Аутоиммунные аспекты патогенеза и профилактики перинатальных осложнений при сахарном диабете у матери

Угроза прерывания беременности отмечалась в 35,5% случаев, а частота угрозы преждевременных родов в 30,1% наблюдений, однако достоверных различий между исследуемыми группами выявлено не было.

Таким образом, у 92,5% беременных с СД, имеющих нарушения органоспецифического и у 93,0% органонеспецифического иммунитета отмечалось осложненное течение беременности.

Оценивая особенности в показателях кровотока в аорте, пуповине плода и спиральных артериях в зависимости от разных типов аутоиммунных, нарушений не выявлено. Только снижение резистентности в среднемозговой артерии плода коррелирует с тяжестью постнатального поражения ЦНС.

Установлена взаимосвязь в динамике изменения параметров плацентарного лактогена и прогестерона и нарушений органоспецифичной иммунореактивности. При изолированном повышении АТ-И отмечается тенденция к возрастанию концентрации плацентарных гормонов на протяжении всего гестационного процесса, при этом уровень плацентарного лактогена достигал самых высоких значений (78-90П) среди всех обследованных беременных (p<0,008) после 28 нед., а концентрация прогестерона уже с 18-19 нед. достоверно (p<0,01) превышала аналогичные показатели у пациенток других групп, достигая максимума (70-90П) в сроке 28-32 нед.

При изолированной гиперпродукции АТ-Р характерным признаком нарушений в плацентарном компоненте ФПК является сниженная (не превышающая 50 П уровня) продукция данных гормонов на протяжении всего гестационного процесса, при этом уровень плацентарного лактогена принимал наиболее низкие значения (18-30 П) после 26 нед. гестации (p<0,01). На фоне низкой (<40 П) продукции прогестерона в течение беременности (p<0,03), наиболее выраженный спад уровня гормона (ниже 20 П) имел место на сроках 14-18 нед. и после 30 нед. беременности.

Следует отметить, что характер изменения плацентарных показателей в 1-ой группе приближен к динамике аналогичных параметров 2-ой группы.

Динамика уровня эстриола на протяжении беременности во всех исследуемых группах имела сходный характер: умеренное снижение в 1 триместре, падение концентрации (за исключением 4 группы) в начале второго, последующая тенденция к нарастанию во 2-ой половине гестации. Уровень кортизола - в первой половине беременности во всех исследуемых группах значительно повышен, а в дальнейшем существенное падение концентрации гормона наблюдалось у пациенток 3-ей и 4-ой групп, причем в последнем случае изменения носили достоверный характер по сравнению с другими группами (p<0,01). Данный факт может говорить о срыве компенсаторных возможностей адаптационных систем в организме плода.

Уровень -фетопротеина у пациенток первых трех групп имел тенденцию к возрастанию (>65П), начиная со 2 половины гестации, что свидетельствовало о недостаточной функциональной зрелости плода. В гиперреактивной по АТ-И группе указанные изменения являлись более стойкими и выраженными (70-90П), (p<0,05), у беременных, гипореактивных к обоим антигенам (4 группа), концентрация -фетопротеина находилась на достоверно (p<0,03) более низком уровне в течение всего процесса гестации.

У женщин, с изолированным повышением АТ-И, достоверно чаще (p<0,01) имело место рождение детей с нормальной и крупной массой тела (перинатальных потерь в этой группе не наблюдалось). Синдром задержки развития плода отмечался в 26% случаев, наиболее часто в 3-ей (гиперреактивной по АТ-Р) группе - у 27 пациенток (75%), p<0,0008. Самый высокий процент перинатальных потерь (25%) был отмечен среди пациенток, имеющих высокую иммунореактивность только антирецепторных антител (3 группа), а также характеризующихся гипопродукцией АТ-И и АТ-Р (4 группа) - 16%. Аналогичный показатель в 1 группе (с высоким уровнем сывороточной реактивности к обоим антигенам) составил 5,3%.

Гормональная функция ФПК у беременных с СД, имеющих нарушения органонеспецифического звена иммунитета имела свои особенности в зависимости от типа нарушений. Высокая концентрация плацентарного лактогена коррелирует с высоким уровнем органонеспецифических аутоантител. При сравнении уровня содержания плацентарного лактогена в плазме крови у женщин с СД в III С группе его медиана соответствовала 75,8 (19,75-89,65) П уровню, достоверно (р<0,005) превышала аналогичные показатели в остальных группах. В III С группе концентрация эстриола соответствовала 81,4 (68,1-94,1) П уровня, что достоверно (р<0,001) отличало их от беременных I А и II В групп и свидетельствовало о значительном напряжении функции ФПК. Продукция кортизола в IIIС группе находилась значительно выше популяционных нормативов, что свидетельствует о значительном напряжении компенсаторных механизмов у матери и плода и достоверно (р<0,001) отличало их от пациенток I А и II В групп .

На основании определения концентрации в плазме крови плодовых и плацентарных гормонов, а также ультразвуковых методов исследования плода ФПН у беременных с СД, имеющих нарушения органонеспецифического звена иммунитета, диагностировалось в 24,7% случаев. Обращает на себя внимание, что в группе пациенток, у которых беременность протекала на фоне иммуносупрессии, ФПН имела место в 90,1% случаев, тогда как в I А и II В группах в 17,7% и 14,3% случаев соответственно.

Дети с явлениями макросомии (перцентиль массы тела превышал 75 П уровень) встречались во всех сравниваемых группах. В III С (гиперреактивной) группе макросомия - имела место во всех 100% случаев. Во II В (сочетанных, разнонаправленных нарушений) группе макросомия выявлялась у 71,4% новорожденных. Наименьшее их число отмечалось в I А (гипореактивной) группе и составляло 37,1%. Признаки гипотрофии (перцентиль массы тела располагался ниже 25 П уровня) были более характерны для новорожденных в I А группы у 11(20,4%), что свидетельствовало о наличие плацентарной недостаточности.

Можно представить следующие варианты развития ФПН: Гипореактивность как органонеспецифического, так и органоспецифического звеньев иммунитета приводит к развитию ФПН со снижением уровня плодовоплацентарных гормонов и гипотрофией плода.

Гиперпродукция органонеспецифических и органоспецифических аутоантител приводит к развитию ФПН с повышением (напряжением) уровня плодово-плацентарных гормонов и с макросомией плода.

Тяжесть состояния новорожденного в течение раннего неонатального периода в данной работе была основным критерием оценки антенатальных повреждений плода. В работе было применено условное разделение новорожденных и их матерей на пять групп (группы А...Е) с выраженными различиями в клиническом состоянии и проявлениями поражения ЦНС, а также разными исходами раннего неонатального периода. В таблице 4 представлены данные о характере течения раннего неонатального периода в зависимости от изменений органоспецифического иммунитета у их матерей.

Таблица 4. Характер течения раннего неонатального периода в зависимости от изменений органоспецифического иммунитета у их матерей

	Группа А n(%)	Группа В (%)	Группа С n(%)	Группа D n(%)	Группа E n(%)	всего n(%)
1 группа	10 (12,1)	13* (15,8)	10 (12,1)	45 (55,1)	4 (4,9)	82 (35)
2 группа	13* (21,6)	18* (30,0)	14 (23,3)	15 (25,1)	-	60 (25,6)
3 группа	2 (5,5)	3 (8,5)	2 (5,5)	20** (55,5)	9** (25)	36(15,3)
4 группа	4 (7,1)	3 (5,6)	4 (7,1)	36** (64,2)	9** (16)	56 (24,1)
всего n(%)	29 (12,3)	37 (15,8)	30 (12,8)	116 (49,6)	22 (9,5)	234

достоверность р<0,002 с 3 и 4 группами

достоверность р<0,002 с 1 и 2 группами

Следует отметить, что самая благоприятная в отношении прогноза рождения детей с удовлетворительным течением раннего неонатального периода (группы А+В) является 2 группа, с изолированным повышением антител к инсулину 51,6%, что достоверно больше, чем в других группах (р<0,002).

В таблице 5 представлены данные о частоте встречаемости в изучаемых группах пациенток с СД, имеющими нарушения органонеспецифического иммунитета, новорожденных в зависимости от течения у них раннего неонатального периода.

Таблица 5. Характер течения раннего неонатального периода в зависимости от изменений органонеспецифического иммунитета у их матерей

	Группа А	Группа В	Группа С	Группа D	Группа E	всего
IА группа	1 (9,1)	2 (18,2)	2 (18,2)	6** (54,5)	-	11
IIВ группа	5* (17,9)	7* (25,0)	9 (32,1)	6 (21,4)	1* (3,6)	28
IIIС группа	2 (3,7)	9 (16,7)	12 (22,2)	31** (57,4)	-	54
всего	8 (8,6)	18 (19,3)	24 (25,8)	43 (45,2)	1 (1,1)	93

достоверность р<0,002 с I А+ III С

достоверность р<0,002 с II В

Самые неблагоприятные в отношении прогноза являются I А и III С группы (54,5% и 57,4% тяжелых детей соответственно. Во II В группе разнонаправленных изменений органонеспецифического иммунитета у матерей с СД отмечается достоверно большее число детей с удовлетворительным состоянием 42,9% (р<0,002).

Таблица 6. Частота встречаемости перцентильных значений массы у новорожденных с диабетической фетопатией

Перцентили массы	Группа А n=35	Группа В n=43	Группа С n=34	Группа Д n=134	Группа Е n=26
10	1 (2,8)	2 (4,6)	-	5 (3,7)	3 ** (11,5)
25	4 (11,4)	6 (13,9)	9 (26,5)	15 (11,2)	5 ** (19,2)
50	17* (48,5)	16* (37,2)	7 (20,5)	30 (22,4)	6 (23,1)
75	7 (20,0)	13 (30,2)	14 (41,2)	37 (27,6)	6 (23,1)
90	6 (17,3)	2 (4,6)	2 (5,9)	27** (20,2)	5** (19,2)
97	-	4 (9,5)	2 (5,9)	20 ** (14,9)	1 ** (3,9)

достоверность р<0,002 с С, Д и Е группами

достоверность р<0,002 с А , В и С группами

Данные, представленные в таблице 6 указывают, что 79,9% новорожденных группы А родилось с весом, находящимся в границе от уровня 25 до 75 диабетического перцентиля (П), 17,3% детей имели избыточную массу (более 90 П) и 2,8% - массу менее 25 П.

Тенденция увеличения массы тела с утяжелением состояния от среднетяжелого до тяжелого (группы В, С, Д) возрастает - 14,1%, 11,8% и 35,1% соответственно и у умерших - 23,1%, а также увеличивается количество новорожденных с недостатком массы 4,6% , 0%, 3,7% соответственно и 11,5% детей, умерших постнатально. Это говорит о том, что новорожденные, умершие постнатально, могут иметь как избыток веса, так и его недостаток. Можно преположить, что избыточная масса тела у детей с диабетической фетопатией служит компенсаторным механизмом адаптации к иммунной агрессии со стороны организма матери, а ее недостаток является прогностически неблагоприятным фактором и говорит о срыве компенсаторных механизмов адаптации плода к условиям постнатального существования.

Оценивая уровень АТ-И и АТ-Р выявлено, что, чем выше их уровень у матерей, тем тяжелее состояние ребенка в раннем неонатальном периоде. Такая же тенденция прослеживается при определении уровня АТ-Р у их новорожденных - чем тяжелее состояние новорожденного, тем выше их уровень.

Эти данные позволяют говорить об АТ-И, как о повреждающих факторах для плода и новорожденного у матерей с СД, и прогнозировать состояние новорожденного еще на этапах его внутриутробного развития. Патент РФ №2208791- способ прогнозирования тяжести состояния ребенка у матерей с СД. Если в ходе развития беременности уровень сывороточной иммунореактивности АТ-И у матери, страдающей СД: не превышает 20 у.е. от уровня контрольной группы, следует ожидать, что состояние ее новорожденного будет удовлетворительным как при рождении, так и в течение раннего неонатального периода; превышает 21 у.е., но менее 35 у.е. - среднетяжелое; превышает 35 у.е., но менее 50 у.е. - тяжелое; превышает 50 у.е. - состояние может быть крайне тяжелое, что может привести к постнатальной гибели.

На основании этих данных можно сделать заключение о том, что уровень АТ-И у новорожденного ребенка является адаптивным параметром, величина которого пропорциональна состоянию здоровья новорожденного. Повышенная продукция АТ-И в организме ребенка является защитной реакцией на избыточное поступление материнских АТ-Р. В ситуациях, когда иммунная система ребенка оказывается не способной уравновесить избыток материнских АТ-Р, блокирующих инсулиновые рецепторы и резко нарушающих нормальную утилизацию глюкозы его органами и тканями, наступает срыв адаптации, что сопровождается прогрессивным утяжелением общего состояния новорожденного, вплоть до его гибели.

Представлял интерес вопрос возможного участия нейротропных аутоантител в патогенезе перинатальных поражений нервной системы плода и новорожденного. Обнаружено, что их уровень у детей контрольной группы находится в узком диапазоне от 17,0 до 22,0 у.е., а соотношение «идиотип\антиидиотип» от 0,9 до 1,1, т.е. система находится в равновесии, причем с ростом ребенка существенно не меняется, т.е. остается в узком диапазоне нормы от 17 у.е. до 30 у.е., а соотношение - 0,9 - 1,1.

У всех новорожденных детей основной группы, не имеющих нарушения со стороны ЦНС, отмечается повышенный уровень изучаемых нейротропных аутоантител, по сравнению с контрольной группы (р<0,003). Причем уровень антител и их антиидиотипов к ФРН высок во всех группах и не зависит от тяжести состояния ребенка. Это свидетельствует о недостатке ФРН у все новорожденных, матери которых страдают СД, а в динамике наблюдения по суткам жизни у новорожденных с различной степенью тяжести поражения ЦНС достоверных различий отмечено не было. По всей вероятности, что сывороточная анти-ФРН иммунореактивность может быть обусловлена (частично) антителами к инсулину, перекрестно реагирующими с ФРН и носит врожденный характер.

При изучении уровней аутоантител (идиотип\антиидиотип) к белкам S100 и GFAP в зависимости от тяжести поражения ЦНС выявдена следующая закономерность.

При легком поражений ЦНС отмечается повышение уровня нейротропных аутоантител (от 44,3 у.е. до 60,4 у.е), при этом идиотип\антиидиотипическое равновесие не нарушается, что свидетельствует о внутриутробном страдании клеток мозга, т.к. белок GFAP - глиофибриллярный кислый белок, появляется достаточно рано на 17-18 сутки эмбриогенеза. Его продукция связана с функционированием цитоскелета астроцитов. Основная функция GFAP- структурная, он является белком промежуточных филаментов астроцитов, его экспрессия увеличивается после раздражающих воздействий на нервную систему (Cass S.P. et.al., 1990). С утяжелением состояния отмечается снижение уровня нейротропных аутоантител (от 20,4 у.е. до 33,2 у.е), с преобладанием антиидиотипических антител при средненяжелом поражении и идиотипических антител (р=0,001) при тяжелом поражение ЦНС, т.е. с тяжестью поражения ЦНС нарушается идиотип-антиидиотипическое равновесие. Это позволило прогнозировать патологию ЦНС у детей (Патент РФ № 2147128).

Учитывая, что развитие ЦНС не заканчивается с рождением, а продолжается в постнатальном периоде, дальнейшее наблюдение за детьми в катамнезе позволило увидеть реализацию иммунных изменений при рождении.

На 1-ом году жизни все дети основной группы наблюдались у невропатолога по поводу перинатального поражения ЦНС гипоксического или гипоксически-травматического генеза. Наиболее часто диагностируемым был синдром двигательных расстройств (70,2%), а задержка моторного развития (41,1%).

В преддошкольном возрасте патология нервной системы наблюдалась у 78,4% детей, при этом ведущим синдромом было отставание в нервно-психическом развитии (16,4%).

В дошкольном возрасте отмечается некоторая тенденция к снижению числа детей с неврологическими нарушениями до 75% по сравнению с предыдущими периодами детства. В структуре этих нарушений отмечаются у четверти пациентов невротические реакции в виде тиков и гиперкинезов, у 16,6% детей - синдром гиперактивности, у 12,5% сохранялось отставание психомоторного развития и отмечалась задержка речевого развития.

В школьном возрасте вновь отмечена тенденция к росту патологии со стороны ЦНС до 83,3%. У 50% детей имеется синдром гиперактивности с дефицитом внимания, который, по данным литературы, может служить благоприятной почвой для возникновения ряда психических заболеваний (неврозов, психопатий), школьной и социальной дезадаптации, у 66,6% детей - невротические реакции и поведенческие нарушения. Четверть детей находятся под наблюдением у невропатолога по поводу эпилепсии (Рис.1).



Рис.1

Клиническое неблагополучие коррелирует или сопровождается иммунологическими изменениями со стороны аутоантител к инсулину и его рецепторам и нейротропным аутоантителам у детей.

Характерно, что дети, имеющие соматическую патологию (25%), имели значительные отклонения уровня АТ-И и АТ-Р и незначительные изменения уровня нейротропных аутоантител. У детей, имеющих неврологические отклонения (25%), отмечаются изменения в содержании нейротропных аутоантител разной степени выраженности и незначительные в АТ-И и АТ-Р. Дети, имеющие сочетанную патологию (50%), отмеют выражены изменения уровней как АТ-И и АТ-Р, так и нейротропных аутоантител (Рис.2). Это является дополнительным косвенным свидетельством преимущественной тропности антител к инсулину к нервной ткани, вероятно, обусловленной их перекрестной реактивностью с ФРН.

Эти данные позволили разработать иммунологический прогностический показатель поражения ЦНС у детей - Ро - суммарный вектор направленности уровней нейротропных аутоантител и их антиидиотипов, рожденных матерями с СД и определить следующие диагностически значимые правила:

Если Ро больше 0,67, то 88,9% детей, несмотря на степень тяжести при рождении, не имеют отклонений со стороны ЦНС в постнатальной жизни;

Если Ро меньше 0,33, то у 83,3% детей, несмотря на степень тяжести при рождении, имеют те или иные поражения ЦНС в постнатальной жизни.

Рис.2

Лечебные мероприятия. Для коррекции выявленных органоспецифических и органонеспецифических иммунных нарушений у 109 пациенток с СД 1 типа (группа сравнения) на этапе планирования и в процессе гестации в комплекс лечебных мероприятий были включены курсы неспецифической иммунокоррекции, включающие, ингаляционное введение гепарина (60 пациенток) по методике, используемой в МОНИИАГ, системная энзимотерапия (у 40 пациенток), использование Вобэнзима.

Таблица 7. Динамика содержания АТ-И и АТ-Р в сыворотке крови у пациенток с СД

	Длительность проводимой терапии
	0 день	5-6 день	10-11 день	14 день	20-21 день	27-28 день
на фоне ингаляционной гепаринотерапии
АТ-И	+35 (+31 +37)	+27 (+25 +30)	+37 (+34 +39)	+35 (+32 +37)	+16 (+13 +18)	+7 (+3 +9)
АТ-Р	+32 (+28 +35)	+33 (+27 +35)	+27 (+26 +31)	+33 (+27 +35)	+30 (+28 +34)	+29 (+26 +34)
на фоне вобэнзима
АТ-И	+54 (+50 +56)	+31 (+28 +33)	+11 (+10 +13)	+1 (+1 +4)	-14 (-16 -12)	-13 (-14 -11)
АТ-Р	+52 (+50 +54)	+40 (+36 +42)	+22 (+20 +25)	+12 (+9 +16)	-2 (-4 +1,5)	-1 (-3 +1,5)

здесь и далее - медиана (нижний квартиль, верхний квартиль)

Динамика изменения уровня АТ-И и АТ-Р на фоне ингаляций гепарина и вобэнзима у беременных с СД представлена в таблице 7. При использовании указанных видов неспецифической десенсибилизации удалось эффективно снизить уровень АТ-И в 86,7% случаев, однако снижение уровня АТ-Р более эффективно при терапии вобэнзимом. Эффект нормализации патологических уровней органоспецифических аутоантител был достаточно кратковременным (продолжительностью до 3-3,5 недель).

Динамика в содержании органонеспецифических аутоантител в сыворотке крови у пациенток с СД, получающих препарат вобэнзим и ингаляции гепарина, представлена в таблице 8. На фоне гепаринотерапии и применения вобэнзима отмечалось достоверное (p=0,009) снижение патологического уровня как аутоантител АТ 1типа, так и АТ 2типа. Эффект от проведения терапии был тоже достаточно кратковременным (продолжительностью до 3 недель).

Таблице 8. Динамика содержания органонеспецифических аутоантител в сыворотке крови беременных с СД

	Длительность проводимой терапии
	0 день	5-6 день	10-11 день	14 день	20-21день	27-28 день
на фоне ингаляционной гепаринотерапии
АТ 1типа	+35 (+31 +37)	+27 (+25 +30)	+37 (+34 +39)	+35 (+32 +37)	+16 (+13 +18)	+7 (+3 +9)
АТ 2типа	+32 (+28 +35)	+30 (+27 +35)	+27 (+26 +31)	+20 (+27 +35)	+17 (+28 +34)	+9 (+6 +14)
на фоне вобэнзима
АТ 1типа	+35 (+31 +37)	+32 (+25 +30)	+30 (+34 +39)	+25 (+32 +37)	+17 (+13 +18)	+8 (+3 +9)
АТ 2типа	+32 (+28 +35)	+30 (+27 +35)	+27 (+26 +31)	+28 (+27 +35)	+25 (+23 +34)	+19 (+17 +30)

здесь и далее - медиана (нижний квартиль, верхний квартиль)

Для снижения содержания как органоспецифических и органонеспецифических аутоантител, мы считаем необходимо проведение комбинированной неспецифической иммунокоррекции (ингаляционной гепаринотерапии и вобэнзима); длительность лечения должна составлять менее 4 недель, с интервалом 9-10 недель (в среднем 3-4 курса за беременность). При использовании указанного вида неспецифической десенсибилизации удалось эффективно снизить уровень АТ-И и АТ-Р в 86,7% случаев. В 76,1% случаев удалось эффективно снизить патологически повышенный уровень АТ 1 и 2 типов, в результате чего отмечалось уменьшение выраженности макросомии новорожденных (на 10-16 %), тяжести гестоза на 12%, отмечалось улучшение показателей функции ФПК в 22% случаев.

Таким образом, патогенетически обоснованные лечебно-профилактические мероприятия, проводимые на этапе планирования и течения беременности, включающие ингаляций гепарина и применение вобэнзима, приводят к нормализации патологического уровня органоспецифических и органонеспецифических аутоантител, что сопровождается снижением акушерских (гестоза средней степени тяжести - с 66,7% до 40%), диабетических (частоты эпизодов декомпенсации основного заболевания - с 27,9% до 4,7%) и перинатальных осложнений (тяжелых форм ДФ - на 36,4%, перинатальной смертности - с 6,3% до 2,4%).

В катамнезе на первом году жизни перинатальное поражение ЦНС снизилось с 96,7% до 88,8%, неврологические нарушения в преддошкольном возрасте - с 78,4 до 50% (достоверность р=0,002). При этом задания тестирующие сенсорную сферу выполнило 42,8% детей основной группы и 75% группы сравнения, двигательную сферу - 20,7% и 50%, эмоционально-волевую - 89,6% и 94%, познавательную - ни один ребенок и 54%, поведенческую - 76,6% и 88,8% детей соответственно. Это позволило снизить неврологическую патологию у потомства в катамнезе с 81,8% до 25,0%, увеличив количество здоровых детей с 5,3% до 50%.

Выводы

1. Установлена роль органоспецифических и органонеспецифических антител в патогенезе акушерских, перинатальных осложнений у беременных с СД и поражения нервной системы у их новорожденных и детей старшего возраста.

2. Доказана специфичность взаимодействия антиидиотипических антител к антиинсулиновым антителам с рецепторами инсулина, локализующимися на поверхностных мембранах разных типов клеток, что позволяет их рассматривать как антитела к рецепторам инсулина.

3. Разработана диагностическая тест-система, позволяющая количественно оценивать уровень аутоантител к инсулину и его рецепторам.

4. У 76,7% беременных с СД отмечается стойкий патологический уровень антител к инсулину и его рецепторам, а у 23,3% - стойкие изменения уровня органонеспецифических антител, данные нарушения не зависят от типа СД и сохраняются на протяжении всего срока гестации, приводя к поражениям ЦНС у 77,2% новорожденных.

5. У 92,5% беременных с СД, имеющих нарушения уровня органоспецифических аутоантител, отмечается осложненное течение беременности, в 100% случаев развивается гестоз с преобладанием тяжелых форм (44,4%), в 88,9% наблюдений - многоводие, в 77,8% - угроза прерывания беременности. У 93,0% пациенток с СД, имеющих изменения содержания органонеспецифических аутоантител беременность осложнилась у 69,9% гестозом (тяжелых форм не было), у 40,9% - многоводием и у 65,6% - угрозой прерывания беременности.

6. У 91,1% беременных с СД имеет место ФПН. Гиперпродукция изучаемых аутоантител сопровождается повышением уровня плодово-плацентарных гормонов и макросомией плода, а их гипопродукция - снижением плодово-плацентарных гомонов и гипотрофией плода.

7. Патологический уровень антител к инсулину и его рецепторам приводит к снижению резистентности в среднемозговой артерии плода и коррелирует (р=0,001) с тяжестью постнатального поражения ЦНС. Достоверных отличий в показателях кровотока в аорте, пуповине плода и спиральных артериях матки в зависимости от аутоиммунных нарушений не выявлено.

8. Прогностически неблагоприятным для состояния плода и новорожденного в раннем неонатальном периоде является уровень антител к инсулину и его рецепторам выше 50 у.е. у матерей с СД (р=0,001).

9. У 77,2% новорожденных матерей с СД имеется поражение ЦНС, которое сохраняется вплоть до школьного возраста, при этом выраженность симптомов зависит от уровня у них нейроспецифических аутоантител и их антиидиотипов (р=0,001). При легком поражений ЦНС отмечается их повышение, с утяжелением состояния отмечается снижение, с преобладанием антиидиотипических антител при средненяжелом поражении и антител первого порядка при тяжелом.

10. Использование патогенетически обоснованных методов неспецифической коррекции, включающих ингаляции гепарина и применение вобэнзима, приводит к нормализации патологического уровня органоспецифических и органонеспецифических аутоантител, что сопровождается снижением акушерских (гестоза средней степени тяжести в 1,6 раз), диабетических (частоты эпизодов декомпенсации основного заболевания в 6 раз) и перинатальных осложнений (тяжелых форм диабетической фетопатии на 36,4%, перинатальной смертности на 3,9%). Это позволило снизить неврологическую патологию у детей в катамнезе в 3,2 раза, увеличив количество здоровых детей в 9,4 раза.

11. Проведение специфической десенсибилизации путем интраназальнных аппликаций низкими дозами инсулина (лабораторная модель) приводит к стойкому и длительному снижению антител к инсулину.

Практические рекомендации

1. Для снижения степени тяжести и частоты акушерских и перинатальных осложнений в комплекс обследования беременных с СД любого типа необходимо включать исследование уровня органоспецифических и органонеспецифических аутоантител, начиная с этапа предгравидарной подготовки, затем не реже одного раза в месяц во время беременности.

2. О внутриутробном состоянии плода можно судить по уровню АТ-И у матерей с СД: если в ходе развития беременности уровень АТ-И не превышает 20 у.е. от уровня контрольной группы, следует ожидать, что состояние ее новорожденного будет удовлетворительным как при рождении, так и в течение раннего неонатального периода; превышает 21 у.е., но менее 35 у.е. - среднетяжелым; превышает 35 у.е., но менее 50 у.е. - тяжелым; превышает 50 у.е. - может быть крайне тяжелым, что может привести к постнатальной гибели.

3. С целью нормализации патологического уровня органоспецифических и органонеспецифических аутоантител целесообразно использовать следующие схемы неспецифической иммуннокоррекции:

- при гиперпродукции аутоантител - ингаляции гепарина в суточной дозе - 500 - 700 ЕД/кг, продолжительность терапии- не менее 28 дней, с интервалом 3-4 недели);

- при гиперпродукции аутоантител к рецепторам инсулина (АТ-Р) и гипопродукции органонеспецифических аутоантител (при отсутствии инфекции) - Вобэнзим 5 таблеток 3 раза в день в течение 10 дней, затем 3 таблетки 3 раза в день на протяжении 20 дней;

- при сочетанной гиперпродукции органоспецифических аутоантител (АТ-И и АТ-Р) и органонеспецифических (при отсутствии инфекции) - комбинированную (ингаляционная гепаринотерапия + Вобэнзим) длительность лечения не менее 4 недель;

- при изолированной гиперпродукции органонеспецифических аутоантител (при отсутствии инфекции) показано назначение метипреда (по общепринятым схемам) или комбинированную (ингаляционная гепаринотерапия + Вобэнзим) неспецифическую иммунокоррекцию (длительность лечения не менее 4 недель).

4. На этапе планирования беременности при обнаружении патологического уровня органоспецифических и органонеспецифических аутоантител необходимо:

- при повышенном или пониженном уровне органонеспецифических аутоантител необходимо исследования на наличие инфекций передаваемых половым путем и антифосфолипидного синдрома;

- при обнаружении которых необходимо их лечение;

- при отсутствии инфекции рекомендуется проведение курса неспецифической иммуннокоррекции;

5. Во время беременности патологический уровень органоспецифических и органонеспецифических аутоантител является показанием:

- к углубленному обследованию ФПК с включением динамического гормонального и ультразвукового мониторинга не реже 1 раза в месяц для своевременной коррекции выявленных нарушений;

- профилактике гестоза, особенно при гиперпродукции антител к рецепторам инсулину;

- при снижение показателей обязательным является обследование пациентки на наличие инфекционных осложнений и их лечение;

- проведению курсов неспецифической иммунокоррекции с интервалом 4-8 недель, в среднем 3-4 курса за беременность.

Список используемых сокращений

СД - сахарный диабет

СД 1 типа - сахарный диабет первого типа

СД 2 типа - сахарный диабет второго типа

ГСД - гестационный сахарный диабет

ИФА - иммуноферментный анализ

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

АТ-И - антитела к инсулину (антиинсулиновые антитела)

АТ-Р - антитела к рецепторам инсулина (антиидиотипические антиинсулиновые антитела)

К_d - константа диссоциации

АТ 1 типа - аутоантитела класса IgG к белкам S-100, ОБМ, ASBP и МР-65.

АТ 2 типа - аутоантитела класса IgG к суммарным фосфолипидам (ФЛ), к коллагену, к хорионическому гонадотропину (ХГЧ) и к Fc-фрагменту IgG - ревматоидный фактор (РФ)

Нейроспецифические аутоантитела (аутоантитела первого порядка) и их антиидиотипы (аутоантитела второго порядка) к белкам:

GFAP -глиофибриллярный кислый астропротеин - белок глии,

ОБМ - общий белок миелина

ФРН - фактор роста нервов

S-100 - кальций связывающий белок

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ:

1.Полетаев А.Б., Вабищевич Н.К., Гнеденко Б.Б., Будыкина Т.С., Петрухин В.А, Котов Ю.Б., Федорова М.В., Демин В.Ф. О возможных механизмах нарушения развития нервной системы ребенка при диабетической фетопатии. //Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1998. - №3. - С.31-35.

2. Laricheva I.P, Budykina T.S., Burumkulova F.F, Petrukhin V.A,Gurieva V.M., Thyreoid gland function the pregnant woman with diabetes mellitus. //Журнал акушерства и женских болезней I специальный выпуск. - 1999. - Т.XL. - V.VIII. - 96.S.

3. Ларичева И.П., Будыкина Т.С., Бурумкулова Ф.Ф., Петрухин В.А., Гурьева В.М. Функция щитовидной железы у беременных с сахарным диабетом. //Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 2000. - №2. - С.16-19.

4. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Будыкина Т.С. Аутоантитела к инсулину, инсулинзависимый сахарный диабет и диабетическая фетопатия. //Сахарный диабет. - 2000. - №4. - С.23-28.

5. Антипова И.И., Тареева Т.Г., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Будыкина Т.С. Патогенетическая терапия новорожденных при аутоиммунных нарушениях у матерей со смешанной урогенитальной инфекцией. //Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - Т.4. - №5. - С.25-26.

6. Краснопольский В.И., Полетаев А.Б., Петрухин В.А., Будыкина Т.С. Новый подход к иммунокоррекции при беременности, осложненной сахарным диабетом. //Аллергология и иммунология. - 2001. - Т.2. - № 2. - С.113.

7. Тареева Т.Г., Будыкина Т.С., Малиновская В.В. Прогностическая значимость и коррекция иммунного и интерферонового статуса при вирусно-бактериальной инфекции у беременных. //Аллергология и иммунология. - 2001. - Т.2. - №2. - С.51.

8. Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., Жегулина С.В. Иммунологические показатели репродуктивного здоровья женщин фертильного возраста Калининградской области. //Российский вестник акушера-гинеколога. - 2002. - Т.2. - №4. - С.26-29.

9. Логутова Л.С., Петрухин В.А., Бурумкулова Ф.Ф., Будыкина Т.С., Новикова С.В., Котов Ю.Б., Куликов И.А. Коррекция аутоиммунных нарушений при гестационном сахарном диабете. //Российский вестник акушера-гинеколога. - 2003. - Т.3. - №3. - С. 76-80.

10. Буянова С.Н., Щукина Н.А., Добровольская Т.Б., Будыкина Т.С., Пескова Е.О., Лукашенко С.Ю. Аутоиммунные нарушения у гинекологических больных с острыми и хроническими гнойными заболеваниями органов малого таза и их коррекция. //Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - Т.4. - №5. - С.30-33.

11. Тареева Т.Г, Будыкина Т.С., Малиновская В.В., Шугинин И.О., Микаелян А.В., Никольская И.Г., Федотова А.В., Ефанов А.А. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных. //Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - Т.4. - №5. - С.82-87.

12. Проценко А.М., Будыкина Т.С., С.Г.Морозов, Рыбаков А.С., Грибова И.Е., Проценко А.Н. Перинатальные исходы у беременных с сахарным диабетом с различным содержанием аутоантител к инсулину и его рецепторам. //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2010. - №2. - С.17-23.

Патенты:

13. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Клюшник Т.П., Будыкина Т.С., Вабищевич Н.К., Гнеденко Б.Б. Способ определения степени риска развития нервно-психических заболеваний. //Патент РФ на изобретение №2147128 от 27.03.2000г.

14. Полетаев А.Б., Краснопольский В.И., Будыкина Т.С., Гнеденко Б.Б., Петрухин В.А., Федорова М.В. Способ прогнозирования тяжести состояния новорожденного у беременных женщин, страдающих сахарным диабетом. //Патент РФ на изобретение №2178175 от 10.01.2002г.

Методические рекомендации и пособия для врачей:

15. Краснопольский В.И., Полетаев А.Б., Федорова М.В., Петрухин В.А., Титченко Л.И., Левашова И.И., Новикова С.В., Аксенов А.Н., БудыкинаТ.С., Бурумкулова Ф.Ф., Котов Ю.Б., Гурьева В.М., Троицкая М.В., Волкова Н.В. Прогнозирование тяжести состояния новорожденного у беременных с сахарным диабетом в зависимости от тяжести изменений аутоиммуннитета у матери. //Методические рекомендации МЗ РФ. - 2000. - 15С.

16. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Федорова М.В., Петрухин В.А., Титченко Л.И., Бурумкулова Ф.Ф., Будыкина Т.С., Новикова С.В., Полетаев А.Б., Котов Ю.Б., Аксенов А.Н., Гурьева В.М., Троицкая М.В., Волкова Н.В. Технология ранней диагностики аутоиммунных нарушений у беременных с сахарным диабетом. //Методические рекомендации №2001/36 МЗ РФ. - 2001. - 20С.

17. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Петрухин В.А., Будыкина Т.С., Бурумкулова Ф.Ф., Новикова С.В., Гурьева В.М., Котов Ю.Б., Куликов И.А. Коррекция аутоиммунных нарушений при гестационном сахарном диабете. //Пособие для врачей. - 2003. - 20С.

18. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Петрухин В.А., Будыкина Т.С., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Троицкая М.В., Бурумкулова Ф.Ф., Витушко С.А., Котов Ю.Б., Нестеренко О.С., Шидловская Н.В. Мониторинг детей, родившихся у матерей с различной эндокринной патологией. //Пособие для врачей. - 2004. - 24С.

19. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Петрухин В.А., Будыкина Т.С., Аксенов А.А., Башакин Н.Ф., Троицкая М.В., Бурумкулова Ф.Ф., Гурьева В.М., Котов Ю.Б., Нестеренко О.С., Шидловская Н.В., Куликов И.А. Прогноз развития нервно-психических заболеваний у детей, родившихся от матерей с эндокринной патологией. //Медицинские технологии. - 2006. - 15С.

Соавторство в монографии и практическом руководстве для врачей:

20. Иммунокоррекция в педиатрии. //Практическое руководство для врачей. Под редакцией Костинова М.П. Изд.2-е,доп.-М.:Медицина для всех. - 2001. - С.164-173.

21. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия.//Монография. Под редакцией М.В.Федоровой, В.И.Краснопольского, В.А.Петрухина. - 2001. - С.288.

Остальные печатные работы:

22. Будыкина Т.С., Новикова С.В., Левашова И.И., Ларичева И.П., Аксенов А.Н., Троицкая М.В., Гаспарян Н.Д., Гурьева В.М., Ефимочкина В.И. Роль эндокринных нарушений в развитии осложнений гестационного процесса. //«Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии». М.Academia. - 1997. - С.179-180.

23. Будыкина Т.С., Вабищевич Н.К., Полетаев А.Б., Замалеева Р.С. Регуляторная метасистема и проблемы психопатологии детского возраста. //Медицинская консультация. - 1998. - №4. - С.1-4.

24. Будыкина Т.С., Вабищевич Н.К., Полетаев А.Б., Замалеева Р.С. К вопросу о переносе особенностей иммунного статуса матери ее потомству (иммунологический импринтинг). //Медицинская консультация. - 1998. - №3. - С.14-16.

25. Будыкина Т.С., Полетаев А.Б., Дёмин В.Ф., Ключников С.О., Вабишевич Н.К., Замалеева Р.С., Генералова Г.А., Ключникова М.А. Содержание регуляторных аутоантител у детей в норме и патологии. //Сборник материалов IV Всерос. Конгресса «Экология и здоровье детей». - 1998. - С.25-27.

26. Петрухин В.А., Будыкина Т.С., Полетаев А.Б., Вабищевич Н.К., Гнеденко Б.Б., Котов Ю.Б., Федорова М.В., Демин В.Ф. Инсулин, как фактор повреждения плода при инсулинзависимом сахарном диабете у матери. //Тезисы I Российского конгресса диабетологов. - 1998. - С.246.

27. Петрухин В.А., Будыкина Т.С., Полетаев А.Б., Макарова А.А., Гнеденко Б.Б., Котов Ю.Б., Федорова М.В., Демин В.Ф., Троицкая М.В. Инсулин, как фактор повреждения плода при сахарном диабете у матери. //Тезисы докладов V Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. - 1998. - С.166-167.

28. Budykina T.S., Petruchin V.A., Fedorova M.V., Kotov Y.B., Vabyschevich N.K., Gnedenko B.B., Poletaev A.B. About possible molecular (immunologic) mechanisms of diabetic foetopathy. //13th Сongress of EAGO. - 1998. - S.27.

29. Krasnopolsky V.I., Budykina T.S., Gnedenko B.B., Poletaev A.B. Anti-S-100 and anti-GFAP autoantibodies (AB) in healthy newborns and newborns with nervous system anomalous excitability. //13th Сongress of EAGO. - Jerusalem. - 1998. - S.71

30. Budykina T.S., Macarova A.A., Gnedenko B.B., Poletaev A.B., Kudryashova O.V. Possible molecular (immunologic) mechanisms of diabetic fetopathy/encephalopaty. //28th Сongress of neurofisiolodgi-Los Angeles, Califor. - 1998. - V.24. - Pt.1- S. 223.

31. Краснопольский В.И., Петрухин В.А., Будыкина Т.С., Гнеденко Б.Б., Бурумкулова Ф.Ф., Гурьева В.М., Вабищевич Н.К. Некоторые иммунологические аспекты гестационного диабета. //Меджународный симпозиум «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза» - 1998. - С.201-202.

32. Краснопольский В.И., Будыкина Т.С., Гнеденко Б.Б., Макарова А.А., Петрухин В.А. Биохимические и клинические основы прогнозирования и диагностики диабетической фетопатии новорожденных. //Тезисы I Российского конгресса диабетологов. - 1998. - С.172.

33. Федорова М.В., Петрухин В.А., Будыкина Т.С., Котов Ю.Б., Бурумкулова Ф.Ф., Гурьева В.М. Влияние антител к инсулину и инсулиновым рецепторам на тяжесть диабетической фетопатии. //Russian Journal of Immunology. - 1999. - V.4. - S.296.

34. Федорова М.В., Петрухин В.А., Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., Троицкая М.В. Антитела к инсулину, его рецепторам и фактору роста нервов у детей от матерей с сахарным диабетом. //Russian Journal of Immunology. - 1999. - V.4. - S.295.

35. Краснопольский В.И., Гнеденко Б.Б., Макарова А.А., Будыкина Т.С., Петрухин В.А. Биохимические и иммунологические основы прогнозирования диабетической фетопатии. //Russian Journal of Immunology. - 1999. - V.4. - S.296.

36. Budykina T.S., Petrukhin V.A, Krasnopolsky V.I., Gnedenko B.B., Poletaev A.B., Morozov S.G. Possible immunologic mechanisms of diabetic fetopathy. //The 6 International conference on Human Antibodies and Hybridoms. - 1999. - S.36

37. Krasnopolsky V.I., Budykina T.S., Gnedenko B.B., Aksenov A.N, Burumkulova F.F, PetrukhinV.A, Gurieva V.M. Antibodies to insulin as predictors of fetus and newborn condition. //European journal of Obstetrics and Ginecology and reproductive biology. - V.86. - 1999. - 90.S

38. Krasnopolsky V.I., Fedorova M.V., Petrukhin V.A, Budykina T.S., Burumkulova F.F, Gurieva V.M. Come immunologic aspects of gestational diabetes. //European journal of Obstetrics and Ginecology and reproductive biology. - V.86. - 1999. - 90.S.

39. Burumkulova F.F, Petrukhin V.A, Budykina T.S., Gnedenko B.B., Gurieva V.M., Vitushko S.A.. Maternal hyperthyroidism medical treatment and outcome of pregnancy. //European journal of Obstetrics and Ginecology and reproductive biology. - V.86. - 1999. - 90-91.S.

40. Петрухин В.А., А.Б. Полетаев, Будыкина Т.С., Ф.Ф.Бурумкуева, Гришин В.Л. Влияние ингаляций гепарина на уровень антител к инсулину у беременных с инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД). // Тезисы докладов VI Российский национальный конгресс “Человек и лекарство”. - 1999. - С.136.

41. Петрухин В.А., Федорова М.В., Будыкина Т.С., Бурумкулова Ф.Ф., Полетаев А.Б., Котов Ю.Б., Волкова Н.В., Гурьева В.М., Коваленко Т.С. Новые технологии перинатальной охраны плода при беременности, осложненной сахарным диабетом. //Современные технологии в профилактике перинатальной и материнской смертности. (Тез. Всероссийского пленума Ассоциации АиГ,). М, “МЕДпресс” - 2000. - С.166.

42. Petrukhin V.A, Budykina T.S., Burumkulova F.F, Gurieva V.M., A.B.Poletaev. Correction of specific autoimmune disorders for pregnan women with diabetes mellitus. //International Journal of Ginecology and Obstetrics. - 2000. - V.70. - S.48.

43. Будыкина Т.С., Бурумкулова Ф.Ф., Гурьева В.М., Петрухин В.А., Шидловская Н.В. Тактика ведения беременных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. //Материалы II Российского форума “Мать и Дитя”. - 2000. - С.27-28.

44. Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., Гнеденко Б.Б., Федорова М.В., Морозов С.Г., Вахрушина С.В., Усанова М.П. иммунологические подходы к прогнозу нарушений деятельности нервной системы у детей раннего возраста. //9 Конференция Неврология-Иммунология. Спб. - 2000. - С.92.

45. Петрухин В.А., Будыкина Т.С., Бурумкулова Ф.Ф., Гурьева В.М., Коваленко Т.С., Зверькова Н.В. Предгравидарная подготовка женщин с инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД). //Тезисы докладов VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - 2000. - С.336.

46. Petrukhin V.A, Budykina T.S., Burumkulova F.F, Gurieva V.M., Kovalenko T., Volkova N. Preconceptual care for women with insulindependet diabetes mellitus. //International Journal of Ginecology and Obstetrics. - 2000. - V.70. - S.103 - 104.

47. Петрухин В.А., Федорова М.В., Будыкина Т.С, Бурумкулова Ф.Ф., Полетаев А.Б., Котов Ю.Б., Волкова Н.В., Гурьева В.М., Коваленко Т.С. Новые технологии перинатальной охраны плода при беременности, осложненной сахарным диабетом. //Материалы республиканской научно-практической конференции "Здоровый новорожденный: перинатальные проблемы и прогнозирование". - 2000. - С.46-49.

48. Poletaev А.B., Gnedenko B.B., Makarova А.A., Krasnopolsky V.I., Petrukhin V.A., Budykina T.S., Morozov S.G. Possible mechanisms of diabetic fetopathy. Polyclonal antibodies to insulin and insulin receptor in sera of diabetic pregnant women and their newborns. //Human Antibodies. - 2000. - Т.9. - V.4. - S.189-197.

49.Будыкина Т.С., Полетаев А.Б., Петрухин В.А., Бурумкулова Ф.Ф., Волкова Н.В. Роль нарушений аутоиммунитета в перинатальной патологии при СД у матери. //Актуальные проблемы современной эндокринологии. - 2001. - С.582.

50. Будыкина Т.С., Полетаев А.Б., Гнеденко Б.Б, Сахарный диабет типаI (СД1), аутоантитела к инсулину и инсулиновым рецепторам и диабетическая фетопатия. //10 Конференция Неврология-Иммунология.Спб. - 2001. - С.32-34.

51. Петрухин В.А., Будыкина Т.С., Волкова Н.В. Роль нарушений аутоиммунитета в патологии плода и новорожденного при сахарном диабете у матери. //Сборник трудов 1-го Московского международного симпозиума «Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный». - 2001. - С.26-30.

52. Полетаев. А.Б., Будыкина Т.С., Тареева Т.Г. Перенос особенностей иммунного статуса матери ее потомству (иммунологический импринтинг). //Сборник трудов 1-го Московского международного симпозиума «Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный». - 2001. - С.90-94

53. Краснопольский В.И., Будыкина Т.С., Полетаев А.Б., Волкова Н.В., Петрухин В.А. Новые подходы к коррекции аутоиммунных нарушений у беременных, страдающих сахарным диабетом. //Сборник трудов 1-го Московского международного симпозиума «Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный». - 2001. - С.86-90

54. Полетаев А.Б., Петрухин В.А., Будыкина Т.С, Бурумкулова Ф.Ф., Волкова Н.В. Специфическая иммунокоррекция в терапии аутоиммунных нарушений у беременных с сахарным диабетом. //Тезисы докладов VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - 2001. - С.366

55. Будыкина Т.С., Вахрушина С.В. Аномалии содержания аутоантител к белкам ACBP14/18, MP-65: возможное участие в развитии фетоплацентарной недостаточности. //Сборник трудов 1-го Московского международного симпозиума «Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный». - 2001. - С.40-42.

56. Poletaev A.B., Morozov S.G., Budykina T.S., Tareeva T.G.. Latent infection as trigger (etyology factor) for immune and related neurology disfunction in newborn and children. //Human Antibodies& Hybridomas, Prague - 2001. - Т.9. - V.4. - S.181-182.

57. Куликов И.А., Петрухин В.А., Будыкина Т.С, Бурумкулова Ф.Ф., Гурьева В.М, Котов Ю.Б. Показатели аутоиммунитета у беременных с гестационным сахарным диабетом. //1-я научная конференция «Медицина будущего». - 2002. - С.259.

58. Петрухин В.А., Гурьева В.М., Будыкина Т.С, Бурумкулова Ф.Ф., Куликов И.А. Коррекция патологического уровня антител к инсулину и его рецепторам при гестационном сахарном диабете. //Тезисы докладов X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - 2003. - С.309.

59. Проценко А.М., Б.Б.Гнеденко, С.Г.Морозов, Будыкина Т.С. Применение метипреда для лечения аутоиммунных нарушений при сахарном диабете. //Тезисы докладов XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - 2006. - С.262.

60. Проценко А.М., Б.Б.Гнеденко, С.Г.Морозов, Будыкина Т.С. Специфическая имуннокоррекция гиперпродукции антител к инсулину. //Тезисы докладов XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - 2006. - С.648.

61. С.Г.Морозов, Будыкина Т.С., Проценко А.М., Б.Б.Гнеденко, Клюшник Т.П. Изменения содержания в крови нейротропных антител у новорожденных с перинатальными поражениями цнс при сахарном диабете. //Патогенез. - 2006. - №1. - С.65.

62. Морозов С.Г, Грибова И.Е., Клюшник Т.П., Гнеденко Б.Б., Проценко А.М., Будыкина Т.С., Проценко А.Н., Камплицкая О.В. Влияние изменений содержания антител к антигенам нервной ткани на развитие нервной системы плода в эксперименте и клинике. //Патогенез. - 2008. - №2. - С.21-27.

63. Будыкина Т.С., Петрухин В.А., Гришин В.Л., Аксенов А.Н., Проценко А.М., Морозов С.Г. Аутоиммунные аспекты перинатальных поражений нервной системы детей у матерей с сахарным диабетом. //Патогенез. - 2010. - №1. - С.32-33.

Размещено на Allbest.ru

...