Методологические принципы токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации лекарственных средств

Для стандартизации экспертного процесса внутри каждой классификационной группы можно выделить подгруппы со сходными параметрами. Например, цель экспертизы «Внесение изменений в регистрационное досье» может включать: изменение названия, изменение состава вспомогательных веществ, изменение показаний, изменение способа и/или пути введения, изменение режима дозирования и др. Внесение перечисленных новаций влечет за собою необходимость оценки их возможного риска.

Указанные классификационные характеристики токсикологической экспертизы лекарственного средства возможно оценивать как качественно, так и количественно - по балльной системе, учитывая весь спектр имеющихся на момент рассмотрения данных.

Разработан перечень объектов специальной токсикологической экспертизы фармакологических средств.

Обязательной специальной токсикологической экспертизе подлежат следующие лекарственные средства: оригинальные инновационные ЛС; не зарегистрированные в какой-либо стране воспроизведенные ЛС.; ранее зарегистрированные ЛС, предлагаемые с изменениями способа введения, режима дозирования; ЛС, ранее разрешенные по жизненным показаниям, предлагаемые для применения в широкой практике; ЛС, ранее разрешенные для медицинского применения у взрослых, предлагаемые для применения у детей; ЛС, предлагаемые для внесения в «Перечень лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача».

Глава 6. Разработка стандартной схемы токсикологической экспертизы

Фармакологическое средство становится лекарством с момента его государственной регистрации в России и согласования инструкции и нормативной документации. Поэтому в эффективном и безопасном его применении большую роль имеет информация как о правильном применении (инструкция), так и о его фармакотоксикологических и клинических свойствах. Информация о свойствах лекарственного средства может быть получена путем экспериментального изучения конкретного лекарственного средства или анализа литературы о свойствах входящих в него активных и вспомогательных ингредиентов, а также анализа неэкспериментальных данных, содержащихся в регистрационном досье (например, регистрационный статус препарата в стране производителя и других странах, сведения о побочных эффектах конкретной лекарственной формы препарата и другой информации).

Стандартные протоколы токсикологической экспертизы на примере проведения первичного научного контроля материалов и токсикологической экспертизы общетоксического действия представлены ниже.

СТАНДАРТНЫЙ ПРОТОКОЛОЛ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ №1

1.ПЕРВИЧНЫЙ НАУЧНЫЙ КОНТРОЛЬ

1.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО:

(название из фармакопейной статьи предприятия (ФСП), нормативного документа (НД) или Инструкции, )

1.2. ХИМИЧЕСКОЕ НАЗВАНИЕ:

(из ВФС или лит. - с указ .источника, год, стр.)

1.3 СТРУКТУРНАЯ ФОРМУЛА:

(из ФСП, НД или лит. - ссылка)

1.4.ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА:

(из ФСП, НД/по М.Д. Машковскому/по Государственному реестру )

1.5. СВЕДЕНИЯ О РЕГИСТРАЦИИ: В стране-производителе:

В других странах: Наличие сертификата в деле:…....................

Документ или источник информации:…......................................

1.6. СИНОНИМЫ (INN, и др.):

1.7. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ (дозировка, упаковка):

1.8. КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ: (все активные и вспомогательные вещества по ФСП, НД)

1.9. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ В КЛИНИКЕ:

(путь введения, кратность/схема, курс)

1.10. ДОЗЫ МАКСИМАЛЬНЫЕ:

разовая (г) (мг/кг); суточная (г) (мг/кг)

1.11. ПОКАЗАНИЯ (взрослые/дети):

1.12. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

1.13. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ/ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ:

1.14. АНАЛОГИ ПО СОСТАВУ:

(с указанием их регистрации)

1.15. РАЗРАБОТЧИКИ/ЗАЯВИТЕЛЬ:

(организация, страна, адрес, телефон)

1.16. ЗАЯВКА: РКИ/ММКИ (фаза......) РМП Перерегистрация

Первичная/Доп. материалы

1.17. Дата поступления на рецензию.

1.18. КАТЕГОРИЯ: Отечественный/Зарубежный, Оригинальный/Генерик,

Новая комбинация, Новая лекарственная форма, Новый способ введения, Новые показания, Новые вспомогательные в-ва, Новая технология,

Изменение состава/инструкции, Отпуск из аптек (рецептурный/безрецептурный).

1.18 НАЛИЧИЕ ДОКУМЕНТАЦИИ В СООТВЕТСТВИИ С ТРЕБОВАНИЯМИ:

1.19. Проект инструкции

1.20 Программа клинических испытаний (№ протокола: )

1.21. Проект ФСП/НД

1.22 Литературная справка/обоснование

1.23. Отчеты по изучению:

общетоксического действия (острая/хроническая токсичность);

специфической токсичности (мутагенность, репротоксичность,

аллергенность, иммунотоксичность, канцерогенность);

фармакокинетики.

Названия отчетов:

1.24. Другие материалы:

1.25 ОТСУТСТВИЕ НЕОБХОДИМЫХ ДЛЯ ЭКСПЕРТИЗЫ ДОКУМЕНТОВ:

1.26. ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСПЕРТИЗЫ: ДА НЕТ

1.27. ПЛАН ПРОВЕДЕНИЯ СПЕЦИАЛЬНОЙ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ МАТЕРИАЛОВ ПО:

Составу и проекту инструкции

Острой и хронической токсичности

Фармакокинетике в аспекте токсикокинетики

Мутагенному действию

Репродуктивной безопасности

Аллергизирующему и иммунотоксическому действию

Канцерогенному действию

Эксперт

Руководитель отдела/лаборатории

СТАНДАРТНЫЙ ПРОТОКОЛ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ № 2

СХЕМА ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Фармакологического средства _____________________________

Исследования проведены в .............................................................

(адрес......................................................................................)

под руководством (Кем утвержден отчет:......................., дата.............).

ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

Тестируемое вещество .....................

Препарат сравнения......................

срок наблюдения ........................

Вид животных (кол-во)	ЛД50 (мг/кг, мл/кг), способ введения	Симптомы интоксикации
Мыши
Крысы

ХРОНИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

1.Тестируемое вещество ............................

2. Препарат сравнения .............................

3. Животные (вид, пол, возраст, кол-во)...........................

4. Способ введения: (по инструкции -.................),

в эксперименте .........................

5. Продолжительность введения (по инструкции- /макс. курс/........);

в эксперименте - срок введения ........ ......;

срок наблюдения...............................; срок забоя ...........

6. Дозы: (по инструкции - /МСД - макс.сут.доза ,мг/кг/:........);

в эксперименте- ...................

7. Клинические данные (масса тела....................; потребление пищи..............; ЭКГ, АД, ЦНС ........

8. Лабораторные данные:

Гематологические исследования (гемоглобин, лейкоциты, ретикулоциты, тромбоциты, формула, свертываемость, гематокрит, СОЭ, эритроциты)

Биохимические исследования (глюкоза, белок, холестерин, креатинин, мочевина, калий, натрий, АЛТ, АСТ, ЩФ)

Исследование мочи (диурез, удельный вес, сахар, белок, осадок, рН)

9. Патоморфологические исследования

(головной мозг, сердце, печень, почки, легкие, селезенка, тимус, надпочечники, желудок, кишечник, мочевой пузырь, поджелудочная железа, щитовидная железа, гонады, лимфатические узлы, костный мозг)

Масса внутренних органов

Макроскопия

Гистология

Нетоксичная доза/концентрация в эксперименте (животные, срок)

10. Местнораздражающее действие.................

11.Кумуляция .....................................................

(индекс кумуляции; Т_1/2 -период полувыведения)

12. Другие исследования ............................... ..

ВЫВОДЫ

1. Класс токсичности....................................

2. Индекс безопасности (ВНТД/МСД, NOAEL/TD) :......

3. Органы-мишени................................................................

4. Кумуляция.........................................................................

5. Отличие от препарата сравнения....................................

ЗАМЕЧАНИЯ.......................................................................

РЕКОМЕНДАЦИИ

- По доклиническому изучению общетоксического действия:

- Острая токсичность:........................................

- Хроническая токсичность:..............................

- Лекарственная форма.........................................

- Способ применения и дозы................................

- Противопоказания (в т.ч. для детей).................

- Побочное действие ............................ ................

- Передозировка…....................................................

- Взаимодействие с другими лек. средствами.......

- Условия хранения: список А, Б ...........................

- Отпуск из аптек: по рецепту/без рецепта.............

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рекомендуется: ………………

Эксперт:…………………….

Руководитель отдела/лаборатории……………

Аналогичные стандартные протоколы разработаны и для токсикологической экспертизы результатов изучения специфической токсичности (мутагенность, репродуктивная токсичность, канцерогенность, иммунотоксичность, аллергенность).

В таблице 2 представлена динамика результатов токсикологической экспертизы, проведенной с применением стандартных протоколов в 1991-2009 гг. Материалы рекомендовались к дальнейшему рассмотрению при наличии результатов доклинических и/или клинических исследований, свидетельствующих о безопасности рассматриваемого препарата, литературных справок, проектов инструкций, нормативной документации и др.

Таблица 2

Динамика результатов токсикологической экспертизы, проведенной с применением стандартных протоколов в 1991-2009 гг.

Год	Всего рекомендовано ЛС к дальнейшему рассмотрению	Из них отечественных
1991	291	238
1992	327	294
1993	296	263
1994	221	178
1995	197	142
1996	231	139
1997	203	115
1998	335	171
1999	431	256
2000	305	137
2001	480	246
2002	630	350
2003	578	323
2004	748	373
2006	829	395
2007	1054	548
2008	930	418
2009	933	426

Глава 7. Методологические принципы токсикологической экспертизы лекарственных средств в системе государственной предрегистрационной экспертизы

При проведении экспертизы в любой области знаний или деятельности существуют общие принципы, которые целесообразно использовать и при осуществлении доклинической ТЭ ЛС.

Например, основными принципами работы комитетов по этике при осуществлении этической экспертизы являются независимость, компетентность, открытость, плюрализм, а также объективность, конфиденциальность, коллегиальность. Для обеспечения независимости комитетов по этике подчеркивается важность наличия стандартных процедур работы. Принципы государственной экспертизы изложены в Модельном законе «О государственной экспертизе», принятом Постановлением межпарламентской ассамблеи государств-участников содружества независимых государств 7 декабря 2002 г. № 20-7 в г. Санкт-Петербурге.

При проведении ДТЭ следует учитывать множество факторов, которые могут оказать влияние на безопасность проведения КИ. Для учета максимально возможного количества таких факторов нами разработана и используется в текущей экспертной работе система оценки безопасности ЛС, или система ДТЭ. Система включает в себя стандартные протоколы-заключения для анализа экспериментальных и литературных материалов по ЛС, представленных в регистрационном досье. Протоколы первичного научного контроля, оценки общетоксического действия, мутагенности, репродуктивной токсичности, аллергенности, иммунотоксичности, канцерогенности разрабатывались на основе действующих методических документов. Разработка и совершенствование типовых стандартных протоколов-схем ДТЭ ЛС отражена в научных публикациях.

Научный анализ результатов предрегистрационной токсикологической экспертизы позволил разработать основные принципы ее проведения.

Основополагающими принципами, учитывающими специфику проведения токсикологической экспертизы являются: государственное значение результатов токсикологической экспертизы; этапность ее проведения в зависимости от стадии разработки ЛС; внедрение новых подходов в практику экспертизы; постоянный анализ практических результатов экспертизы; преемственность методологии предшествующих исследований и практического опыта экспертизы.

К практическим принципам системы токсикологической экспертизы ЛС относятся: компетентность и объективность экспертов; независимость экспертов по осуществлению своих полномочий и невмешательство в их деятельность лиц, представляющих интересы заказчика экспертизы; соблюдение законности при экспертных процедурах; полнота экспертного исследования, соответствующего современному мировому уровню научного, технического и технологического знания с учетом нормативных правовых и методических документов, регламентирующих проведение фармако-токсикологических исследований, международных стандартов; системность экспертного научного анализа; соблюдение принципов биомедицинской этики; неповторимость, уникальность каждого лекарственного препарата; служение интересам больного, интересам охраны здоровья общества.

Анализ результатов токсикологической экспертизы выявил следующие основополагающие элементы системы токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации лекарственных средств.

Именно результатом работы системы ДТЭ явилось ограничение медицинского применения некоторых производных нитрофурана и гризеофульвина, исключение из номенклатуры ЛС России небезопасных препаратов, содержащих фенацетин, амидопирин, ртутьсодержащих ЛС, препаратов прионовой «группы риска», кардиотоксических препаратов - астемизол и терфенадин.

Вместе с тем, применение разработанной методологии, стандартных схем экспертизы и принципов ДТЭ позволило провести объективную оценку и рекомендовать проведение КИ множества других инновационных и воспроизведенных ЛС с уточнением в протоколах КИ, при необходимости, условий их безопасного проведения.

Целью функционирования системы является обеспечение охраны здоровья общества, поэтому главным в иерархии является государство и его уполномоченные представители. В Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 года № 61-ФЗ Статья 14 «Принципы экспертизы лекарственных средств и этической экспертизы» является частью Главы 6. «Осуществление государственной регистрации лекарственных препаратов», что свидетельствует о законодательном подтверждении государственного значения предрегистрационной экспертизы лекарственных средств.

Система токсикологической экспертизы является элементом системы охраны здоровья человека, развивается при взаимодействии общества, государства и многообразия лекарственных средств.

Развитие и совершенствование системы токсикологической экспертизы способствует регистрации лекарственных средств с приемлемыми характеристиками безопасности, а, следовательно, и оптимальному восстановлению здоровья человека и общества.

Результаты токсикологической экспертизы фармакологических средств являются неотъемлемой частью государственной доклинической предрегистрационной экспертизы лекарственных средств.

Каждое регистрационное досье на лекарственное средство должно содержать литературные и экспериментальные материалы, характеризующие его фармакотоксикологические свойства. Приемлемость этих данных для государственной регистрации устанавливается в результате токсикологической экспертизы фармакологического средства с учетом его фармакотоксикологических особенностей и инновационности для обращения лекарственных средств.

Доклинические токсикологические исследования проводятся для выяснения потенциальных токсических свойств новых фармакологических веществ и определения диапазона нетоксических доз, которые экстраполируются на человека как вероятностные характеристики риска при оценке безопасности применения препарата при рекомендуемом режиме дозирования в клинических исследованиях.

Согласно ст. 11 ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 № 61-ФЗ, доклиническое исследования ЛС для медицинского применения проводится путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности ЛС, проводится в соответствии с правилами лабораторной практики, утвержденными уполномоченным органом исполнительной власти.

Международные правила доклинических исследований лекарственных средств - это Правила надлежащей лабораторной практики - Good Laboratory Practice (GLP). В России утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Существуют «Правила лабораторной практики в Российской Федерации», утвержденные приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 267 и Приказ Минмедпрома СССР от 17.05.1991 № 154, которым были введены в действие «Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)».

Руководящий документ РД-64-126-91 «Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)» (Москва, 1992) и «Правила доклинических исследований безопасности и эффективности фармакологических веществ» (Правила качественной лабораторной практики в РФ - GLP или ПДИ) Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (Москва, Минздрав РФ, 2000) использованы в Техническом кодексе установившейся практики ТКП 125-2008 (02040) Надлежащая лабораторная практика Министерства здравоохранения Республики Беларусь (Минск).

Значимость доклинических исследований лекарственных средств подчеркивается также в ст. 4 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ: «разработчик лекарственного средства - организация, обладающая правами на результаты доклинических исследований ЛС…». Согласно статье 18 упомянутого закона для государственной регистрации заявитель обязан представить «отчет о результатах доклинического исследования лекарственного средства для медицинского применения, содержащий описание, результаты и статистический анализ результатов данного доклинического исследования».

Фармакологическая и токсикологическая экспертиза является составляющей общей оценки эффективности и безопасности ЛС.

Основные критерии клинико-фармакологической оценки ЛС и их взаимозависимость друг от друга представлены на рис. 2.

Рис. 2. Критерии клинико-фармакологической оценки лекарственного средства.

Технологическая концепция обеспечения качества, основанная на достоверном прогнозировании качества продукции (стандарты GMP, GDP, GPP, GLP, GCP) в настоящее время не совершенна. Из перечисленных международных стандартов в России успешно внедрен в практику стандарт GCP. Изложенная информация свидетельствует о том, что доклинические исследования ЛС по стандарту GLP и их экспертная оценка являются одним из элементов, обеспечивающих безопасность ЛС. Современная схема фармакотоксикологических исследований и экспертизы нового ЛС представлена на рис. 3.

Рис. 3. Современная схема фармакотоксикологических исследований и экспертизы нового ЛС.

По мнению ряда авторов, представляется целесообразным использовать тактику этапного токсикологического исследования при изучении инновационных препаратов, разработке новых фиксированных комбинаций ЛС, а также в процессе доклинической оценки ЛС, полученных биотехнологическими методами и др. Логично принцип этапности применять и при проведении доклинической токсикологической экспертизы.

Доклиническая токсикологическая экспертиза в системе государственной регистрации лекарственных средств является реальным инструментом обеспечения оптимальности выбора по разнообразным, не всегда количественно оцениваемым параметрам, особенно в области оценки безопасности ЛС, которые, несмотря на кажущуюся неоригинальность, аналогичность, или идентичность, имеют массу отличий, особенностей. И задача эксперта состоит в определении важности и значения каждой особенности для суждения о потенциальной безопасности ЛС и о возможности проведения КИ.

ВЫВОДЫ

1. Проведенный сравнительный анализ отечественной и зарубежной методической, правовой и нормативной базы предрегистрационной доклинической экспертизы ЛС показал необходимость разработки методологической основы системы специальной токсикологической экспертизы.

2. В результате анализа развития токсикологической экспертизы ЛС установлена необходимость разработки порядка ее проведения с учетом этапов разработки лекарственного средства.

3. Разработаны основные принципы проведения токсикологической экспертизы ЛС. Основополагающими принципами, учитывающими специфику проведения токсикологической экспертизы являются: государственное значение результатов токсикологической экспертизы; этапность ее проведения в зависимости от стадии разработки ЛС; внедрение новых подходов в практику экспертизы; постоянный анализ практических результатов экспертизы; преемственность методологии предшествующих исследований и практического опыта экспертизы.

4. К практическим принципам системы токсикологической экспертизы ЛС относятся: компетентность и объективность экспертов; независимость экспертов по осуществлению своих полномочий и невмешательство в их деятельность лиц, представляющих интересы заказчика экспертизы; соблюдение законности при экспертных процедурах; полнота экспертного исследования, соответствующего современному мировому уровню научного, технического и технологического знания с учетом нормативных правовых и методических документов, регламентирующих проведение фармако-токсикологических исследований, международных стандартов; системность экспертного научного анализа; соблюдение принципов биомедицинской этики; неповторимость, уникальность каждого лекарственного препарата; служение интересам больного, интересам охраны здоровья общества.

5. Разработан алгоритм проведения токсикологической экспертизы инновационных ЛС, включающий экспертизу результатов исследования острой токсичности, подострой токсичности, специфической токсичности, фармакологической безопасности, токсикокинетики.

6. Алгоритм проведения токсикологической экспертизы воспроизведенных ЛС заключается в экспертизе результатов сравнительных исследований предлагаемого ЛС и ранее зарегистрированного в России аналога.

7. Разработан перечень объектов специальной токсикологической экспертизы ЛС, который включает: оригинальные инновационные ЛС; не зарегистрированные в какой-либо стране воспроизведенные ЛС.; ранее зарегистрированные ЛС, предлагаемые с изменениями способа введения, режима дозирования; ЛС, ранее разрешенные по жизненным показаниям, предлагаемые для применения в широкой практике; ЛС, ранее разрешенные для медицинского применения у взрослых, предлагаемые для применения у детей; ЛС, предлагаемые для внесения в «Перечень лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача».

8. Концептуальной основой развития нормативно-методической базы, регулирующей проведение токсикологической экспертизы лекарственных средств, является ее совершенствование с учетом результатов научных исследований, отечественной практики и гармонизация с аналогичными международными стандартами и документами.

9. Практическая применимость разработанного алгоритма токсикологической экспертизы лекарственных средств апробирована на подготовке более 5000 экспертных отчетов Института доклинической и клинической экспертизы ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора об эффективности и безопасности лекарственных средств как элемента системы государственной регистрации ЛС.

10. Разработанные методические принципы токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации ЛС сближают отечественную практику предрегистрационной экспертизы с системой международных стандартов, направленных на обеспечение качества, эффективности и безопасности ЛС (GSP, GLP, GCP, GMP, ISO 9000).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Токсикологическая характеристика тровентола / С.А. Шарова, И.В. Голованова, О.Л. Верстакова // Новые лекарственные препараты. Сборник научн. трудов ВНИХФИ. - М., 1991. - С. 22-25.

2. Тетриндол - новое безопасное психотропное средство / И.В. Голованова, О.Л. Верстакова, Л.А. Чичерина и др. // I Российский национальный конгресс (Рос. нац. конгр.) «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 1992. - С. 369.

3. Методические подходы к оценке безопасности лекарственных средств / О.Л. Верстакова // II Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 1995. - С. 48.

4. Опыт анализа генотоксичности и канцерогенности лекарственных средств для регламентации их медицинского применения на примере гризеофульвина, производных нитрофурана и фенацетина / Т.Б. Танирбергенов, В.К. Лепахин, О.Л. Верстакова, А.В. Астахова // Токсикологический вестник. - 1995. - № 6. - С. 30-33.

5. Оценка влияния вспомогательных веществ на безопасность фармакологических средств / О.Л. Верстакова // Фарматека. - 1998. - № 4. - С. 21-22.

6. Оценка безопасности новых комбинаций лекарственных средств / О.Л. Верстакова // Фарматека. - 1998. - № 6. - С. 14-16.

7. О безопасности применения препаратов, содержащих парацетамол / О.Л. Верстакова, А.Г. Рудаков // Клиническая фармакология и терапия. - 1998. - № 1. - С. 47.

8. «Генеральная уборка» в номенклатуре лекарственных средств / О.Л. Верстакова // Ремедиум. - 1999. - № 12. - С. 4-6.

9. Государственная система обеспечения качества, эффективности и безопасности лекарственных средств. Стратегия развития, проблемы, перспективы. Фармобращение-2000 / Д.В. Рейхарт, О.Л. Верстакова // Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. - 2000. - № 3(4). - С. 3-7.

10. Новые отечественные лекарственные средства / Е.Ю. Барманова, Е.Д. Безносюк, Н.В. Белякова, В.Г. Бобылев, А.Н. Богданов, С.В. Буданов, В.М. Булаев, О.Л. Верстакова и др. // М. - Минздрав России. - 2000. - 543 с.

11. Систематизация информации по безопасности лекарственных средств природного происхождения / О.И. Терешкина, О.Л. Верстакова, В.В. Чельцов // VIII Международный форум «Информационные технологии и интеллектуальное обеспечение в здравоохранении и охране окружающей среды»: Тез. докл. - М., 2000. - С. 156-157.

12. Современные требования к информации по безопасности лекарственных средств в государственном информационном стандарте / О.Л. Верстакова, В.П. Фисенко, Р.Д. Сюбаев и др. // VIII Международный форум «Информационные технологии и интеллектуальное обеспечение в здравоохранении и охране окружающей среды»: Тез. докл. - М., 2000. - С. 63-65.

13. Экспертиза материалов по безопасности новых комбинаций лекарственных средств в 1999 г. / О.Л. Верстакова // VII Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез. докл.- М., 2000.- С. 605.

14. Гарантии качества отечественных дженериков / О.Л. Верстакова, Т.А. Гуськова, В.П. Фисенко, В.В. Чельцов. // Ремедиум. - 2001. - № 1-2. - С. 56.

15. Категории риска репродуктивной токсиксичности лекарственных средств / Т.А. Гуськова, Н.М. Смольникова, А.М. Скосырева, Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова // Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. - 2001. - № 3(7). - С. 36-38.

16. Контроль безопасности лекарств: возможности и задачи аптеки / В.В. Чельцов, О.Л. Верстакова, О.В. Столярова // Новая аптека. - 2001. - № 7. - С. 23-27.

17. Метод определения прямой иммунотоксичности фармакологических средств и их возможных метаболитов / Л.Ю. Телегин, Л.А. Певницкий., Э.В. Громова, Г.Ф. Жирнов, В.Б. Лисицина, Е.В. Арзамасцев, А.Н. Николаев, О.Л. Верстакова // VIII Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез. докл. - М., 2001. - С. 712.

18. Методология проведения доклинических исследований, необходимых для регистрации новых лекарственных средств в Российской Федерации / Ю.И. Наумов, О.Л. Верстакова // IX Международная конференция и дискуссионный научный клуб. Новые информационные технологии в медицине и экологии: Труды конференции. - Ялта-Гурзуф, 2001. - С. 331-333.

19. Принципы токсикологической экспертизы фармакологических средств / О.Л. Верстакова. // VIII Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез. докл. - М., 2001. - С. 687.

20. Безопасность применения лекарственных средств у больных пожилого и старческого возраста: нарастающая важность оптимизации информационного обеспечения / А.Н. Яворский, Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова. // Клиническая геронтология. - 2002. - № 5. - С. 73.

21. Рекомендации по применению лекарственных средств у пациентов пожилого возраста / О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, А.Н. Яворский // Клин. геронтология. - 2002. - № 5.-С. 174.

22. Рекомендации по стандартизации инструкции по применению лекарственных средств у пациентов пожилого возраста / О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, А.Н. Яворский // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2002. - № 2. - С.54-55.

23. Токсикологическая экспертиза фармакологических средств / О.Л. Верстакова // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2002. - С.739.

24. Актуальные проблемы доклинической экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств / О.Л. Верстакова // Конференция «Актуальные вопросы экспертизы и регистрации лекарственных средств»: Тез. докл. - М. - Минздрав России. - 2003. - С. 18-19.

25. Доклиническая экспертиза безопасности лекарственных средств / О.Л. Верстакова // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2003. - С.701.

26. Доклиническая экспертиза лекарственных средств / О.Л. Верстакова // 2-й Съезд Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии»: Тез. докл. - М., 2003. - Часть I. - С. 94.

27. Доклиническая экспертиза лекарственных средств природного происхождения / О.Л. Верстакова // VII Междунар. съезд «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения»: Материалы съезда. - Спб., 2003. - С.596-600.

28. Категории риска репродуктивной токсичности / Р.Д. Сюбаев, Т.А. Гуськова, Н.М. Смольникова, А.М. Скосырева, О.Л. Верстакова // Новые лекарственные препараты. - 2003. - вып. 9. - С.19-26.

29. Научные аспекты доклинической экспертизы безопасности лекарственных средств / О.Л. Верстакова // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл. - М., 2003. - С.453-454.

30. Программное обеспечение для мониторинга побочных эффектов и нежелательных реакций лекарственных средств / Е.Ю. Колесникова, Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова и др. // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл. - М., 2003. - С. 466-467.

31. Разработка и совершенствование стандартных операционных процедур экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств / О.Л. Верстакова, В.В. Чельцов, В.Б. Герасимов // 2-й Съезд Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии»: Тез. докл. - М., 2003. - Часть I. - С. 95.

32. Итоги доклинической экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств в ИДКЭЛС в 2000-2002 гг. / О.Л. Верстакова, В.В. Чельцов, Р.Д. Сюбаев и др. // XI Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез.докл. - М., 2004. - С.772.

33. Развитие нормативной базы доклинической экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств / О.Л. Верстакова // XI Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез.докл. - М., 2004. - С. 772.

34. Современные подходы к проведению токсикологической экспертизы лекарственных средств / О.Л. Верстакова // XII Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез.докл. - М., 2004. - С. .742.

35. Современные требования к проведению доклинических исследований лекарственных средств для применения в онкологии / О.Л. Верстакова // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - № 2. - С. 18.

36. Анализ результатов токсикологической экспертизы лекарственных средств в 2001-2003 гг. / Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова // XII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл.- М., 2005. - С.803.

37. Принципы оценки безопасности новых комбинаций лекарственных средств природного происхождения / О.Л. Верстакова, В.В. Чельцов, Р.Д. Сюбаев, Н.Г. Оленина // Конф. с междунар. участием «Качественное использование лекарств и фармаконадзор»: Матер. конф. - Казань, 2005 г.

38. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У.Хабриев, О.Л.Верстакова, Е.В.Арзамасцев, Э.А.Бабаян, Ю.Б.Белоусов, В.М.Булаев, В.Б.Герасимов, Р.Г.Глушков, Т.А.Гуськова, А.П.Дрожжин, Ф.И.Ершов, В.П.Жердев, Ю.Л.Игнатов, В.Г.Кукес, В.И.Петров, Р.В.Петров, Д.В.Рейхарт, П.В.Сергеев, В.И.Сергиенко, С.Б.Середенин, Г.Б.Соколова, С.В.Ткаченко, С.В.Филюнин, А.А.Фирсов, В.П.Фисенко, И.П.Фомина, Р.М.Хаитов, В.В.Чельцов, А.Н.Яворский, В.П.Яковлев // Под общей редакцией член-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. - ОАО «Издательство «Медицина». - 2005. - 832 с.

39. Современные научные подходы к проведению доклинической экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств / О.Л. Верстакова, Г.Н. Гильдеева // II Всероссийский съезд фармацевтических работников: Материалы съезда.- Сочи, 2005. - С. 61-62.

40. Доклиническая оценка лекарственных средств, полученных биотехнологическими методами / О.Л. Верстакова, В.И. Масычева. // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. -2006. - -№ 2. - С.13-20.

41. Качественное доклиническое токсикологическое исследование фармакологических веществ и фармакотоксикологическая экспертиза на разрешительной стадии - основа безопасных клинических испытаний и медицинского применения новых лекарственных средств / О.Л. Верстакова, Е.В. Арзамасцев // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. -2006. - № 1. - С.28-33.

42. Международные гармонизированные требования к доклинической оценке безопасности клинических исследований лекарственных средств О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. -2006. - № 3. - С.48-54.

43. Перспективы использования физико-химических методов для идентификации новых лекарственных средств при проведении доклинических токсикологических исследований / Ю.И. Наумов, А.М. Дудченко, О.Л. Верстакова // XIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2006. - С. 563.

44. Анализ состояния методической базы проведения клинических исследований лекарственных средств, применяемых в онкологии / О.Л. Верстакова, М.Г. Гринин, И.А. Проскурина и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - № 1. С.90-91.

45. Критерии оценки эффективности и безопасности препаратов растительного происхождения на этапе доклинических испытаний и предрегистрационной фармакотоксикологической экспертизы / Е.Е. Лесиовская, О.Л. Верстакова, Е.В. Арзамасцев и др. // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 4. - С.77-83.

46. Международные правила надлежащей лабораторной практики, разработанные организацией экономического сотрудничества и развития / А.Н. Мурашев, Т.А. Гуськова, О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, О.Н. Хохлова, А.Я. Огай // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 2. - С.71-79.

47. Методические подходы к доклинической оценке эффективности нефропротекторов / Е.Е. Лесиовская, К.В. Сивак, В.О. Николаев, Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова, В.Г. Бобылев, А.Н. Богданов // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 2. - С.91-96.

48. Методические указания по экспериментальному изучению эффективности и безопасности фармакологических средств и их комбинаций, обладающих свойствами антидотов (новая редакция) / Н.Н. Плужников, С.В. Чепур, С.П. Нечипоренко, А.Н. Петров, Е.А. Шибанов, В.Н. Быков, О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 1. - С.65-76.

49. Методологические принципы доклинического изучения безопасности новых лекарственных препаратов / О.Л. Верстакова // Фармакология - практическому здравоохранению. - Матер. III съезда фармакологов России. - Санкт-Петербург, 2007 г. - Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - том 7. - спец. выпуск. - ч.1. - С.1-1636-1-1637.

50. Мониторинг безопасности антибактериальных лекарственных препаратов на этапе их медицинского применения / Р.Д. Сюбаев, Г.Н. Енгалычева, О.Л. Верстакова и др. // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 3. С.21-24.

51. Мониторинг безопасности проведения клинических исследований лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев, Г.Н. Енгалычева, О.Л. Верстакова и др. // Шестая междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств»: Матер. конф. - М., 2007. - С.109-110.

52. Пути и подходы к решению вопроса о клинических испытаниях гомеопатических лекарственных средств / С.В. Буданов, Н.А. Замаренов, О.Л. Верстакова // III Российский гомеопатический съезд: Сб. научн. трудов. - М., 2007. - С. 153-155.

53. Современные подходы к предрегистрационной токсикологической экспертизе воспроизведенных лекарственных препаратов / О.Л. Верстакова, Н.А. Калянова, И.Б. Жоголева, Р.Д.Сюбаев // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 1. - С.17-22.

54. Актуальные вопросы доклинической токсикологической экспертизы лекарственных средств / О.Л. Верстакова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2008. - № 5. - С. 21-27.

55. Классификация лекарственных средств с позиции оценки риска в предклинической и предрегистрационной токсикологической экспертизе / О.Л. Верстакова // 3-й съезд токсикологов России. - Тез. докл. - М., 2008. - С.485-487.

56. Оценка риска внесения изменений в регистрационное досье на лекарственное средство / А.Н. Васильев, О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, Н.М. Крутикова. // 3-й съезд токсикологов России. - Тез. докл. - М., 2008. - С.483-484.

57. Процедура выполнения фармакопейного показателя «Аномальная токсичность» на примере антибиотиков / Н.П. Неугодова, Г.В. Долгова, М.Н. Хайретдинова, Т.Я. Померанцева, Г.А. Сапожникова, О.Л. Верстакова // Антибиотики и химиотерапия. - 2008. - том 53. - № 7-8. С.19-26.

58. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов. / Е.Ю. Афанасьева, Е.Я. Борисова, О.Л. Верстакова и др. // Учебное пособие. - Под. ред. проф. Н.И.Калетиной. - М. - ГЭОТАР-Медиа. - 2008. - 1016 с.

59. Фитотерапия: что служит гарантией безопасности / О.Л. Верстакова // Российские аптеки. - 2008. - № 20. - С.40-41.

60. Принципы предклинической и предрегистрационной экспертизы лекарственных средств / О.Л. Верстакова // XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2009. - С.630.

61. Совершенствование экспериментальной и экспертной оценки новых лекарственных средств, полученных с помощью новых технологий / Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова, А.Н. Васильев // XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2009. - С.744.

62. O. Verstakova Current regulatory requirements for preclinical research and clinical trials in the Russian Federation // Abstract book Congresso Medico Fiorentino “Est-Ovest” I piu recenti sviluppi negli studi clinici: dallo studio clinico alla pratica clinica. - Firenze, 12-14 febbraio 2009. - p.1.

Размещено на Allbest.ru

...