У 18% детей (за исключением 4% больных, имевших различные аномалии органа) отмечены ультразвуковые признаки воспаления стенки желчного пузыря в виде повышения ее эхоплотности, утолщения и слоистости. При первичной инфекции этот симптом встречался значительно чаще, чем при реактивации инфекции (23% и 12% соответственно, р<0,05). Выявлена умеренная корреляция между наличием воспаления стенки желчного пузыря и изменением размеров, эхогенности и эхоструктуры поджелудочной железы (r=0,42, r=0,40 и r=0,30 соответственно, при р <0,05). Подобное сочетание, а также отсутствие перифокального отека позволили исключить острый холецистит и рассматривать обнаруженные изменения стенки желчного пузыря как реактивные на фоне острого инфекционного процесса, не исключая, однако, возможности непосредственного участия самого вируса.

Таким образом, проведенный анализ позволил констатировать более частое вовлечение в патологический процесс печени у детей до 7 лет при первичном процессе, в то время как в старшей возрастной группе изменения данного органа чаще наблюдались при реактивации инфекции, несмотря на их меньшую выраженность.

В ходе катамнестического наблюдения при реактивации инфекции в обеих возрастных группах выявленные в остром периоде изменения сохранялись значимо дольше, чем при первичном процессе. Полученные на конец срока наблюдения данные свидетельствовали в пользу хронического гепатита c минимальной степенью активности у 9% детей, перенесших реактивацию инфекции (1,5% при ПИ). Через 1 год у 8,5% пациентов после перенесенного первичного мононуклеоза и у 20% после реактивации инфекции (р<0,05) при отсутствии ферментемии (по АЛТ и АСТ) выявлялись изменения, характерные для легкого гепатофиброза.

На основании совокупности данных клинико-инструментального обследования изменения селезенки в виде увеличения ее размеров, изменения эхогенности и эхоструктуры были выявлены у значительной части больных (71%(192)). Наиболее часто регистрируемыми были явления спленомегалии, которые в 17% случаев определялись только при ультразвуковом исследовании (60% и 62% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет; 76% и 83% - у пациентов старше 7 лет соответственно). Изменения эхогенности и эхоструктуры органа были зарегистрированы в 21% и 5% случаев соответственно. Повышение эхогенности органа значимо чаще отмечалось у детей старше 7 лет, при этом влияния варианта инфекции в младших группах не прослеживалось, в то время как в старших группах данный признак превалировал среди пациентов с реактивацией инфекции (10% и 12% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 27% и 53% - у пациентов старше 7 лет соответственно). Наблюдалась четкая корреляция выявляемых нарушений с выраженностью изменений со стороны печени. Дети с отсутствием признаков вовлечения в патологический процесс как печени, так и селезенки, по данным УЗИ, составили лишь 1,5%. В катамнестическом периоде нормализация параметров, характеризующих состояние селезенки, происходило более динамично, чем в случае с печенью, особенно у детей, перенесших первичную инфекцию. К концу первого года наблюдения спленомегалия наблюдалась только у пациентов, перенесших РИ (2% у детей до 7 лет; 1,7% - у пациентов старше 7 лет).

Изменения поджелудочной железы, констатируемые в основном по данным УЗ-исследования, также наблюдались достаточно часто (70%). Увеличение ее размеров в разгаре заболевания было отмечено у 56% пациентов. При реактивации инфекции данный признак наблюдался значимо реже, чем при первичном процессе (50% и 62% соответственно, p<0,01). Различия были более выражены у детей старше 7 лет (13% и 43% соответственно, p<0,05) и не достоверны у детей младшего возраста (64% и 73% соответственно, р>0,05). Диффузная неоднородность структуры поджелудочной железы отмечена у трети находившихся под наблюдением детей (38% пациентов до 7 лет и 20% - старше 7 лет, р<0,01); вариант инфекции не оказывал влияния на частоту данного признака. Повышение эхогенности органа наблюдалось в 24% случаях, причем только у 69% детей данный признак сопровождался увеличением органа. В ходе анализа обнаружено, что у детей с РИ изменение эхогенности встречалось несколько чаще, чем при первичной инфекции (28% и 21% соответственно, р=0,18). Снижение эхогенности зафиксировано только у 3 % (8) пациентов. Все они были в возрасте от 3 до 7 лет и страдали первичным инфекционным мононуклеозом. Сочетание данного симптома с жалобами на боли в животе, увеличением размеров органа и уровня амилазы в сыворотке крови и моче позволило трактовать данные изменения как острый панкреатит. Через 6 месяцев катамнестического наблюдения изменения поджелудочной железы, впервые выявленные в период манифестации мононуклеоза, сохранялись у 12 % детей, перенесших ПИ и 26% - РИ (р<0,05), через 1 год - у 9% и 24% соответственно (р<0,05). Данные изменения проявлялись в виде повышения эхогенности органа и/или его неоднородности при ультразвуковом исследовании. Клиническая симптоматика в основной массе случаев отсутствовала. У 14% детей отмечались периодические боли в животе, как правило, возникающие на фоне погрешности в диете. Подобная динамика изменений поджелудочной железы позволила у 19 % детей, перенесших ЭБВ-мононуклеоз, диагностировать хронический панкреатит (у 12 % детей с ПИ и 26% - с РИ, р<0,05), причем отсутствие клинической симптоматики у 86% из них позволило говорить о его латентном течении. В остальных случаях (48%) выявленные в остром периоде изменения органа, учитывая их непродолжительность и слабую выраженность, были расценены как реактивные на фоне острого инфекционного токсикоза.

При оценке состояния сердечно-сосудистой системы при различных вариантах ЭБВ-инфекции была выявлена высокая частота жалоб и клинической симптоматики, свидетельствующих в пользу кардиальной заинтересованности. При реактивации инфекции число детей с подобными проявлениями, а также суммарная частота данных симптомов были значимо выше, а восстановление - более длительным (рис. 3).

Учитывая тот факт, что большинство инфекционных миокардитов, не говоря уже о менее значительных отклонениях со стороны функционирования сердечно-сосудистой системы, являются малосимптомными, а в ряде случаев сложными для клинической диагностики, вследствие совпадения их симптомов с проявлениями острого инфекционного заболевания, для объективизации картины нами были использованы инструментальные методы исследования. Наиболее информативной в данном случае явилась электрокардиография. У больных с ЭБВ-мононуклеозом отмечались различные нарушения ритма, проводимости и возбудимости. Обращала на себя внимание более высокая частота электрокардиографически выявляемых нарушений в преморбидном периоде у детей с реактивацией инфекции, в то время как у пациентов с первичным процессом данный показатель не отличался от значений условно здоровых детей. Впервые зафиксированные в остром периоде изменения имели более высокую частоту, но менее значимые отличия при разных вариантах инфекции (рис. 4).

Рис. 3. Частота жалоб и клинических симптомов, свидетельствующих в пользу кардиальной заинтересованности у больных ЭБВ-мононуклеозом в разгар заболевания в зависимости от варианта инфекции.

а - распределение больных с ПИ и РИ в зависимости от наличия «кардиальных» жалоб и клинической симптоматики (* - различия достоверны при сравнении с показателем при ПИ при р<0,05); в - суммарная частота выявляемых жалоб и клинических симптомов.

После первичного процесса нормализация ЭКГ происходила динамично, в то время как после реактивации инфекции у 1/3 детей изменения, впервые выявленные на фоне манифестации заболевания, сохранялись и в отдаленные сроки (рис. 5).

При проведении ЭХО-кардиографического исследования у основной массы больных в остром периоде заболевания изменений размеров полостей, кинеза стенок, сократительной способности миокарда не наблюдалось. Незначительное расширение полости левого желудочка обнаружено у 3 детей, у 1 - левых предсердия и желудочка. Умеренное снижение ударного объема, сократительной функции миокарда отмечено у 2 детей, фракции выброса - у 1 больного. У 2 пациентов старшего возраста (17 и 18 лет) с развившейся симптоматикой после 10-го дня болезни при эхокардиографии были обнаружены признаки перикардита. Эти случаи составили 0,8% среди больных, обследованных с целью оценки состояния сердечно-сосудистой системы.

Рис. 4. Суммарная частота электрокардиографически выявленных нарушений у больных с ЭБВ-мононуклеозом в зависимости от сроков их появления и варианта инфекции.

Исследование активности «кардиоспецифических» ферментов, проведенное для оценки степени повреждения миокарда, и изучение корреляционных связей с клиническими и электрокардиографическими признаками позволили в качестве наиболее информативного из них выделить КФК-МБ. Повышение ее значений в остром периоде заболевания отмечалось практически у половины детей (45%), причем при реактивации инфекции подобные изменения встречались значимо чаще (38% при ПИ и 52% при РИ, р<0,05) (рис. 6). Уровень активности фермента у основной массы детей (97%) не превышал 40 Е/л.

Рис. 5. Изменение частоты впервые выявленных при ЭКГ-исследовании нарушений у детей с ЭБВ-мононуклеозом в динамике заболевания и в ходе катамнестического наблюдения.

К периоду ранней реконвалесценции активность КФК-МБ снижалась во всех группах на фоне уменьшения удельного веса больных с измененными показателями (с 45% (109) до 35% (85), р<0,05). У 10% детей с реактивацией инфекции незначительно повышенные значения данного фермента сохранялись через 6 месяцев после выписки из стационара, в то время как при первичном мононуклеозе данный показатель составил 2%. Подобные наблюдения могли свидетельствовать в пользу хронизации процесса миокардиального воспаления.

Рис. 6. Частота изменения активности «кардиоспецифических» ферментов и миоглобина у детей с ЭБВ-мононуклеозом в остром периоде заболевания в зависимости от варианта инфекции.

*- различия достоверны при уровне значимости р<0,05.

Исследование крови на такой специфичный маркер повреждения кардиомиоцитов, как тропонин Т, дало положительный результат только в одном случае у ребенка с тяжелой формой заболевания, осложненной кардитом. Клиническая картина у данного пациента характеризовалась наличием жалоб на боли в области сердца, сердцебиение; расширением границ сердца, приглушенностью тонов и систолическим шумом на верхушке и в точке Боткина, изменениями на ЭКГ (в том числе смещением сегмента ST вниз от изолинии). Учитывая тот факт, что используемый нами метод определения тропонина Т ограничен количественным содержанием до 0,1 мг/л, отрицательная реакция не всегда исключала наличие миокардита.

Таблица 1. Частота выявления различного сочетания признаков вовлечения в патологический процесс сердечно-сосудистой системы

р - уровень значимости точного критерия Фишера (двусторонний тест)

При сопоставлении полученных в ходе исследования данных у 52% детей с РИ и у 37% с ПИ в остром периоде заболевания имело место сочетание клинических, биохимических и ЭКГ-симптомов, соответствующее, согласно международным критериям (NYHA, 1973), миокардиту (в 94% случаев легкой степени тяжести) (табл.1). Клинически манифестные формы миокардита при первичной ЭБВ-инфекции регистрировались в 3,5 раза чаще, чем при ее реактивации. Явления перикардита наблюдались редко (0,8%) и только у детей старшего возраста с первичным процессом (1,7% по группе с ПИ).

Выявленные изменения сердечной деятельности у остальных детей, на наш взгляд, являлись следствием острого токсикоза, характеризовались относительно быстрой положительной динамикой на фоне купирования симптомов основного заболевания и в 8% случаев могли рассматриваться в рамках метаболической кардиомиопатии (12% при ПИ, 4% при РИ).

По мнению А.Н. Бобина (2001), ни клинические, ни клинико-лабораторные, ни морфологические критерии не дают возможности поставить диагноз дистрофии миокарда (метаболической кардиомиопатии) и провести своевременный дифференциальный диагноз с инфекционным миокардитом. Установлено, что при ряде инфекционных заболеваний (гриппозной, стафилококковой и синегнойной инфекциях) явления дистрофии предшествуют воспалению и/или сочетаются с ним (Максимов В.А., Финогеев Ю.П., Балябин А.А., 1998 ), что позволяет выдвинуть предположение о том, что дистрофия миокарда у инфекционных больных в большинстве случаев предваряет миокардит, в связи с чем выявление ее признаков является важным этапом в комплексе мероприятий, направленных на профилактику такой серьезной патологии, как миокардит, и связанных с ним неблагоприятных исходов. В свете вышеописанного гипердиагностика миокардита при ЭБВ-мононуклеозе предпочтительнее для больного, так как акцентирует внимание врача относительно состояния сердечно-сосудистой системы в динамике наблюдения с соответствующим контролем ряда клинико-лабораторных и инструментальных параметров, а также решением вопроса об объеме терапевтической коррекции. Подобный подход позволяет улучшить преемственность между стационаром и амбулаторно-поликлинической службой и в ряде случаев предотвратить развитие более серьезной кардиопатологии.

Изучение выраженности эндогенной интоксикации по содержанию в крови его основных маркеров показало достоверное увеличение у больных с различными вариантами инфекции на высоте клинических проявлений содержания МСМ и ЦИК по сравнению со здоровыми детьми. У детей младшего возраста, несмотря на меньшую выраженность клинических симптомов интоксикационного синдрома при РИ, значимых отличий в уровне МСМ между группами с ПИ и РИ при поступлении в стационар, в период ранней реконвалесценции и в ходе наблюдения через 3 и 6 месяцев после острой инфекции выявлено не было. Однако через 12 месяцев у детей, перенесших РИ, отмечено повышение показателя относительно группы контроля и группы детей с ПИ (р=0,019 и р=0,034) (рис. 7). Подобное волнообразное изменение уровня МСМ может свидетельствовать о продолжающемся интоксикозе, обусловленном персистенцией возбудителя и повышением его репликативной активности, так как в этот период у 8 человек данной группы отмечались положительные результаты ПЦР на ДНК ЭБВ, в то время как у детей с ПИ через 12 месяцев наблюдения ДНК вируса Эпштейна-Барр была обнаружена лишь у 1 больного.

У пациентов школьного возраста при первичном мононуклеозе количество МСМ повышалось более значимо, чем при рецидиве (в 1,7 раза по сравнению с ПИ (р<0,05) и в 1,5 раза соответственно относительно показателей здоровых лиц (р<0,05)) (рис. 7). Но и снижение их уровня происходило динамичнее, достигая нормальных значений у основной массы детей (90%) к периоду ранней реконвалесценции. В дальнейшем повышенные значения данного показателя наблюдались через 3 -12 месяцев у 10%-15% детей, причем у этих детей в различные сроки после первичной инфекции отмечались эпизоды реактивации инфекции, сопровождавшиеся повышением температуры до субфебрильных цифр, появлением симптомов интоксикации, увеличением лимфоузлов, преимущественно шейной группы, затруднением носового дыхания и катаральным тонзиллитом. Нормализации размеров печени после первичной инфекции у этих детей не наблюдалось.

При реактивации инфекции у пациентов старше 7 лет отмечалась торпидность данного показателя. Несмотря на снижение концентрации МСМ относительно данных первичного обследования, повышенные значения в 64% случаев сохранялись на протяжении дальнейшего наблюдения в течение 12 месяцев, в 29% - в течение 1,5 лет. Отмечена сильная корреляция факта изменения уровня МСМ с наличием положительного результата ПЦР на ДНК ЭБВ (r=0,81, p<0,05).

Сходные изменения были характерны для уровня ЦИК (табл. 2).

Рис. 7. Изменение уровня МСМ в динамике заболевания и ходе катамнестического наблюдения.

1 - достоверные отличия от показателя контрольной группы с уровнем значимости р<0,05

2 - достоверные отличия от показателей детей с ПИ с уровнем значимости р<0,05.

Таблица 2. Изменение уровня ЦИК у больных ЭБВ-мононуклеозом в динамике заболевания и ходе катамнестического наблюдения в зависимости от возраста и варианта инфекции

* - изменения по сравнению с предыдущим значением достоверны с уровнем значимости р<0,05 с учетом поправки Бонферрони;

? - достоверные отличия от показателя контрольной группы с уровнем значимости р<0,05;

? - достоверные отличия от показателей детей с ПИ соответствующего возраста с уровнем значимости р<0,05.

Наряду с этим в разгар заболевания у обследуемых больных (без признаков бактериальных осложнений) отмечено повышение содержания СРБ относительно показателей здоровых лиц. Изменение данного показателя относительно контрольной группы было 12-14-кратным при ПИ и 15-20-кратным при РИ. Исследования, проведенные в динамике, показали достаточно быстрое снижение его уровня к периоду ранней реконвалесценции как у детей с ПИ, так и с РИ, однако полученные значения превышали показатели контрольной группы. В связи с этим в ходе дальнейшего наблюдения нами был использован метод высокочувствительной иммунотурбидиметрии, с помощью которого была выявлена более высокая концентрация базового уровня данного протеина у детей, перенесших клинически манифестную первичную ЭБВ-инфекцию, или ее реактивацию по сравнению с условно здоровыми детьми, с максимальными значениями у детей, перенесших реактивацию инфекции. Дети со значениями показателя СРБ в данный период выше 5 мг/л составили группу из 28 человек. Из них пациентов, перенесших первичный мононуклеоз, было 7 человек, реактивацию инфекции - 21 человек. В 75% (21) случаев обнаружены признаки активности ЭБВ (положительные результаты ПЦР крови и/или слюны на ЭБВ).

Для оценки роли цитокиновой системы в патогенезе различных вариантов ЭБВ-инфекции в формировании воспалительных и аутоиммунных процессов и развитии эндогенной интоксикации был изучен уровень содержания в крови ряда основных цитокинов с про- и противовоспалительной активностью, секретируемых различными субпопуляциями Тх. Период максимальной выраженности симптомов заболевания у находившихся под нашим наблюдением больных обеих групп сопровождался повышением уровня исследуемых цитокинов в сыворотке крови. Однако при первичной инфекции уровни ИФНб, ИФНг и ИЛ2 достоверно превышали таковые значения при реактивации ЭБВ-инфекции (что косвенно свидетельствовало в пользу большей активности Тх-1 типа при данном варианте инфекции). Соотношение ИФНг\ИЛ4 при первичном мононуклеозе было выше нормы в 1,6 раза. Реактивация инфекции сопровождалась менее выраженной активацией синтеза ИФНб, ИФНг и ИЛ2 (что говорило о слабой активации клеточного звена иммунитета), а также более высоким содержанием в сыворотке крови ИЛ1, ИЛ4 и ФНОб. Отмечалось уменьшение соотношения ИФНг\ИЛ4 в 2,3 раза по сравнению с показателями группы с первичной инфекцией и в 1,4 раза по сравнению с показателями контрольной группы, что позволило говорить о наличии смещения иммунного ответа при реактивации инфекции в сторону гуморального. На наш взгляд, повышенное содержание ИЛ4 в сыворотке крови больных с РИ тормозит ИЛ-2 зависимую пролиферацию, подавляя иммунный ответ по клеточному типу, что является одним из факторов, способствующих персистенции вирусной инфекции. Выявленные изменения позволили также констатировать наличие при РИ дисбаланса между синтезом про- и противовоспалительных медиаторов, сопровождающегося накоплением в кровотоке избыточных количеств регуляторных цитокинов с разнонаправленными эффектами (рис.8).

Учитывая важную роль цитокинового ответа в реализации синдрома эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа нами был проведен корреляционный анализ между данными показателями у больных с различными вариантами ЭБВ-инфекции. Отмечено, что при первичном инфекционном мононуклеозе имелись положительная связь между уровнями ИФН-г, ИЛ-1 и МСМ и ЦИК (r= 0,45; 0,39; 0,59; 0,64 соответственно при попарном определении; р<0,05) и отрицательная между показателями среднемолекулярных пептидов и ИЛ-4. При реактивации инфекции значимая положительная зависимость выявлена относительно содержания ИЛ1 и МСМ, ЦИК а также ФНОб и МСМ, ЦИК

При обоих вариантах инфекции уровни провоспалительных цитокинов ИЛ1, ИЛ6 и ФНОб находились в прямой взаимосвязи с таким маркером воспаления, как СРБ, а при реактивации инфекции концентрация данного белка острой фазы также положительно коррелировала с содержанием в сыворотке крови ЦИК. Полученные данные свидетельствуют в пользу различий относительно путей реализации эндогенной интоксикации при реактивации инфекции и первичном процессе.

Рис. 8. Уровень цитокинов в сыворотке крови у детей в зависимости от варианта ЭБВ-инфекции в период разгара. * - достоверные различия при р<0,05 при сравнении показателей детей с ПИ и РИ.

Согласно современным представлениям, вирусиндуцированный аутоиммунный процесс играет значительную роль в формировании широкого спектра клинически выраженных синдромов и функциональных нарушений, определяющих в той или иной степени картину основного заболевания. Есть основания думать, что повреждающее действие вирусиндуцированных аутоиммунных реакций проявляется не только в развитии иммунопатологических процессов. По крайней мере в условиях эксперимента доказано их влияние и на течение основного - вирусного заболевания [Семенов Б. Ф., 1993]. Несмотря на то что обнаружению аутоантител могут быть даны различные объяснения, не вызывает сомнения, что они служат маркерами аутоиммунного процесса и имеют важное диагностическое значение.

В разгар заболевания у детей обеих групп отмечалось повышение относительно контрольной группы титров аутоантител к тканям всех исследуемых органов. Наиболее высокие значения определялись к тканям кишечника, печени и селезенки. Напряженность процессов аутосенсибилизации при реактивации инфекции была значимо выше, чем при первичном процессе (коэффициент корреляции между вариантом инфекции и различными аутоантителами от 0,27 до 0,65 при р<0,001). Данный вариант инфекции характеризовался большей выраженностью процессов аутосенсибилизации к антигенам таких органов, как печень, селезенка, кишечник и сердце (уровень значимости критерия Манна-Уитни от 0,0002 до 0,001), в то время как между уровнями ААТ к тканям почек, желудка, легких, мозга и тимуса отличий при ПИ и РИ выявлено не было.

Анализируя особенности изменения аутоиммунного профиля у детей разного возраста, нами отмечено, что у детей до 7 лет, как правило, титры ААТ к исследуемым органам либо были значимо ниже, чем у более старших пациентов, либо, несмотря на отсутствие значимых отличий, имели тенденцию к более низким показателям. Характер изменений при ПИ и РИ, описанный в целом, как правило, прослеживался и в группах детей различного возраста. Обращали на себя внимание более выраженные отличия в уровне продукции аутоантител при первичном мононуклеозе и реактивации инфекции у детей старше 7-летнего возраста, нежели в младшей группе. Исключение составляло изменение продукции ААТ к ткани поджелудочной железы. В данном случае у детей младше 7 лет их титр при РИ превышал значения при ПИ, а в старшей возрастной группе картина была обратной - при первичном мононуклеозе содержание ААТ к данному органу было выше, чем при реактивации процесса.

Нормализация содержания ААТ к тканям исследуемых органов у детей с ЭБВ-мононуклеозом была достаточно длительной и зависела от варианта инфекции. При ПИ у основной массы детей (67%) к 6-му месяцу наблюдения содержание аутоантител не превышало показателей здоровых лиц. В 24% случаев повышенный уровень аутосенсибилизации сохранялся в течение 12-18 месяцев (в основном повышение касалось аутоантител к тканям кишечника, печени и селезенки). У 9 % пациентов в течение всего последующего периода наблюдения сохранялись признаки аутосенсибилизации на фоне умеренно выраженных симптомов эндогенной интоксикации и активности ЭБВ (положительные результаты ПЦР крови и/или слюны на ДНК ЭБВ). Динамическое наблюдение за детьми с признаками реактивации инфекции выявило повышение титров аутоантител у основной массы обследуемых (69%) на протяжении всего срока наблюдения.

С целью уточнения патогенетического значения роста титра органоспецифических антител у больных ЭБВ-инфекцией нами были изучены взаимосвязи между показателями аутоантителообразования и наличием клинико-лабораторных признаков поражения соответствующих органов. Внутригрупповой корреляционный анализ позволил заключить, что степень гепатоцеллюлярного поражения взаимосвязана с выраженностью аутоиммунных процессов в отношении тканей печени. Относительно ультразвуковых признаков выявлены корреляционные зависимости между изменением сосудистого рисунка печени и уровнем аутоантителообразования, причем у детей до 7 лет корреляция не отмечалась, в то время как в старших возрастных группах она была сильной. Подобные возрастные особенности корреляционных связей прослеживались и относительно пары эхогенность органа - титры ААТ к печени. Выраженность аутоиммунных реакций в отношении тканей селезенки была меньше, чем печени, и также зависела от давности инфицирования. Минимальны были изменения у детей до 7 лет с первичным мононуклеозом. Выявлены умеренная положительная корреляция уровня ААТ к селезенке со степенью спленомегалии и сильная - с изменением эхогенности органа. Меньшая заинтересованность поджелудочной железы в патологическом процессе при ЭБВ-инфекции сопровождалась невысокой напряженностью аутоиммунных реакций к данному органу. Относительно особенностей состояния аутоиммунного ответа к ткани сердца при различных вариантах инфекции прослеживались тенденции, обнаруженные при изучении состояния других органов. При анализе выраженности аутоиммунных реакций относительно ткани сердца у детей с различным сочетанием симптомов обнаружены значимые отличия при сравнении группы с отсутствием признаков поражения исследуемого органа (клинических, биохимических, ЭКГ) и групп с различным их сочетанием. При этом коэффициент корреляции между количеством выявляемых маркеров и уровнем повышения аутоантител в остром периоде заболевания составил r=0,32, а c уровнем ААТ в периоде ранней реконвалесценции - r=0,48 (различия между коэффициентами корреляции достоверны при р<0,001).

Полученные данные позволили заключить, что увеличение степени вовлечения в патологический процесс изучаемых органов сопровождалось повышением уровня сенсибилизации к их тканям.

Напряженность аутоиммунных реакций находилась в прямой взаимосвязи с уровнем С-реактивного протеина, причем по отношению к тканям всех изучаемых органов связь была умеренной (r=0,60, p<0,001 к печени; r=0,58, р<0,01 к селезенке; r=0,67, p<0,0001 к поджелудочной железе; r=0,51 к почкам; r=0,59 к легким; r=0,29 к желудку; r=0,48 к кишечнику; r=0,27 к мозгу; r=0,32 к тимусу). Анализ, проведенный через 6 месяцев после заболевания, показал сохранение корреляционной зависимости между напряженностью аутоантителообразования и уровнем С-реактивного протеина. Обращал на себя внимание тот факт, что, несмотря на снижение к данному периоду титров ААТ и уровня СРБ, относительно ряда показателей коэффициенты корреляции превышали таковые значения в остром периоде заболевания (r=0,76 к ткани сердца, r=0,74 к ткани поджелудочной железы, r=0,61 к ткани мозга, r=0,34 к ткани желудка, r=0,52 к ткани печени, r=0,47 к ткани кишечника, r=0,57 к ткани почек, r=0,41 к ткани тимуса, r=0,54 к ткани селезенки).

Выявленные взаимосвязи между показателями аутоантителообразования и наличием клинико-лабораторных признаков поражения соответствующих органов, а также уровнем С-реактивного протеина подтверждали патогенетическое значение аутоиммунных процессов в поражении органов при ЭБВ-инфекции.

Анализ зависимости степени аутосенсибилизации от уровня цитокинов и показателей эндотоксикоза при первичном мононуклеозе показал наличие достоверных положительных связей между титрами аутоантител и провоспалительными цитокинами ИФНг, ИЛ1; а также ААТ и МСМ, ЦИК, в то время как при реактивации инфекции наиболее тесные положительные связи были выявлены между титрами органоспецифических антител и уровнем ФНОб, а также показателями МСМ. Полученные данные позволяют заключить, что изменения цитокинового статуса и аутоиммунного профиля у детей с инфекционным мононуклеозом патогенетически взаимосвязаны и зависят от варианта инфекции (первичная, реактивация). Неадекватный цитокиновый ответ при РИ, свидетельствующий в пользу недостаточной активации клеточного иммунитета, и смещение баланса в сторону Тh2 сопровождается значимым усилением выраженности аутосенсибилизации к тканям заинтересованных в патологическом процессе органов.

Патогенетически обоснованным при реактивации инфекции явилось использование иммунотропных препаратов. При оценке клинической эффективности различных терапевтических схем было выявлено положительное влияние индуктора интерферона циклоферона и препарата интерферона виферона, а также их сочетанного применения на динамику основных проявлений заболевания, по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию, что отразилось на сроках пребывания детей в стационаре. Сокращение количества койко-дней составило в среднем 3,66-4,39 дня у детей младше 7 лет и 2,56-3,34 - у пациентов более старшего возраста. Выбор препарата существенного влияния на данный параметр не оказывал.

Исследуя интегральную частоту остаточных явлений в ходе катамнестического наблюдения, были обнаружены максимальные отличия между группами, использовавшими иммунные препараты, и группой сравнения в течение первых месяцев после выписки из стационара. С увеличением сроков наблюдения различия уменьшались как у детей младше 7-летнего возраста, так и старше 7 лет (рис. 8, 9).

Обращали на себя внимание различия касающиеся частоты острых респираторных инфекций у пациентов изучаемых групп в катамнестическом периоде. При монотерапии вифероном данный показатель соответствовал таковому в контрольной группе, в то время как при использовании индукторов интерферона число случаев ОРЗ на 1 ребенка и осложненного течения заболевания уменьшалось. Несмотря на это, заболеваемость ОРЗ в течение периода наблюдения оставалась выше популяционной.

Рис. 8. Динамика интегральной частоты остаточных явлений у детей с реактивацией ЭБВ-инфекции младше 7 лет в зависимости от метода терапии.

Рис. 9. Динамика интегральной частоты остаточных явлений у детей с реактивацией ЭБВ-инфекции старше 7 лет в зависимости от метода терапии.

Таким образом, использование интерферона и/или его индукторов у детей в периоде реактивации ЭБВ-инфекции способствовало более гладкому течению восстановительного периода, особенно на ранних его этапах, однако не решало в полной мере всех проблем реабилитации данной категории пациентов.

В случае пролонгации курса циклоферона до 15 инъекций с периодичностью 1 раз в 3-4 дня кратность рецидивов и других инфекционных заболеваний на протяжении всего срока наблюдения достоверно снижалась.

Подобные наблюдения свидетельствуют в пользу необходимости дифференцированного подхода к разработке долгосрочной программы реабилитации пациентов с признаками реактивации инфекции, с рассмотрением вопроса о повторных курсах индукторов интерферона или их комбинации с препаратами интерферонов как наиболее оптимальных фармакотерапевтических средств в борьбе с персистенцией вируса в организме.

Клинические признаки иммунной дисфункции в виде реккурентных ОРИ и рецидивов заболевания, а также реальная угроза хронизации процесса в исходе первичного мононуклеоза явились мотивацией для проведения иммунореабилитации лиц, перенесших первичный мононуклеоз, с использованием средства с умеренно выраженной иммуномодулирующей активностью - анаферона, с оценкой ее эффективности. Полученные результаты свидетельствовали о статистически значимом влиянии данного препарата на течение восстановительного периода, проявляющемся в сокращении выраженности остаточных проявлений ИМ, отсутствии рецидивов, снижении заболеваемости острыми респираторными инфекциями и частоты их осложненного течения. В последующий трехмесячный период влияние анаферона детского постепенно ослабевало, что определяло необходимость изучения применения данного препарата повторными курсами.

Анализ данных, полученных в ходе работы, позволяет заключить, что дети, поступающие в стационар с клиническими симптомами мононуклеоза и имеющие маркеры активно протекающей ЭБВ-инфекции, являются весьма гетерогенной группой. У части из них имеет место первичный процесс, который в 14% случаев в дальнейшем приобретает рецидивирующее и только в 5 % - хроническое течение. У другой - отмечается реактивация инфекции. Большинство среди пациентов с РИ составляют дети раннего возраста, что, как отмечено выше, связано с онтогенетическими особенностями, присущими раннему и дошкольному возрасту [Лебедев К.А., Понякина И.Д.,2003; Щеплягина Л.А., 2008].

Случаи реактивации ЭБВИ, особенно у пациентов до 7-летнего возраста, не всегда ассоциированы с хроническим течением инфекции. У детей данной возрастной группы имеется много предпосылок для реактивации латентной инфекции, которая в дальнейшем не обязательно приобретает хроническое течение, а в большинстве случаев вновь заканчивается переходом ЭБВ в латентное состояние, без признаков активности вирусного процесса на протяжении длительного срока наблюдения в дальнейшем. Лишь незначительная часть больных (19%) с РИ имеет все основания быть отнесенной к категории детей с собственно хронической активной ЭБВ-инфекцией (ХАЭБВИ). Об этом свидетельствуют и ряд неблагоприятных данных анамнеза, и особенности течения настоящего эпизода реактивации, и сохраняющаяся активность инфекционного процесса после купирования острых проявлений. Это, как правило, вовлечениие в патологический процесс нескольких органов и систем, выходящее зачастую за рамки функционального характера нарушений. Именно эти дети нуждаются в тщательно подобранной индивидуальной схеме диспансерного наблюдения.

У основной массы больных с формирующейся хронической патологией нельзя анамнестически выявить клинически очерченный эпизод первичной инфекции, что позволяет трактовать ее как первично-хроническую и заставляет обратить внимание на исходные соматический и иммунный статусы, так как риск развития ХЭБВИ повышается у детей с различной фоновой патологией, ведущей к нарушению функционирования иммунной системы. Скудность клинических проявлений или субклиническое течение первичной инфекции могут явиться следствием как сильного иммунного ответа, так и его неадекватности, ведущей к формированию в последующем хронической формы инфекции. В свою очередь, длительная персистенция такого возбудителя, как ЭБВ, способствует усугублению иммунных нарушений и аутосенсибилизации, что создает условия для хронической эндогенной интоксикации и развития органопатологии.

Резюмируя все вышеизложенное, можно заключить, что механизмы, приводящие к формированию различных вариантов течения ЭБВ-инфекции, многообразны и требуют дифференцированного подхода к выбору объема диагностических мероприятий, индивидуализации терапевтических схем и диспансеризации.

Выводы: вирусный инфекция лечение мононуклеоз

1. Клиническая картина мононуклеоза развивается в случаях первичной ЭБВ-инфекции (48%) и при ее реактивации (52%), что обуславливает целый ряд особенностей как в острый период, так и в отдаленные сроки. Первичный процесс по сравнению с реактивацией инфекции характеризуется большей выраженностью основных проявлений заболевания, но и более динамичным восстановлением измененных параметров, в то время как у 40% детей после реактивации инфекции длительно сохраняется комплекс остаточных явлений, свидетельствующий в пользу персистенции возбудителя. Клинические особенности непосредственно связаны с возрастом пациентов.

2. Как после первичного ЭБВ-мононуклеоза, так и после реактивации инфекции, независимо от возраста отмечаются клинические проявления вторичного иммунодефицита в виде рецидивирующего характера течения болезни (14% при ПИ и 25% при РИ), а также увеличения заболеваемости острыми респираторными инфекциями. У детей, переносящих реактивацию инфекции, данные нарушения носят более выраженный характер.

3. ЭБВ-мононуклеоз характеризуется системным характером поражения с вовлечением в патологический процесс печени (95%), селезенки (71%), поджелудочной железы (70%) и сердца (53%), что сопровождается изменением клинических и/или лабораторно-инструментальных параметров. Характер и выраженность органопатологии зависят от варианта инфекции и увеличивается с возрастом, при этом выявляются определенные особенности в поражении различных органов, которые необходимо учитывать при ведении больных с данной патологией. Особенности трансформации и прогрессирования нарушений функционирования исследуемых органов определяются вариантом инфекции.

4. Поражение печени у 64% детей с первичным мононуклеозом и у 53% с реактивацией инфекции сопровождается специфическим печеночноклеточным цитолизом, коррелирующим с выраженностью изменений ряда клинических, биохимических и эхосонографических параметров, характеризующих состояние органа. Изменения селезенки четко коррелируют с выраженностью патологической симптоматики со стороны печени. Эхосонографические признаки поражения поджелудочной железы при первичном ЭБВ-мононуклеозе встречаются в 2 раза чаще, чем при реактивации инфекции. Острый панкреатит наблюдается только при первичной инфекции (3 %). После реактивации инфекции число пациентов с различными изменениями печени и селезенки в отдаленные от острого периода сроки в 3-6 раз превышает таковое в исходе первичного процесса. У детей после РИ в 2,2 раза чаще наблюдаются признаки хронического панкреатита.

5. ЭБВ-мононуклеоз у детей сопровождается высокой частотой вовлечения в патологический процесс сердца, проявляющейся в виде метаболической кардиомиопатии (8%), миокардита (45%) и перикардита (0,8%). Миокардит в 94% случаев имеет малосимптомное течение и устанавливается на основании расширенного лабораторно-инструментального исследования. При реактивации инфекции миокардит регистрируется значимо чаще (52% при реактивации инфекции и 37% - при первичном мононуклеозе), однако его среднетяжелые формы более характерны для первичного процесса. Нарушения функции автоматизма, возбудимости и проводимости при реактивации инфекции сохраняются длительное время. Возможны их трансформация и прогрессирование.

6. Увеличение степени вовлечения в патологический процесс изучаемых органов сопровождается повышением уровня сенсибилизации к их тканям. По сравнению с первичным мононуклеозом реактивация инфекции характеризуется большей напряженностью и продолжительностью аутоиммунных реакций относительно тканей печени, селезенки и сердца. Выявленные взаимосвязи между показателями аутоантителообразования и наличием клинико-лабораторных признаков поражения соответствующих органов, а также уровнем С-реактивного протеина подтверждают патогенетическое значение аутоиммунных процессов в поражении органов при ЭБВ-инфекции.

7. Системный характер клинических проявлений при ЭБВ-мононуклеозе с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем обусловлен развитием эндогенной интоксикации, системной воспалительной реакции и иммунопатологических процессов. Первичный мононуклеоз характеризуется формированием более выраженной, но менее продолжительной эндогенной интоксикации, чем реактивация инфекции. Неадекватный цитокиновый ответ при реактивации инфекции со смещением баланса в сторону продукции цитокинов Тh2 клона Т-лимфоцитов и нарастанием концентрации цитокинов с разнонаправленными биологическими эффектами (провоспалительных ФНОб и ИЛ1 и противовоспалительных ИЛ4) сопровождается значимым усилением выраженности аутосенсибилизации к тканям различных органов. Наличие корреляционных связей между титрами противоорганных антител, уровнями цитокинов и маркерами эндотоксикоза подтверждает роль иммунопатологических реакций в формировании синдрома эндогенной интоксикации и развитии нарушений со стороны функционирования различных органов и систем. Степень значимости данных процессов возрастает с возрастом и давностью инфицирования.

8. Включение циклоферона и/или виферона в комплексную терапию эпизодов реактивации ЭБВ-инфекции, протекающих с развитием клиники мононуклеоза, способствует более быстрому регрессу основных клинико-лабораторных проявлений заболевания и более гладкому течению восстановительного периода, особенно на ранних его этапах, однако не решает в полной мере всех проблем реабилитации данной категории пациентов. Использование пролонгированного курса циклоферона значимо улучшает эффективность лечения на постгоспитальном этапе, являясь наиболее оптимальной из изучаемых терапевтических схем.

9. Использование анаферона после перенесенного первичного ЭБВ-мононуклеоза приводит к более быстрому купированию остаточных явлений, гладкому течению восстановительного периода, препятствует развитию рецидивов заболевания, что позволяет рекомендовать данный препарат в качестве средства иммунореабилитации данных пациентов.

10. Высокая частота вовлечения в патологический процесс при ЭБВ-мононуклеозе ряда органов и систем, сохранение изменений в отдаленные от острого периода сроки, а также зависимость динамики выявленных нарушений от варианта течения инфекции обосновывают необходимость создания алгоритма диспансеризации лиц, перенесших различные варианты ЭБВ-мононуклеоза, с дифференцированным подходом относительно тактики ведения, объема терапевтической помощи и индивидуализации сроков наблюдения.

Практические рекомендации

1. При диагностике Эпштейна-Барр вирусного мононуклеоза помимо использования молекулярных методов, позволяющих оценить фазу инфекции (активная, неактивная), необходимо определение спектра антител к антигенам вируса для уточнения варианта течения инфекции.

2. Четкая корреляция между наличием изменения активности АЛТ и ЛДГ-5, позволяет рекомендовать в качестве маркера поражения печеночных клеток не только такой специфичный изофермент, как ЛДГ-5, но и доступный для определения в широкой практике фермент АЛТ.

3. При ЭБВ-мононуклеозе выраженность изменений биохимических показателей не всегда сочетается со степенью увеличения печени (особенно у детей младшего возраста), в связи с чем необходимо проведение дополнительных исследований, позволяющих оценить функциональное состояние органа.

4. Для своевременной диагностики патологии сердца при мононуклеозе ЭБВ-этиологии рекомендуется проведение комплексной оценки его функционального состояния с использованием расширенного лабораторно-инструментального обследования в динамике заболевания.

5. В качестве критериев тяжести токсикоза, выраженности аутоиммунных и воспалительных процессов рекомендуется использовать показатели МСМ, ЦИК, аутоантител, С-реактивного протеина. В качестве дополнительных критериев сохраняющейся вирусной персистенции оправдано использование показателей МСМ, ЦИК, аутоантител и С-реактивного протеина (высокочувствительным методом).

6. В терапии эпизодов реактивации инфекции необходимо использовать пролонгированные курсы индуктора синтеза эндогенного интерферона - циклоферона, поскольку при его применении по данной схеме отмечается более быстрое купирование основных симптомов заболевания, снижается кратность рецидивов и частота острых респираторных заболеваний по сравнению с традиционной терапией и использованием коротких курсов виферона и циклоферона.

7. Патогенетически обоснованными показаниями для использования иммунотропных средств в восстановительном периоде рекомендуется считать перенесенный эпизод реактивации инфекции, а также клинические признаки иммунной дисфункции в виде реккурентных ОРИ и рецидивовпосле первичного мононуклеоза.

8. У пациентов с реактивацией инфекции необходим дифференцированный подход к разработке долгосрочной программы реабилитации, с использованием повторных курсов индукторов интерферона или их комбинации с препаратами интерферонов как наиболее оптимальных фармакотерапевтических средств в борьбе с персистенцией вируса в организме.

9. Наблюдение за реконвалесцентами как первичного мононуклеоза, так и реактивации инфекции, необходимо проводить с привлечением специалистов различного профиля и использованием дополнительных лабораторно-инструментальных методов исследования. Сроки наблюдения в каждом конкретном случае определяются характером течения восстановительного периода.

Список принятых сокращений

ААТ - аутоантитела

АД - анаферон детский

АЛТ ? аланинаминотрансфераза

АСТ ?аспартатаминотрансфераза

ВПГ - вирус простого герпеса

ИФА - иммуноферментный анализ

КФК - креатинфосфокиназа

КФК-МБ - сердечная фракция креатинфосфокиназы

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МСМ - молекулы средней массы

ОРИ - острые респираторные инфекции

ПИ - первичная инфекция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РИ - реактивация инфекции

СРБ - С-реактивный белок

ХАЭБВИ - хроническая активная Эпштейна-Барр вирусная инфекция

ЧБД - часто болеющие дети

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВ - цитомегаловирус

ЭБВ - вирус Эпштейна-Барр

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние лечения неовиром на процессы аутоиммунизации у больных инфекционным мононуклеозом / И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская, Ю.С. Цека и др.// Фармакотерапия инфекционных болезней у детей: материалы научно-практической конференции педиатров. - М., 2001. - С.114.

2. Опыт применения неовира в лечении больных инфекционным мононуклеозом / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская и др.// Клинические исследования лекарственных средств в России: материалы первой международной конференции. - М., 2001. - С.109.

3. Эффективность применения неовира при инфекционном мононуклеозе / И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская, И.Я. Пастернак и др.// Человек и лекарство: материалы IX Российского национального конгресса. - М., 2002. - С. 161.

4. Изменение печени при инфекционном мононуклеозе у детей по данным лабораторного и ультразвукового исследований / И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская и др.// Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей: материалы 9-го симпозиума детских гастроэнтерологов. - М., 2002. - С. 237.

5. Эффективность различных методов терапии при инфекционном мононуклеозе / И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы I конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2002. - С.56.

6. Серологические методы диагностики инфекционного мононуклеоза на современном этапе / И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы I конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2002. - С.56.

7. Клиническая картина и результаты лабораторно-инструментального исследования больных инфекционным мононуклеозом / И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская и др.// Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы I конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2002. - С.55.

8. Хмилевская, С.А. Эффективность различных методов терапии инфекционного мононуклеоза у детей /И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская, И.А. Бережнова// Вопросы современной педиатрии. - 2003.-Т.2, Приложение №1.- С. 122.

9. Состояние системы гемостаза у детей больных инфекционным мононуклеозом / Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская, П.В. Кармишкин и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы 2-го конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С. 203.

10. Хмилевская, С.А. Влияние различных методов терапии на процессы аутосенсибилизации при инфекционном мононуклеозе / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Материалы 6-го Российского съезда врачей инфекционистов. - СПб., 2003. - С. 143.

11. Хмилевская, С.А. Изменения показателей системы гемостаза при инфекционном мононуклеозе / С.А. Хмилевская, П.В. Кармишкин // Молодые ученые - здравоохранению региона: материалы научно-практической конференции Саратовского ГМУ. - Саратов, 2003. - С.78-79.

12. Особенности клинических проявлений инфекционного мононуклеоза у детей различных возрастных групп /Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская, П.В. Кармишкин и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы 2-го конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С. 70.

13. Гормоны в лечении детей, больных инфекционным мононуклеозом тяжелой формы / Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская, П.В. Кармишкин и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы 2-го конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С.70.

14. Хмилевская, С.А. Клинико-лабораторная диагностика и терапия инфекционного мононуклеоза у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - СПб., 2004. - С.151.

15. Хмилевская, С.А. Эффективность использования индукторов синтеза эндогенных интерферонов в лечении инфекционного мононуклеоза у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, И.А. Бережнова // Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - М., 2004. - С. 86.

16. Хмилевская, С.А. Изменения сердечной деятельности при Эпштейн-Барра вирусном инфекционном мононуклеозе у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, О.В. Горлицкая // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет: материалы III конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2004. - С.252.

17. Хмилевская, С.А. Использование амиксина в терапии инфекционного мононуклеоза у детей / И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет: материалы III конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2004. - С.81.

18. Хмилевская, С.А. Изменение функционального состояния печени при инфекционном мононуклеозе у детей по данным клинико-лабораторного и ультразвукового исследований / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: материалы Российской научно-практической конференции. - СПб., 2004. - С.264.