Отдаленные результаты хирургической коррекции портальной гипертензии и прогностические факторы выживаемости у больных циррозом печени

Клинические признаки постшунтовой энцефалопатии II-III степени, требующие постоянной коррекции, в отдаленные сроки наблюдались в трех случаях (60%) чрезъяремного портосистемного шунтирования. После селективной декомпрессии портальной системы печеночная энцефалопатия наблюдалась в 14 наблюдениях, в 13 после парциальных анастомозов. Неврологические нарушения носили легкий характер (I-II степень), имели волнообразное течение, не требовали стационарного лечения, полностью коррегировались диетой в сочетании со специфической терапией и значимо не нарушали качество жизни больных.

Основной причиной смерти в отдаленном периоде наблюдения явилось прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности (n=55, 45,8%). Двое пациентов погибли вследствие развития гепатоцеллюлярной карциномы на фоне цирроза. По одному больному скончалось от рака молочной железы, острой кишечной непроходимости и перитонита, пневмонии, острой сердечно-сосудистой недостаточности. В трех наблюдениях в различные сроки после шунтирования выполнена трансплантация печени. В 54 случаях пациенты живы и находятся под динамическим наблюдением.

Одним из актуальных вопросов портокавального шунтирования является оценка продолжительности жизни больных после оперативного вмешательства. С этой целью была рассчитана кумулятивная доля выживших по методу E.Kaplan - P.Meier. Из исследования были исключены пациенты с трансъюгулярным внутрипеченочным шунтированием в связи с малочисленностью группы и небольшими сроками наблюдения. Шестимесячная выживаемость в данной группе составила 60±21,9%, а медиана времени выживания 9±3,9 месяцев. Причиной смерти в отдаленном периоде у этих больных было исключительно прогрессирование печеночной недостаточности.

Анализ кривой дожития больных циррозом печени после оперативной декомпрессии портальной системы (рис. 7а) показал, что кумулятивная доля выживших через год после операции составляет 84,8±3,1%, через 2 года - 76,7±3,7%, через 3 года - 68,6±4,2%. Пяти- и десятилетняя выживаемость были 51,3±4,9% и 25,8±5,4, соответственно. Медиана времени выживания находилась на уровне 56±4,1 месяцев.

Сравнительный анализ показателей кумулятивной выживаемости больных циррозом после ПКА в зависимости от возрастной группы не выявил достоверных отличий (рис. 7б). Некоторое относительное превосходство в продолжительности жизни отмечалось в группе пациентов моложе 30 лет. Показатели выживаемости также не зависели от половой принадлежности пациентов и этиологии цирроза (рис. 8). Сравнительно дольше выживали пациенты с токсическим (алкогольным) гепатитом с исходом в цирроз печени, что объяснялось в том числе и отказом больного от дальнейшего злоупотребления алкоголем.

Рис. 7. Кривые дожития больных циррозом печени после портокавального шунтирования: а - общая выживаемость; б - выживаемость в зависимости от возраста.

Рис. 8. Кривые дожития больных циррозом печени после портокавального шунтирования: а - в зависимости от половой принадлежности; б- в зависимости от этиологического фактора.

Показатели выживаемости пациентов после дистального спленоренального анастомоза в период до года составили 90,6±3,6%, а трех- и пяти- и десятилетняя выживаемость была на уровне 66,8±6,8%, 52,7±7,8% и 25,4±8,0%, соответственно (рис. 9а). Медиана выживаемости составила 61±3,6 мес. После частичной декомпрессии портальной системы кумулятивная доля выживших более 1 года была 69,2±6,4%, более 3 лет - 57,5±6,9%. Пять лет прожили 39,4±7,4% наблюдений, а 10 лет - 29,5±8,2% оперированных. Медиана выживаемости приходилась на срок 50±12,4 мес. При сравнительном анализе кривых дожития больных циррозом в зависимости от вида ПКА достоверно значимых различий в продолжительности жизни не было (лонг-ранговый критерий Мантела-Кокса, ч²=1,43, p=0,232). Однако очевидно, что в период наблюдения до 50 месяцев доля выживших с дистальным спленоренальным шунтом значительно превосходит аналогичную у пациентов с парциальными декомпрессивными анастомозами. Данное несоответствие объясняется тем, что группы пациентов с селективным и парциальным портокавальным шунтированием статистически достоверно отличались между собой (критерий Колмогорова-Смирнова, р=0,02). Частичные ПКА в 23,9% случаев были выполнены больным с тяжелой гепатоцеллюлярной дисфункцией. Анализ кумулятивной доли выживших класса С по критериям CТР наглядно демонстрировал, что за этот временной промежуток погибало 70% больных.

Рис. 9. Кривые дожития больных циррозом печени: а - в зависимости от вида портокавального шунтирования; б - в зависимости от тяжести печеночной дисфункции по критериям CТР.

Таблица 3Показатели выживаемости больных циррозом печени после портокавального шунтирования в зависимости от количества баллов шкалы MELD

Сравнительное исследование сроков дожития страдающих циррозом печени после декомпрессивных венных анастомозов доказывает, что продолжительность жизни после шунтирующих операций в первую очередь определяется исходной степенью тяжести печеночной дисфункции (рис. 9б). Так кумулятивная доля выживших после ПКА класса А по критериям Сhild-Turcotte-Pugh в период наблюдения до 12 месяцев составила 97,6±2,4%, до трех лет - 85,8±5,9%, до пяти лет - 60±9,7%, до десяти лет - 31,2±11,8%. Медиана времени до наступления летального исхода равнялась 85±21,1 месяцам. Показатели выживаемости в классе В были ниже в сравнении со случаями компенсированного цирроза и находились на уровне: 1 год - 85,7±4,0%, 3 года - 61,6±5,8%, 5 лет - 45,2±6,3%, 10 лет - 21,3±6,4% (лонг-ранговый критерий Мантела-Кокса, p=0,021). Медиана времени выживания составила 60±5,6 месяцев. Больные с циррозом в стадии декомпенсации имели худшие характеристики сроков дожития с пятилетней выживаемостью 30,8±12,8% и медианой - 5±1,2 месяцев (лонг-ранговый критерий Мантела-Кокса, p=0,001). Зависимость отдаленных результатов портокавального шунтирования от функционального состояния печени подтверждалась изучением выживаемости у пациентов с разным количеством баллов по шкале MELD (табл. 3). Различия между группами пациентов были статистически достоверными (лонг-ранговый критерий Мантела-Кокса, p=0,026).

Таким образом, выполнение селективного и парциального портокавального шунтирования с целью коррекции портальной гипертензии гарантирует предупреждение пищеводно-желудочных кровотечений в отдаленном периоде наблюдения и обеспечивает длительную выживаемость у больных с компенсированной или субкомпенсированной функцией печени.

Портопеченочное кровообращение в отдаленном периоде после декомпрессивных венных анастомозов

Основной задачей портокавального шунтирования является эффективная редукция повышенного портального давления с поддержанием адекватного гепатопетального кровотока. Динамику изменения портального давления оценивали по результатам окклюзионной флебогепатоманометрии (измерение давления заклинивания) и прямой интраоперационной портоманометрии. Полученные во время операции и в раннем послеоперационном периоде данные свидетельствовали о снижении портального давления в среднем с 31,5±6,4 до 21,4±5,1 мм рт.ст. В отдаленном периоде давление в системе портальной вены продолжало снижаться и составляло 16,7±5,6 мм рт.ст. Однако степень редукции гипертензии отличалась в разные сроки наблюдения и зависела от вида анастомоза. При парциальном шунтировании значимый декомпрессивный эффект наблюдался уже интраоперационно, а в отдаленном периоде в ряде случаев регистрировались субнормальные цифры портального давления. У пациентов с дистальным спленоренальным анастомозом редукция портальной гипертензии в раннем послеоперационном периоде была не выражена и отчетливо наблюдалась только в отдаленные сроки, что клинически проявлялось динамикой уменьшения степени варикозного расширения вен пищевода.

В основу исследований состояния портопеченочного кровообращения были положены данные комплексной ультрасонографии в режимах цветового допплеровского картирования и импульсной допплерографии, которую выполняли всем пациентам на этапах предоперационной подготовки, в раннем послеоперационном (14-21 сутки) и в отдаленном (через 1 месяц после выписки и далее 1-2 раза в год) периодах. Для выявления исходных нарушений регионарной гемодинамики у больных циррозом печени (основная группа) проводили сравнительный анализ данных допплерографии вен портальной системы и печеночной и селезеночной артерий с пациентами контрольной группы. Последнюю составили 30 больных без признаков заболевания печени. Обе группы были сопоставимы по возрасту и полу.

Таблица 4Допплерографические показатели портальной составляющей печеночного кровообращения у больных основной и контрольной групп

Ш - диаметр, хмакс - максимальная скорость, хусредн - усредненная по времени максимальная скорость, хсредн - средняя линейная скорость, VF - объемная скорость, Р - уровень доверительной вероятности.

При дуплекссонографии в раннем послеоперационном периоде (14-21 сутки) у больных с селективным и парциальным портокавальным шунтированием значимого уменьшения диаметра воротной вены не отмечалось (критерий Вилкоксона, p=0,23). Наблюдалась незначительная редукция скоростных параметров портального кровотока. Усредненная максимальная линейная скорость кровотока снизилась до 13,3±5,5 см/сек (критерий Вилкоксона, p=0,56). Объемная скорость кровотока уменьшилась на 150±75 мл/мин. Однако при обследовании пациентов в отдаленном периоде определялись явные изменения портальной составляющей печеночного кровообращения. Через месяц от момента выписки из стационара наблюдалось достоверное уменьшение диаметра воротной вены в среднем до 13,2±2,5 мм (критерий Вилкоксона, p=0,001). Значимо уменьшалась линейная и объемная скорости портального кровотока, составляя 11,2±2,8 см/сек и 534,9±196,7 мл/мин соответственно. Тем не менее, у всех больных ток крови по воротной вене сохранил проградное по отношению к печени направление. Через 6 месяцев и более диаметр воротной вены составлял 11,8±1,7 мм (критерий Вилкоксона, р=0,01), но за счет увеличения линейной скорости объем притока портальной крови к печени значимо не изменился и колебался в пределах 500±181,6 мл/мин (критерий Вилкоксона, р=0,11).

Гепатофугальный кровоток по воротной вене в отдаленном периоде наблюдения зарегистрирован у 11 (9,6%) пациентов: в четырех наблюдениях с дистальным спленоренальным анастомозом, в пяти с мезентерикокавальным Н-анастомозом, в одном случае с гастрокавальным и в одном со спленоренальным анастомозом бок-в-бок. При выполнении ультрасонографии нарушение проходимости воротной вены на фоне значительного обеднения тока крови по ней было предположено у 19 больных. С целью верификации портального тромбоза выполнялась спиральная компьютерно-томографическая ангиография. Пристеночные тромбы визуализированы в 13 (11,3%) наблюдениях, тотальный тромбоз воротной вены диагностирован в 6 (5,2%) случаях. Среди пациентов с дистальным спленоренальным анастомозом в подавляющем большинстве наблюдений имел место пристеночный тромб (n=11, 17,5%). При парциальном шунтировании чаще регистрировался тромбоз воротной вены (n=5; 7,8%). Следует отметить, что развивающийся тромбоз портальной вены не приводил к ухудшению функции печени, что, вероятно, объясняется адаптацией печени к медленному, растянутому во времени, постепенному обеднению воротного кровотока. Более высокая частота поддержания гепатопетального кровотока и низкая частота тромбоза воротной вены в группе пациентов с ДСРА объясняется сохранением при этом анастомозе более высокого портального давления по сравнению с парциальными шунтами, равномерно разгружающими всю портальную систему. Одной из причин развития гепатофугального кровотока и тромбоза воротной вены было постепенное расширение камеры анастомозов в отдаленном периоде, наблюдавшееся как при парциальных Н-анастомозах, так при дистальном спленоренальном шунте. Другой причиной характерной для ДСРА было развитие с течением времени дополнительных коллатералей между мезентериальным и лиенальным бассейнами, что связано с разницей давлений в этих сосудах.

Таблица 5Ультрасонографические характеристики портокавальных шунтов в различные периоды наблюдения

Допплерографические параметры ультразвукового исследования портокавальных анастомозов также изменялись с течением времени (табл. 5). В раннем послеоперационном периоде при цветовом доплеровском картировании в просвете шунтов визуализировался высокоскоростной турбулетный кровоток. В среднем диаметр дистального спленоренального анастомоза составлял 10-12 мм, а усредненная линейная скорость кровотока 33,7см/сек. Объемный кровоток колебался в пределах 885±393мл/мин. Диаметр интерпозиционной вставки при парциальном шунтировании составлял 7-10 мм, а сброс крови по ней равнялся 1133±480 мл/мин. В отдаленном периоде просвет шунтов достоверно увеличивался, а скорость течения крови по ним снижалась, движение потока становилось ламинарным. Объем шунтирования при ДСРА в отдаленном периоде составлял 909±305мл/мин, при частичном ПКШ 880±268мл/мин. Изменения при трансъюгулярном внутрипеченочном портосистемном шунтировании в отдаленные сроки наблюдения, касающиеся шунтирования крови по анастомозу отличались незначительно от таковых в раннем послеоперационном периоде.

Таблица 6Допплерографические показатели артериальной составляющей печеночного кровообращения у больных основной и контрольной группы

Ш - диаметр, хмакс - максимальная скорость, хусредн - усредненная по времени максимальная скорость, хсредн - средняя линейная скорость, VF - объемная скорость, PI - индекс пульсации, RI - индекс резистентности, Р - уровень доверительной вероятности критерия Колмогорова-Смирнова.

Изменение артериальной составляющей печеночного кровообращения исследовано у 72 больных циррозом. В предоперационном периоде диаметр печеночной артерии составлял 6,9±1,2 мм, максимальная и усредненная максимальная линейные скорости кровотока - 86,2±32,8см/сек и 41,4±16,6см/сек, соответственно. Объемный кровоток в среднем равнялся 508,3±139,8мл/мин. Пульсационный индекс и индекс резистентности печеночной артерии, косвенно отражающие степень портальной гипертензии, были значительно повышены (1,81±0,54 и 0,74±0,11, соответственно). В целом сравнительный анализ кровоснабжения печени у пациентов основной и контрольной групп свидетельствовал о перераспределении портопеченочного кровообращения в сторону увеличения артериальной составляющей (табл. 6). В раннем послеоперационном периоде, как и в случае с портальной гемодинамикой, значимых изменений в артериальном кровоснабжении печени выявить не удавалось. Диаметр (7,1±1,5мм) и скоростные показатели тока крови по печеночной артерии оставались в пределах дооперационных значений (Vмакс=91,6±31,8см/сек, Vсредн=40,9±16,1см/сек). Однако изменения в отдаленном периоде были достаточно наглядными. Наблюдалось достоверное увеличение как просвета печеночной артерии так и скоростных параметров артериального кровотока. В среднем диаметр a. hepatica составлял 8,3±1,5 мм (критерий Вилкоксона, р=0,01), максимальная линейная скорость кровотока - 118,2±53,3см/сек (критерий Вилкоксона, р=0,008), средняя линейная скорость - 58,0±16,7см/сек (критерий Вилкоксона, р=0,005), а объемный кровоток - 708,4±214,0мл/мин (критерий Вилкоксона, р=0,045).

Изучение изменений портопеченочного кровообращения в зависимости от вида шунтирования демонстрировало те же тенденции, которые были продемонстрированы ранее при анализе группы портокавального шунтирования в целом. Лишь чрезяремный внутрипеченочный портосистемный шунт отличался противоположными результатами. Для TIPS было характерно постепенное увеличение диаметра воротной вены и объемного портального кровотока, что вполне логично, если учесть, что размещенный внутри печени стент непосредственно соединяет воротную вену с системным кровотоком. Увеличение скоростных показателей воротного кровотока в этом случае отражает выраженность обеднения печеночного кровообращения. В тоже время в отдаленном периоде, также как и при других ПКА наблюдалось увеличение артериального вклада в общий печеночный кровоток.

Подводя итоги этой части исследования, следует заключить, что основные изменения портопеченочной гемодинамики развиваются в отдаленные сроки после портокавального шунтирования и характеризуются умеренной редукцией воротного кровотока. При этом, проградное направление тока крови по воротной вене сохраняется в подавляющем большинстве наблюдений дистального спленоренального и парциальных анастомозов. Основными причинами гепатофугального кровотока и тромбоза воротной вены в отдаленном периоде является расширение диаметра портокавальных шунтов и формирование коллатералей в области спленоренального соустья. В отдаленном периоде наблюдается увеличение вклада артериальной составляющей печеночного кровообращения с развитием феномена «артериализации печени», которая компенсирует дефицит портального притока крови, как вследствие развития гепатофугального кровотока так и при нарушениях проходимости воротной вены.

Прогностические факторы выживаемости больных циррозом печени после портокавального шунтирования

Для изучения возможности применения морфологического исследования в прогнозировании выживаемости больных циррозом после портокавального шунтирования использованы результаты 121 интраоперационной краевой биопсии печени. Минимальная степень активности воспалительного процесса в печени установлена у 8 (6,6%) пациентов, низкая - у 70 (57,6%), умеренная - у 35 (28,9%), высокая - в 8 (6,6%) наблюдениях. При морфологическом исследовании у большинства пациентов (47,5%) выявлялась выраженная лимфоидная воспалительная инфильтрация портальных трактов и определялись слабо выраженные гепатоцеллюлярные некрозы (54,1%). Выраженные внутридольковые некрозы захватывающие 2/3 долек или узлов встречались лишь в 4,9% случаев. В четверти исследованных биоптатов обнаруживались слабо (27,9%) или умеренно (26,2%) выраженные перипортальные ступенчатые некрозы. У всех больных определялась четвертая степень фиброза. При проведении корреляционного анализа выявлена высоко достоверная связь между индексом гистологической активности и смертельным исходом в течение пятилетнего периода наблюдения (метод Спирмена, r=0,280, p=0,007). Так с минимальной и низкой активностью воспалительного процесса более 60 месяцев прожили 67,9% пациентов. И приблизительно три четверти больных с высокой и умеренной активностью погибли за этот же период наблюдения. Значение индекса гистологической активности в группе выживших была достоверно ниже (6,6±2,1 и 8,6±3,3, тест Колмогорова-Смирнова, р=0,012). В большей степени вероятность летального исхода определялась выраженностью ступенчатых и внутридольковых некрозов (метод Спирмена, r=0,396, p=0,002 и r=0,357, p=0,005, соответственно).

Количественный морфометрический анализ биоптатов установил, что с развитием декомпенсации печеночной функции достоверно снижается удельный объем гепатоцитов и сосудов за счет увеличения удельного объема соединительной ткани. Значимо отличалось ядерно-цитоплазматическое соотношение у пациентов с компенсированной и декомпенсированной функцией печени (1,1±0,3 и 0,7±0,2; p<0,05). Определялась взаимосвязь между выживаемостью пациентов с одной стороны и выраженностью перестройки соединительной ткани и активности регенераторных процессов в печени при циррозе с другой (метод Спирмена, r=0,442 p=0,005 и r=0,314 p=0,045, соответственно). Удельный объем соединительной ткани в группе умерших в течение пятилетнего периода наблюдения был значительно выше, чем у выживших больных (86,2±1,2 и 40±1,4, р=0,01). В противоположность ядерно-цитоплазматическое соотношение было значимо больше в группе переживших пятилетний рубеж (0,7±0,1 и 1,1±0,1, р=0,025).

Для определения возможности применения гистологических характеристик патологического процесса в печени в качестве предикторов выживаемости выполнен многофакторный пошаговый регрессионный анализ Кокса. Из всех включенных параметров был выбран только индекс гистологической активности по R.G.Knodell. С увеличением ИГА на один балл вероятность летального исхода возрастала на 11,6% (р=0,015). Степень активности воспалительного процесса в печени обладала умеренной прогностической силой (с-statistic=0,71±0,07, p=0,006), а пороговое значение ИГА составило 9 баллов с чувствительностью 63% и специфичностью 61% (рис. 10а). Не высокие значения чувствительности и специфичности объясняются тем, что среди оперированных больных большую часть составляли пациенты с минимальной и низкой степенью активности некро-воспалительного процесса. Сравнительный анализ выживаемости больных в зависимости от выраженности воспалительного процесса в печени показал, что кумулятивная доля выживших после портокавального шунтирования с ИГА 9 баллов и менее до года составляет 86,4±3,8%, до трех лет - 70,6±5,4%, а пятилетняя и десятилетняя выживаемость - 60,0±6,0% и 33,2±7,0%, соответственно (рис. 10б). Показатели выживаемости у пациентов с ИГА более 9 баллов были 1 год - 79,4±6,9%, 3 года - 52,3±8,7%, 5 лет - 29,8±8,1%, 10 лет - 7,1±6,3%. Медианы продолжительности жизни межу группами также достоверно отличались - 72±5,1 и 50±13,4 месяцев (р=0,004), соответственно

Рис. 10. а - ROC-кривая индекса гистологической активности, б - кривая дожития больных циррозом в зависимости от ИГА.

Таким образом, с прогрессированием некро-воспалительных изменений и разрастанием фиброзной ткани количество гепатоцитов уменьшается, изменяется сосудистая архитектоника печени, что приводит к снижению функциональных резервов органа и развитию портальной гипертензии. Отдаленный прогноз портокавального шунтирования при циррозе печени зависит от тяжести некротических процессов и соединительнотканной перестройки, а также степени активности регенераторных процессов в печени на момент оперативного вмешательства. Наличие у больных циррозом ИГА величиной более 9 баллов является фактором риска долгосрочной выживаемости после портокавального шунтирования. Для более точной оценки прогноза в гистологическое исследование следует включать гистоморфометрию печени с определением удельного объема соединительной ткани и гепатоцитов и характеристикой ядерно-цитоплазматического соотношения последних.

Из всех клинических признаков цирроза печени только тяжесть асцитического синдрома была признана фактором риска для долгосрочной выживаемости больных после селективного или парциального шунтирования. При наличии асцита вероятность смерти в отдаленном периоде увеличивалась на 53% (метод регрессии Кокса, ч²=9,5, р=0,002). Наглядно зависимость продолжительности жизни после портокавальных анастомозов от наличия и тяжести отечно-асцитического синдрома демонстрировал сравнительный анализ кумулятивной выживаемости с учетом дожития. Пятилетняя выживаемость после селективного или парциального шунтирования больных циррозом печени без асцита составляла в среднем 65,5±8,3%, а медиана - 85 месяцев (рис. 11). С контролируемым мочегонными препаратами отечно-асцитическом синдромом пятилетний срок переживали только 44,3±6,6% оперированных с медианой выживаемости 53 месяца. В случае диуретикорезистентного асцита до этого срока наблюдения доживало менее 30% пациентов. Медиана продолжительности выживания составляла 24 месяца.

Рис. 11. Кривые дожития больных циррозом после портокавального шунтирования в зависимости от тяжести асцитического синдрома.

Определение предикторов выживаемости проводилось среди следующих биохимических параметров: уровень общего билирубина, уровень альбумина, уровень креатинина плазмы, протромбиновый индекс, международное нормализованное отношение, щелочная фосфатаза, аланинаминотрансферраза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтранспептидаза. В результате алгоритма прямой пошаговой процедуры регрессионного анализа Кокса наиболее информативными прогностическими факторами были признаны общий билирубин, альбумин и креатинин (р=0,001, 0,012 и 0,002, соответственно). Для общего билирубина пороговым значением было 43 мкмоль/л с чувствительностью 61% и специфичностью 73% (с-statistic=0,624), для альбумина 30 г/л с чувствительностью 68% и специфичностью 78% (с-statistic=0,740), для креатинина 83 мкмоль/л с чувствительностью 60% и специфичностью 72% (с-statistic=0,623). Показатели выживаемости после портокавальных анастомозов в зависимости от порогового уровня билирубина, альбумина и креатинина представлены в таблице 7.

Таким образом, наиболее значимыми клинико-биохимическими признаками, характеризующими степень тяжести пациентов - кандидатов для портокавального шунтирования являются выраженность асцитического синдрома, степень нарушения пигментного обмена и белково-синтетической функции печени, а также состояние выделительной функции почек. Факторами риска для выживаемости являются диуретикорезистентный асцит, уровень общего билирубина 43 мкмоль/л и более, содержание альбумина в плазме крови менее 30 г/л, концентрация креатинина в плазме более 83 мкмоль/л.

Таблица 7Показатели выживаемости в зависимости порогового уровня биохимических факторов риска

Однако выявленные предикторы долгосрочной выживаемости имеют достаточно не высокую прогностическую силу. С другой стороны эти клинико-биохимические показатели являются основными составляющими шкал Child-Turcotte-Pugh и MELD. Данные прогностические системы в настоящее время наиболее распространенны и широко используются для определения отдаленного прогноза у больных циррозом как гепатологами, так и трансплантологами. Проведен сравнительный анализ эффективности шкал Child-Turcotte-Pugh и MELD в оценке тяжести цирроза и прогнозировании отдаленных результатов портокавального шунтирования.

При исследовании возможности прогностических систем отражать степень хронического диффузного поражения печени в качестве метода «золотого стандарта» использованы результаты гистоморфометрического исследования. Обе шкалы демонстрировали корреляционную связь только с тяжестью некротического процесса в печени (rCTP=0,319, р=0,004 и rMELD=0,366, р=0,001, метод Спирмена). С увеличением баллов прогностических систем выраженность внутридольковых и ступенчатых некрозов нарастала. Однако шкалы не были связаны с индексом гистологической активности, в целом характеризующего степень перестройки печеночной паренхимы, и каким-либо количественным морфометрическим показателем. Определялась высоко достоверная ассоциация вероятности смертельного исхода за пятилетний период наблюдения и баллами обеих шкал (rCTP=0,457, р=0,001 и rMELD=0,394, р=0,001, метод Спирмена). Шкала MELD характеризовалась более слабой связью, в сравнении с критериями CTP.

C целью оценки прогностической силы данных методик изучены их характеристические кривые на различных временных промежутках (табл. 8). При прогнозировании 12-ти месячной выживаемости обе шкалы демонстрировали умеренную прогностическую силу, с некоторым превосходством критериев Child-Turcotte-Pugh (рис. 12а). Однако при предсказании исхода через пять и более лет наблюдения обе бальные системы характеризовались низкой различающей способностью (рис. 12б).

Таблица 8Различающая способность прогностических шкал Child-Pugh и MELD

Рис. 12. ROC-кривые для шкал CТР и MELD: а - в период наблюдения 12 месяцев; б - в период наблюдения 5 лет.

Пороговыми значениями прогностических систем являлись 8 баллов для критериев Child-Turcotte-Pugh со специфичностью 84% и чувствительностью 56% и 11 баллов для шкалы MELD со специфичностью 81% и чувствительностью 52%. Кумулятивная доля выживших больных циррозом с количеством баллов 8 и менее по системе Child-Pugh после селективного и парциального шунтирования через год составляла 88,9±3,2%, через три года - 75,0±4,7%, пять лет - 58,0±6,0%%, десять лет - 31,2±6,9% (рис. 13а). Медиана составила 64 месяца, что достоверно отличалось от показателей выживаемости пациентов с более чем 8 баллами. Расположение порогового значения среди наблюдений класса В шкалы СТР с высокой специфичностью и низкой чувствительностью свидетельствует о выраженной гетерогенности данной группы. Этот вывод подтверждался при сравнительном анализе числа выживших больных и количества летальных исходов в группе за весь период наблюдения (53,4% и 46,6%, соответственно, ч²=43,2, р=0,001), т.е. клиническое состояние больных класса В может оставаться стабильным более чем в течение пяти лет или быстро ухудшаться. Для принятия решения о возможности выполнения селективного или парциального шунтирования у пациентов этой группы необходимы дополнительные критерии. Показатели выживаемости пациентов в зависимости от порогового значения шкалы MELD также характеризовались статистически значимыми отличиями между группами сравнения (рис. 13б).

Рис. 13. Кривые дожития больных циррозом печени после портокавального шунтирования: а - в зависимости от порогового значения шкалы Child-Turcotte-Pugh; б - в зависимости от порогового значения шкалы MELD.

Таким образом, шкалы Child-Turcotte-Pugh и MELD обладают хорошей различающей способностью в прогнозировании годичной выживаемости больных циррозом после селективного и парциального портокавального шунтирования и отражают в основном выраженность некротических процессов в паренхиме печени. Отсутствие корреляционной связи с индексом гистологической активности по R.G. Knodell снижает предсказательный потенциал данных критериев. Обе модели имеют низкую прогностическую силу в определении отдаленных исходов после портокавальных анастомозов, что является результатом их несовершенства и требует дальнейшей модификации.

Изучение возможности применения и информативности количественной оценки функционального состояния печени на основе высокоселективного мониторинга элиминации из периферической крови диагностического красителя индоцианового зеленого методом пульсовой денситометрии выполнено у 147 пациентов. Из них 117 больных циррозом печени составили основную группу. 30 обследованных не имели признаков заболевания печени и отнесены к контрольной группе. Обе исследуемые группы были сопоставимы по возрасту и полу. Скорость плазменной элиминации красителя (СПЭИЦЗ) была достоверно ниже у пациентов основной группы (8,2±4,6%/мин и 24,9±4,2 %/мин, р=0,001), а и его остаточная концентрация на 15 минуте (ОК15) значимо увеличивалась при циррозе (34,1±16,5% и 6,8±2,3%, р=0,001) (рис. 14).

Рис. 14. Параметры количественной оценки функции печени методом клиренс-теста у больных основной и контрольной групп.

Изучение информативности динамической пробы функции печени в оценке тяжести хронического диффузного заболевания печени выявило высоко достоверную обратную корреляционную связь между всеми показателями некро-воспалительного процесса в печени и СПЭ_ИЦЗ. В целом с увеличением индекса гистологической активности по R.G.Knodell скорость плазменной элиминации уменьшалась, а ОК15 увеличивалась (метод Спирмена, r=-0,579, p=0,006 и r=0,570, p=0,009). Обнаружена ассоциация скорости плазменной элиминации ИЦЗ с уровнем общего билирубина (r=-0,540, p=0,001), уровнем альбумина (r=0,447, p=0,001), протромбиновым индексом (r=0,449, p=0,001) и международным нормализованным отношением (r=-0,465, p=0,001). Корреляция между уровнем АлТ, АсТ, щелочной фосфатазой, ГГТП, креатинином плазмы крови и показателями клиренс-теста отсутствовала. Из всех допплерографических параметров только объемная скорость кровотока по воротной вене (r=0,482, р=0,001) и индекс резистентности печеночной артерии (r=-0,235, р=0,023) были ассоциированы со СПЭИЦЗ. C нарастанием тяжести гепатоцеллюлярной дисфункции, согласно критериям Child-Turcotte-Pugh, показатели клиренса индоцианина прогрессивно ухудшались (метод Спирмена, r=-0,615, p=0,001; рис.15а). Аналогичные результаты были получены и при анализе зависимости параметров клиренс-теста от количества баллов по шкале MELD (r=-0,557, p=0,001, рис.15б).

Рис. 15. Зависимость скорости плазменной элиминации: а - от степени печеночной дисфункции по критериям Child-Turcotte-Pugh; б - по шкале MELD.

Скорость экстракции красителя из плазмы крови и его остаточная концентрация достоверно коррелировали с показателями смертности в отдаленном периоде наблюдения (rСПЭ=-0,507 и rОК15=0,505, р=0,001, метод Спирмена). Результаты клиренса ИЦЗ показывали высокую различающую способность в предопределении выживаемости. Сравнительный анализ площади под ROC-кривыми, характеризующими критерии Child-Turcotte-Pugh, MELD и скорость плазменной элиминации красителя демонстрировал убедительное превосходство клиренс-теста как в прогнозировании 12-месячной, так и пятилетней выживаемости (рис. 16). С-statistic для СПЭИЦЗ (1год=0,813±0,043 и 5лет=0,810±0,041) был достоверно больше, чем для рассматриваемых шкал (р=0,001).Следует отметить, что на протяжении 5 лет прогностическая сила клиренс-теста значительно не изменилась.

Рис. 16. ROC-кривые для шкал Child-Turcotte-Pugh и MELD и СПЭИЦЗ: а - в период наблюдения 12 месяцев; б - в период наблюдения 5 лет.

Пороговыми значениями для скорости плазменной элиминации ИЦЗ являлись 6,8%/мин и 8,0%/мин, а для остаточной концентрации красителя на 15 минуте 36,5% и 30,5% с чувствительностью 95% и специфичностью 80%. Кумулятивная доля выживших больных циррозом печени после селективного и парциального портокавального шунтирования с показателями количественной оценки функции печени СПЭИЦЗ больше 8%/мин и ОКИЦЗ15 менее 30,5% в период наблюдения 1 год составила - 91,1±3,8%, 3 года - 84,3±6,2%, 5 лет - 56,2±16,7%, медиана продолжительности жизни - 72 месяца (рис.17). Показатели выживаемости при более низкой скорости элиминации и высокой остаточной концентрацией индоцианина были гораздо ниже. Различия в группах были статистически высоко достоверны.

Рис. 17. Кривые дожития больных циррозом печени после селективного и парциального портокавального шунтирования в зависимости от порогового значения скорости плазменной элиминации индоцианового зеленого.

Таким образом, определение клиренса диагностического красителя индоцианового зеленого является одним из современных, быстрых и неинвазивных способов оценки функциональных резервов печени. Динамическая проба с индоциановым зеленым обладает сильной прогностической силой с высокой чувствительностью и специфичностью, которые позволяют определить легкие нарушение функции печени также эффективно, как умеренные и тяжелые. Комбинация показателей данного метода и одной из шкал может значительно улучшить оценку степени гепатоцеллюлярной дисфункции у больных хроническими диффузными заболеваниями печени.

Компьютерно-томографическая волюметрия печени выполнена у 71 больного циррозом, осложненным синдромом портальной гипертензии. Объемные параметры печени у больных циррозом были крайне вариабельны и колебались от 697см³ до 3617см³ (в среднем - 1738,3±614,4см³). Результаты КТ-волюметрии не зависели от возраста и пола пациентов. Не выявлено корреляции между объемом печени и каким-либо биохимическим показателями плазмы крови или гистоморфометрическими параметрами. Тем не менее, наблюдалась отчетливая связь между данными КТ-волюметрии печени и тяжестью гепатодепрессии по данным шкалы Child-Turcotte-Pugh (метод Спирмена, r=-0,337, p=0,006). C нарастанием печеночной дисфункции объем печени уменьшался: класс А - 1886±556 см³, класс В - 1730±656 см³ и класс С - 1187±406 см³ (критерий Манна-Уитни, рА-С=0,001, рА-В=0,643, рВ-С=0,004). Объемные параметры достоверно коррелировали с показателями смертности в отдаленном периоде наблюдения (r=-0,434, р=0,001, метод Спирмена). С уменьшением объема печени на 100 см³ вероятность летального исхода увеличивалась на 10% (р=0,001). Данные КТ-волюметрии печени демонстрировали высокую различающую способность в предопределении двенадцатимесячной выживаемости и умеренную в пятилетней выживаемости (с-statistic12=0,837±0,077 и с-statistic5лет=0,797±0,073). Сравнительный анализ площади под ROC-кривыми, характеризующими критерии Child-Turcotte-Pugh, MELD и объем печени отражал лучшие прогностические возможности последнего (рис. 18).

Пороговым значением для данных КТ-волюметрии был объем печени 1200см³ с чувствительностью 85% и специфичностью 79%. Кумулятивная доля выживших больных циррозом печени после селективного и парциального портокавального шунтирования с объемом печени больше 1200см³ через один год составила 94,4±3,1%, а через пять лет - 87,8±5,4. Показатели выживаемости у пациентов с меньшим объемом печени были достоверно ниже (рис.19).

Рис. 18. ROC-кривые для шкал Child-Turcotte-Pugh и MELD и объема печени: а - в период наблюдения 12 месяцев; б - в период наблюдения 5 лет.

Информативность и прогностическая ценность допплерографических параметров регионарной гемодинамики как предикторов долгосрочной выживаемости исследована на опыте селективного и парциального портокавального шунтирования у 136 больных циррозом печени (из исследования были исключены наблюдения с летальным исходом после ПКА). С целью анализа влияния допплерографических параметров, характеризующих портопеченочное кровообращение, на выживаемость после портокавального шунтирования выполнен регрессионный анализ Кокса. В алгоритм прямой пошаговой процедуры в качестве независимых ковариат были включены: диаметр воротной вены и печеночной артерии, максимальная и усредненная максимальная линейные, а также объемные скорости портального и артериального кровотоков, индекс пульсации и резистентности печеночной артерии. Из всех показателей регионарной гемодинамики только объемная скорость кровотока по воротной вене и индекс пульсации печеночной артерии достоверно определяли долгосрочную выживаемость больных циррозом (р=0,003 и р=0,001, соответственно). Значимость данных показателей портопеченочной гемодинамики подкреплялась наличием корреляции с рядом клинико-биохимических маркеров гепатоцеллюлярной дисфункции, но что особенно важно с прогностическими шкалами Сhild-Turcotte-Pugh и MELD и данными гистоморфометрических исследований. Увеличение индекса гистологической активности и нарастание гепатодепресии на фоне прогрессирования некро-воспалительных изменений ассоциировалось с ростом индекса пульсации печеночной артерии и уменьшением портального кровотока (метод Спирмена, r=0,611, p=0,001 и r=-0,306, p=0,001, соответсвенно). Показатели объемного кровотока по воротной вене и ИППА значимо отличались в различных классах печеночной дисфункции по шкале Сhild-Turcotte-Pugh (рис. 20).

Рис. 20. Зависимость объемной скорости кровотока по воротной вене (а) и индекса пульсации печеночной артерии (б) от степени печеночной дисфункции по критериям Child-Turcotte-Pugh.

Оба допплерографических параметра, как предикторы долгосрочного прогноза у больных циррозом после портокавального шунтирования, обладали хорошей разрешающей способностью в предопределении выживаемости. При этом прогностическая сила объемной скорости портального кровотока, несмотря на то, что уменьшалась на отдаленных сроках наблюдения, сохраняла высокие значения (с-statisticVFBB 1год=0,871±0,065 и 5лет=0,806±0,067). ИППА демонстрировал умеренную прогностическую силу не зависимо от сроков наблюдения (с-statisticИППА 1год=0,770±0,067 и 5лет=0,719±0,035).

Таблица 9Показатели выживаемости больных циррозом печени в зависимости от пороговых значений допплерографических параметров

Пороговым значением для объемного воротного кровотока являлись 600 мл/мин с чувствительностью 88% и специфичностью 65%, а для ИП печеночной артерии - 1,8 с чувствительностью 75% и специфичностью 71%. Кумулятивная доля выживших больных циррозом печени после селективного и парциального портокавального шунтирования в зависимости от выделенных факторов риска приведены в таблице 9 и на рисунке 21.

Рис. 21. Кривые дожития больных циррозом печени после селективного и парциального портокавального шунтирования в зависимости от порогового значения: а - объемной скорости портального кровотока; б - индекса пульсации печеночной артерии.

Таким образом, у больных циррозом печени по мере прогрессирования фиброзно-некротических изменений развиваются серьезные нарушения регионарной гемодинамики. Выраженная воспалительная инфильтрация и прогрессирование некротических процессов сопровождаются ростом индекса гистологической активности и приводят к увеличению сосудистой резистентности кровотоку с перестройкой гемодинамики по гипердинамическому типу и редукции портального притока крови. Данные изменения обуславливают прогрессирование дисфункции печени. Существующие нарушения регионарной гемодинамики у больных циррозом убедительно доказывают необходимость предоперационной оценки состояния портопеченочного кровообращения. Снижение объемной скорости портального кровотока менее 600 мл/мин и превышение индекса пульсации печеночной артерии более 1,8 являются неблагоприятными факторами долгосрочной выживаемости больных циррозом после селективного и парциального портокавального шунтирования.

В качестве основного статистического метода для разработки решающего правила выбора метода хирургической коррекции портальной гипертензии применен патометрический алгоритм распознавания факторов риска для выживаемости. Последние включали: выраженность отечно-асцитического синдрома, уровень общего билирубина, уровень альбумина, креатинин плазмы крови, объемный воротный кровоток и индекс пульсации печеночной артерии, скорость плазменной элиминации красителя (или остаточная концентрация ИЦЗ на 15 мин), объем паренхимы печени и тяжесть некро-воспалительного процесса в печени. Различия между средними значениями данных параметров у пациентов с длительными сроками выживания и неудовлетворительными отдаленными результатами были высоко достоверны, что подтверждает их значимую информативность. У каждого признака выделены диапазоны соответствующие его пороговым значениям. В результате расчетов сформирован диагностический комплекс, в котором каждому исследуемому показателю соответствует строго определенный диагностический балл (табл.10). Наиболее весомые диагностические коэффициенты имели следующие параметры: отсутствие асцита, объемная скорость портального кровотока, скорость плазменной элиминации индоцианина и объем печени.