Комплексная диагностика и терапия нейросифилиса (нейрофизиологические и иммунологические аспекты)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

Комплексная диагностика и терапия нейросифилиса (нейрофизиологические и иммунологические аспекты)

14.01.11 - нервные болезни

14.03.09. -Клиническая иммунология

доктора медицинских наук

Казиев Азрет Хусеевич

Москва, 2010 г.

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Cтавропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Карпов С.М.

доктор медицинских наук, профессор Райкис Б.Н.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кадыков А.С.

доктор медицинских наук, профессор Скороходов А.П.

доктор медицинских наук, профессор Балмасова И.П.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского»

Защита диссертации состоится « » ______________ 2010 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.120.01 при Федеральном государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства РФ» по адресу: 125371, г. Москва, Волоколамское шоссе, 91.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства РФ» по адресу: 123182 г. Москва, Волоколамское шоссе, 30.

Автореферат разослан « » ______________ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Кипарисова Е.С.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Социально-экономический кризис 90-х годов привел к ряду негативных последствий для здоровья населения страны, в частности к обвальному росту заболеваемости инфекциями, передающимися преимущественно половым путем (ИПППП), принявшей характер эпидемии. Для снижения небывало высокого уровня ИППП Правительством РФ была принята новая федеральная целевая программа "Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера (2002-2006 годы)", в ходе реализации которой, наметилась тенденция к снижению роста заболеваемости ИППП (Скрипкин Ю.К. с соавт., 2001; Медик В.А., Юрьев В.К., 2003). На этом фоне начали вырисовываться последствия этой инфекции. «Минувшая эпидемия сифилиса в России (1996-1998 гг.), на фоне своего угасания, оставила ряд проблем, ведущей из которых является возникновение серорезистентности (отсутствие негативации серологических реакций) у 19-35% больных, получивших лечение. Второй проблемой является возникновение большой доли скрытых форм сифилиса. По ЮФО (Южно Федеральный округ) она составляет 45%, в Кабардино - Балкарии - 73% , Астраханской области -66%, Ставропольском крае -49% », - первый заместитель министра здравоохранения Ставропольского края К.В.Хурцев. При анализе структуры заболеваемости различными формами сифилиса, в настоящее время отмечается увеличение случаев нейросифилиса (НС), а также увеличение количества серорезистентности, скрытых форм и т.д. Так, например 1992г. Количество больных нейросифилисом равнялось 19 на 100000 населения, то в 2002г, эта цифра составила 220 на 100000 (Самцов А.В., 2006г.) НС обнаруживается в 60% случаев всех больных (Герасимова М.М., 2003). В связи с этим , Правительством РФ была принята новая федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы).

Нейросифилис - собирательное обозначение поражения нервной системы при сифилитической инфекции, которое может возникать в любой стадии развития этой инфекции и зависит от попадания возбудителя сифилиса (бледной трепонемы БТ) в ткани мозга и состояния иммунитета у заболевшего человека. Выделяют две клинические и патоморфологические формы нейросифилиса, которые развиваются обычно в течение первых 5 лет после заражения и локализацией сифилитического процесса преимущественно в сосудах и оболочках головного и спинного мозга. При поздним нейросифилисе (паренхиматозный, эктодермальный) поражается главным образом нервная ткань на различных ее уровнях. Поздние формы НС развиваются спустя 10-15 лет после начала инфекции. Диагностика НС нередко представляет сложную задачу на разных этапах развития данной патологии. В этой связи установление правильного диагноза возможно лишь в 30-70% случаев (Самцов А.В., Теличко И.Н., Иванов А.М. 2006). Это связано с тем, что выявление характерных для НС неврологических симптомов и синдромов в настоящее время затруднено тем, что структура сифилитических поражений нервной системы изменилась в сторону преобладания стертых и скрытых форм с незначительно выраженной или отсутствующей неврологической симптоматикой. Не меньшей актуальностью характеризуется состояние и роль иммунных механизмов, действующих при нейросифилисе. Еще в конце ХIХ века были опубликованы данные о самопроизвольном выздоровлении от сифилиса (Ланч Э., 1886г). Факт самоизлечения от этой инфекции говорит о значительной роли иммунной системы в борьбе с БТ. К середине ХХ века появились сообщения о том, что роль инфекционного иммунитета и неспецифических факторов резистентности при сифилисе очевидна, в связи с тем, что из общего числа больных около 30% пациентов с активными формами с серонегативацией самоизлечились (Lesinsk, 1966 Joobad,1970). Актуальность изучения защитных механизмов при сифилисе подчеркивается еще и с тем, что инфецированию подвергается около 50% лиц, имевших контакт с больными первичным или вторичным сифилисом. Следующим подтверждением актуальности выбранной нами темы является тот факт, что ранее считалось, что врожденного иммунитета к сифилису нет, хотя уже сейчас имеются наблюдения опровергающие эти данные. Так в ряде работ (Борисенко.К.К.,Басинская Н.М., Михеев Н.А.,1985 г.Панкратов В.Г.,2001 г.,Сухарев А.В.,1997 г.) показано, что у 20-25% здоровых людей в сыворотке крови найдены термолабильные трепонемостатические и трепонемоцидные вещества, часто в повышенном количестве у лиц, имевших половой контакт с больным активной формой сифилиса. Механизм полной или частичной невосприимчивости к заражению сифилисом еще до конца не изучен (Панкратов В.Г.,2006 г.,Цераиди Н.Ф.,1987 г.). Комплексное изучение иммунных показателей при нейросифилисе в научной литературе нами обнаружено не было. Немалое количество работ посвящено изучению одного или нескольких факторов иммунитета у больных, чаще всего первичным, вторичным, серорезистентным сифилисом. Комплексное изучение показателей иммунитета у больных нейросифилисом, проживающих в Ставропольском крае, выполняется впервые.

Данные обстоятельства диктуют поиски дополнительных методов диагностики НС, с целью объективизации функционального состояния ЦНС в разные периоды данной патологии, применение комплексной оценки нейрофизиологической визуализации в сопоставлении с иммунологическими показателями, чем и обуславливают актуальность данной проблемы.

Целью исследования явилось изучение нейрофизиологических, иммунологических и неврологических показателей у больных нейрольюисом в Ставропольском крае.

Задачи:

1. Изучить и сравнить субъективную и объективную неврологическую симптоматику у больных с нейросифилисом на разных этапах заболевания.

2. Выделить ведущие неврологические синдромы.

3. Изучить и сопоставить состояние нейрофизиологических показателей по данным нейровизуализации (вызванные зрительные потенциалы, вызванные слуховые потенциалы, когнитивные вызванные потенциалы, электроэнцефалографии) с клиническими проявлениями в разные периоды нейросифилиса.

4. Изучить состояние церебральной гемодинамики у больных с нейрольюисом.

5. Изучить состояние вегетативной нервной системы и ее реактивность в разные периоды нейросифилиса.

6. Оценить иммунологические показатели у больных с нейросифилисом.

7. Выработать алгоритмы по полученным результатам для объективной оценки поражения ЦНС, состояния иммунной системы при НС и улучшения дифференциальной диагностики нейросифилиса.

Научная новизна. Впервые проведен комплекс исследований (вызванные зрительные, слуховые, когнитивные потенциалы головного мозга, электроэнцефалография, ультразвуковая допплерография, реоэнцефалография, кардиоинтервалография, компьютерная томография головного мозга) у больных с нейрольюисом, позволяющие объективно оценить течение нейрофизиологических процессов в сопоставлении с клиническими данными и иммунологическими показателями. Впервые было продемонстрировано, что показатели вызванных потенциалов были изменены в сторону удлинения латентного периода и снижения амплитуды ответа, что свидетельствовало о процессах демиелинизации в проводящих путях и снижение корковой активности.

Впервые было выявлено, что состояние интегративных функций головного мозга по данным когнитивных потенциалов Р300 были патологически измененными.

Впервые предпринята попытка к комплексному изучению десяти показателей иммунного статуса больных нейросифилисом.

Впервые иммунологические показатели оценивались наряду с нейрофизиологическими исследованиями у больных нейросифилисом в Ставропольском крае.

Практическая значимость. Результаты исследований уточняют и дополняют отдельные стороны патогенеза и клинических проявлений течения НС. Определен характер цереброваскулярных и иммунологических нарушений, возникающих в зависимости от тяжести течения НС, что позволяет определить наиболее адекватные методы коррекции неврологических проявлений в разные периоды НС. Анализ иммунограмм больных нейросифилисом позволит определить степень заинтересованности различных звеньев иммунной системы при НС, что облегчит выбор тактики для иммунолога.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1.В раннем и отдаленном периодах нейросифилиса имеют место неврологические нарушения, выраженность которых зависит от длительности заболевания.

2. В разные периоды нейросифилиса в патологический процесс вовлекаются как сосудистая стенка, так и собственно мозговая ткань, что может говорить об аутоиммунном характере патогенетического механизма повреждения с процессами демиелинизации.

3. При нейросифилисе отмечается ослабление кислородо-зависимой (бактерицидной) переваривающей активности фагоцитов и усиление кислородонезависимого фагоцитоза.

4. Уровень содержания почти всех субпопуляций лимфоцитов ниже минимального предела их физиологических отклонений у здоровых людей. 64% этих людей имеют лимфоциты с маркерами CD8.

5.Достоверное уменьшение содержания раннего маркера активации, как CD25 обеспечивающего формирование высокоаффинного рецептора поверхности клеток для ИЛ-2, основным биофеноменом которого является стимуляция пролиферации Т и ЕК-клеток.

Внедрение. Научные предложения внедрены в работу клиники нервных болезней, в процессе обучения ординаторов на кафедре нервных болезней, нейрохирургии, мед. Генетики, а так же на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии Ставропольской государственной медицинской академии, в работу МУЗ «Городская больница №4 скорой медицинской помощи» г. Ставрополь, в ГУЗ Краевой кожновенерологический диспансер г. Ставрополь, «ООО Городская поликлиника №9» г. Ставрополь.

Апробация работы. Основные теоретические положения и выводы диссертации, были доложены и обсуждены на конференциях:

- краевой научно-практической, г. Пятигорск 21 - 22 сентября 2006г.;

- краевой научно-практической краевой клинической больницы, г. Ставрополь, 2006г.;

- международной V восточно-европейской: «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология», Украина, Ялта-Гурзуф, 1-10 июня 2007г.;

- краевой научно-практической «Актуальные вопросы практической медицины» 10 ноября 2007г., г. Лермонтов, Ставропольский край;

- IX международной и дискуссионном научном клубе «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии IT+M&Ec'2005», Украина, Ялта-Гурзуф, 31 мая - 9 июня 2008г;

- краевой научно-практической «Актуальные вопросы практической медицины» 11 мая 2007г. г. Лермонтов, Ставропольский край;

- международной «Клинические нейронауки: нейрофизиология, неврология, нейрохирургия, нейрохимия и нейрофармакология., Украина, Ялта-Гурзуф, 5 октября - 11 октября 2008г.,

- Всероссийской научно-практической, посвященной 150-летию со дня рождения В.М.Бехтерева, «Поленовские чтения» 24 - 27 апреля, С.Петербург, 2007.

- краевой научно-практической «Современные вопросы практической медицины» 3 июня 2010г., г. Лермонтов, Ставропольский край;

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 29 работ, в том числе 13 в центральной печати.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 220 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описание материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 22 таблицами и 20 рисунками. Указатель литературы включает 167 отечественных и 56 зарубежных источников.

Содержание работы

Общая характеристика обследованных больных. Под нашим наблюдением находилось 212 больных, с установленным диагнозом нейросифилис, по классификации Одинак О.М., Попов А.К. 2000 с неврологическим не отягощенным анамнезом. Из разработки были исключены больные с последствиями ЧМТ, наследственной патологией, перенесших в прошлом нейроинфекции.

Все больные проводили стандартный курс обследования в Краевом дерматовенерологическом диспансере в зависимости от длительности заболевания, неврологической и соматической патологии. Среди обследованных было 114 женщин и 98 мужчин, средний возраст которых составил 38,2+2,23 лет. Больные были разделены на две группы. 1-ю группу 77 (36,3%) больных составили пациенты с ранними проявлениями патологии нервной системы, 2-ю группу 135 (63,7%) составили больные с поздними проявлениями патологии нервной системы. К ранним проявления нейросифилиса мы отнесли патологию нервной системы, развившуюся до 5 лет от начала заболевания, к поздним - после 5 лет и более от начала заболевания. Данное деление предусматривает возможность сопоставления разных неврологических проявлений при нейросифилисе в зависимости от начала заболевания и их статистического анализа. Для исключения возрастного фактора на формирование неврологических нарушений при анализе материала не учитывались больные старше 55 лет. Данные по возрасту представлены в таблице 1.

Таблица 1. Распределение обследованных больных с нейросифилисом по возрасту.

возраст	<20	21-30	31-40	41-50	51-55	абс	%
мужчины	2	39	35	20	2	98	46.2
женщины	6	48	36	21	3	114	53.8

Из таблицы 1 видно, что наибольшую группу больных составили пациенты в возрасте от 20 до 40 лет, как среди женщин, так и мужчин составляя 74,8%.

Наряду с общеклиническими обследованиями проводился комплекс клинико-физиологических (вызванные зрительные потенциалы головного мозг на вспышку, вызванные слуховые потенциалы головного мозга на звуковой стимул, исследование когнитивных функций мозга (Р300), электроэнцефалография, кардиоинтервалогрфия, ультразвуковая допплерография, реоэнцефалография, КТ головного мозга), офтальмологических, иммунологических и гематологических исследований. Дополнительно проводились психодиагностические тесты (тест «выучи слова»,MMSE,FBA).

Известно, что нейросифилис представляет собой качественно особое состояние, являясь выражением комплекса сложных метаболических изменений, происходящих в мозге при данной патологии (Кубанова А.А., 2003; Скрипкин Ю.К. 1999; Одинак О. М., 1998; Герасимова М. М., 2001). В этой связи представлялось важным изучение состояния высокоспециализированных структур ЦНС в разные периоды НС. С этой целью изучались вызванные потенциалы (ВП) головного мозга. В частности, было проведено исследование зрительных вызванных потенциалов на вспышку (ЗВПВ), позволяющие проследить проведение нервного импульса по зрительным волокнам, начиная от ганглиозных клеток сетчатки, через зрительный тракт и структуры среднего мозга до коры мозга (Гнездицкий В.В.,1997; Зенков Л.Р., Ронкин М.А., 1991; Иваницкий А.М., 1976; Карпов С.М. 2006; Cedzich C., Schramm J., Fahibusch R., 1987). Исследование проводилось на приборе «Нейрон-Спектр-3М». Регистрация ЗВПВ проводилась по следующей методике. Активный электрод размещался над затылочной областью О2, О1 международной схемы «10-20%» и заземляющий электрод на лбу (в точке Fрz). Ипсилатеральные ушные электроды А2 и А1. Импеданс под электродами составлял не более 10 кОм. Стимуляция проводилась с помощью вспышки поочередно на левый и правый глаза, в затемненной комнате с предварительной адаптацией при закрытых глазах больного. Эпоха анализа - 500 мс. Число усреднений - около 100, но, в зависимости от уровня сигнала, подача стимулов могла прекращаться при 70. Расстояние от светового стимулятора около 20-25 см. Оценивались поздние компоненты ответа свыше 100 мс. При обозначении использовалась последовательная нумерация для негативных N (N1, N2 и т.д.) и позитивных Р (Р1,Р2 и т.д.) пиков (Зенков Л.Р., Ронкин М.А., 2004; Гнездицкий В.В., 1997). Преимущественно делался упор на изучение основного компонента Р2 с латентностью около 100 мс (Р100) и амплитудой N2 - P2 порядка 10 мкВ.

Для оценки функции слухового анализатора регистрировались длиннолатентные слуховые вызванные потенциалы (ДСВП). Регистрация проводилась по следующей методике: активный электрод располагался в Сz (вертексе) международной схемы «10-20%». Референтный электрод - мочка уха. Использовалось отведение Сz-А2 (А1). Заземляющий электрод устанавливался на лобный полюс в точке Fpz при импедансе не более 10 кОм. Эпоха анализа - 500 мс., число усреднений - 100. Звуковой сигнал подавался поочередно на каждое ухо. При регистрации больного учитывались состояние внимания и бодрствования т.к. при использовании данной методики, компоненты ДСВП крайне чувствительны к подобным включениям.

Анализ ДСВП проводился по следующим показателям: латентный период волн N1, P2, N2(мс); амплитуда “V”(Р2) волны (мкВ), а также проводилась визуальная оценка получаемых графических ответов/волн на предъявляемый стимул. Наибольший интерес представляло изучение корковой “V” волны, т.к. объективно данный графический компонент наиболее четко определяет функциональное состояние корковых слуховых зон, а при нормальном ответе ствола мозга, изменение параметров ДВСП может служить интегральным показателем наличия функционального/органического нарушения в центральных слуховых структурах мозга. Считается, что вызванные потенциалы являются индикаторами электрических процессов работы мозга, связанных с механизмами восприятия информации и её обработки (Гнездицкий В.В.1997). В связи с этим представлялся интерес изучения состояния функциональной способности головного мозга в сфере высшей корковой деятельности в разные периоды НС. Изучение проводилось с помощью нейрофизиологической методики Р300 - исследование когнитивных функций мозга по данным вызванных потенциалов на звуковой стимул. Дополнительно с проведением корреляционной зависимости, проводился психодиагностический тест по методике «выучи слова» (Немов Р.С.,1997). Оценка теста определялась по 10 балльной системе по результатам воспроизведения ряда из 12 слов за шесть попыток. Методика Р300 основывается на подаче в случайной последовательности серии двух слуховых стимулов, среди которых есть незначимые и значимые, отличающиеся по параметрам друг от друга, на которые испытуемый должен реагировать.Нами применялась стимуляция случайно возникающего слухового стимула с наличием отдельных триггеров для запуска и усреднения редких (значимых стимулов мишеней - target) и частых (незначимых, стандартных) событий. Исследование проводилось на приборе «Нейрон-Спектр-3М» фирмы «НейроСофт» с компьютерной обработкой. Стандартные условия стимуляции для слухового Р300, которые применялись в нашей лаборатории:

-стимуляция - бинауральная;

-длительность стимула - 50 мс;

-период между стимулами - 1 сек;

-частота тона: для значимого - 2000 Гц, вероятность 20-30%

-для незначимого - 1000Гц, вероятность 70-80%.

-возникновение в серии значимого и незначимого стимула - псевдослучайно и на каждые 5 незначимых появляются 1-2 значимых стимула.

Регистрация проводилась по следующим условиям: использовался регистрирующий электрод в точке Cz, заземляющий электрод в точке Fz. Отведение относительно ипсилатерального ушного электрода А1. Чувствительность - 20 мкВ/дел при записи, после усреднения до 5 мкВ/дел. Частотная полоса 0,1 - 30 Гц. Переходное сопротивление электродов не выше 10 кОм. На нашем приборе использовалась эпоха анализа -500 мс. Число усреднений - раздельно для значимых устанавливается равным 30 стимулов. Автоматически производится раздельное усреднение на предъявляемые частые - незначимые и редкие - опознаваемые значимые стимулы. Предварительно обследуемым дается инструкция считать число предъявляемых значимых стимулов. Исследование проводилось в положении сидя с закрытыми глазами. Проводилась предварительная адаптация больного в условиях затемненной комнаты. Для достоверного ответа в ряде случаев проводились повторные исследования.

Электроэнцефалография. Будучи основным методом контроля функционального состояния мозга ЭЭГ, способна не только контролировать факт его поражения при НС, но и выявлять нарушения, которые имеют важное прогностическое значение и значительно влияют на исход течения данной патологии. Наиболее важным и информативным является динамический контроль ЭЭГ, анализ наиболее значимых параметров, которой позволяет следить за течением НС, выявлять отклонения в ЦНС и проводить соответствующую коррекцию в лечении. Использование современных компьютерных методов обработки ЭЭГ позволяет не только количественно описывать ее изменения, что дает возможность прогнозировать состояния больных, но и оценивать сочетание разных электроэнцефалографических методов (вызванные потенциалы головного мозга), их соотношение с поражением мозга и влияние различных структур головного мозга на полученные результаты. В связи с этим представлялся интерес исследования головного мозга для оценки биоэлектрических потенциалов по данным электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Исследование проводилось на восьмиканальном приборе «Нейрон-Спектр-3М» фирмы «НейроСофт» с компьютерной обработкой, по общепринятой методике с функциональными пробами. Запись велась в монополярном отведении. Преимуществом такого метода является возможность зарегистрировать неискажённую форму электрического потенциала. Кроме того, поскольку регистрирующие электроды расположены относительно далеко друг от друга, амплитуда ЭЭГ получается достаточно высокой, что позволяет выявить низкоамплитудные электрические компоненты на ЭЭГ (Зенков Л.Р., 1996, Благосклонова Н.К., Новикова Л.А. 1994). Проводили визуальный и компьютерный анализ 8 монополярных отведений: F1,F2,C3,C4,O1,O2,T3,T4 c референтным электродом на мочке ипсилатерального уха. При наложении электродов использовалась международная система установки электродов “10-20%” (Jasper H., 1957). При работе на 8-канальном электроэнцефалографе применялась модифицированная схема с уменьшенным количеством электродов. Эпоха анализа составила 4 сек при частоте дискредитации 250 в 1 сек. Спектр мощности в каждом отведении, нормированный на собственную мощность суммарной ЭЭГ, анализировали с шагом 0,125 Гц в интервале от 1 до 35 Гц. Определяли следующий частотный диапазон ЭЭГ: ?: 1 - 3 Гц, ?: 4 - 7 Гц, ?: 8 - 13 Гц, ?1: 14 - 20 Гц, ?2: 21 - 35 Гц.

Учитывая, что при сифилисе в полной мере отмечаются сосудистые нарушения, представлялось важным выяснить роль возможных сосудистых нарушений в формировании неврологической симптоматики при изучаемой патологии и сопоставлении их с изменениями в ЦНС. С этой целью изучалась церебральная гемодинамика. Для оценки состояния церебрального кровообращения у обследованных было проведено офтальмоскопическое обследование (осмотр глазного дна) ультрозвуковая допплерография (УЗДГ) и реоэнцефалографическое (РЭГ) исследование.

УЗДГ проводилась на приборе «СОНОМЕД-300М» фирмы «Спектромед» (Москва, Россия), позволяющего исследовать магистральные артерии головного мозга, в том числе с проведением функциональных проб.

Основной массе пациентов выполнена УЗДГ экстракраниальных АГМ: общей сонной (ОСА), внутренней сонной (ВСА), надключичной (НКА), позвоночной (ПА), надблоковой (НБА) артерий и интракраниальных ATM: передней мозговой (ПМА), средней мозговой (СМА) - сегменты Ml и М2, задней мозговой (ЗМА) - сегменты Р1 и Р2. Для локации использовались три основных доступа: трансорбитальный, транстемпоральный и субокципитальный. Применялись датчики, генерирующие ультразвуковые волны частотой 2, 4 и 8 МГц.

Реоэнцефалограмма, позволяющая судить о кровенаполнении и тонусе сосудов головного мозга, проводилось по общепринятой методике на шестиканальном приборе «Рео-Спектр» производства фирмы «НейроСофт» с компьютерной обработкой. Запись велась в положении сидя в фронто-мастоидальном (F-M) и окципито-мастоидальном (O-M) отведениях (синхронно с обеих сторон), отражающее суммарное кровенаполнение соответствующего полушария головного мозга. Скорость развертки 25мм в секунду. Одновременно с реоэнцефалограммой по компьютерной программе регистрировались первое производное и второе стандартное отведение ЭКГ. Реогафическим кривым давалась количественная и качественная оценка. Наиболее информативными являются количественные показатели. Для количественной характеристики РЭГ использовались следующие амплитудные и временные показатели:

Q_x - время распространения реографической волны. Измеряется от зубца Q синхронно записанной ЭКГ до начала очередной реографической волны, которая характеризует суммарное состояние тонуса экстракраниальных сосудов.

Альфа - время восходящей части волны, который отражает период полного раскрытия сосуда дающий информацию о тонусе артерий. Разделяется на два периода:

Альфа1 - время быстрого кровенаполнения, зависящее от упругости стенок крупных церебральных артерий.

Альфа2 - время медленного кровенаполнения, обусловленное тонусом сосудов среднего и мелкого калибра.

РИ - реографический индекс - отношение амплитуды реографической волны к величине калибровочного сигнала. На значение реографического индекса влияют частота сердечных сокращений, артериальное давление, величина ударного объема крови, состояние тонуса сосудистой стенки, а также качество наложения электродов.

КаРИ - коэффициент асимметрии; вычисляется по формуле:

КаРИ= Аб - Ам ґ100% / Ам

где Аб -максимальная амплитуда реограммы на стороне с большим РИ;

Ам - амплитуда реограммы на стороне с меньшим РИ.

ДИК - дикротический индекс - отношение амплитуды волны на уровне инцизуры к максимальной амплитуде (в процентах). Показатель дает дополнительную информацию о тонусе артерий.

ДИА - диастолический индекс - отношение амплитуды волны на уровне дикротического зубца к максимальной амплитуде волны. Определяется в процентах, преимущественно отражает состояние оттока крови из артерий в вены.

Авен/Аарт - отношение амплитуды максимального систолического значения венозной компоненты к максимальной амплитуде волны. Показатель состояния периферического сосудистого сопротивления, определяемый тонусом мелких и средних мозговых сосудов.

ПВО - показатель венозного оттока крови из полости черепа в сердце и представляет собой отношение средней скорости убывания реограммы на последней четверти реоволны к средней скорости систолического нарастания венозного компонента.

Для получения корректных результатов проводилась математическая обработка не менее 3-4 РЭГ-волн в каждом отведении левого и правого полушария во время фоновой записи с последующим усреднением данных. Контрольную группу составили 18 человек, соответствующего возраста, состоящая из практически здоровых лиц.

Поскольку состояние сосудов глазного дна косвенно отражает состояние сосудов головного мозга (Кацнельсон Л.А., Фирофонова Т.И., Бунин А.Я., 1990), всем больным с НС проводилось офтальмоскопическое обследование, что позволило выявить изменения со стороны сосудов глазного дна и самого зрительного нерва. Учитывая, что процессы адаптации неодинаковы в разные периоды НС, нами проводилось исследование вегетативного тонуса по данным кардиоинтервалографии (КИГ).

Исследование проводилось на приборе «Нейрон-Спектр-3М» с компьютерной обработкой. Для объективного исследования вегетативного тонуса была реализована возможность проведения анализа вариабильности сердечного ритма методом «вариационной пульсометрии» по Р. М. Баевскому.

Изучались следующие показатели:

Мода (Мо)- диапазон значений наиболее часто встречающихся кардиоинтервалов, указывающих на уровень функционирования системы кровообращения; Амплитуда Моды (АМо) - число кардиоинтервалов, соответствующих диапазону моды, отражает мобилизующий эффект централизации управления ритмом сердца, обусловленный влиянием симпатического звена вегетативной нервной системы (в процентах от общего числа анализированных кардиоинтервалов); Вариационный размах (ВР) - показывает суммарный эффект регуляции сердечного ритма, который обусловлен влиянием парасимпатического звена; Индекс напряжения (ИН) - определяет степень централизации управления сердечным ритмом; Индекс вегетативного равновесия (ИВР)-отражает соотношение активности симпатического и парасимпатического звеньев вегетативной нервной системы; Показатель адекватности процессов регуляции АМо/Мо (ПАПР) -характеризует сопряженность между активностью симпатического отдела вегетативной нервной системы и ведущим уровнем функционирования синусового узла; Вегетативный показатель ритма (ВПР) - отражает активность автономного контура регуляции. Особенности формирования иммунологических процессов у больных нейросифилисом с исследовались на базе Ставропольского краевого диагностического центра и включали определение иммунного статуса по показателям естественной неспецифической резистентности: фагоцитоз (поглотительная активность), НСТ (кислородзависимое переваривание поглощенных объектов); в том и другом случаях изучали фагоцитоз спонтанный, индуцированный (стимулированный) и резервный (определяемый соотношением показателей, выявленных индуцированным к показателям спонтанного фагоцитоза); миелопероксидаза, катионные белки (килороднезависимое переваривание поглощенных объектов), и СD₁₆ (естественные клетки киллеры ). Кроме того, изучалось количественное содержание в крови клеточных элементов, участвующих в формировании специфической иммунологической реактивности (СD_2,СD₃, СD₄, СD₈, СD_{19 ,} СD_25, HLA-DR) и гуморального звена иммунитета (IgA, IgM, IgG, ЦИК), которые определяли современными иммунологическими методами, применяемыми в настоящее время в указанном выше центре (Ракитина Е. Л. и др.., 1999), а также определялись антитела к фосфолипидам, (в частности, исследовались антитела к кардиолипину (КЛ)), и к фактору некроза опухоли-альфа (ФНО-а) в сыворотке крови пациентов с целью уточнения патофизиологических механизмов течения нейросифилиса. Антитела к фосфолипидам являются маркерами эндотелиального повреждения или отражают наличие воспалительных изменений в сосудистой стенке (Алекберова З.С. с соавт. 1996. Калашникова Л.А.,с соавт. 1996). ФНО-а - провоспалительный цитокин, активно участвующий в регуляции межклеточного взаимодействия. Главным источником ФНО-а являются макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты, микроглия, астроциты. ФНО-а усиливает экспрессию молекул адгезии и антигенпредставления на эндотелии сосудов и повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера. Кроме того, ФНО-а является индуктором апоптоза, в частности, глиальных и нейрональных клеток (Воробьева Н.А., Гервазиева Н.Л., 2001).

Антитела к основному белку миелина (ОБМ), определялись методом иммуноферментиого анализа (ИФА). Определение проводилось за счет специфического взаимодействия ОБМ, сорбированного на планшете с антителами к ОБМ, содержащимися в спинномозговой жидкости (СМЖ).

Состояние периферической крови изучалось по общепринятой методике. Основное внимание уделялось лейкоцитарной формуле.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью компьютерных программ: BIOSTAT.EXE for Windows. Обработку цифрового материала проводили с использованием параметрических и непараметрических методов в соответствии с положениями общепринятыми при статистической обработке результатов изучения биологических объектов. (Сергиенко В.И., Бондарева 2006). В работе использовали коэффициент корреляции Пирсона а также критерий соответствия Пирсона- хи-квадрат (ч²), Меру связи двух переменных на основе критерия хи-квадрат определяли коэффициентом Крамера (Терещенко О.В. 2003), а также использовали учебные пособия «Математические методы статистической обработки медико-биологической информации» под ред. О.Е.Хуторской, Москва 2004.

Результаты исследования и их обсуждение. Клиническое обследование больных с нейросифилисом проводилось в разные периоды в зависимости от сроков имеющейся патологии нервной системы. При тщательном неврологическом обследовании у больных с НС было выявлено значительное количество жалоб самого разнообразного характера. Чаще всего больные предъявляли жалобы на головную боль различной локализации и интенсивности, несистемное головокружение, быструю утомляемость, слабость, нарушение внимания, расстройства сна, усиленное выпадение волос. Головные боли носили преимущественно диффузный характер и волнообразное течение.

Часть больных отмечала нарушения сна, выражающиеся в затрудненном засыпании, неглубоком сне, с частыми пробуждениями. Диссомнические расстройства выражались также в дневной сонливости при хорошем ночном сне. В 20% больные жаловались на нарушение зрения. Обращало на себя внимание расстройство со стороны эмоциональной сферы у 30% больных. Больные предъявляли жалобы на раздражительность, тревожность, угнетённость, немотивированную агрессивность, эмоциональную лабильность. В 10% случаев больные предъявляли жалобы на слабость в конечностях различной степени выраженности, возникшую остро и носившую стойкий, а в некоторых случаях преходящий характер, с положительной динамикой после начала специфической терапии.

Оценка неврологического статуса у больных с НС позволила выявить неоднородную, полиморфную неврологическую симптоматику поражения различных уровней и структур центральной нервной системы.

В ходе анализа клинических проявлений заболевания с учетом субъективной и объективной неврологической симптоматики у больных с ранними проявлениями патологии нервной системы при НС были выделены следующие ведущие неврологические синдромы: вегето-сосудистой дистонии (28%); рассеянной неврологической симптоматики (54%); очагового поражения головного мозга (9%); поражения мозговых оболочек (менингеальный синдром) (9%) и их сочетания.

При поздних проявлениях патологии нервной системы при НС наиболее часто выявлялись следующие синдромы: вегето-сосудистой дистонии (15%); рассеянной неврологической симптоматики (45%); очагового поражения головного мозга (24%); поражения мозговых оболочек (менингеальный синдром) (16%) и их сочетания (рис.1 и 2). Было отмечено, что при ранних проявлениях НС доминировал синдром вегето-сосудистой дистонии и рассеянной неврологической симптоматики. Анализ поздних проявлений НС показал превалирование синдрома очагового поражения головного мозга и рассеянной неврологической симптоматики.

Сравнительный анализ больных с ранними и поздними проявлениями НС в зависимости от возраста показал, что чем дальше от начала заболевания, тем сильнее нарастала патология нервной системы, в связи с чем, чаще встречается синдром рассеянной неврологической симптоматики и очагового поражения головного мозга.

Рис.1 Процентное распределение неврологических синдромов при ранних проявлениях НС.



Рис.2 Процентное распределение неврологических синдромов при поздних проявлениях НС.

Одинаково часто встречался синдром вегето-сосудистой дистонии (p?0,05). Независимо от длительности НС, данный факт указывает на большую чувствительность и заинтересованность вегетативных центров при НС.

Характерной особенностью клинического течения современных форм нейросифилиса является отсутствие объективных неврологических симптомов как при ранних, так и при поздних проявлениях патологии ЦНС. В настоящее время редко встречаются классические проявления НС, описанные классиками сифилитологии (Бехтерев В. М., 1889, 1902; Лурия Р. А., 1925; Маргулис М.С.1949) . В клинической картине сегодняшнего дня преобладают преимущественно стертые формы, часто нивелирующиеся другой неврологической симптоматикой, а в ряде случаев скрывающиеся под другими неврологическими заболеваниями (Скрипкин Ю.К. с соавт.,2001; Самцов А.В. 2006; Герасимова М.М. 2001).

Мы считаем, что концептуальным является следующее утверждение, - оценка вовлечения нервной системы в патологический процесс при нейросифилисе в полной мере может базироваться лишь на всестороннем обследовании, которое должно включать в себя кроме лабораторно-иммуннологических исследований клинических данных и результаты современных нейрофизиологических методов обследования. В этой связи, особое место занимает исследование вызванных потенциалов мозга, результаты которых позволяют оценить состояние специализированных структур ЦНС (зрительные и слуховые проводящие пути с корковыми специализированными регионами, когнитивные показатели), а также исследование биоэлектрической активности головного мозга. Диагностический поиск в данном направлении позволяет судить о динамике нейрофизиологических процессов в ЦНС при изменении показателей составляющих патологического состояния головного мозга.

Дополнительные методы обследования больных с НС позволили выявить отклонения нейрофизиологических показателей различной степени. Особое место занимало исследование вызванных потенциалов мозга, позволяющих дать оценку состояния специализированных структур ЦНС. Регистрация вызванных потенциалов (ВП) мозга является объективным и неинвазивным методом тестирования функций ЦНС человека, (Супин с соавт., 1986; Зеньков Р.Л. с соавт., Гнездицкий В.В., 1990; 1991; Карпов С.М. 2006; Forbs 1963; Regan,1989) позволяющим получить информацию о функциональном состоянии корковых и глубинных структурах мозга. Динамическое изучение ВП и их сопоставление в разные периоды НС дало возможность судить о изменениях параметров нейрофизиологических процессов.

электроэнцефалография нейросифилис церебральный гемодинамика



Рис.3 . Показатели ВЗП волны Р2 по амплитуде в поздние проявления патологии нервной системы

Рис.4 Показатели латентного периода волны Р2 в ранние и поздние проявления патологии нервной системы при нейросифилисе (в мкВ). при нейросифилисе (мс).

Исследование позволило выявить, что средние показатели компонента Р2 по латентному периоду между ранними и поздними проявлениями НС выявило достоверное (р?0,05) различие от контрольной группы и составило в первом случае 108,3?1,29мкВ, во втором 111,2?2,82мкВ (контроль 103,7?1,61мкВ). (рис.3 и 4).

Амплитудный анализ волны P2, являющейся следствием генерации в коре стриатума - 17-18-е поле (Гнездицкий В.В. 1997), показал, что в позднем периоде имело место достоверное (р?0,05) снижение силы ответа на предъявляемый стимул и составило в 1-й группе - 4,23?1,49мкВ. Данный показатель в раннем периоде достоверно (p?0,05) был ниже контрольных значений и составил 6,1?1,93 мкВ, (контроль - 9,8?0,67мкВ).

Нами был проведен сравнительный анализ по возрастным группам с разными проявлениями патологии нервной системы при НС. Так в раннем периоде наибольшие изменения были выявлены по латентному периоду волны Р2. Данный показатель достоверно (р?0,05) был выше контрольных значений в группе больных в возрасте старше 40 лет и составили Р2 - 113,2?1,45мс (контроль -103,7?1,61мс). В меньшей степени изменения латентного периода коснулись больных 1-й группы в возрасте 21-30 лет. Достоверные отличия (р?0,05) волны Р2 были выявлены у обследованных с поздними проявлениями НС в возрасте 31-40 лет и составили 111,5?1,28мс.

Корреляционный анализ выявил положительную зависимость выраженности неврологических нарушений от увеличения латентного периода (+0,59±0,11). Выявленная закономерность свидетельствует о том, что при более выраженных неврологических нарушениях демиелинизирующие процессы протекают наиболее интенсивно.

Сравнительный анализ амплитуды волны P2 показал, что у больных с патологией нервной системы при НС имело место достоверное (р?0,05) снижение силы ответа на предъявляемый стимул как в 1-ой так и во 2-ой опытных группах. Так достоверные (р?0,05) изменения отмечались при ранних проявлениях при НС и составили 6,5?0,61мкВ. При поздних проявлениях НС - 4,9?1,72мкВ. Данный показатель четко определял торможение корковых структур зрительного анализатора у больных в разные периоды патологии нервной системы при НС. Необходимо отметить, что наиболее значимые изменения были отмечены у больных в возрасте старше 40 лет. Так, при раннем нейросифилисе достоверно (р?0,01) снижение амплитуды Р2 составило 3,1?0,95мкВ. Депрессивный характер волны Р2 был отмечен и во 2-й группе (3,0?1,2 мкВ).

Таким образом, полученные данные импульсного воздействия (ВЗП) позволили дать объективную оценку состоянию зрительного анализатора в разные периоды НС, связанную с нарушением проводимости по нервным волокнам, а следовательно о демиелинизирующих процессах. Наибольшие изменения по времени проведения нервного импульса были выявлены у больных старше 40 лет с поздними проявлениями патологии нервной системы при НС.

Для оценки функции слухового анализатора регистрировались длиннолатентные слуховые вызванные потенциалы (ДСВП) на звуковой стимул, которые выявили нарушения количественных характеристик исследуемых компонентов. Показатели ДВСП как при ранних проявлениях патологии нервной системы при НС, так и при поздних, отличались от контрольной группы. Так отмечено достоверное (р?0,05) увеличение латентного периода при раннем НС, которое составило 106,7?1,72мс, при позднем НС достоверно (р?0,01) увеличение латентного периода равнялось 109,3?2,91мс (контроль 100,4?1,41мс).

Амплитудный показатель, наиболее четко отражающий слуховой корковый потенциал головного мозга, позволил выявить изменения данного критерия при НС в разные периоды. Так амплитуда волны Р2 при ранних проявлениях НС достоверно (р?0,01) отличалась от контрольной группы и составила - 6,1?1,63мкВ (контроль - 8,1?0,48мкВ). При поздних проявлениях НС этот показатель также достоверно (р<0,01) был ниже контрольной группы и составил -5,6?0,91мкВ (рис. 10 и 11).

Был проведен сравнительный анализ показателей ДВСП у больных в разных возрастных группах. Так, нами было выявлено, что удлинение латентного периода волны Р2 наблюдалось преимущественно у больных старше 40 лет с ранними и поздними проявлениями НС. Так показатель латентного периода достоверно (р?0,01) отличался от показателей контрольной группы и составил при ранних проявлениях - 109,1?2,73мс, при поздних проявлениях - 110,2?2,68мс (контроль -100,4?1,41мс).

Были отмечены депрессивные изменения амплитуды волны Р2. Так при ранних проявлениях у больных старше 40 лет амплитуда Р2 составила - 5,9?0,73мкВ и достоверно (p<0,05) отличалась от контрольной группы (контроль - 8,1?0,48мкВ). При поздних проявлениях в аналогичной группе этот показатель составил - 5,1?0,84мкВ и также достоверно (р<0,05) была ниже контрольной группы. Амплитуда волны Р2 у больных 21-30лет с ранними и поздними проявлениями достоверно (р<0,01) отличалась от контрольной группы и составила в первом случае - 7,9?0,81мкВ, во втором - 7,1?1,61мкВ.

Амплитудный показатель, наиболее четко отражающий возбудимость корковых потенциалов головного мозга, позволил выявить изменения данного показателя при НС с разными формами.

Изучение акустических корковых вызванных потенциалов позволило оценить преимущественно депрессивный характер корковых изменений при НС на предъявляемый стимул. Опираясь на полученные данные, мы отметили, что корковая «депрессия» регистрировалась на протяжении всего периода течения НС и имела нарастающий характер. Следует отметить, что данные изменения превалировали в группе старше 40 лет преимущественно у больных с поздними проявлениями патологии нервной системы. Менее значимыми они были у больных молодого возраста.



Рис.6. Сравнительные показатели латентного периода волны Р2 в разные периоды НС (в мс).

Рис.7. Сравнительные показатели амплитуды волны Р2 в разные периоды НС (в мкВ).

Сопоставляя полученные результаты по амплитудным показателям при ВЗП и при ДВСП у больных молодого возраста (21-30 лет), где было отмечено умеренная корковая депрессия по показателям обеих методик, эти изменения не носили достаточно четкую специфичность у больных с патологией нервной системы при НС. На наш взгляд, этот факт говорит о схожести происходящих процессов в разные периоды течения НС, с преобладанием структурных изменений в головном мозге в позднем периоде.

Принимая во внимание клинические проявления ранних и поздних проявлений патологии нервной системы при НС в возрасте 21-30 и старше 40 лет, где неврологическая картина наиболее различима. Полученные результаты дают возможность утверждать, что изменение латентного периода является, дифференцировано-различимыми для разных периодов течения НС.

Полученные результаты по показателям ДВСП позволяют полагать, что при НС преобладают демиелинизирующие процессы (наличие удлинения латентного периода) и депрессия корковых структур (снижение амплитуды ответа), приводящие корковые слуховые зоны в состояние малой реактивности в зависимости от длительности заболевания, особенно у больных старше 40 лет. Принимая во внимание, что группе 21-30 лет процессы демиелинизации не носили значимый характер (по результатам антител к ОБМ), в этой связи показатели латентного периода ДВСП мало различимы с показателями контрольной группы, как у больных с ранними, так и с поздними проявлениями патологии нервной системы при НС.

Результаты, полученные при исследовании, дают возможность оценить нарушения, возникающие в системе нейрональных взаимоотношений, проведение импульса с ответной реакцией в системе слухового анализатора и проследить периоды восстановления данных нарушений, что в свою очередь облегчает возможность уточнения характера и выраженности происходящих процессов в головном мозге при нейросифилисе.

Исследование когнитивных нарушений по данным когнитивных ВП Р300 позволило выявить неоднородность в восприятии и анализе получаемой информации в опытных группах и дать количественную оценку этим изменениям в разные периоды НС. В настоящее время методика Р300 включена в рекомендуемые методы обследования ВП для клинического использования Международной и Американской ассоциацией клинических нейрофизиологов (J.Clinical Neurophysiology, 1993). По данным литературы (Гнездицкий В.В., Иваницкий А.М. 1976, Campbell K.B.1990) увеличение латентности и повышение амплитуды Р300 рассматриваются, как чувствительный индикатор когнитивных нарушений, и связывают его с затруднением процессов дифференцировки и опознания сигналов, нарушением механизмов оперативной памяти и направленного внимания.

Показатели Р300 с разными проявлениями НС отличались от контрольной группы и составили по времени латентного периода достоверно (р?0,01) с ранними проявлениями - 306,1?1,86мс, при поздних проявлениях -309,9?1,48мс (контроль -302,3?1,69мс). Амплитуда волны Р300 на предъявленный стимул по результатам наших исследований была превышена в обоих случаях и составила при ранних -8,6?0,93мкВ, при поздних проявлениях - 8,9?0,52мкВ (контрольная группа -7,1?0,81мкВ). (рис.8 и 9). Повышение амплитуды волны Р300 свидетельствует об увеличении количества нейронов для переработки поступающей информации и принятия решения.

Анализ латентного периода и амплитуды Р300 позволил сопоставить в разных возрастных группах количественные колебания эндогенной волны.

Оценка когнитивных ВП в возрасте 31-40 лет по показателям латентного периода Р300 выявила достоверное (р?0,01) увеличение при ранних проявлениях НС - 309,2?1,51 мс в сравнении с контрольной группой. Такая же тенденция была выявлена у больных старше 40 лет, достоверное (р?0,01) увеличение составило 311,1?0,71 мс.

Исследование аналогичного показателя при поздних проявлениях НС в возрасте 31-40 лет и старше 40 лет позволило выявить достоверное (р?0,01) увеличение латентного периода и составило 311,2?1,67мс и 312,6?0,93мс соответственно.



Рис.8. Сравнительные показатели латентного волны Р300 (в мкВ) в разные периоды НС.

Рис.9. Сравнительные показатели амплитуды периода волны Р300 (в мс) в разные периоды НС.

Анализ когнитивных ВП при НС, проведенный у больных как с ранними, так и с поздними проявлениями при НС в возрасте старше 40 лет, позволили выявить достоверное отклонение во временных и амплитудных показателях по сравнению с контрольной группой. Однако достоверной разницы между показателями при ранних и поздних проявлениях при НС обнаружено не было.

В ранее проведенных исследованиях (ВЗП и ДВСП), в которых отмечалось нарушение проводимости по специализированным структурам, этот факт расценивается нами как процесс димиелинизации структур нервной системы при НС. В этой связи исследование когнитивных вызванных потенциалов имеют схожие процессы/изменения, что приводит к удлинению латентного периода, а следовательно, к нарушению обработки поступающей информации. Данные изменения были выявлены преимущественно у больных, возраст которых превышал 40 лет и расценивались нами, как процессы демиелинизации. Увеличение амплитуды ответа в молодом возрасте, а затем снижение амплитуды у больных старше 40 лет, свидетельствует о неоднозначном формировании нейронального ответа и количества нейронов, привлеченных к обработке информации, а значит о последовательной перестройке «нейрональных ансамблей» при нейросифилисе.

В этой связи увеличение латентности и снижение амплитуды Р300 рассматриваются нами как чувствительный индикатор когнитивных нарушений, позволяющий связать его с затруднением процессов дифференцировки и опознания сигналов, нарушением механизмов оперативной памяти и направленного внимания, а также снижением концентрации обследуемого. В связи с чем, для уточнения характера когнитивных нарушений было проведено психодиагностическое тестирование.

...