимости или в случае, если препарат предназначен для длительного применения. Другие доклинические исследования включают фармакологическую оценку безопасности и фармакокинетические исследования (всасывание, распределение, метаболизм, выведение).

Изучение безопасности на животных и клинические исследования должны быть спланированы и составлены таким образом, чтобы использованные подходы с научной и этической позиции соответствовали конкретной разработке лекарственного средства.

Поскольку в настоящее время произошли значительные изменения характера фармакологических веществ, используемых при разработке лекарственных средств (например, биотехнологические препараты), существующие методы оценки безопасности могут оказаться не всегда достаточными или адекватными. В таких ситуациях оценка безопасности должна проводиться дифференцированно на основании анализа конкретного случая, описанного в ICH Руководстве «Исследования безопасности биотехнологических препаратов». Кроме того, указанный подход может быть применен как к токсикологическим, так и к клинических исследованиям лекарственных средств, предназначенных для использования по жизненным показаниям или для лечения тяжелых заболеваний при отсутствии средств эффективной терапии, с целью оптимизации и ускорения их разработки. В этих случаях традиционные исследования могут быть сокращены, изменены или исключены.

Разработка лекарственных средств - поэтапный процесс, включающий оценку информации о безопасности для животных и человека. Цели доклинической оценки безопасности: характеристика токсических эффектов с определением органов-мишеней, установление зависимости эффектов от дозы и экспозиции, возможность обратимости токсических эффектов. Эта информация необходима для определения безопасной начальной стартовой дозы для клинических исследований у человека и выбора параметров клинического мониторинга потенциальных нежелательных эффектов. Несмотря на неполный объем доклинических исследований, предшествующих началу клинического этапа, они должны быть достаточными для характеристики потенциальных токсических эффектов в условиях предполагаемого клинического испытания.

Первое применение препарата у человека обычно представляет собой изучение действия однократной дозы с последующей эскалации дозы и краткосрочным изучением повторного применения для оценки фармакокинетических параметров и переносимости (I фаза исследований - исследования клинической фармакологии). Эти исследования часто проводят на здоровых добровольцах, но могут включать и пациентов. Следующая фаза состоит из исследований эффективности и безопасности у пациентов (II фаза исследований - исследования терапевтического действия). Последующие исследования - подтверждающие эффективность и безопасность у популяций пациентов (III фаза исследований - исследования, подтверждающие терапевтическое действие).

Фармакологическая безопасность включает оценку влияния на жизненные функции таких систем, как сердечно-сосудистая, центральная нервная, респираторная, которая должная быть получена до применения препарата у человека. Эти исследования могут быть проведены в дополнение к изучению токсичности или как отдельные исследования.

Токсикокинетические и фармакокинетические исследования. Данные об экспозиции препарата у животных должны быть получены до клинических исследований. Дополнительная информация по адсорбции, распределению, метаболизму и экскреции препарата у животных необходима для сравнения его фармакокинетики у человека и животных. Соответствующая информация должна быть получена до завершения I фазы исследований (клиническая фармакология).

Исследования токсичности при однократном введении. Токсичность однократной дозы (острая токсичность) препарата должна быть изучена на двух видах млекопитающих до первого применения препарата у человека (примечание 1). Исследование переносимости при эскалации доз может использоваться в качестве приемлемой альтернативы изучению острой токсичности.

Исследования токсичности при повторном введении. Рекомендуемая продолжительность исследования токсичности при повторном введении обычно зависит от продолжительности, терапевтических показаний и схемы предполагаемого клинического исследования. В основном, продолжительность исследований токсичности у животных на двух видах млекопитающих (один из которых - не грызуны) должны соответствовать или превышать продолжительность клинических исследований вплоть до максимальной рекомендуемой продолжительности изучения токсичности при повторном введении.

При определенных обстоятельствах, когда выявляется значительная выраженность терапевтического эффекта, клинические исследования могут быть продлены сверх продолжительности проведенных исследований токсичности при повторном введении на основании дифференцированного анализа конкретного случая.

Исследования местной переносимости. Местная переносимость должна быть изучена у животных с использованием путей введения, соответствующих предполагаемому способу клинического применения. Оценка местной переносимости должна быть проведена до использования препарата у человека. Определение местной переносимости может быть частью других токсикологических исследований.

Исследования генотоксичности. До первого применения препарата у человека обычно требуется проведение исследований in vitro для оценки мутагенного действия и хромосомных повреждений. Если получены противоречивые или позитивные результаты, должно быть проведено дополнительное тестирование. Стандартная батарея тестов на генотоксичность должна быть выполнена к началу II фазы клинических исследований.

Исследования канцерогенности. Завершенные исследования канцерогенности обычно заранее не требуются для проведения клинических испытаний, если отсутствуют особые причины. Случаи, требующие изучения канцерогенности, обсуждаются в ICH документе. Для лекарственных средств, разработанных для лечения особо тяжелых заболеваний, изучение канцерогенности, если оно необходимо, может быть завершено после одобрения медицинского применения препарата

Исследования репродуктивной токсичности. Изучение репродуктивной токсичности должны быть проведены с учетом популяции, у которой будет применяться лекарственное средство.

Результаты изучения пре- и постнатального развития должны быть представлено для разрешения медицинского применения или раньше, если для этого имеются причины. Полное изучение репродуктивной токсичности у самок и стандартная батарея тестов на генотоксичность должны быть завершены до включения женщин с сохраненной детородной функцией, которые не используют высокоэффективные противозачаточные меры или не имеют выясненного статуса беременности.

До включения беременных женщин в клинические испытания должны быть проведены полные исследования репродуктивной токсичности и стандартная батарея тестов на генотоксичность. Кроме того, обычно требуются данные о безопасности, полученные в предшествующих клинических исследованиях.

Дополнительные доклинические исследования могут потребоваться, если результаты предшествующих доклинических или клинических исследований препарата или его аналогов выявляют новые аспекты безопасности.

При проведении клинических испытаний в педиатрии данные по безопасности, полученные в предшествующих исследованиях у взрослых, обычно дают наиболее ценную информацию и, как правило, должны быть представлены до начала исследования у детей. Необходимость данных о безопасности для взрослых может быть определена на основании дифференцированного анализа конкретного случая. Наряду с соответствующим изучением токсичности при повторном введении, полное исследование репродуктивной токсичности и стандартная батарея тестов на генотоксичность должны быть выполнены до начала клинических испытаний у детей. В отдельных случаях, когда предшествующее изучение на животных и данные по безопасности для человека недостаточны, могут быть предусмотрены исследования на неполовозрелых животных. Необходимость исследования канцерогенности, представляемого к началу длительного применения в клинических испытаниях в педиатрии, определяется с учетом продолжительности лечения или наличия особых причин.

Анализ рассматриваемых материалов показал, что при разработке национальных стандартов доклинических и клинических исследований лекарственных средств целесообразно использовать имеющиеся разработки отечественных и зарубежных исследователей, в том числе и рекомендации по оценке безопасности лекарственных средств в соответствие с рекомендациями Международной Конференции по Гармонизации ICH M3(R2). Оптимизация сроков проведения токсикологических исследований с учетом стадии клинической разработки препарата обеспечивает своевременное начало клинических исследований и сокращение лишних затрат лабораторных животных и других ресурсов в случае отрицательных результатов при проведении I и II фаз клинических исследований. В Российской Федерации в течение многих лет существует практика выполнения доклинических токсикологических исследований в полном объеме до начала I фазы клинических испытаний. Следует отметить, что элементы дифференцированного подхода к объему доклинических исследований отражены в некоторых отечественных методических рекомендациях. Например, в отечественных методических указаниях по оценке иммунотоксического действия - с нашим участием сформулированы правила разработки Программы доклинических исследований новых лекарственных средств:

Обязательному тестированию на иммунотоксичность должны подвергаться новые, оригинальные фармакологические средства, а также известные лекарственные средства, для которых отсутствуют данные об изучении иммунотоксичности, рекомендуемые:

а) для применения длительными повторными курсами; б) для применения в детской практике, а также для лечения беременных женщин и при назначении в период лактации; в) в качестве профилактических средств и контрацептивов; г) для использования без назначения врача среди широких слоев населения.

Рассматривается индивидуально вопрос об изучении имунотоксичности препаратов: а) предназначенных для лечения злокачественных новообразований; б) применяемых однократно или коротким не повторяющимся курсом; Тестирование не обязательно для фармакологических препаратов, предлагаемых: а) для лечения заболеваний, представляющих непосредственную угрозу для жизни; б) для иммуномодулирующих средств, безопасность применения которых изучена в рамках исследования специфической активности; в) воспроизводимых отечественных и зарубежных лекарственных средств, если в литературе имеются достаточно обоснованные сведения экспериментального и ретроспективного характера, подтверждающие отсутствие иммунотоксических свойств соответствующего аналога.

Тем не менее, различие подходов и официальных требований к определению объема доклинических токсикологических исследований в РФ и за рубежом в настоящее время может стать причиной задержки начала международных клинических исследований (I и II фазы) в нашей стране, в случае, когда результаты доклинического токсикологического изучения препарата представлены не в полном объеме, как это требуется в РФ.

В качестве одной из причин, мешающих экспорту отечественных ЛС, в «Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской федерации на период до 2020 года», указано на отсутствие стандартов, гармонизированных с международными правилами (GMP).

Российские стандарты, гармонизированные с обязательными для фармацевтической промышленности международными стандартами, необходимы как для обеспечения конкурентоспособности отечественных ЛС на мировом рынке, так и для стимулирования клинических испытаний, проводимых совместно отечественным и зарубежным производителем.

На рис. Показаны основные стадии процесса разработки и доклинической и клинической апробации новых ЛС по T. Nebout, 2001.

Рис.2. Основные стадии процесса разработки и внедрения новых лекарственных средств (Nebout T., 2001).

NDA - New Drug Application Агентсво по применению новых лекарственных средств (США). MAA - Marketing Authorization Application Агентство по утверждению новых препаратов на рынке лекарственных средств (Франция, Европа). Аналогичная схема используется и в России. ДТЭ проводится перед каждой фазой клинических исследований.

Несмотря на описанные различия в отечественных и зарубежных регуляторных требованиях, разработка и внедрение новых отечественных оригинальных препаратов продолжается.

В таблице 1 представлены динамика результатов доклинической экспертизы токсикологической экспертизы оригинальных отечественных ЛС, рекомендованных к медицинскому применению в 1997-2003 гг.

Таблица 1.

Количество оригинальных ЛС, рекомендованных к медицинскому применению по результатам доклинической токсикологической экспертизы.

Год	1997	1998	1999	2000	2001	2002	2003
Количество рекомендованных к медицинскому применению оригинальных отечественных ЛС	42	78	67	74	54	60	54

Глава 4. Особенности токсикологической экспертизы воспроизведенных лекарственных средств

На рынке Российской Федерации в настоящее время присутствует, по разным данным, 67-83% воспроизведенных лекарственных препаратов ВЛП. Общий объем мирового рынка ВЛП, по оценкам фирмы Kline (2005), составляет 45 миллиардов долларов. В Японии доля ВЛП составляет 30%, в странах ЕС - 35-60%, в Канаде - 64% (Денисова М.Н., Коковин Л.Л., 2005).

Безопасность применения ВЛП в клинике может зависеть от: полноценной информации, полученной в результате доклинических токсикологических, фармакокинетических и токсико-кинетических исследований надлежащего качества; условий применения, описанных в инструкции, а также от наличия в нормативной документации определенных показателей качества, наиболее полно отражающие физико-химические свойства лекарственного вещества, вид лекарственной формы.

Некоторые вспомогательные вещества могут вызывать аллергические реакции, оказывать отдаленные побочные эффекты. В результате совершенствования методологии предрегистрационной токсикологической экспертизы безопасности ЛС Минздрав России с 1997 г. ввел требования по составлению инструкций на лекарственные средства, которые впервые в нашей стране предусматривали обязательное указание не только активных, но и всех вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственной формы.

Согласно Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 года № 61-ФЗ, в инструкции по медицинскому применению ЛС следует указывать качественный и количественный состав активных и вспомогательных компонентов, что, несомненно, повышает безопасность медицинского применения лекарственного препарата.

На фармакологические и токсические свойства известных лекарственных и вспомогательных веществ могут оказывать влияние такие показатели качества, как производство (химический синтез, биотехнология, природное происхождение), физическая структура субстанции (кристаллическая форма), специфичная степень измельчения, вид субстанции, степень гидратации, чистота (наличие контролируемых химических, структурных, физических, биологических и биохимических примесей, а также остаточных растворителей). Наличие в составе активных или вспомогательных ингредиентов примесей может привести к развитию интоксикации у пациента (Белоусов Ю.Б., 2007, Зырянов С.К., 2007). В результате анализа результатов исследований общетоксического действия препаратов диклофенака различных производителей в 2000-2005 гг. (Березовская И.В., 2005) установлено наличие различий в показателях токсичности изученных ЛС, что авторы связывают с возможным наличием в субстанциях неконтролируемых токсических примесей, которые не предусмотрены нормативной документацией.

Эффективность и безопасность ВЛП существенно зависят не только от активных фармацевтических субстанций, но и от качества ВВ, входящих в состав готовой лекарственной формы, поскольку ВВ часто составляют основную, большую количественную часть состава лекарственной формы. Очевидно, что к ним должны быть применимы те же требования и критерии качества и, особенно, безопасности, что и к активным ингредиентам.

Любое изменение в составе ВВ ВЛП может привести к изменению биодоступности и/или вызвать токсические явления или аллергию. В мировой практике имели место случаи таких отклонений с фатальными последствиями для пациентов. Оценка биоэквивалентности (фармацевтической эквивалентности и скорости и степени усвоения двух фармацевтических продуктов после приема в одинаковой молярной дозе) может производиться различными методами (сравнительные испытания биодоступности у человека; сравнительные фармакодинамические исследования на людях; ограниченные сравнительные клинические исследования; испытания растворимости in vitro). В последние годы при изменении места производства препарата, при изменениях состава вспомогательных веществ проводится сравнительный тест кинетики растворения, который относится к доклиническим методам исследования in vitro.

Однако ни одним из перечисленных методов нельзя оценить изменения токсических свойств ВЛП, что как указывалось выше, часто бывает необходимо.

Основой для экспертной оценки фармако-токсикологических свойств потенциального ВЛП и определения возможности проведения клинических исследований в настоящее время являются принципы доказательной медицины.

В соответствии с действующей методической и правовой базой, для регистрации в Российской Федерации нового ЛС заявитель должен представить результаты доклинических исследований. Объем проводимых исследований зависит от категории препарата по инновационности. В досье на регистрацию ВЛП, не зарегистрированного в стране производителя, раздел «Доклинические исследования» должен содержать, кроме литературных сведений о токсичности, фармакологическом действии препарата в опытах на животных, и результаты доклинических исследований общетоксического и местно-раздражающего действия заявляемого препарата в сравнении с препаратом фирмы-инноватора или с аналогичным препаратом, зарегистрированным в РФ. Кроме того, в раздел включаются имеющиеся результаты других доклинических исследований (фармакологических, фармакокинетических), в т.ч. сравнительных.

В процессе проведения рутинных токсикологических исследований ВЛП по вышеописанной программе могут быть выявлены и новые фармакологические или токсические свойства «старых» препаратов, что при клиническом подтверждении, имеет значительную научно-практическую ценность, может явиться основанием для разрешения клинических исследований по новым показаниям. Сведения о, возможно, связанных с применением ВЛП новых токсических эффектах или эффектах взаимодействия, после их клинического подтверждения целесообразно вносить в официальную информацию о ВЛП.

Нередко (невозможность изучить клиническую эквивалентность или биоэквивалентность - например, инъекционные растворы, растворимые лекарственные формы, поливитамины и др.) результаты доклинических токсикологических исследований являются единственным элементом биологической апробации нового лекарственного препарата и основанием для регистрации ВЛП. Актуальной является проблема оценки специфической токсичности воспроизведенных лекарственных препаратов. Так, некоторые ЛС не проходили доклинических испытаний на наличие аллергенных свойств в опытах на экспериментальных животных или эти данные в литературе не опубликованы (дротаверин), канцерогенности (сульфаметоксазол, гидрохлоротиазид, фуросемид), мутагенности (сульфаметизол, спиронолактон). Репродуктивная токсичность ЛС, которые были зарегистрированы до 80-х годов прошлого века, как правило, не была изучена по современным требованиям. До настоящего времени предоставляются отчеты, в которых отсутствует оценка влияния ЛС на репродуктивную функцию самок и самцов и на постнатальное развитие потомства. Указанные виды изучения специфической токсичности ЛС не могут быть заменены данными клинических исследований или наблюдений в период широкого медицинского применения ЛС, и, при отсутствии информации об изучении специфической токсичности ВЛП в соответствии с современными требованиями, необходимо провести дополнительные исследования.

В настоящее время методические подходы к определению минимального объема фармакотоксикологических исследований, необходимого и достаточного, для проведения апробации нового лекарственного препарата, не имеющего разрешения к медицинскому применению в какой-либо стране, и для обеспечения его безопасного клинического использования заключаются в следующем. Для воспроизведенных ЛС, полученных на основе химического синтеза, но не имеющих разрешения к медицинскому применению в какой-либо стране, и отличающихся по составу лекарственной формы от аналогичных зарегистрированных в России, или не отличающихся по составу лекарственной формы, но содержащих ингредиенты нефармакопейного качества, методически была обоснована следующая программа доклинических исследований:

Минимальный объем токсикологических исследований воспроизведенных лекарственных препаратов (ВЛП, генериков, дженериков), полученных на основе химического синтеза, и имеющих зарегистрированные в России аналоги, должен включать:

а) сравнительное изучение острой токсичности на грызунах при том способе введения, который указан в инструкции по применению препарата;

б) сравнительное изучение субхронической токсичности на животных (крысы, кролики, собаки или др.) при введении препарата не менее 2-х недель, при способе применения, указанном в инструкции, в дозах, вызывающих токсический эффект с обязательным гистологическим исследованием внутренних органов и области введения препарата.

В качестве препарата сравнения предпочтительнее использовать оригинальный препарат фирмы-инноватора, если он зарегистрирован в России.

Описанные методологические подходы к сравнительному токсикологическому изучению безопасности воспроизведенных ЛС известны около 10 лет. В целом, ВЛП составляют около 85% от общего числа отечественных препаратов, направляемых на экспертизу в отдел безопасности лекарственных средств ИДКЭЛС. Характерные недостатки отчетов о токсикологических исследованиях ВЛП, их несоответствие действующим методическим указаниям и правилам качественной лабораторной практики (GLP) выявляются во многих случаях.

Не всегда удается изучить острую токсичность лекарственной. формы или достичь летального эффекта (если препарат малотоксичен) и нередко в этих случаях обоснованно авторами обсуждается вопрос о целесообразности проведения острого эксперимента. Но в тех случаях, когда проведение эксперимента по острой токсичности осуществимо, следует тщательным образом подойти к оценке его результатов. Для выявления различий динамики токсического действия, связанных с влиянием ВВ на биодоступность препарата или проявление их токсических свойств, а также качество субстанции важно оценивать различия в динамике гибели животных в течение 2-х недель. Для малотоксичных препаратов, у которых не всегда удается использовать данную конкретную лекарственную форму (существует ограничение использования применения достаточно высоких доз из-за большого количества ВВ или низкой концентрации действующих веществ в лекарственной форме) целесообразно в эксперименте использовать дозу, многократно превышающую суточную дозу для человека, ориентируясь на допустимые объемы введения препарата для данного вида животного или использовать дробное введение для достижения максимальной дозы. Важнейшим при проведении хронических токсикологических исследований является выбор дозы. Максимальная доза должна вызывать симптомы интоксикации и быть переносимой дозой (МПД) для большей части животных, с тем, чтобы можно было выявить органы-мишени или системы-мишени, наиболее чувствительные к изучаемому веществу.

В экспериментах нередко используются дозы терапевтического диапазона, не оказывающие токсического действия; не в полном объеме проводятся биохимические, гематологические и патоморфологические исследования (макроскопическое и гистологическое), отсутствует оценка местно-раздражающего действия. При наличии достоверных различий в токсическом действии сравниваемых препаратов зачастую отсутствует аргументированное обоснование общего вывода об идентичности их токсических свойств. При обсуждении результатов, как правило, не используются литературные сведения о токсичности генерика (ЛД50, органы-мишени), что является обязательным условием в случаях, когда по объективным причинам недоступности, в эксперименте не исследуется препарат сравнения. В представляемых отчетах нередко не указываются подробные условия эксперимента (характеристики животных, способ дозирования экспериментальной формы препарата), протоколы экспериментов с первичными данными; конкретный количественный и качественный состав лекарственной формы, изученной в эксперименте. Часто отсутствует статистическая обработка полученных результатов с определением достоверности различий по сравнению с контролем и эталонным препаратом.

Указанные недостатки зачастую не позволяют сделать вывод о корректности проведенных исследований и свидетельствуют о необходимости дальнейшего внедрения правил лабораторной практики в РФ учреждениями, проводящими доклинические исследования безопасности ЛС.

Кроме того, для характеристики фармако-токсикологических свойств заявляемого ВЛП представляется целесообразным в ряде случаев использовать и другие доклинические современные методы (например, in vitro, физико-химические - спектрофотометрию и др.) анализа изучаемых образцов, проводить сравнительные фармакокинетические исследования на животных.

Таким образом, проведенный анализ результатов токсикологической экспертизы ВЛП показал, что в настоящее время возможность и условия их безопасного применения в клинике определяются по результатам токсикологических исследований и токсикологической экспертизы.

Глава 5. Особенности классификаций лекарственных средств, применяемых в процессе токсикологической экспертизы

В мире существует несколько общепринятых классификаций лекарственных средств. К ним относятся классификация Европейской ассоциации исследований фармацевтического рынка (EPhMRA Anatomical Classification), ATC-классификация (Anatoomical Therapeutic Chemical classification), классификация Американской госпитальной формулярной службы (American Hospital Formulary Service system), ATCvet-классификация для лекарственных средств, использующихся в ветеринарии (Anatomical Therapeutic Chemical classification for veterinary medicinal products), и ATC-классификация для растительных средств (Anatomical Therapeutic Chemical classification for herbal remedies). Каждая из упомянутых систем классификаций имеет свои преимущества и недостатки (Фокин А.А., Рачина С.А., Козлов С.Н., 2009).

В практике токсикологической экспертизы используются классификации Ходж и Стернера, 1943; Классификация токсичности ядов при парентеральных способах введения К.К.Сидорова, 1973; Классификация токсичности (опасности) лекарственных препаратов Т.А.Гуськовой, 2000, 2003; Категории риска репродуктивной токсичности (Гуськова Т.А. и др., 2001); Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения И.В.Березовской, 2003 и др.

С позиции токсикологической экспертизы не вызывает сомнения уникальность, неповторимость каждого лекарственного препарата. Однако, для определения возможности взаимозаменяемости в клинической практике воспроизведенных лекарственных средств, необходимо установление фармакотоксикологического значения каждой его особенности, отнесение лекарственного средства к той или иной группе со схожими свойствами. Поэтому для проведения предклинической или предрегистрационной токсикологической экспертизы лекарственных средств нами разработана классификация, которая учитывает как экспериментальные, так и неэкспериментальные данные, имеющие отношение к последующему безопасному медицинскому применению конкретного лекарственного средства. Лекарственные средства можно сгруппировать следующим образом:

По степени инновационности: оригинальные, воспроизведенные. По цели экспертизы: клинические исследования, регистрация, продление регистрации, внесение изменений в материалы регистрационного досье. По регистрационному статусу: разрешенные к медицинскому применению в стране производителя и других странах, не разрешенные к медицинскому применению в стране производителя и других странах. По клинической апробации: разрешенные к проведению клинических исследований в других странах, не разрешенные к проведению клинических исследований в других странах. По происхождению: химический синтез, природного происхождения, полученные биотехнологическими методами, полученные нанотехнологическими методами. По степени экспериментального изучения предлагаемого лекарственного средства: общая и специфическая токсичность изучена полностью в соответствии с современными требованиями, изучены отдельные виды токсичности, предлагаемое лекарственное средство в экспериментальных исследованиях не изучалась. По степени экспериментального изучения и наличия информации в открытой научной литературе: активные и вспомогательные компоненты изучены в соответствии с современными требованиями отечественными или зарубежными исследователями, в материалах регистрационного досье имеются ссылки на литературные источники; активные и вспомогательные компоненты лекарственной формы частично изучены в соответствии с современными требованиями отечественными или зарубежными исследователями; сведений не представлено. По адекватности представления результатов экспериментальных исследований и научного анализа литературы в проекте инструкции и/или протоколе клинических исследований: соответствует материалам регистрационного досье и данным научной литературы, не соответствует. По наличию информации о наблюдении за побочными эффектами конкретной лекарственной формы: имеется, нет.

...