Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНЫЙ МОНОНУКЛЕОЗ У ДЕТЕЙ: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ, ТАКТИКА ТЕРАПИИ И ДИСПАНСЕРИЗАЦИИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Хмилевская Светлана Анатольевна

Саратов 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Зайцева Ирина Александровна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич;

доктор медицинских наук, профессор Харитонова Любовь Алексеевна;

доктор медицинских наук, профессор Эйберман Александр Семенович.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «___»__________ 2010 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.

Автореферат разослан «____» _____________2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Козлова И.В.

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Среди всей инфекционной патологии, с которой приходится встречаться врачу, 80% приходится на заболевания вирусной природы [Романцов М. Г., 2008]. За последние 10-15 лет стали прогрессировать вирусные заболевания, клинические проявления которых напрямую связаны с патологией иммунной системы. Речь идет, в первую очередь, о герпесвирусных инфекциях. По данным ВОЗ, герпесассоциированные заболевания как причина смерти от вирусных инфекций, занимают 2-место, уступая только ОРВИ. Многообразие клинических проявлений, особенности возбудителей, возможность их распространения всеми известными путями передачи позволили Европейскому регионарному бюро ВОЗ отнести герпетическую инфекцию в группу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Однако до настоящего времени остаются неразрешенными проблемы диагностики, лечения и профилактики герпесвирусных инфекций.

Широкий тканевой тропизм, способность к персистенции в организме инфицированного человека являются уникальными биологическими свойствами всех герпесвирусов [Гранитов В.М., 2001; Белозеров Е.С., 2005; Исаков В.А., 2006; Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н., 2006; Ohga S., Nomura A., Takada H. et al., 2002]. Вышеперечисленное в равной мере относится к такому представителю данного семейства, как вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ). Инфекция, вызванная ЭБВ, обнаруживается повсеместно и относится к одной из наиболее распространенных: 90% населения в возрасте старше 40 лет имеют антитела к вирусу [Исаков В.А., 2006]. Эпидемиологические исследования показали, что к 6 годам антитела к вирусу появляются у 20-100% детей [Д. Марри, 2006].

Первичной ЭБВ-инфекции, протекающей с развитием симптомокомплекса мононуклеоза, посвящено немало работ в отечественной научной литературе [Васюнин А.В., 2005; Андреева А.А., 2006; Пархоменко В.П., 2006; Потарская Е.В., 2006]. Однако на этапе, связанном с широким внедрением в практику специфических методов диагностики, позволяющих провести этиологическую расшифровку заболевания и отдифференцировать случаи, обусловленные действием других возбудителей, в полной мере не изучено состояние ряда органов и систем с учетом возрастного аспекта именно при ЭБВ-мононуклеозе. Так, работы, посвященные проблеме поражения сердечно-сосудистой системы при ЭБВ-инфекции у детей, датированы 70-80 г.г. прошлого столетия, когда не было возможности специфической лабораторной диагностики фаз инфекционного процесса, разграничения первичной инфекции и ее реактивации, а также не уделялось достаточного внимания микстинфекции. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о важной роли герпеса человека 4-го типа в формировании как острой, так и хронической патологии таких органов, как печень, селезенка и поджелудочная железа. Однако патогенетические механизмы и возрастные аспекты возникающих нарушений в настоящее время еще недостаточно изучены.

Особенности ЭБВ, состоящие в специфической тропности вируса к иммунокомпетентным клеткам и способности вызывать иммуносупрессию, обуславливают возможность формирования при инфекционном мононуклеозе затяжного и хронического течения, а также высокую частоту наслоения интеркуррентных заболеваний. После первичного инфицирования, протекающего в бессимптомной, субклинической или манифестной (инфекционный мононуклеоз) формах, вирус, как правило, пожизненно персистирует в В-лимфоцитах, эпителиальных клетках дыхательных путей и пищеварительного тракта. При определенных условиях может наблюдаться эндогенная реактивация вируса с последующим развитием ЭБВ-ассоциированных заболеваний [Катягина М.Г., 1999; Гранитов В.М., 2001; Боковой А. Г., 2008].

Приведенные данные свидетельствуют о важной роли герпеса человека 4-го типа в развитии как острой, так и хронической патологии, в связи с чем изучение особенностей патогенеза и клинических проявлений, а также поиск адекватных методов лечения и профилактики неблагоприятных исходов Эпштейна-Барр вирусной инфекции приобретают особую актуальность. Учитывая тот факт, что первичный контакт с данным возбудителем в основном приходится на детский возраст, истоки формирования «взрослой» патологии, ассоциированной с ЭБВ, следует искать у пациентов этой возрастной категории.

В настоящее время считается, что наиболее распространенной формой взаимодействия вируса с хозяином (человек, животные, насекомые, растения, бактерии) является персистенция, особенно ее скрытая форма (латентная инфекция), в связи с чем исследования вирусной персистенции представляют важную проблему [Зуев В.А.,2002]. «Что является фактором, способствующим развитию различных типов персистенции (латентная, хроническая, медленная инфекция) в исходе первичного инфицирования?», «Каковы особенности инфекционного процесса, развертывающегося на основе длительной вирусной персистенции и обуславливающие глубокие отличия в характере повреждений, длительности протекания, особенностях ответных реакций организма и, конечно, клинических проявлениях, которые обнаруживаются при многомесячном, а чаще многолетнем пребывании вируса в организме?» - эти вопросы волнуют в настоящее время многих ученых, занимающихся проблемами инфектологии.

Исследования, посвященные изучению особенностей персистирующей ЭБВ-инфекции в отечественной педиатрической практике единичны [Санталова Г.В., 2005; Левина А.С., 2006; Симованьян Э. Н., 2007].

До настоящего времени нет единого мнения по вопросу алгоритма диагностики при разных вариантах течения Эпштейна-Барр вирусной инфекции, стандартизации исследования маркеров для выявления различных форм персистенции, в том числе мониторинга вирусной активности, а также участия аутоиммунных реакций в пролонгации болезни. Не освещены в должной мере особенности клинических проявлений инфекционного процесса, вызываемого ЭБВ в зависимости от длительности пребывания вируса в организме, не разработаны критерии диспансеризации детей, перенесших Эпштейна-Барр вирусную инфекцию.

В связи с вышеизложенным представляется целесообразным комплексное исследование клинико-патогенетических особенностей различных вариантов течения одной из наиболее распространенных форм ЭБВ-инфекции у детей - мононуклеоза, с выявлением существующих взаимосвязей между многочисленными проявлениями заболевания и лежащими в их основе индивидуальными физиологическими и патологическими реакциями организма на данную инфекцию, которые бы позволили не только объективизировать критерии активности инфекционного процесса но и оптимизировать лечение.

Цель исследования: Оптимизировать диагностику, терапевтическую тактику и режим диспансеризации ЭБВ-мононуклеоза у детей при первичной инфекции и ее реактивации на основе изучения клинико-патогенетических различий и объективизации критериев диагностики.

Задачи:

1. Изучить клинико-лабораторные особенности первичной ЭБВ-инфекции и ее реактивации, протекающих в форме инфекционного мононуклеоза, у детей разного возраста, и провести интегральную оценку восстановительного периода.

2. Определить степень вовлечения в патологический процесс печени, селезенки и поджелудочной железы при ЭБВ-мононуклеозе у детей при первичной инфекции и ее реактивации, в динамике заболевания и ходе катамнестического наблюдения на основании углубленной оценки данных клинического и лабораторно-инструментального исследований с учетом возрастного аспекта.

3. Оценить состояние сердечно-сосудистой системы у больных ЭБВ-мононуклеозом при первичной инфекции и ее реактивации в зависимости от возраста пациентов путем изучения показателей клинико-лабораторного и инструментального исследований в динамике заболевания и ходе катамнестического наблюдения.

4. Исследовать напряженность аутоиммунных реакций относительно тканей изучаемых органов при первичной ЭБВ-инфекции и ее реактивации и установить закономерности изменения уровня аутоантителообразования в зависимости от характера течения инфекции.

5. Оценить выраженность и значимость синдрома эндогенной интоксикации в зависимости от уровня цитокинов и напряженности аутоиммунных реакций в патогенезе первичной инфекции и ее реактивации в динамике заболевания и ходе катамнестического наблюдения и изучить диагностические и прогностические возможности использования результатов исследования его маркеров при различных формах ЭБВ-персистенции.

6. Разработать алгоритм лечения реактивации ЭБВ-инфекции и иммунореабилитации детей, перенесших первичный мононуклеоз, с использованием в качестве критериев эффективности различных методов терапии клинико-лабораторных показателей. Оценить отдаленные результаты проведенных терапевтических мероприятий.

7. Обосновать необходимость проведения диспансерного наблюдения детей, перенесших ЭБВ-мононуклеоз с использованием мониторинга вирусной активности, привлечением дополнительных лабораторно-инструментальных методов исследования, позволяющих оценить состояние заинтересованных органов, а также с дифференцированным подходом относительно тактики ведения, объема терапевтической помощи и индивидуализации сроков наблюдения в зависимости от варианта течения ЭБВ-инфекции.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые на основании комплексного сравнительного анализа первичной ЭБВ-инфекции и ее реактивации выявлены особенности формирования основных клинико-лабораторных симптомов в разных фазах инфекции, а также установлено влияние возрастного фактора на течение различных вариантов инфекции.

Впервые на основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования больных с ЭБВИ, протекающей в форме инфекционного мононуклеоза, сформировано представление о глубине органопатологии в зависимости от возраста и сроков инфицирования. Установлено, что реактивация инфекции характеризуется более частым вовлечением в патологический процесс исследуемых органов, при этом степень их поражения несколько меньше, чем при первичной инфекции, и нарастает с увеличением возраста пациента.

Впервые на основании данных клинического, биохимического, иммунологического и инструментального обследований установлены частота и выраженность основных синдромов поражения сердца в сравнительном аспекте у больных с различными вариантами ЭБВИ, показана возможность их трансформации и прогрессирования.

Впервые установлено, что в патогенезе ЭБВ-мононуклеоза определенное значение имеет аутоиммунный процесс, который принимает участие в развитии органопатологии и характеризуется рядом особенностей в зависимости от варианта инфекции и возраста пациентов.

Впервые продемонстрированы наличие при ЭБВ-мононуклеозе синдрома эндогенной интоксикации, его взаимосвязь с выраженностью иммунопатологических реакций, длительностью вирусной персистенции и формирующейся органопатологией.

Впервые на основании результатов изучения эффективности использования иммунотропных препаратов при реактивации ЭБВ-инфекции, протекающей с развитием клиники мононуклеоза как в остром периоде, так и в отдаленные сроки, разработан алгоритм лечения и реабилитации детей с данной патологией.

Впервые проведена интегральная оценка восстановительного периода у детей различного возраста и варианта течения инфекции и предложен дизайн диспансеризации лиц, перенесших первичную ЭБВ-инфекцию и ее реактивацию.

Практическая значимость

Результаты исследования, выводы и положения работы являются основой для оптимизации лечения и диспансеризации различных вариантов течения ЭБВ-инфекции у детей и выступают в качестве критериев диагностики, эффективности терапии и прогноза.

Полученные результаты обуславливают необходимость многоплановой оценки состояния различных органов и систем в динамике заболевания и ходе восстановительного периода, а также мониторирования вирусной активности, напряженности иммунных и аутоиммунных реакций с целью предотвращения формирования хронической патологии, имеющей на начальных этапах малосимптомное течение.

Установленные особенности различных вариантов течения ЭБВ-мононуклеоза у детей относительно степени вовлечения в патологический процесс органов и систем, направленности иммунных и выраженности аутоиммунных реакций и их взаимосвязи с маркерами эндогенной интоксикации, позволяют оптимизировать диагностику за счет расширения алгоритма обследования больных с включением определения параметров, характеризующих состояние заинтересованных органов, маркеров эндотоксикоза, выраженность иммунопатологических реакций.

Использование дифференцированного подхода к ведению больных с первичной инфекцией и ее реактивацией, протекающих с клиникой мононуклеоза как на госпитальном, так и постгоспитальном этапах, позволяет улучшить исходы заболевания, сократить сроки пребывания больных в стационаре, а также способствует более гладкому течению восстановительного периода.

Разработанный алгоритм диспансерного наблюдения за детьми, перенесшими ЭБВ-мононуклеоз, позволяет в ранние сроки диагностировать хроническое течение болезни, выявлять признаки формирующейся в исходе вирусной инфекции соматической патологии и проводить своевременное лечение с использованием индивидуальных терапевтических программ.

Основные положения выносимые на защиту

1. Дети с активной ЭБВ-инфекцией, протекающей с формированием клиники мононуклеоза, являются гетерогенной группой: у одних имеет место первичный процесс, у других - отмечается реактивация инфекции. К реактивации инфекции более склонны дети раннего и дошкольного возраста.

2. Частота, выраженность и продолжительность изменений со стороны печени, селезенки, поджелудочной железы и сердца определяются возрастом пациентов и вариантом течения инфекции.

3. Разбалансированность цитокинового ответа, пролонгированные явления эндогенной интоксикации, аутосенсибилизация и признаки вялотекущего хронического воспаления, выявленные у детей с реактивацией инфекции, являются показателями выраженности нарушений гомеостаза на фоне вирусной персистенции.

4. Наличие клинико-лабораторных признаков реактивации ЭБВ-инфекции у ребенка является свидетельством иммунной несостоятельности и служит показанием для назначения иммуномодулирующей терапии не только в периоде манифестации клинической симптоматики, но и в отдаленные сроки.

5. Повышение заболеваемости острыми респираторными инфекциями, а также реальная угроза формирования рецидивирующего и хронического течения в исходе первичного мононуклеоза служат объективными критериями назначения с целью иммунореабилитации средств с умеренно выраженной иммуномодулирующей активностью.

6. Значительная частота вовлечения в патологический процесс при ЭБВ- инфекции ряда органов и систем, сохранение, а в ряде случаев усугубление изменений в отдаленные от острого периода сроки требуют объективизации картины относительно их функционального состояния в динамике наблюдения с привлечением специалистов различного профиля и использованием дополнительных лабораторно-инструментальных методов исследования.

Личное участие автора в получении результатов

Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении пациентов, организовывал проведение клинических, лабораторных и инструментальных исследований на этапе стационара и амбулатории. Автор осуществлял разработку индивидуальных планов диспансеризации. После предварительной экспертной оценки документации автором проводилась выкопировка анамнестических данных из историй развития находившихся под наблюдением детей. Автором осуществлен анализ медицинской документации, сформирована компьютерная база данных, проведены статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Результаты научных исследований доложены на I Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002); II Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2003); III Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет» (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, 2004); IV Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)» (Москва, 2005); V Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2006); VI Конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2007).

По материалам диссертации опубликованы 44 работы, из них 7 в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций основных научных результатов диссертации на соискание степени доктора медицинских наук.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность МУЗ «5-я детская инфекционная клиническая больница», МУЗ «Областная детская инфекционная клиническая больница», кабинетов инфекционных заболеваний детских поликлиник г. Саратова. Материалы диссертации применяются в учебном процессе на кафедре детских инфекционных болезней, инфекционных болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава».

Результаты работы используются при проведении научно-практических семинаров для работников здравоохранения г. Саратова, обучении врачей на рабочих местах, клинических ординаторов и интернов, а также в лекциях для врачей практических учреждений и главных специалистов.

Материалы исследования включены в учебное пособие «Инфекционный мононуклеоз» (Саратов, 2009); Полный справочник инфекциониста (М.: Эксмо, 2006). Разработано информационно-методическое письмо «Лечение случаев реактивации ЭБВ-инфекции у детей с использованием индуктора эндогенного интерферона препарата циклоферон» к внедрению на уровне медицинских учреждений г. Саратова.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 358 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 481 источник, из них 328 отечественных и 153 иностранных авторов. Иллюстрационный материал представлен 82 таблицами и 30 рисунками.

2. Содержание работы

Пациенты и методы исследования

Исследование проведено на базе муниципального медицинского учреждения «5-я детская инфекционная клиническая больница» города Саратова (главный врач - к.м.н. В.Ф. Харитонова). В период с 2001 по 2009 гг. обследованы 1456 человек в возрасте от 1 до 18 лет, поступивших в стационар с клиникой инфекционного мононуклеоза. На основании тестирования на серологические маркеры ряда герпетических вирусов (ВПГ 1,2, ЭБВ и ЦМВ) у 62% (905) больных этиология мононуклеоза была расшифрована. Из них в 76% (688) случаев имела место моноинфекция (78%(537) - ЭБВ; 21%(144) - ЦМВ; 1%(7) - ВПГ1,2), а у 24% (217) пациентов наблюдалась микстинфекция (ЭБВ+ЦМВ - у 77% (167), ЭБВ+ВПГ1,2 - у 4%(9), ЦМВ+ВПГ1,2 - у 5%(11), ЭБВ+ЦМВ+ВПГ1,2 - 14%(30)).

Для решения поставленных задач в дальнейшее исследование были включены 537 человек с моноинфекцией, обусловленной Эпштейна-Барр вирусом. Наблюдение осуществлялось в период нахождения больных в стационаре, а также в различные сроки катамнестического наблюдения. Наряду с этим были изучены данные анамнеза на основании анализа историй развития ребенка и информации о пациенте, предоставленной его законными представителями. В ходе исследования в качестве экспертов были привлечены специалисты: отоларинголог, кардиолог, гастроэнтеролог, иммунолог.

Критериями включения в протокол исследования являлись наличие активно протекающей ЭБВ-инфекции в форме инфекционного мононуклеоза, возраст от 1 до 18 лет, информированное согласие законного представителя больного. Критерии исключения: отсутствие маркеров ЭБВ-инфекции, тяжелая сопутствующая патология и обострения хронических заболеваний, диффузные болезни соединительной ткани, ревматическая патология, органические заболевания сердечно-сосудистой системы, поражение печени другой этиологии, первичные иммунодефициты.

Для верификации диагноза применялись клинические, серологические и молекулярные методы диагностики. На основании профиля антител к антигенам ЭБВ пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили 258 детей, у которых на момент поступления в стационар обнаруживались маркеры первичной ЭБВ-инфекции (ПИ) (IgM к VCA и\или IgG к ЕА при отсутствии IgG к EBNA). Во вторую группу вошли 279 детей, имевшие помимо IgM к VCA и/или IgG к ЕА также диагностические титры IgG к EBNA (оптическая плотность более 0,5) наряду с положительными результатами ПЦР крови/слюны на ДНК-ЭБВ (проведенной у 43% пациентов), что свидетельствовало о реактивации инфекции (РИ) [Данилюк Н.К., 2000; Мари Д., 2006]. Больные с легкой формой заболевания составили 6,1% (33), со среднетяжелой - 89,6% (481), с тяжелой - 4,3%(23).

Группу контроля составили 150 практически здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту с больными ЭБВ-мононуклеозом. В работе также использовались показатели популяционной заболеваемости острыми респираторными заболеваниями в городе Саратов по статистическим данным Министерства здравоохранения г. Саратова.

В процессе исследования проводилось изучение эффективности использования иммунотропных препаратов в терапии среднетяжелых форм реактивации ЭБВ-инфекции, протекающей с развитием симптомокомплекса мононуклеоза. С этой целью 155 больных в возрасте от 4 до 18 лет методом случайной выборки были рандомизированы на 4 группы. Группы были репрезентативны по полу, возрасту, срокам поступления в стационар, проводимой базисной терапии. Группу сравнения составили 24 человека, получавшие базисную терапию, включавшую антибактериальный препарат и симптоматические средства (жаропонижающие и десенсибилизирующие препараты, местные антисептические средства для обработки рото- и носоглотки). Больные первой группы (50 человек), помимо стандартного лечения, в качестве иммунотропного средства получали индуктор интерферона препарат «Циклоферон» производства «Полисан» в виде внутримышечных инъекций в дозе 10 мг/кг на одно введение по схеме. В состав комплексной терапии больных 2-й группы (54 человека) был введен препарат «ВИФЕРОН» в возрастной дозировке, рекомендуемой производителем. В 3-ю группу вошли 27 пациентов, в лечении которых были использованы и циклоферон, и виферон (по аналогичным терапевтическим схемам). Эффективность терапии оценивалась по регрессу клинических симптомов, а также по динамике лабораторных показателей. В ходе исследования использовался метод «ослепления» лаборантов.

Для определения клинической эффективности препарата «анаферон детский» (АД) для иммунореабилитации детей, перенесших первичный ЭБВ-мононуклеоз, было проведено наблюдение за 102 реконвалесцентами среднетяжелой формы, получивших комплексную терапию в стационарных условиях. Путем рандомизации пациенты были разделены на 2 группы. В основную группу вошли 68 детей, в течение 3 месяцев после выписки из стационара получавших анаферон детский по профилактической схеме (по 1 таблетке утром 1 раз в день). При развитии ОРЗ дозу препарата увеличивали до лечебной (по 1 таблетке каждые 30 минут в течение первых 2 часов, затем по 1 таблетке 3 раза в день до купирования симптомов заболевания), затем вновь переходили на профилактическую схему. Группу сравнения составили 34 ребенка, лечение которых АД не проводилось. При диагностике ОРЗ у пациентов данной группы проводилась стандартная симптоматическая терапия, при необходимости - с включением антибактериальных средств. Группы были сопоставимы для статистической обработки по полу, возрасту, тяжести перенесенного заболевания, характеру и выраженности остаточных явлений на момент выписки из стационара.

В работе использовались клинические, биохимические, иммунологические и инструментальные методы исследования.

Для этиологической диагностики заболевания использовался метод иммуноферментного анализа (ИФА). Проводилось определение специфических АТ классов IgM и/или IgG к раннему (ЕА), капсидному (VCA) и ядерному (EBNA-1) антигенам вируса Эпштейна-Барр; IgM и IgG к ЦМВ и ВПГ1-2, а также авидность IgG к VCA ЭБВ (наборами реагентов фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Интерпретация серологических данных проводилась в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Наряду с этим исследовались кровь и слюна на ДНК-ЭБВ методом ПЦР (тест система “Ампли-Сенс TV 9-100”, Россия).

Исследование биохимических показателей проводили на биохимическом анализаторе COBAS e Mira и Vitalab Flexor E наборами реагентов фирмы DiaSys, Германия и ЗАО «ДИАКОН-ДС». В объем исследования входило определение в сыворотке крови уровня AЛT, AСT, ЛДГ, б-амилазы, КФК и КФК-МБ, щелочной фосфатазы, билирубина, глюкозы, общего белка, альбумина, креатинина и мочевины. Активность ЛДГ1, ЛДГ5 исследовали методом электрофоретического фракционирования на аппарате Scanion фирмы Hospitex Diagnostics (Ross M. L., 1988). Активность уроканиназы определялась унифицированным спектрофотометрическим методом (Меньшиков В.В., 1987). Наличие миоглобина и тропонина-Т выявляли иммунохроматографическим методом с помощью тестовых полосок фирмы «VEDALAB» (Франция). При определении уровня молекул средней массы использовался метод Н.И. Габриэлян и В.И. Липатовой (1984 г.), ЦИК - метод преципитации полиэтиленгликолем. Уровень интерлейкина-1в (IL-1в), интерлейкина-2 (IL-2), интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухоли (TNF-б), б- и г-интерферона (б-IFN и г-IFN) оценивался методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных систем производства ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург). Наряду с этим исследовали уровень С-реактивного белка в иммунотурбидиметрическом тесте (реагенты фирмы DiaSys, Германия), а в период катамнестического наблюдения - методом высокочувствительной иммунотурбидиметрии (чувствительность 0,05 мг/л).

Содержание аутоантител к различным органам и тканям определяли микрометодом РПГА (step-test) со стандартным эритроцитарным диагностикумом (Шанина Л.Н., 1985). Диагностически значимым считали титр 1:8 и более. Методом ЭЛИ-Тромбо-Тест исследовалось сывороточное содержание АТ к ряду антигенов мембран тромбоцитов (TrM-001-15, TrM-008-10, TrM-015-12) и антигену ANCA, экспрессируемому эндотелием сосудов при васкулитах разного генеза. Учитывалось наличие повышения или понижения показателя.

В ходе исследования использовался метод «ослепления» лаборантов.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выполнялось на аппарате «Sonoline G-20» (конвексный датчик: 3-5 МГц и 2-4 Мгц) по общепринятым методикам. Электрокардиографическое исследование (ЭКГ) с записью 12 отведений (3 стандартных, 3 усиленных однополюсных и 6 грудных отведений) осуществлялось на компьютерном аппарате с мониторным наблюдением фирмы «Волготех» (г.Саратов). Анализ электрокардиограмм проводился по стандартной методике.

Ультразвуковое исследование сердца выполнялось в одномерном (М-ЭхоКГ) и двухмерном (2Д-ЭхоКГ) режимах на аппарате «Simens-650» по общепринятым методикам при помощи электронного датчика с частотой 2,5 мГц. Часть исследований выполнена на аппарате «Аcusson 128PX». Проводилась оценка следующих показателей: конечно-систолические и конечно-диастолические объемы и размеры левого желудочка (КСО ЛЖ, КДО ЛЖ, КСР ЛЖ, КДР ЛЖ), фракция выброса (ФВ), ударный объем сердца (УО), минутный объем сердца (МО), сердечный индекс (СИ), степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка в систолу (?S).

Клинико-лабораторные и инструментальные исследования проводились в динамике заболевания и в различные сроки катамнестического наблюдения.

Обработка полученных результатов выполнялась на компьютерах серии Pentium, с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 и Microsoft Exel for Windows 4,0. Для описательной статистики использовали параметрические и непараметрические методы с указанием средних величин, среднеквадратичного отклонения и стандартной ошибки среднего (формат М+у(m)).

Оценка различий между средними при соблюдении условий нормальности распределения и равенства дисперсий проводилась с помощью t-критерия (для зависимых и независимых выборок). В случае сравнения средних в более чем двух группах применяли метод дисперсионного анализа АNOVA и апостериорного сравнения средних с оценкой критерия наименьшей значимости (LSD test of planned comparison). В ряде случаев сопоставление двух выборок при множественном сравнении проводилось с учетом поправки Бонферрони.

При несоблюдении условий применения параметрических методов анализа использовались непараметрические критерии: для двух независимых выборок U тест Манна-Уитни (или Колмогорова-Смирнова); для зависимых - Вилкоксона. При сравнении более двух групп применяли непараметрический дисперсионный анализ по Краскелу-Уоллису и медианный тест с последующим попарным сравнением с использованием вышеназванных непараметрических критериев.

Изучение взаимосвязи двух признаков (количественных, качественных порядковых) проводилось с помощью корреляционного анализа Спирмена или гамма (при наличии большого количества повторяющихся значений).

Для оценки различий категориальных данных использовались критерии ч², Фишера и МакНемара. Наличие статистической взаимосвязи анализируемых признаков определялось с помощью таблиц сопряженности признаков по критерию «Пирсона и максимального правдоподобия ч²» («Pearson and ML Chi-square»), с вычислением мер сопряженности по коэффициенту «Гамма».

Результаты исследования

Проведенное выборочное исследование показало, что ЭБВ-мононуклеоз сохраняет свои характерные клинические признаки, включающие лимфаденопатию, лихорадку, тонзиллит, гепатоспленомегалию. На основании профиля антител к антигенам данного возбудителя было установлено, что в половине процентов случаев (52%) имела место реактивация инфекции, что позволило сделать вывод о возможности манифестации инфекционного процесса с формированием данного симптомокомплекса не только при первичной ЭБВ-инфекции, но и при ее реактивации. Несмотря на сходство клинической симптоматики данных вариантов инфекции, дальнейший анализ выявил целый ряд патогенетически обусловленных особенностей клинико-лабораторных проявлений как острого, так и восстановительного периодов, а также различную частоту вовлечения в патологический процесс органов и систем. Наряду с этим обнаружены значимые отличия относительно преморбидного фона детей.

Гендерные отличия, неоднократно упоминаемые в литературе (Катягина М. Г., 1999; Учайкин В.Ф., 2004), были характерны для первичного мононуклеоза (71% больных мужского пола и 29% - женского, р<0,001) и не наблюдались при РИ (53% и 47% соответственно, р>0,05). Случаи реактивации инфекции чаще регистрировались среди больных первых 3 лет жизни (36%) с явным превалированием в целом по группе пациентов до 7 лет (68%), в то время как при первичной ЭБВ-инфекции отмечалось относительно равномерное распределение детей в группах от 1 до 13 лет (20% - дети от 1 года до 3 лет; 28% - от 3 до 7 лет; 25% - от 7 до 13 лет). Подобный факт, на наш взгляд, объясняется онтогенетическими особенностями, присущими детям этого возраста, и согласуется с данными А.С. Левиной (2006) и А.А. Андреевой (2006) о более частом рецидивирующем и хроническом течении ЭБВ-инфекции в раннем возрасте. Наряду с этим обращал на себя внимание высокий удельный вес часто болеющих детей на момент поступления среди пациентов с РИ (48% при РИ и 20% при ПИ, р<0,01).

При реактивации инфекции указания на перенесенное ранее заболевание, которое с определенной долей уверенности могло быть расценено как первичный мононуклеоз, регистрировались относительно редко (22%), что свидетельствовало о реализации первичной инфекции у данных детей преимущественно в виде атипичных и субклинических форм, а возможно, и вследствие перинатального контакта [Корнеева М.Ю., 2005; Заплатников А.Л., 2005; Закина А.А., 2006; Учайкин В. Ф., 2008; Рябчук Ф.Н., 2009; Hall C.B., 2004].

Основная масса больных как при РИ, так и в случае ПИ, переносила заболевание в среднетяжелой форме (86% и 91% соответственно, р>0,05). Тяжелые формы при различных вариантах инфекции регистрировались одинаково часто (4,4% и 5,7% соответственно, р>0,05), а удельный вес легких форм при РИ был выше (10% и 3,8%, р<0,05 ).

Проведенный анализ позволил определить две возрастные группы, при сравнении которых регистрировались максимально выраженные различия, касающиеся клинико-лабораторных особенностей первичной инфекции и ее реактивации. Первую из них составили дети до 7-летнего возраста, вторую - старше 7 лет.

У детей младшей возрастной группы манифестация эпизода реактивации инфекции сопровождалась меньшей частотой и выраженностью основных симптомов заболевания по сравнению с первичной инфекцией. Исключение составляла более частая регистрация лимфаденопатии генерализованного характера, несмотря на меньшую степень увеличения лимфоузлов. Подобные тенденции прослеживались и в старшей возрастной группе с той разницей, что явления гепато- и спленомегалии при РИ встречались значимо чаще, чем при первичном процессе.

Несмотря на вышеописанное, при реактивации инфекции длительность субфебрилитета и частота остаточных явлений на момент выписки из стационара при РИ были больше. У пациентов старшей возрастной группы подобная динамика прослеживалась более четко.

Различные кожные высыпания в стационарном периоде наблюдались у 20% (87) больных, что соответствует частоте данного симптома, наблюдаемой при ЭБВ-мононуклеозе другими авторами (Катягина М. Г., 1999, Иванова В.В., Родионова О.В., 2000). Указания на использование аминопенициллинов имелись у 41% (36) из них. Однако подобная связь выявлялась только у больных с первичным процессом, в то время как при реактивации инфекции значимых отличий между группами детей, получавших и не получавших эти препараты, не отмечено. Данный факт заставляет искать иные причины развития экзантемы у больных с реактивацией инфекции, особенно учитывая большую частоту признака среди пациентов, не получавших антибактериальные средства у больных с РИ, по сравнению с аналогичной группой с ПИ (21%(34) и 10%(17) соответственно; р<0,05).

Среди гематологических особенностей РИ стоит отметить меньшую частоту и степень выраженности лейкоцитоза и лимфомоноцитоза, особенно при сравнении в младшей возрастной группе. Привлекал внимание факт более частого выявления атипичных мононуклеаров и сдвига лейкоцитарной формулы влево на фоне более высоких значений СОЭ при РИ у детей старше 7 лет. К периоду ранней реконвалесценции при ПИ в обеих возрастных группах имелась четкая положительная динамика относительно частоты и выраженности основной массы измененных в остром периоде гематологических показателей (лейкоцитоз, лимфомоноцитоз, АМ, СОЭ), в то время как при реактивации инфекции имелась лишь тенденция к снижению абсолютного количества лимфоцитов в обеих возрастных группах, а у детей старше 7 лет - и абсолютного содержания моноцитов и СОЭ. Вследствие этого на момент выписки из стационара у детей с реактивацией инфекции были значимо выше относительный моноцитоз и уровень СОЭ.

Выявленные особенности свидетельствовали в пользу значительного влияния на типовые реакции факта предшествующей персистенции изучаемого инфекционного агента, меньшей реактивности в случае РИ, а также повышения роли воспаления в течении инфекционного процесса. В старшей возрастной группе отмечалась наибольшая выраженность подобных явлений, что, по всей вероятности, связано с увеличением сроков персистенции вируса, и, как следствие, нарастанием глубины обусловленных данным фактом нарушений, влияющих на гомеостаз организма в целом.

На основании полученных данных можно заключить, что клинические особенности реактивации инфекции, протекающей в форме мононуклеоза, непосредственно связаны с возрастным аспектом. Наряду с этим выявленные различия также обусловлены исходным статусом детей, переносящих ПИ и РИ. Из общих тенденций в целом следует выделить меньшую выраженность, но большую продолжительность основных проявлений заболевания у детей с реактивацией инфекции, особенно в старшей возрастной группе.

Период восстановления наиболее часто сопровождался явлениями астении, гепато- и спленомегалии, лимфопролиферативным синдромом, гематологическими сдвигами. Частота подобных проявлений зависела от возраста и варианта инфекции. В целом нормализация состояния после реактивации инфекции происходила медленнее, что отразилось в пологости кривой, характеризующей частоту регистрации остаточных явлений в течение года после реактивации процесса. С увеличением сроков наблюдения различия в числе детей с остаточными явлениями в группах с ПИ и РИ нарастали, становясь значимыми в младшей возрастной группе через 12 месяцев после выписки из стационара, а в старшей - уже через 3 месяца (рис. 1).

После перенесенного мононуклеоза у детей обеих возрастных групп отмечались признаки иммунной дисфункции, проявлявшейся в рецидивирующем характере течения болезни (14% при ПИ; 25% при РИ), а также увеличении заболеваемости острыми респираторными инфекциями, что привело к росту удельного веса ЧБД при сохранности различий в группах с ПИ и РИ (рис. 2). Описываемые изменения при РИ носили более выраженный характер и отличались монотонностью регистрации в течение всего периода наблюдения, в то время как при первичном процессе превалировали в ближайшие от острого периода сроки.

Рис.1. Частота регистрации остаточных явлений в ходе катамнестического наблюдения среди детей, перенесших ЭБВ-мононуклеоз, в зависимости от возраста и варианта инфекции.

Помимо негладкого течения восстановительного периода, у части детей была диагностирована хроническая ЭБВ-инфекция. Клиническая симптоматика, гематологические сдвиги, наряду с признаками вирусной активности, свидетельствовали в пользу формирования хронической активной формы в исходе первичного процесса у 5% пациентов (у 7,4% детей до 7 лет и у 1,1% - старше 7 летнего возраста), а также позволили констатировать ее наличие у 19% детей, перенесших реактивацию инфекции (у 19% - до 7 лет, у 19% - старше 7 лет).

Таким образом, реактивация ЭБВ-инфекции имела целый ряд особенностей, характеризующих клиническое течение как в острый период, так и в отдаленные сроки. У 40% детей с данным вариантом инфекции (у 35% пациентов до 7 лет, у 48% - старше 7 лет) длительно сохранялся комплекс остаточных явлений, свидетельствующий в пользу персистенции возбудителя, в то время как после первичного процесса отмечалось более быстрое восстановление измененных параметров (особенно в старшей возрастной группе).

Рис. 2. Удельный вес ЧБД и детей с рецидивирующим течением заболевания среди лиц, перенесших ЭБВ-мононуклеоз, в зависимости от возраста и варианта инфекции.

Многочисленные данные литературы свидетельствуют о широком тканевом тропизме ЭБВ и его важной роли в формировании как острой, так и хронической патологии различных органов и систем. Однако патогенетические механизмы и возрастные аспекты возникающих нарушений в настоящее время еще недостаточно изучены, в связи с чем особое внимание в ходе данной работы было уделено изучению состояния ряда внутренних органов у детей с ЭБВ-мононуклеозом.

В результате анализа полученных в ходе динамического наблюдения данных выявлена высокая частота вовлечения в патологический процесс печени (95%), несмотря на низкий процент регистрации желтушных форм (5% при ПИ и 0,8% при РИ). Степень заинтересованности данного органа определялась возрастом пациентов и вариантом инфекции.

При реактивации инфекции у детей младше 7 лет частота и выраженность гепатомегалии в разгаре заболевания были меньше, чем при первичном процессе (78% и 92% соответственно; на 1,89+0,92 см и на 2,28+0,87 см больше возрастной нормы, р<0,05 при попарном сравнении), в то время как у пациентов старше 7 лет данный симптом определялся значимо чаще (97% и 83%; на 1,58+0,95 см и на 2,06+1,09 см, р<0,05 при попарном сравнении). К периоду ранней реконвалесценции число лиц с гепатомегалией при ПИ в младшей возрастной группе уменьшалось более динамично, в результате чего различия становились незначимыми, а в старшей группе (несмотря на снижение показателя) соотношение оставалось прежним. В катамнестическом периоде нормализация размеров печени происходила постепенно. При этом после реактивации инфекции число лиц с гепатомегалией к концу первого года наблюдения было значимо выше, чем после первичного процесса в обеих возрастных группах (26% при РИ и 10% при ПИ у детей до 7 лет; 28% и 6% - у детей старше 7 лет соответственно, р<0,05 при попарном сравнении).

Несмотря на частое изменение размеров печени не во всех случаях процесс сопровождался цитолизом печеночных клеток, хотя удельный вес детей с явлениями гепатита был достаточно высоким.

Так, при поступлении у 50% больных повышалась активность АЛТ. Отмечалась положительная корреляция между уровнем аминотрансфераз и возрастом пациентов, возрастающая в динамике заболевания (r= 0,20 при p<0,05 на момент поступления; r=0,50 при p<0,001 при выписке различия коэффициентов достоверны при p<0,0001). В группах детей младше 7 лет частота подобных изменений при поступлении в стационар при первичном процессе была выше (68% при ПИ и 37% при РИ, р<0,001), с нивелированием различий в последующем за счет более динамичного восстановления параметра у детей с первичным мононуклеозом (39% и 45%, р>0,05). У пациентов старшей возрастной группы повышение активности АЛТ в разгар заболевания чаще регистрировалось при реактивации инфекции (45% при ПИ и 60 % при РИ, р<0,05), хотя и на фоне меньшего ее уровня и торпидной динамики данного показателя. Несмотря на то что удельный вес лиц с повышенной в 4 и более раз активностью фермента как при поступлении, так и в динамике заболевания, при первичном мононуклеозе во всех возрастных группах был выше, только у лиц старше 13 лет взаимосвязь между вариантом инфекции и степенью повышения АЛТ (при ранжировании показателя) являлась статистически значимой, а корреляция - отрицательной, умеренной по силе (r=-0,65, р=0,03). В динамике заболевания, несмотря на снижение среднего уровня активности фермента (значимость критерия Вилкоксона меньше 0,05), удельный вес больных с измененной активностью трансаминаз увеличивался на 8-9%, в результате чего общее число лиц с признаками гепатита в остром периоде заболевания составило 64% при ПИ и 53% при РИ (р<0,05).

Исследование таких органоспецифических ферментов как ЛДГ5 и уроканиназа, проведенное для дополнительного подтверждения гепатогенной природы ферментемии, выявило однонаправленность изменений частотных характеристик отклонений от показателей здоровых лиц активности АЛТ и ЛДГ-5, что наряду с фактом превалирования АЛТ над АСТ, подтвержденным низкими значениями коэффициента де Ритиса, позволяет с большой долей уверенности рекомендовать в качестве маркера поражения печени не только такой специфичный изофермент, как ЛДГ-5, но и доступный для определения в широкой практике фермент АЛТ.

Небольшой уровень повышения ферментов преимущественно с цитоплазматической локализацией (АЛТ, АСТ, ЛДГ-5), которые при повреждении гепатоцитов первыми поступают в кровь, а также относительная редкость (15%) обнаружения уроканиназы - фермента с митохондриальной локализацией, свидетельствовали в пользу слабой выраженности цитолитических процессов при данной инфекции и неглубоком поражении органа у основной массы обследованных больных. Существенных различий между частотой определения уроканиназы у детей с различным вариантом инфекции не обнаружено (12% и 7% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 24% и 21% - у пациентов старше 7 лет соответственно, р>0,05).

При оценке состояния белковосинтетической функции печени было выявлено снижение уровня сывороточного альбумина ниже 36 г/л у 8% (33) больных. Несмотря на то что его средние значения не имели достоверных отличий от значений «коридора нормы», отмечалась различная динамика показателя в течении заболевания: у больных с первичным мононуклеозом уровень альбумина к периоду ранней реконвалесценции повышался (с 47,2+0,5 до 53,2+0,6 у детей до 7 лет и с 46,5+0,8 до 52,5+0,4 у детей старше 7 лет, р<0,05 при попарном сравнении), в то время как при реактивации инфекции содержание данного белка в сыворотке крови вне зависимости от возраста оставалось на прежнем уровне (49,9+0,9 и 50,9+1,0 у детей до 7 лет; 47,6+0,4 и 49,1+0,7 у детей старше 7 лет, р>0,05 при попарном сравнении). Наряду с этим выявлена умеренная обратной направленности корреляция активности АЛТ и АСТ при поступлении и при выписке с уровнем альбумина при его исследовании в период ранней реконвалесценции (r=-0,56, r=-0,63 - в разгар заболевания и r=-0,59, r=-0,63 - в период ранней реконвалесценции соответственно, при p<0,05). Данный факт, учитывая период полураспада альбумина, свидетельствует о степени влияния гепатоцеллюлярного повреждения на белковосинтетическую функцию печени, несмотря на колебания концентрации данного белка в сыворотке крови в пределах нормы. Анализ, проведенный с учетом возрастного аспекта, показал усиление обратной зависимости между описываемыми показателями до сильной у детей старше 7 лет (r=-0,71 c АЛТ1, r=-0,77 с АЛТ2, r=-0,89 с АСТ1, r=-0,70 с АСТ2), а также наличие отрицательной корреляции между уровнем альбумина и коэффициентом де Ритиса (r=-0,59, при p<0,05). Подобные наблюдения еще раз свидетельствуют в пользу различной степени вовлечения в патологический процесс печени при инфекционном мононуклеозе у детей младшего и старшего возраста.

В ходе исследования установлено, что, несмотря на множественные корреляции, изменения биохимических показателей не в полной мере соответствовали клиническим проявлениям заинтересованности печени при данном заболевании. Принимая во внимание возрастные аспекты, очевидна большая степень вовлечения данного органа в патологический процесс у детей старшего возраста. Влияние варианта инфекции на состояние печени также более значимо проявляется у детей старших возрастных групп.

Использование ультразвукового исследования увеличило процент выявления гепатомегалии (преимущественно за счет детей до 7 лет), при сохранности пропорций в группах разного возраста и варианта инфекции (100% и 90% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 82% и 97% - у пациентов старше 7 лет соответственно). С помощью данного метода исследования обнаружены изменения эхогенности (70% и 83% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 96% и 90% - у пациентов старше 7 лет соответственно), эхоструктуры (43% и 38% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 33% и 53% - у пациентов старше 7 лет соответственно) и состояния сосудов органа (43% и 38% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 28% и 58% - у пациентов старше 7 лет соответственно). Изменение эхогенности проявлялось преимущественно ее повышением (69% и 70% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 85% и 77% - у пациентов старше 7 лет соответственно) и значимо реже снижением (6% и 13% при ПИ и РИ, р<0,05). Отмечалась диффузная неоднородность паренхимы за счет мелких и средних гипер- и гипоэхогенных включений и в ряде случаев (4%) за счет гиперэхогенной тяжистости по ходу ветвей воротной вены. У детей до 7 лет частота изменений эхоструктуры не зависела от варианта инфекции (43% - при первичной, 38 % - при реактивации, р>0,05). У пациентов старшей возрастной группы появление неоднородности паренхимы было более частым при реактивации инфекции, чем при первичном мононуклеозе (54% и 32% соответственно, р<0,05). Состояние сосудов печени (воротной и печеночной вен, печеночной артерии) в половине процентов случаев не претерпевало каких бы то ни было изменений. Наряду с этим, достаточно часто выявлялось обеднение сосудистого рисунка (36%), причем у детей до 7 лет достоверных различий в частоте данного признака при различных вариантах инфекции не наблюдалось, в то время как у больных старше 7 лет при реактивации процесса он регистрировался значительно чаще (28% - при первичном мононуклеозе, 50% -при реактивации, р<0,05). Выраженное обеднение сосудистого рисунка было зафиксировано только у пациентов с реактивацией инфекции (2%). Усиление сосудистого рисунка отмечалось лишь у 4% больных. 4 из них страдали первичным мононуклеозом, а у 7 наблюдалась реактивация инфекции. Отсутствие изменений печени при УЗИ зарегистрировано только у 5% (14 человек) обследованных детей.

Проведенный корреляционный анализ выявил наличие статистически значимой сильной прямой зависимости между изменением структуры печени и уровнем активности АЛТ (r=0,79, p<0,05), ЛДГ-5 (r=0,83, p<0,05), уроканиназы (r=0,96, p<0,05). Корреляция между уровнем АЛТ и изменением эхогенности органа была слабо выражена (r= 0,25, при p<0,05). У детей с повышенной активностью АЛТ выявлена умеренная взаимосвязь обратной направленности между уровнем протеина и изменением структуры печени (r=-0,46, при p<0,05). Изменения размеров органа и его эхогенности не влияли на содержание общего белка в сыворотке крови.