Хроническая ишемия головного мозга: терапевтические подходы с учетом состояния адаптационных процессов

Исследовали электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ) отражающую общую адаптационную реакцию организма. Показатели ЭФПЭ при ДЭ достоверно отличались от показателей в группе контроля при всех трех стадиях заболевания (таб. 8). При первой и второй стадиях ДЭ отмечалось повышение ЭФПЭ, что расценивалось как активация механизмов неспецифической адаптации. В третьей стадии обнаруживалось снижение ЭФПЭ по сравнению с группой контроля, что свидетельствовало об истощении адаптационных эффектов симпато-адреналовой оси на этой стадии заболевания. Таким образом, показатели ЭФПЭ и лейкоцитарной формулы на разных стадиях ДЭ отражали стадийность адаптационного процесса с активацией приспособительных механизмов в первой и второй стадиях и их истощением - в третьей стадии ДЭ. Показатель ЭФПЭ позволяет установить стадию адаптационного процесса: в норме этот показатель составляет 1,24-1,26 Мкм · см · В^-1с^-1, на стадии активации ЭФПЭ незначительно снижается - до 1,20 Мкм · см · В^-1с^-1, на стадии напряжения - нарастает вплоть до 2, 8 Мкм · см · В^-1с^-1, при истощении организма показатель падает ниже 1, 20 Мкм · см · В^-1с^-1 (Крылов В.Н., Дерюгина А.В., 1998).

Таблица 8. Электрофоретическая подвижность эритроцитов при ДЭ

Примечания. * - р?0,05, отличие от группы контроля; Данные представлены в формате М±s, где М - среднее значение, s - среднеквадратичное отклонение

Поскольку определявшиеся нами адаптивные реакции крови непосредственно отражают состояние гормонально-медиаторного звена адаптационно-приспособительных реакций, у нас не было необходимости исследовать уровень кортикостероидов и катехоламинов в плазме крови и моче. Динамика показателей гормонов и медиаторов, безусловно, является классическим методом оценки стресс-реакции, однако она подробно изучалась в целом ряде клинических и экспериментальных работ и является наиболее информативной при остром стрессовом воздействии.

Состояние эндогенной системы антиоксидантной защиты при ДЭ. Возможности эндогенной антиоксидантной защиты являются важнейшей составляющей адаптационного резерва в условиях недостаточности кровоснабжения головного мозга. Состояние антиоксидантной системы глутатиона эритроцитов на разных стадиях ДЭ представлено в таблице 9. По мере прогрессирования цереброваскулярной недостаточности отмечается уменьшение содержания общего глутатиона, что свидетельствует об истощении этой буферной системы. Соотношении восстановленного и окисленного глутатиона отражает функциональную состоятельность данного механизма антиоксидантной защиты. Восстановленный глутатион является субстратом, на который воздействует ферментативное звено системы глутатиона эритроцитов. При первой стадии ДЭ происходит значительная активация глутатионового звена антиоксидантной системы, что приводит к трансформации восстановленного глутатиона в окисленный. Во второй стадии его активность несколько снижается, но соотношение восстановленного и окисленного глутатиона тем не менее значимо отличается от нормального уровня. Возможно, на второй стадии большую роль играют другие пути антиоксидантной защиты. При третьей стадии происходит резкое падение уровня восстановленного глутатиона, что, в сочетании со значительным снижением общего глутатиона, указывает на истощение резервов антиоксидантной системы глутатиона эритроцитов.

Состояние адаптационных процессов на разных стадиях ДЭ

Нами была проведена сравнительная оценка различных показателей адаптационного процесса на каждой из трех стадий ДЭ. Для наглядности оценивались не абсолютные значения показателей, а степень отклонения от показателей группы контроля, выраженная в процентах.

Таблица 9. Состояние системы глутатиона эритроцитов при ДЭ

Примечания. р - уровень достоверности отличия от группы контроля

Данные представлены в формате М±s, где М - среднее значение, s - среднеквадратичное отклонение

Графическое отражение полученных данных позволило сформировать адаптационные профили, характеризующие состояние механизмов адаптации на разных стадиях ДЭ (рис. 2). Отражение результатов комплексной оценки в виде «адаптационного профиля» позволяет оценить не только адаптационный резерв в целом, но также выявить потенциальные возможности различных механизмов адаптации у каждого пациента. Количественные и качественные изменения различных параметров указывают на их неравномерный вклад в процессы регуляции и дизрегуляции при хронической ишемии головного мозга.

Выявленные различия показателей неспецифической резистентности в группе контроля и пациентов с ДЭ свидетельствует о том, что при хронической ишемии головного мозга в организме разворачивается комплекс адаптационных реакций, поддающихся объективной оценке. Для целенаправленного управления процессами профилактики и реабилитации при хронической ишемии головного мозга количественное определение адаптационных возможностей индивидуума является необходимым условием.

Проведенное изучение адаптационных возможностей организма на разных стадиях хронической цереброваскулярной недостаточности показало, что активность и напряженность механизмов адаптации различны при первой, второй и третьей стадиях ДЭ и могут быть соотнесены со стадиями общего адаптационного синдрома. При первой и второй стадиях заболевания большинство адаптационных механизмов находятся в стадии активации и напряжения, при третьей стадии ДЭ - в стадии истощения.

Следует учитывать, что представленные профили адаптации сформированы на основании усредненных показателей по каждой стадии. По нашим данным, у 13% пациентов показатели адаптационных процессов не соответствуют стадии ДЭ, что требует индивидуального подхода при оценке уровня адаптационных возможностей организма.

Случаи несоответствия стадии ДЭ и стадии адаптационного процесса. У 52 пациентов из 398 наблюдавшихся (13% случаев) не выявлено взаимосвязи между стадией адаптационного процесса и стадией ДЭ по основным показателям неспецифической резистентности организма, таким как адаптивные реакции крови, состояние эндогенной антиоксидантной системы, вегетативный статус и устойчивость к гипоксии. Так, у 9 пациентов с первой стадией ДЭ и у 12 больных со второй стадией ДЭ показатели адаптационных резервов соответствовали стадии истощения стресс-реакции, а у 31 пациента с третьей стадией заболевания показатели стресс-реакции соответствовали стадии напряжения (резистентности). Возраст пациентов, имевших особенности адаптационного профиля колебался от 38 до 55 лет, средний возраст составил 51 год (43; 53). Среди них было 17 мужчин и 35 женщин. Обращало на себя внимание, что все пациенты, имевшие несоответствие стадии ДЭ и стадии адаптационного процесса страдали гипертонической болезнью: у 30 пациентов имелась артериальная гипертензия третьей степени, у 22 - второй степени. Таким образом, можно предполагать, что при гипертонической болезни течение адаптационного процесса имеет свои особенности, связанные с дизрегуляторным характером заболевания.

Таким образом, комплекс использованных критериев дает представление о состоянии различных составляющих адаптационного процесса при хронической ишемии головного мозга. Оценка уровня тревоги и депрессии, функционального состояния головного мозга, устойчивости к гипоксии и антиоксидантной защиты позволяет определить вклад каждой из компенсаторно-приспособительных систем в формирование профиля адаптации у конкретного больного. Эти данные необходимы для целенаправленного применения нейропротекторов различных групп, психотропных препаратов, антигипоксантов и антиоксидантов. Показатели адаптивных реакций крови и вариабельности ритма сердца могут быть использованы для более точного определения стадии общего адаптационного синдрома. С учетом стадии адаптационного процесса следует выбирать вариант стрессмодулирующей терапии.

При экспериментальном моделировании хронической ишемии было выявлено отличие основных показателей адаптационного процесса от группы интактных животных. Для изучения состояния механизмов адаптации при хронической ишемии головного мозга сравнивали основные показатели у оперированных животных с интактной группой. Результаты представлены в таблицах 10 и 11. Как видно из таблиц, при хронической ишемии головного мозга происходит значительное изменение адаптационных возможностей организма в виде резкого повышения тревожности, увеличения времени реакции замирания, снижения двигательной активности и обучаемости животных. У оперированных животных нарастает напряжение адаптивных реакций крови, повышается уровень тканевой гипоксии, снижаются резервы антиоксидантной защиты. У оперированных крыс закономерно снижалась выживаемость животных, уменьшалось общее количество нейронов двигательной коры и резко падало отношение ядерных нейронов к безъядерным. Показатели тревожно-фобического состояния крыс характеризовали эмоциональную составляющую адаптационного процесса; поведенческие реакции, способность к обучению и запоминанию - функциональное состояние головного мозга; адаптивные реакции крови указывали на стадию общего адаптационного синдрома. Показатели тканевой гипоксии и активности свободнорадикального окисления в группе оперированных животных указывали на наличие хронической цереброваскулярной недостаточности в отдаленном постокклюзионном периоде. Известно, что 85% крыс линии Вистар имеют низкую устойчивость к гипоксии. Выявленное снижение адаптационного резерва у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией указывает также на низкую резистентность к гипоксии, что позволяет корректно соотносить данные экспериментальной и клинической части исследования.

Таблица 10. Показатели поведения как уровня адаптации у интактных животных и при хронической ишемии головного мозга

Примечания. УТ - уровень тревожности, усл. ед; РЗ - продолжительность реакции замирания (с); ВД - вертикальная двигательная активность (количество стоек); ГДА - горизонтальная двигательная активность (количество пересеченных квадратов); УРПИ - условная реакция пассивного избегания: время обучения (с)/время воспроизведения (с); * - р‹0,05 по сравнению с интактной группой; Данные представлены в формате M±s, где М - среднее арифметическое, s - среднеквадратичное отклонение

Таблица 11. Основные показатели уровня адаптации у интактных животных и при хронической ишемии головного мозга

Примечания. ЭФПЭ - электрофоретическая подвижность эритроцитов; ЛК - лейкоцитарный коэффициент; I max - интенсивность процессов свободно-радикального окисления; S - светосумма. * - р‹0,05 по сравнению с интактной группой; Данные представлены в формате M±s, где М - среднее арифметическое, s - среднеквадратичное отклонение

Представленные результаты эксперимента подтверждают данные, полученные на клиническом материале, свидетельствующие о значительном изменении адаптационно-приспособительных механизмов при хронической ишемии головного мозга.

Вторая часть исследования посвящена изучению возможностей повышения адаптационных резервов организма в условиях хронической ишемии головного мозга.

1. Пути коррекции адаптационного процесса

Влияние базовой терапии на состояние адаптационных процессов при ДЭ. В первую группу вошли 90 пациентов, получавших только базовую терапию. Среди них было 32 пациента с первой стадией ДЭ, 29 - со второй, 29 с третьей стадией ДЭ.

Динамика «профиля адаптации» под влиянием базовой терапии. Оценивали степень приближения показателей адаптационного процесса по окончании лечения и при продолженном наблюдении к показателям группы контроля. Как видно из представленных диаграмм, базовая терапия оказывала корригирующее воздействие на течение адаптационного процесса лишь при первой стадии заболевания (рис. 3). При первой стадии имелось позитивное влияние базовой терапии на психологический статус, функциональное состояние головного мозга, устойчивость к гипоксии, также снижалась избыточная активность адаптивных реакций крови. Эти показатели значимо приближались к показателям контрольной группы. Следует отметить, что перечисленные эффекты не были стойкими и нивелировались при дальнейшем наблюдении.

При второй стадии заболевания адаптивные реакции крови отражали нарастание исходно избыточной реакции стресс-активации, также достоверно усиливались вегетативный дисбаланс и нарушение эндогенной антиоксидантной системы глутатиона (р?0,05). Однако имелось достоверное улучшение функционального состояния головного мозга сразу после курса лечения, отражающее нейропротективным действие базовой терапии. При третьей стадии заболевания «адаптационный профиль» в-целом отдалялся от показателей группы контроля. Статистически значимая положительная динамика имелась по когнитивным показателям и пробам на устойчивость к гипоксии, что связано с нейропротективными и антигипоксическими эффектами базовой терапии. Достигнутые при применении базовой терапии положительные эффекты были обусловлены нейропротективным, ноотропным и антигипоксантным действием пирацетама и кавинтона. Воздействие на механизмы неспецифической адаптации не носило корригирующего характера, а при второй и третьей стадиях ДЭ дизадаптационные проявления усугублялись. В связи с этим, отмечавшаяся по окончании курса положительная клиническая динамика в отношении основных неврологических синдромов ДЭ, совпадающая с многочисленными проведенными ранее исследованиями (Гусев Е.И., 2002; Чуканова Е.И., 2007; Скоромец А.А., 2008) заставляет задуматься о «цене адаптации» при проведении базовой терапии.

Динамика адаптационного профиля при применении базовой терапии у пациентов со второй стадией ДЭ

Примечания. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах

Динамика адаптационного профиля при применении базовой терапии у пациентов с третьей стадией ДЭ

Примечания. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах

Клинические исходы у пациентов, получавших базовую терапию.

Через год наблюдения в группе, получавшей только базовую терапию, улучшение состояния по сравнению с исходным уровнем отмечено у 8 человек; стабилизация состояния - у 22; прогредиентное ухудшение - у 34 человек; повторяющиеся ПНМК - у 17 человек; перенесли инсульт в течение этого года 9 человек (рис. 6). Распределение исходов на разных стадиях заболевания представлено на рис 7. Отдаленные результаты были наиболее благоприятны при первой стадии ДЭ (улучшение и стабилизация состояния в 34% наблюдений), при второй и третьей стадиях преобладали исходы в виде прогредиентного ухудшения и эпизодов острой дисгемии.

Рисунок 6. Клинические исходы при продолженном наблюдении в группе пациентов, получавших только базовую терапию

Распределение клинических исходов по стадиям заболевания среди пациентов, получавших только базовую терапию.

Динамика «профиля адаптации» под влиянием цитопротективной терапии.

Применение цитофлавина у пациентов с первой стадией ДЭ оказывало достоверное позитивное воздействие на психоэмоциональный статус, функциональное состояние головного мозга и устойчивость к гипоксии (рис. 8). По-видимому, неспецифическое цитопротективное действие препарата способствует повышению адаптационных возможностей. Вместе с тем, после проведенного курса лечения отмечалось усиление вегетативного дисбаланса (р=0,03), указывающее на активацию стрессреализующих механизмов. Об этом же свидетельствовали и показатели адаптивных реакций крови: лейкоцитарного коэффициента (р=0,04) и ЭФПЭ (р=0,03). Не отмечено повышения активности эндогенной антиоксидантной системы глутатиона, что объясняется эффектом введения экзогенного антиоксиданта. При второй стадии ДЭ по окончании курса лечения отмечено достоверно более выраженное, чем при первой стадии, воздействие на психоэмоциональную составляющую адаптационного процесса, функциональное состояние головного мозга и устойчивость к гипоксии; при этом показатели адаптивных реакций свидетельствовали об избыточной активации адаптационных механизмов (рис. 9).

Динамика адаптационного профиля при применении цитофлавина на фоне базовой терапии у пациентов с первой стадией ДЭ

Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах

Динамика адаптационного профиля при применении цитофлавина на фоне базовой терапии у пациентов со второй стадией ДЭ

Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах

При третьей стадии заболевания не выявлялось позитивного влияния лечения на уровни тревоги и депрессии. После окончания курса лечения отмечалось улучшение функционального состояния головного мозга, которое не сохранялось при продолженном наблюдении. Нарастание вегетативного дисбаланса имело стойкий характер. Динамика адаптивных реакций крови свидетельствовала об истощении адаптационных резервов по окончании курса, но через 6 месяцев показатели приближались к «физиологическому коридору» (рис. 10). Таким образом, включение цитопротектора в терапевтический комплекс при ДЭ усиливает эффекты базовой терапии, повышая адаптационные резервы организма на первой и второй стадиях заболевания. По-видимому, это связано с тем, что сукцинат-содержащие препараты способствуют реализации реакций срочной адаптации, что возможно лишь при достаточном потенциале адаптационных возможностей индивидуума.

Динамика адаптационного профиля при применении цитофлавина на фоне базовой терапии у пациентов с третьей стадией ДЭ

Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах

Клинические исходы при включении в терапевтический комплекс цитофлавина.

Отдаленные результаты при применении цитофлавина представлены на рис. 11. Определяли отношение шансов на благоприятный исход и относительный риск острых дисгемий по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Отношение шансов на благоприятный исход значимо повышалось при включении цитофлавина в терапевтический комплекс и составило 1,5 (р=0,03). При этом снижался риск прогредиентного ухудшения - 0,31 (р=0,04) и повышался риск развития преходящих нарушений мозгового кровообращения и инсультов - 1,68 (р=0,02). Распределение исходов на разных стадиях заболевания демонстрируется на рисунке 12. Благоприятные исходы в виде улучшения и стабилизации состояния были более характерны для первой и второй стадий ДЭ (48 и 52% наблюдений соответственно), в третьей стадии заболевания у 60% пациентов в течение года отмечены преходящие или стойкие нарушения мозгового кровообращения. Таким образом, включение цитофлавина в терапевтический комплекс улучшает прогноз при первой и второй стадии заболевания, но повышает риск развития острых нарушений мозгового кровообращения, преимущественно в третьей стадии заболевания. Улучшение прогноза при первой и второй стадиях может быть связано с повышением стрессустойчивости при применении цитофлавина на более ранних стадиях заболевания, когда еще сохранены резервы адаптации. Учащение неблагоприятных исходов на третьей стадии ДЭ объясняется истощением адаптационных резервов. Поскольку цитофлавин относится к сукцинат-содержащим антиоксидантам, он активирует реакции срочной адаптации, что возможно только при относительной сохранности адаптационного резерва.

Клинические исходы при применении цитопротектора цитофлавина на фоне базовой терапии

Распределение исходов по стадиям заболевания при применении цитопротектора цитофлавина на фоне базовой терапии

Влияние стресслимитирующей терапии на течение адаптационного процесса при ДЭ. Третью группу составили 98 пациентов, получавших дельтаран на фоне базовой терапии. Среди них было 30 пациентов с первой стадией ДЭ, 36 - со второй стадией, 32 - с третьей стадией ДЭ. Динамика адаптационных профилей при разных стадиях ДЭ представлена на рисунках 13-15. При всех трех стадиях отмечено достоверное снижение уровня тревоги и депрессии, сохранявшееся при продолженном наблюдении. Значимо улучшалось функциональное состояние головного мозга, устойчивость к гипоксии. Достоверно приближались к показателям группы контроля вегетативные показатели и показатели адаптивных реакций крови, что отражает известный стресслимитирующий эффект регуляторного пептида (Коплик Е.В., 2007; Макарова Л.М., 2006, Михалева И.И., 2002).

Динамика адаптационного профиля при применении дельтарана на фоне базовой терапии у пациентов с первой стадией ДЭ

Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах

Таким образом, включение препарата стресслимитирующего действия в терапевтический комплекс при ДЭ оказывало корригирующее воздействие на течение адаптационного процесса, охватывая при этом все иерархические уровни адаптационных механизмов. Дельтаран способствовал выработке синтаксической стратегии долгосрочной адаптации, что ярко продемонстрировал анализ отдаленных результатов. При третьей стадии ДЭ такая стратегия, по-видимому, является наиболее целесообразной, поскольку адаптационные резервы на этой стадии близки к истощению.

Клинические исходы при включении в терапевтический комплекс дельтарана. Отдаленные результаты при применении дельтарана представлены на рис. 16. Отношение шансов на благоприятный исход резко повышалось при включении дельтарана в терапевтический комплекс и составило 4,6 (р=0,01). Относительный риск прогредиентного ухудшения снижался до 0,31 (р=0,03), относительный риск развития преходящего нарушения мозгового кровообращения составил 0,97 (р=0,03), ни один из пациентов в течение года наблюдения не перенес инсульт. Благоприятный исход в виде улучшения и стабилизации состояния преобладал при всех трех стадиях заболевания и составил 66% при первой стадии, 76% - при второй, и 74 при третьей стадии заболевания. При первой стадии не отмечалось повторяющихся преходящих нарушений мозгового кровообращения.

Динамика адаптационного профиля при применении дельтарана на фоне базовой терапии у пациентов со второй стадией ДЭ

Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах

Динамика адаптационного профиля при применении дельтарана на фоне базовой терапии у пациентов с третьей стадией ДЭ.

Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах

Отдаленные результаты при применении стресслимитирующего препарата дельтаран на фоне базовой терапии

Распределение исходов по стадиям заболевания при применении дельтарана на фоне базовой терапии

Влияние стресстренирующей терапии на течение адаптационного процесса при ДЭ. Четвертую группу составили 102 пациента, получавших геримакс на фоне базовой терапии. Среди них было 29 пациентов с первой стадией ДЭ, 33 - со второй стадией, 40 - с третьей стадией ДЭ.

Динамика «профиля адаптации» под влиянием стресстренирующей терапии. Анализировалась степень приближения адаптационных показателей к показателям группы контроля. Динамика адаптационных профилей в четвертой группе при разных стадиях ДЭ представлена на рисунках 18-20. При первой и второй стадиях отмечалось достоверное снижение показателей тревоги и депрессии, улучшение функционального состояния головного мозга, вегетативного статуса, повышение устойчивости к гипоксии. Следует отметить стойкость вегетотропного действия геримакса, которая указывает на включение механизмов долговременной адаптации. Адаптивные реакции крови при этом отражали переактивацию стресс-реагирующих систем, что связано со стресс - тренирующим действием природного адаптогена. Имелась положительная реакция системы глутатиона эритроцитов, что свидетельствовало о стимуляции эндогенной антиоксидантной защиты под влиянием геримакса. При третьей стадии ДЭ также имелось достоверное приближение показателей депрессии, функционального состояния головного мозга, вегетативного статуса, устойчивости к гипоксии и адаптивных реакций крови к показателям группы контроля, однако не столь выраженное, как при первых двух стадиях. Не обнаруживалось воздействия на уровень тревоги и эндогенной антиоксидантной защиты. Адаптогенное действие препарата при третьей стадии заболевания не сохранялось при продолженном наблюдении, то есть включались только механизмы срочной адаптации. По-видимому, на третьей стадии ДЭ стресс - тренирующий эффект природных адаптогенов не реализуется вследствие снижения резерва адаптации.

Динамика адаптационного профиля при применении геримакса на фоне базовой терапии у пациентов с первой стадией ДЭ

Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах

Динамика адаптационного профиля при применении геримакса на фоне базовой терапии у пациентов со второй стадией ДЭ

Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах

Динамика адаптационного профиля при применении геримакса на фоне базовой терапии у пациентов с третьей стадией ДЭ

Примечание. По оси значений отражена степень отклонения от показателей группы контроля в процентах

Клинические исходы при включении в терапевтический комплекс геримакса. Отдаленные результаты при применении геримакса представлены на рис. 21. Определяли отношение шансов на благоприятный исход и относительный риск прогредиентного ухудшения и острых нарушений мозгового кровообращения по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Имелось значимое повышение шансов на благоприятный исход (улучшение или стабилизация состояния), отношение шансов по сравнению с первой группой оставило 2,69 (р=0,02). Значительно уменьшился риск прогредиентного ухудшения: относительный риск равнялся 0,16 (р=0,03); однако несколько возрос риск развития преходящих и стойких нарушений мозгового кровообращения, относительный риск составил 1,19 (р=0,04). При этом распределение исходов по стадиям ДЭ было примерно одинаковым (рис. 22). Благоприятные исходы зафиксированы в 52% случаев при первой стадии, в 66% - при второй, в 59% - при третьей стадии. Прогредиентное ухудшение состояние выявлялось с равной частотой - в 10% наблюдений - при первой и второй стадиях, в 8% случаев - при третьей стадии ДЭ. Эпизоды преходящих и стойких нарушений мозгового кровообращения в течение года последующего наблюдения отмечались в 32% случаев при первой стадии, в 24% - при второй стадии, в 32% при третьей стадии ДЭ. Таким образом, имевшийся адаптогенный эффект геримакса был связан с выработкой долговременной адаптации путем тренировки адаптационных механизмов. Как известно, при повторяющейся активации симпатоадреналовой оси стимулируются не только стрессреагирующие, но и стресслимитирующие системы, что повышает неспецифическую резистентность организма.

Исходы при применении стресстренирующего препарата геримакс на фоне базовой терапии

Распределение исходов по стадиям заболевания при применении геримакса на фоне базовой терапии

Однако этот путь коррекции адаптационного процесса возможен лишь при относительной сохранности резерва адаптации. Это иллюстрируется полученными данными при анализе отдаленных результатов применения геримакса: повышались показатели как благоприятных, так и неблагоприятных исходов, что определялось различным уровнем адаптационных возможностей индивидуумов.

Влияние стрессмодулирующей терапии на адаптационные резервы организма экспериментальных животных при моделировании хронической ишемии головного мозга.

Применение каждого из применявшихся лечебных комплексов повышало выживаемость животных по сравнению с группой контроля. Количество выживших животных было больше в группах, получавших стрессмодулирующую терапию - дельтаран и геримакс. В наибольшей степени повышению выживаемости способствовала терапия с применением дельтарана (таб. 12). В таблицах 13 и 14 представлены показатели поведения животных в динамике. Относительная нормализация активности ЦНС к 60 суткам наблюдалась при применении базовой терапии и дельтарана. Геримакс позволял сохранять стабильность вертикальной двигательной активности.

Увеличение продолжительности реакции замирания является пассивной формой избегания и имеет неоспоримую адаптивную значимость, так как неподвижность уменьшает возможность обнаружения животного Динамика продолжительности реакции замирания при применении различных терапевтических комплексов представлена в таблице 15.

Таблица 12. Выживаемость животных при применении различных терапевтических комплексов в отдаленном постокклюзионном периоде

Таблица 13. Динамика показателей вертикальной двигательной активности при применении различных лечебных комплексов

Примечание. * - р<0.05 по сравнению с показателем на 10 сутки; # - p<0.05 по сравнению с контрольной группой; & - p<0.05 по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Данные представлены в формате M±s, где М - среднее арифметическое, s - среднеквадратичное отклонение; n - число выживших животных

Таблица 14. Динамика показателей горизонтальной двигательной активности при применении различных лечебных комплексов

Примечание. * - р<0.05 по сравнению показателем на 10 сутки; # - p<0.05 по сравнению с контрольной группой; & - p<0.05 по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Данные представлены в формате M±s, где М - среднее арифметическое, s - среднеквадратичное отклонение

Динамика эмоционального состояния животных представлена в таблице 16. При применении базовой терапии тревожно-фобическое состояние животных в отдаленном потокклюзионном периоде не отличалось от контрольной группы, а на 20 сутки даже превышало показатель в группе контроля. При включении цитофлавина в терапевтический комплекс отмечалось снижение уровня тревожности на 20 сутки, впоследствии уровень тревожности повышался. Включение дельтарана в лечебный комплекс не привело к статистически значимому изменению эмоционального состояния, имелась тенденция к снижению тревожности. При использовании геримакса отмечено достоверное повышение уровня тревожности на 60 сутки.

Таблица 15. Динамика продолжительности реакции замирания (с) при применении различных лечебных комплексов

Примечание. РЗ - продолжительность реакции замирания; * - р<0.05 по сравнению со значением на 10 сутки; # - p<0.05 по сравнению с контрольной группой; & - p<0.05 по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Данные представлены в формате M±s, где М - среднее арифметическое, s - среднеквадратичное отклонение.

Таблица 16. Динамика общего уровня тревожности при применении различных терапевтических комплексов

Примечание. УТ - уровень тревожности; * - р<0.05 по сравнению со значением на 10 сутки; # - p<0.05 по сравнению с контрольной группой; & - p<0.05 по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Данные представлены в формате M±s, где М - среднее арифметическое, s - среднеквадратичное отклонение

Оценка обучаемости и памяти при применении различных терапевтических комплексов проводилась с помощью исследования условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) на 10, 30 и 60 сутки наблюдения. Как видно из таблицы 17, у животных контрольной группы не восстанавливается способность к обучению в отдаленном периоде. В отличие от контрольной группы к 60 суткам в группе животных, получавших дельтаран и базовую терапию, время нахождения крыс в светлом отсеке камеры достоверно увеличивалось.

Для оценки напряженности и реактивности неспецифических стрессреализующих систем при применении различных терапевтических комплексов проводилось исследование электрофоретической подвижности эритроцитов (ЭФПЭ) и лейкоцитарной формулы крыс. Динамика ЭФПЭ приведена в таблице 18. В группе контроля ЭФПЭ, повышенная на 10 сутки, сохраняла завышенные значения и на 60 сутки наблюдения, что свидетельствовало об избыточном напряжении механизмов адаптации. Аналогичная ситуация наблюдалась при применении цитофлавина. В группах, получавших стрессмодулирующую терапию (дельтаран и геримакс) на 60 сутки отмечено статистически значимое снижение ЭФПЭ, указывающее на приближение адаптационных реакций к уровню «физиологического коридора» и восстановлению баланса стрессреагирующих и стресслимитирующих систем. При исследовании лейкоцитарной формулы динамика показателей во всех группах кроме контрольной была однонаправленной: повышенные значения лимфоцитов и нейтрофилов снижались до уровня интактных животных, что свидетельствует об уменьшении реактивности систем адаптации.

Статистически значимое снижение уровня окислительных процессов по результатам исследования уровня лактата и пирувата в периферической крови определялось только при включении в терапевтический комплекс дельтарана.

Результаты гистологического исследования двигательной коры головного мозга в отдаленном постокклюзионном периоде свидетельствовали об изменении нейроглиальных соотношений в сторону увеличения глиального компонента. У интактных животных нейроглиальный коэффициент составил 0,910±0,023. В группе животных, получавших базовую терапию нейроглиальный показатель равнялся 1,29±0,022, и был достоверно ниже, чем в контрольной группе (1,658±0,063) за счет отсутствия значительного увеличения глиальных элементов при низком количестве нейронов в группе контроля. При применении базовой терапии в комплексе с цитофлавином в большей степени активизировались глиальные элементы, поэтому нейроглиальный показатель был даже достоверно выше, чем в группе животных, получавших только базовую терапию и составил 1,35±0,07. Введение в комплексную терапию пептидного препарата дельтаран нормализовал соотношение нейронов глии в отдаленном постокклюзионном периоде в основном за счет сохранения количества нейронов в перифокальной зоне. Нейроглиальный коэффициент в этой группе равнялся 1,02±0,023. Возможно, что более высокое количество нейронов по сравнению с другими группами животных, перенесших ишемию, указывает на нейротрофический эффект регуляторного пептида Подобная динамика изменений нейроглиальных взаимоотношений характеризует и группу животных с применением геримакса, но в меньшей степени, где нейроглиальное соотношение составило 1,17±0,012.

Таким образом, в эксперименте была подтверждена возможность целенаправленного воздействия на течение адаптационного процесса при применении стрессмодулирующей терапии. Показано, что повышение адаптационных возможностей организма при применении стресслимитирующей терапии (дельтарана) и стресстренирующей терапии (геримакса) реализуется различными путями. При включении в терапевтический комплекс дельтарана адаптационный процесс разворачивается по пассивно-оборонительному механизму, со снижением поведенческой активности и метаболизма. При применении геримакса реализуется механизмы прекондиционирования с формированием долговременной адаптации.

Таблица 17. Динамика показателей условной реакции пассивного избегания (УРПИ) при применении различных терапевтических комплексов

Примечание. * - р<0.05 по сравнению показателем на 10 сутки; # - p<0.05 по сравнению с интактной группой; а - p<0.05 по сравнению с интактной группой & - p<0.05 по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Данные представлены в формате M±s, где М - среднее арифметическое, s - среднеквадратичное отклонение

Таблица 18. Динамика электрофоретической подвижности эритроцитов при применении различных терапевтических комплексов

Примечание. Показатели ЭФПЭ приведены в мкм см В^-1с^-1

* - р<0.05 по сравнению показателем на 10 сутки; # - p<0.05 по сравнению с контрольной группой; & - p<0.05 по сравнению с группой, получавшей только базовую терапию. Данные представлены в формате M±s, где М - среднее арифметическое, s - среднеквадратичное отклонение

В представленном клинико-экспериментальном исследовании хроническая ишемия головного мозга рассматривается с позиции процессов дизадаптации и адаптогенеза. Для оценки адаптационных возможностей использован комплекс показателей гомеостаза, отражающих состояние различных уровней резерва адаптации. Как известно, реализация механизмов адаптации и дизадаптации осуществляется на уровне высшей нервной деятельности, вегетативных механизмов, органов и структур. Проведено исследование психоэмоциональной сферы, функционального состояния головного мозга, устойчивости к гипоксии, вегетативного статуса, адаптивных реакций крови и системы эндогенной антиоксидантной защиты. Использован комплекс простых и информативных методик, доступных в широкой клинической практике.

Выявленные различия показателей неспецифической резистентности у здоровых добровольцев и пациентов с ДЭ свидетельствуют о том, что при хронической ишемии головного мозга в организме разворачивается комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, поддающихся объективной оценке. Обнаружены закономерности адаптационных процессов в зависимости от стадии дисциркуляторной энцефалопатии. Графическое отражение полученных данных позволило сформировать адаптационные профили, характеризующие состояние механизмов адаптации на разных стадиях ДЭ. Отражение результатов комплексной оценки в виде «адаптационного профиля» позволяет оценить не только адаптационный резерв в целом, но также выявить потенциальные возможности различных механизмов адаптации у каждого пациента. Количественные и качественные изменения различных параметров указывают на их неравномерный вклад в процессы регуляции и дизрегуляции при хронической ишемии головного мозга. Для целенаправленного управления процессами профилактики и реабилитации при хронической ишемии головного мозга количественное определение адаптационных возможностей индивидуума является необходимым условием. Комплекс использованных критериев дает представление о состоянии конкретных адаптационных механизмов при хронической ишемии головного мозга. Так, оценка уровня тревоги и депрессии, функционального состояния головного мозга, устойчивости к гипоксии и антиоксидантной защиты необходима для того, чтобы выявить вклад каждой из компенсаторно-приспособительных систем в формирование профиля адаптации у конкретного больного. Эти данные необходимы для избирательного применения нейропротекторов различных групп, антигипоксантов и антиоксидантов. Показатели адаптивных реакций крови и вариабельности ритма сердца могут быть использованы для более точного определения стадии общего адаптационного синдрома. При выборе варианта медикаментозной коррекции адаптационного процесса необходимо учитывать уровень адаптационных возможностей пациента. Проанализированы возможности медикаментозной коррекции адаптационных процессов при хронической ишемии головного мозга.

При применении базовой терапии отмечаются положительные клинические эффекты, обусловленные нейропротективным, ноотропным и антигипоксантным действием пирацетама и кавинтона. Воздействие на механизмы неспецифической адаптации не носит корригирующего характера.

Проанализированы адаптогенные эффекты неспецифической цитопротективной терапии. Обнаружено, что включение неспецифического цитопротектора цитофлавина в терапевтический комплекс при ДЭ усиливает клинические эффекты базовой терапии и повышает адаптационные резервы организма на первой и второй стадиях заболевания. Адаптогенный эффект цитофлавина обусловлен активацией реакций срочной адаптации.

Для целенаправленного воздействия на механизмы адаптации применяли два варианта стрессмодулирующей терапии, соответствующие двум основным стратегиям повышения неспецифической резистентности. К первому направлению относятся методы, снижающие уровень активности и метаболизма, и восполняющие дефицит стресс-лимитирующих веществ. В качестве метода стресслимитирующей терапии применялся препарат дельтаран. Второе направление включает методы, активирующие адаптационные механизмы путем повторяющихся субпороговых стрессовых воздействий, с выработкой устойчивой долговременной адаптации. В качестве стресс - тренирующей терапии применялся комплексный адаптоген геримакс-энерджи.

Включение препарата стресслимитирующего действия в терапевтический комплекс при ДЭ оказывало корригирующее воздействие на течение адаптационного процесса, охватывая при этом все уровни адаптационных механизмов. Дельтаран способствовал выработке пассивной (синтаксической) стратегии долгосрочной адаптации, которая при третьей стадии заболевания является наиболее выгодной, не позволяя истощиться адаптационным резервам.

Имевшийся адаптогенный эффект геримакса был связан с выработкой долговременной адаптации путем тренировки адаптационных механизмов. Как известно, при повторяющейся активации симпатоадреналовой оси стимулируются не только стрессреагирующие, но и стресслимитирующие системы, что повышает неспецифическую резистентность организма. Однако этот путь коррекции адаптационного процесса возможен лишь при относительной сохранности резерва адаптации.

Полученные результаты клинического и экспериментального исследования позволяют сформулировать следующие выводы и практические рекомендации.

Выводы

1. Использование комплекса вегетативных, психофизиологических, и метаболических показателей гомеостаза позволяет объективизировать оценку состояния адаптационных процессов при хронической ишемии головного мозга.

2. Представление интегральной оценки адаптационного процесса в виде «адаптационного профиля», позволяет выявить «слабые звенья» адаптационных механизмов.

3. При первой и второй стадии дисциркуляторной энцефалопатии адаптационные механизмы находятся в фазе активации и напряжения, при третьей стадии - в фазе истощения.

4. Проведение курса базовой терапии улучшает функциональное состояние головного мозга и повышает антиоксидантный резерв организма, но не оказывает регулирующего влияния на течение адаптационного процесса в целом.

5. Включение цитофлавина в терапевтический комплекс усиливает клинические и адаптогенные эффекты базовой терапии за счет неспецифической активации механизмов срочной адаптации.

6. Дельтаран как препарат стресслимитирующего действия оказывает корригирующее воздействие на течение адаптационного процесса на всех уровнях реализации компенсаторно-приспособительных реакций.

7. Применение геримакса, как препарата стресстренирующего действия, оказывает активирующее влияние на адаптационные механизмы, способствуя выработке долговременной адаптации.

8. Применение стрессмодулирующей терапии при хронической ишемии головного мозга усиливает клиническую эффективность базовой терапии и улучшает прогноз заболевания за счет повышения неспецифической стрессустойчивости организма.

9. Эффективность препаратов стресс - модулирующего действия при лечении хронической ишемии головного мозга зависит как от клинической стадии заболевания, так и от фазы адаптацио...