Кардиоваскулярные заболевания при патологии суставов и остеопорозе в Прибайкалье

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Кардиоваскулярные заболевания при патологии суставов и остеопорозе в Прибайкалье

Храмцова Наталья Анатольевна

14.01.04- внутренние болезни

Иркутск, 2010

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Александр Александрович Дзизинский.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Юрий Аркадьевич Горяев,

доктор медицинских наук, профессор Татьяна Ефимовна Курильская;

доктор медицинских наук, профессор, Геннадий Васильевич Матюшин.

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится на заседании диссертационного совета ДМ208.031.01 в ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664079, г. Иркутск, м-н Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (664079, г.Иркутск, м-н Юбилейный, 100).

Автореферат разослан: 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Стародубцев А.В.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) - это хроническое воспалительное заболевание суставов с негативным влиянием не только на качество, но и продолжительность жизни пациентов. Как известно, главной причиной преждевременной смертности у этих больных являются кардиоваскулярные осложнения (Myllykangas- Luosojarvi R.A. et al., 1995; Kitas G. et al., 2001). Риск сердечно-сосудистых событий при РА выше в среднем в 3 раза по сравнению с общей популяцией, и это, как утверждают эпидемиологические исследования, приводит к сокращению продолжительности жизни на 5-10 лет (Watson D.J. et al., 2003; Hurlimann, D, et al., 2004). Проспективные наблюдения за больными ревматоидным артритом подтвердили высокую частоту сердечно-сосудистых заболеваний, причем этот показатель существенно не менялся после учета традиционных факторов кардиоваскулярного риска (Chae CU, et al., 2001; del Rincon, I.D. et al., 2001; Grover, S, et. al., 2006).

В современной концепции атерогенеза хроническое воспаление рассматривается как ключевой патогенетический механизм этого процесса (Ross R., 1999). По мнению большинства исследователей, при обсуждении причин повышенного кардиоваскулярного риска у больных, страдающих ревматоидным артритом, приоритетное место должно отводиться единым иммунопатологическим механизмам прогрессирования атеросклероза и ревматоидного артрита (Насонов Е.Л., 2003). Эпидемиологические данные подтверждают ассоциацию маркеров воспаления с сердечно-сосудистой заболеваемостью (Libby P., 2002). Наряду с традиционными представлениями, маркеры воспаления отражают хронический аутоиммунный воспалительный процесс при ревматических заболеваниях, и в то же время многие из них рассматриваются как предикторы кардиоваскулярных осложнений (Мазуров В.И. и соавт., 2009).

Неоднозначны мнения в отношении доминирующего вклада традиционных факторов кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом. Почти у половины пациентов, страдающих РА, кардиоваскулярные осложнения развивались при отсутствии «классических» предикторов атеросклероза (Maradit-Kremers H., 2005). Согласно концепции N.Sattar et al. (2003), традиционные факторы имели ключевое значение лишь до формирования развернутого ревматоидного артрита. В последующем более значимыми становились показатели активности заболевания, которые отражали выраженность системного аутоиммунного воспаления. Наряду с традиционными факторами кардиоваскулярного риска у больных РА наиболее специфический вклад, как подтвердил ряд исследователей, оказывали маркеры активности воспаления и в большей степени высокий уровень СРБ (Мутовина З.Ю., 2007; Мальчевская Е.А., 2008; Бочкова Ю.В., 2008).

Широко обсуждается в литературе также проблема высокой распространенности артериальной гипертонии у пациентов, страдающих ревматоидным артритом, в сравнении с группами здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту (Mikuls T.R., 2001; Sattar N., 2003). Наиболее вероятной причиной повышения артериального давления у больных ревматоидным артритом традиционно считается прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе селективных ЦОГ- 2 ингибиторов (Pope J.E., 1993). Так, по результатам мета-анализов на фоне приема НПВП среднее АД увеличивалось в среднем на 5,5 мм рт.ст. (Johnson A.G. et al., 1994). Продолжительный прием НПВП ассоциировался с негативным изменением суточного профиля артериального давления и увеличением числа нон-дипперов, больных с неадекватно высоким давлением в ночные часы (Аничков Д., Шостак Н., 2003).

Недостаточно сведений о прямом влиянии воспаления на риск развития артериальной гипертонии, но при этом есть данные о корреляции АД с уровнем ИЛ- 6 у здоровых мужчин (Chae C.U., 2001). Ряд исследователей подтвердили существование неспецифического воспаления при артериальной гипертонии (Ощепкова Е.В. и соавт., 2007). В некоторых крупных проспективных эпидемиологических работах показана прогностическая значимость С-реактивного белка - маркера воспаления - в отношении развития артериальной гипертонии у лиц с нормальным давлением (Chae C.U., et al., 2001; Kearney P.M. et al., 2005). Клинических работ по изучению роли СРБ в течении АГ и поражении органов-мишеней значительно меньше, и их результаты противоречивы.

Согласно мнению F.Wolfe et al., основанному на данных эпидемиологического исследования, ревматоидный артрит -- независимый предиктор ИБС в общей популяции (Wolfe F., 2003). Почти у половины пациентов, страдающих РА, по результатам суточного мониторирования ЭКГ была обнаружена безболевая ишемия (Wislowska M., 1998). Наличие ревматоидного артрита, особенно в сочетании с гиперлипидемией, статистически значимо повышало риск развития инфаркта миокарда (Fischer L.M. et al., 2004). При этом бессимптомное атипичное течение острого коронарного синдрома было установлено у каждого пятого больного РА с достоверно более частым развитием фатальных исходов по сравнению с группой лиц без артрита, сопоставимой по полу и возрасту (Banks M. et al., 2000; Douglas K. M., 2006).

Наряду с кардиоваскулярной патологией, при ревматоидном артрите серьезные социально-экономические последствия ассоциируются с остеопорозом и переломами, что приводит к значительным показателям инвалидности и смертности, особенно среди больных пожилого возраста (Беневоленская Л.И., 2003). Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у больных РА вероятно является независимым фактором кардиоваскулярного риска (Гавва Т.Н., 2009).

Для анкилозирующего спондилита данные о распространенности кардиоваскулярной патологии весьма ограничены. В крупнейшей на сегодняшний день работе, касающейся причин смерти больных анкилозирующим спондилитом, показан риск фатальных цереброваскулярных событий в 2 раза превышающий аналогичный популяционный показатель. Для других кардиоваскулярных событий этот риск был выше почти в полтора раза (Radford E.P.et al., 1977).

У больных остеоартрозом нередко наблюдается повышение СРБ как предиктора неблагоприятного течения кардиоваскулярной патологии (Джураев И.Э. и соавт., 2009). Полученные рядом исследователей данные свидетельствуют о высокой (72,7%) частоте сочетания остеоартроза с артериальной гипертонией (Леганова Н.М., и соавт., 2009). У большинства больных ОА выявлены значительные нарушения липидного и углеводного обменов (Пащенко Л.С. и соавт., 2009).

Таким образом, сведения о кардиоваскулярной патологии при заболеваниях суставов неоднозначны. Ряд исследователей утверждают о частоте сердечно-сосудистых событий, сравнимой с общепопуляционными показателями. Мнения оппонентов по этому вопросу сходятся в отношении высокой кардиоваскулярной заболеваемости при ревматоидном артрите, спондилоартритах и доминирующем вкладе, наряду с традиционными факторами риска, активности воспаления. Продолжается дискуссия о частоте и факторах риска кардиоваскулярной патологии у больных остеоартрозом. Особенности климато-географических, экологических и экономических условий Восточной Сибири предполагают проведение региональных исследований для изучения частоты, факторов риска и клинико-патогенетических взаимосвязей кардиоваскулярных осложнений при патологии суставов, что и определило цели настоящего исследования.

Цель исследования: изучить частоту, структуру и факторы риска сердечно-сосудистой патологии при заболеваниях суставов (ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартриты и остеоартроз) в Иркутской области и Республике Бурятия с определением клинико-патогенетических взаимосвязей кардиоваскулярной патологии и активностью воспаления.

Основные задачи исследования:

1. Изучить частоту, структуру и факторы риска артериальной гипертонии у больных ревматоидным артритом.

2. Изучить поражение органов-мишеней у больных РА в сочетании с артериальной гипертонией.

3. Изучить особенности течения и факторы риска ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом.

4. Оценить общий сердечно-сосудистый риск при РА и разработать на основании выделенных факторов риска математическую модель прогнозирования.

5. Изучить клинико-патогенетические взаимосвязи сердечно-сосудистой патологии и минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом.

6. Изучить частоту, структуру и факторы риска кардиоваскулярной патологии при остеоартрозе и спондилоартритах.

7. Изучить качество оказания кардиологической помощи при патологии суставов в Прибайкалье.

Научная новизна. Впервые на территории Прибайкалья исследованы частота, структура и факторы риска кардиоваскулярной патологии у больных, страдающих ревматоидным артритом, серонегативными спондилоартритами и остеоартрозом.

Впервые в условиях одномоментного поперечного исследования проведена комплексная оценка морфо-функционального состояния основных органов-мишеней (сердца, сосудов и почек) у больных с патологией суставов в сочетании с артериальной гипертонией. Впервые изучена частота, структура, факторы риска и особенности течения ишемической болезни сердца у данной категории больных.

На основании выделенных факторов впервые разработана математическая модель прогнозирования и оценки общего сердечно-сосудистого риска у больных, страдающих ревматоидным артритом. Впервые установлен ряд закономерностей клинико-патогенетических взаимосвязей активности воспаления, сердечно-сосудистой патологии и состояния минеральной плотности костной ткани. Впервые были проанализированы факторы риска и исходы переломов у больных ревматоидным артритом в сочетании с кардиоваскулярными осложнениями.

Впервые проведена оценка качества оказания кардиологической помощи больным с патологией суставов в Прибайкалье.

Практическая значимость. Полученные в результате исследования объективные данные о частоте, структуре и факторах риска таких социально значимых заболеваний, как артериальная гипертония, ИБС, хроническая болезнь почек у пациентов, страдающих ревматоидным артритом, спондилоартритами и остеоартрозом, являются основой для разработки дифференцированных подходов к ранней диагностике и профилактике кардиоваскулярной патологии у данной категории больных. Разработанный на основании выделенных факторов способ прогнозирования сердечно-сосудистого риска у больных ревматоидным артритом позволит оптимизировать диагностические и лечебно-профилактические мероприятия.

Выделение групп повышенного кардиоваскулярного риска среди больных ревматоидным артритом и спондилоартритами создает возможность модифицировать факторы риска для улучшения прогноза. Выявленные в работе данные о качестве оказания кардиологической помощи больным с патологией суставов необходимы, для разработки и планирования тактики ведения этих пациентов на амбулаторном этапе.

Внедрение результатов работы. Материалы работы используются в педагогической, научной и клинической деятельности на кафедрах терапии и кардиологии, семейной медицины и геронтологии Иркутского института усовершенствования врачей. Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в работу областного Центра профилактики и лечения ревматических заболеваний и остеопороза, Иркутского городского ревматологического Центра, лечебных учреждений г. Иркутска, Иркутской области и республики Бурятия.

Разработаны: «Способ прогнозирования переломов проксимального отдела бедренной кости» патент РФ № 2238037 от 20 октября 2004 г.; «Способ прогнозирования сердечно-сосудистого риска при ревматоидном артрите» (заявка на изобретение №2009127983/14 приоритет от 20.07.2009).

Положения, выносимые на защиту:

1. Общий сердечно-сосудистый риск при ревматоидном артрите ассоциируется с артериальной гипертонией, сниженной скоростью клубочковой фильтрации, остеопенией и/или остеопорозом, дислипидемией, толщиной комплекса интима-медиа и уровнем СРБ. Наиболее значимыми факторами риска развития кардиоваскулярных заболеваний и их осложнений у больных ревматоидным артритом являются прием высоких суммарных доз глюкокортикоидов и продолжительность РА свыше 10 лет.

2. При ревматоидном артрите встречается изолированная систолическая артериальная гипертония с высоким уровнем пульсового давления, что ассоциируется с активностью воспаления и выраженным поражением органов-мишеней.

3. Имеется значимая взаимосвязь между тяжестью кардиоваскулярной патологии и выраженностью воспаления у больных ревматоидным артритом и спондилоартритами.

4. В клинической практике на территории Прибайкалья отмечается объективная недооценка частоты и тяжести сердечно-сосудистой патологии у больных ревматоидным артритом и спондилоартритами.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на III Российском Симпозиуме по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2000), III съезде ревматологов России (Рязань, 2001), республиканской научно-практической конференции по остеопорозу (Иркутск, 2001), конференции молодых ревматологов России (Москва- Звенигород, 2002), Конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2005), Областной научно-практической конференции Иркутского отделения Ассоциации ревматологов России (Иркутск, 2007), научно- практической конференции терапевтов (Улан - Удэ, Бурятия, 2008), республиканской конференции по проблемам остеопороза (Улан-Удэ, Бурятия, 2008), научно-практической конференции молодых ученых (Иркутск, 2006, 2008, 2009), Юбилейной научно-практической конференции (Иркутск, 2008), V съезде ревматологов России (Москва, 2009), городской конференции терапевтов (Братск, 2009), Национальном конгрессе кардиологов России (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 48 работ, из них 10 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора наук, методические рекомендации для врачей и монография.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 253 страницах. Текстовая часть (224 страницы) состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа проиллюстрирована 56 рисунками и 77 таблицами. Указатель литературы содержит 269 источника, из них 84 работы отечественных и 185 зарубежных авторов.

Содержание работы

1. Материалы и методы исследования

Исследование было проведено в 3 этапа

1этап. Скрининговое анкетирование и ретроспективный анализ медицинской документации 1050 пациентов РА и серонегативными спондилоартритами (СА) в г. Иркутске, Иркутской области и Республике Бурятии за период с 2003 по 2008 гг. включительно. Формирование групп проводилось случайным методом из репрезентативной выборки больных ревматоидным артритом и СА. Критериями включения был возраст старше 18 лет, достоверный диагноз РА (АРА, 1987 г.) и спондилоартрита (1991). Средний возраст больных РА составил 55,4±11,6 лет, СА-51,7±13,6 лет, продолжительность заболевания 14,7 (2; 21) лет и 14,9 (3; 21) лет соответственно.

2 этап. Аналитическое одномоментное поперечное исследование с изучением кардиоваскулярной патологии у 257 пациентов РА. Критерии включения: женщины и мужчины с ревматоидным артритом, верифицированным по критериям AРA (1987г.). Средний возраст пациентов составил 53 (22; 69) лет, продолжительность РА - 14,4 (2; 21) лет. В исследовании преобладали женщины с умеренной степенью активности по DAS 28, серопозитивностью по РФ, со 2-й и 3-й рентгенологической стадиями заболевания. Функциональная недостаточность суставов соответствовала в преобладающем большинстве 2 ФК.

3 этап. Изучение сердечно-сосудистой патологии у больных серонегативными спондилоартритами и остеоартрозом, а также в контрольной группе у лиц без патологии суставов. Первую группу (n=75) составили пациенты, страдающие серонегативными спондилоартритами, из них анкилозирующим спондилитом 48 чел. (64%), псориатическим артритом - 27 чел. (36%), стратифицированные по возрасту и полу (по пятилетним стратам). Вторая группа (n=30), сформирована из пациентов с остеоартрозом не менее 2-ой рентгенологической стадии поражения крупных суставов, была сопоставима по полу и возрасту (по пятилетним стратам). Диагноз ОА верифицирован по критериям R. Altman. Контрольная группа (n=30) без патологии суставов стратифицирована по возрасту (по пятилетним стратам) и полу.

Дизайн всего исследования представлен в табл. 1.

Таблица 1. Дизайн исследования

Всего обследовано 1110 человек
1 этап (1050 пациентов)-РА (n=750), СА (n=300) г. Иркутск, Иркутская область и Республика Бурятия (ретроспективный анализ медицинской документации)
2 этап - больные РА (n=257) средний возраст 53 (22; 69) год - одномоментное поперечное исследование больных РА
Оценка факторов риска (n=257), стратификация риска (n=257), оценка качества жизни (n=257),	Поражение сердца: ЭКГ(n=257), ЭХОКГ(n=257), ХМ ЭКГ(n=257), СМАД (n=257).	Поражение сосудов (330 исследований): УЗДГ сонных артерий (n=110), пробы с ЭЗВД (n=110), пробы с ЭНВД (n=110), офтальмоскопия и микрофотографирование (n=100 чел., 200 фотографий)	Поражение почек: креатинин сыворотки крови (n=257), СКФ (n=257), МАУ (n=257)	ОДМ (n=150) СРБ (n=257) липидограмма (n=257)
3 этап - группа 1 (n=75) больные спондилоартритами, средний возраст 51 (22; 68) год.
Оценка факторов риска (n=75), стратификация риска (n=75), оценка качества жизни (n=75),	Поражение сердца: ЭКГ(n=75), ЭХОКГ(n=75), ХМЭКГ(n=75), СМАД (n=75) Липидограмма (n=75), СРБ (n=75)	Поражение сосудов (150 исследований): УЗДГсонных артерий (n=50), пробы сЭЗВД (n=50), пробы сЭНВД (n=50)	Поражение почек: креатинин сыворотки крови (n=75), СКФ (n=75), МАУ (n=75)
группа 2 (n=30) - больные остеоартрозом средний возраст 56 (39; 70) год.
Оценка факторов риска (n=30), стратификация риска (n=30),	Поражение сердца: ЭКГ(n=30), ЭХОКГ(n=30), ХМ ЭКГ(n=30) СРБ (n=30) липидограмма (n=30) СМАД (n=30)	Поражение сосудов: (90 исследований) УЗДГ сонных артерий (n=30), пробы с ЭЗВД (n=30), пробы с ЭНВД (n=30),	Поражение почек: креатинин сыворотки крови (n=30), СКФ (n=30)
Контрольная группа (n=30) - без патологии суставов средний возраст 53±7,3 год.
Оценка факторов риска (n=30), стратификация риска (n=30), СРБ (n=30) липидограмма (n=30)	Поражение сердца:ЭКГ(n=30), ЭХОКГ(n=30), ХМ ЭКГ(n=30) СМАД (n=30)	Поражение сосудов: УЗДГ сонных артерий (n=30), пробы с ЭЗВД (n=30), пробы с ЭНВД (n=30)	Поражение почек: креатинин сыворотки крови (n=30), СКФ (n=30), МАУ (n=30)

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация; ЭНЗВД- эндотелийнезависимая вазодилатация; СМАД - суточное мониторирование АД; ОДМ - остеоденситометрия; ХМ - холтеровское мониторирование; МАУ - микроальбуминурия; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; МПКТ - минеральная плотность костной ткани.

Методы исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2

Методика оценки суставного синдрома и качества жизни	Методика оценки сердечно-сосудистой патологии	Статистические методы
Ревматоидный артрит: Индекс активности DAS 28, R-стадии по Штейнброкеру; Cеронегативные спондилоартриты: Индекс активность - BASDAI; Индекс функциональных нарушений- BASFI; рентгенологические изменения (BASRI); тяжесть поражения кожи при псориатическом артрите-индекс PASI. Остеоартроз Рентгенологическая стадия- по J.H.Kellgrena и J.Lawrence; тяжесть ОА- индексы Lequesne; WOMAC; ВАШ боли и общего состояния; МПКТ-двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия («DPX- IQ» Lunar, США); СРБ индекс коморбидности Charlson Шкала Цунга ; опросник HAQ	Суточное мониторирование АД и ЭКГ- бифункциональные мониторы Cardio Tens - 01 и Meditech card(x)plore (Венгрия); ЭКГ - Schiller AT - 10 Plus, «Schiller», Швейцария; ЭХОКГ- Toshiba Aplio (Япония); Гипертрофия миокарда ЛЖ- индекс Соколова - Лайона; ИММЛЖ по Penn - convention; Морфо-функциональное состояние сосудов- линейный датчик 7,5-8,5 МГц в В - режиме с цветным доплеровским картированием потока (LogiqBookXP «General Electrics», США), функция эндотелия неинвазивным способом по D. S. Celermajer; Функциональное состояние почек- креатинин сыворотки крови по Яффе в модификации Поппера на биохимическом анализаторе «Synchron EL - ISE» («Beckman/Соulter», США); альбумин в утренней моче нефелометрическим методом анализатором «Array- 360» («Beckman/Coulter», США); соотношение альбумин/креатинин мочи (мг/ммоль); СКФ по формулам MDRD(Modification of Renal Disease Study) и Cocroft - Gault; Исследование сосудов сетчатки глаза- прямая офтальмоскопия с ретинофотографией на фундус- камере Canon CF- 60UV («Canon», Япония); Липидограмма ферментативным методом на автоматическом анализаторе «В/М HITACHI 902» («Roche - B/M», Франция). Оценка 10-летнего риска кардиоваскулярной смерти в соответствии с Европейскими рекомендациями по шкале SCORE	Нормальность распределения по критериям Колмогорова - Смирнова, Lilliefors; данные в виде среднего арифметического значения и стандартного отклонения (SD), медиан (Ме) и интерквартилных интервалов (ИИ); количественный анализ дисперсионным методом по Friedman, для парных критериев- Student и Wilcoxon matched pairs test, при сравнении 2 групп- двусторонний тест Student или критерий Mann-Whitney; качественный анализ- двумерные таблицы сопряженности критерия чІ по Пирсону; пошаговый логистический регрессионный анализ с определением величины OR; связь количественных признаков - корреляционный анализ, в том числе с поправкой Спирмена; дискриминантный анализ c oценкой канонической дискриминации, статистики Л - Уилксона, расстояния Махалонобиса и % правильности распознавания.; кластерный анализ методом итеративной группировки k - средних (k - means clastering) (к.т.н.Михалевич И.М.); «Epi info ver.6», «Biostatistica 4.0 McGraw - Hill» , Statistica 6.0 («Statsoft», США).

2. Результаты работы и их обсуждение

2.1 Артериальная гипертония у больных ревматоидным артритом

На первом этапе нашего исследования частота артериальной ги-пертонии оценивалась у 750 больных ревматоидным артритом по результатам анкетирования и анализа медицинской документации в г. Иркутске, Иркутской области и Республике Бурятия (рис.1).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис.1 Частота артериальной гипертензии по результатам анкетирования и анализа мед.документации (n=750).

Показатели распространенности АГ в среднем соста-вили 35,9%, у мужчин гипертония была установлена у 62 чел. (38,5%), у женщин - 207 чел. (35,1%, р>0,05). Методом СМАД из 257 обследованных больных РА артериальная гипертония в соответствии с критериями ВНОК диагностирована у 138 (53,7%) пациентов. Среди мужчин, болеющих РА, частота АГ составила 54,1% (26 чел.), среди женщин - 53,6% (112 чел.), p=0,16. Показатели уровней АД представлены в табл. 3.

Таблица 3. Показатели АД у больных РА

	РА с АГ, n=138 (Ме, ИИ)	РА без АГ, n=119 (Ме, ИИ)	Контроль, n=30 (Ме, ИИ)
	1	2	3
Офисное САД (мм.рт.ст.)	149,6 1-2(0,003) (132; 167)	122 2-3(0,80) (105; 135)	125 1-3(0,009) (110; 137)
Офисное ДАД (мм.рт.ст)	84,1 1-2 (0,03) (80; 95)	76 2-3(0,90) (72; 81)	78 1-3(0,06) (72; 80)
Офисное ПД (мм.рт.ст)	65,5 1-2(0,008) (50; 79)	46 2-3(0,60) (42; 55)	42 1-3(0,006) (40; 58)
САД-24	133,51-2 (0,007) (123; 141)	120 2-3 (0,80) (113; 124)	123 1-3 (0,005) (113; 124)
ДАД-24	72,2 1-2(0,60) (65; 79)	70 2-3 (0,70) (66; 78)	75 1-3 (0,90) (68; 77)
ПД-24	60,3 1-2(0,005) (53; 65)	50 1-3(0,004) (42; 56)	45 2-3 (0,05) (42; 53)

САД-24, ДАД - 24 и ПД - 24 - среднесуточные значения САД, ДАД и ПД.

В группе больных РА в сочетании с артериальной гипертонией медиана САД при офисном измерении и СМАД была достоверно выше по сравнению с больными РА без АГ и контрольной группой (149,6 мм.рт.ст. против 122 и 125 мм.рт.ст. соответственно, p<0,01). При этом установлены высокие показатели пульсового АД у больных РА в сочетании с АГ, так медиана ПД при офисном измерении и при СМАД в этой группе составила 65,5 мм.рт.ст. и 60,3 мм.рт.ст. соответственно против 46 мм.рт.ст и 50 мм.рт.ст в группе РА без гипертонии (р<0,01) и 42 мм.рт.ст. и 45 мм.рт.ст. (р<0,01) в контрольной группе. Частота систолодиастолической (СДАГ) гипертонии составила 78,3%, изолированной систолической артериальной гипертензии (ИСАГ) - 21,7%. (рис. 2).



Рис.2. Частота СДАГ и ИСАГ среди больных РА (**р<0,01).

Суточный профиль колебаний уровней АД как показатель вариабельности в дневные и ночные часы по результатам СМАД распределился у больных РА следующим образом (рис. 3). Из 257 пациентов число дипперов (пациентов с физиологическим типом суточного индекса и нормальным снижением АД в ночные часы) составило 59,9%.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис.3. Характеристика суточного индекса артериального давления у больных РА

У 78 (30,4%) пациентов, страдающих РА, выявлен патологический тип суточного профиля нон-диппер (non-dipper), характеризующийся недостаточным снижением АД в ночные часы. У 13 (5,1%) пациентов суточный индекс колебаний АД соответствовал типу night-peaker (найт- пикер), у 12 (4,6%) больных выявлен тип овер-диппер (over-dipper), характеризующийся неадекватно низким уровнем АД ночью. Факторами риска, ассоциируемыми с патологическими типам вариабельности АД, явились впервые выявленная (нелеченная) гипертония (OR-4,5; p<0,01), пульсовое АД выше 55 мм.рт.ст. (OR-3,9; p<0,01), высокая активность РА по DAS 28 (OR-3,8; p< 0,01) и снижение СКФ < 60 мл/мин (OR-3,2; p< 0,05).

Таким образом, у больных РА установлена высокая частота артериальной гипертонии, превышающая соответствующие показатели общепопуляционной распространенности АГ, и данные, полученные по материалам медицинской документации (53,7% против 39,5% и 35,9% соответственно, р<0,05). Не отмечено достоверных различий в частоте гипертонии между мужчинами и женщинами. У трети обследуемых больных АГ была установлена впервые. Среди больных РА встречалась изолированная систолическая артериальная гипертония, патогенетические предпосылки для формирования которой в настоящее время являются предметом дискуссии и будут обсуждены в следующих разделах.

2.1.1 Факторы риска артериальной гипертонии

У обследуемых на первом этапе 750 пациентов РА были проанализированы традиционные факторы риска АГ (рис.4).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 4. Традиционные факторы риска артериальной гипертензии у больных РА (**р<0,01).

Из классических факторов кардиоваскулярного риска у мужчин по сравнению с женщинами доминировало влияние возраста - 80 чел. (49,7%) против 150 чел. (24,5%, р<0,001), и значимым предиктором АГ явилось курение - 62 чел. (38,5%) и 8 чел. (1,4%, р<0,001) соответственно. У женщин достоверно чаще встречалось абдоминальное ожирение - 265 чел. (45%) против 28 чел. (17,4%, р<0,001) и метаболический синдром - 118 чел (20%) и 16 чел. (9,9%, р<0,05) соответственно. С одинаковой частотой у лиц обоего пола были установлены случаи семейного анамнеза ранних сердечно-сосудистых событий, дислипидемии и гипергликемии. Более чем у половины больных РА с установленной по результатам СМАД гипертонией, классические предикторы сердечно-сосудистого риска отсутствовали, что предполагает вклад других факторов, вероятно ассоциирующихся с последствиями ревматоидного артрита.

Методом пошаговой логистической регрессии установлены наиболее значимые факторы риска АГ у больных, страдающих РА (рис. 5).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис.5. Факторы риска АГ при ревматоидном артрите (n=257; *р<0,05; **p<0,01).

Таким образом, при РА, наряду с традиционными кардиоваскулярными факторами, такими как наследственность, дислипидемия, снижение СКФ, гипергликемия и гиподинамия, показано существенное влияние на риск АГ приема глюкокортикоидов и НПВП, в том числе и селективных ЦОГ-2 ингибиторов, высокой активности и продолжительность свыше 10 лет РА.

2.1.2 Поражение органов-мишеней у больных ревматоидным артритом

Морфофункциональное состояние сосудов у больных РА представлено в табл. 4.

Таблица 4. Сравнительная характеристика состояние сосудов при ревматоидном артрите

Показатели	РА с АГ, n=63	РА без АГ, n=47	Контроль, n=30	DAS28>5,1 n=30
1	2	3	4	5
ТИМ ОСА, мм (Ме, Ии)	1,03 (2-3)** (0,91; 1,08)	0,78 (0,69; 1,05)	0,85 (2-4)** (0,69; 1,04)	0,98(4-5)* (0,85; 1,01)
Частота бляшки ОСА (n, %)	29 (46,0) (2-3)**	9 (19,1)	5 (16,7) (2-4)**	12 (40)(3-5)**; (4-5)**
ЭЗВД на 90 сек.% (Ме, Ии)	1,9 (2-3)** (-3,2; 7,1)	3,2 (-3,0; 7,5)	3,5 (2-4)** (-2,5; 8,1)	2,7(4-5)* (-2,8; 8,0)
Частота ЭЗВД (n, %)	54 (85,7) (2-3)**	28 (59,6)	15 (50) (2-4)**	18 (60) (2-5)**
ЭНЗВД, % (Ме, Ии)	6,9 (2-3)** (2,9; 13,2)	11,3 (5,4; 15,2)	11,5 (2-4)** (4,9; 16,0)	8,0(4-5)*; (3-5)* (4,0; 12,2)
Частота ЭНЗВД (n, %)	29 (46,0) (2-3)*	15 (31,9)	10 (33,3) (2-4)*	12 (40)
ЛПИ	1,01 (0,90; 1,13)	1,17 (0,95; 1,17)	1,07 (0,90; 1,23)	1,05 (0,90; 1,15)

*p<0,05; **p<0,01

Как видно из таблицы 4, сосудистая дисфункция значительно преобладала у пациентов РА в сочетании с артериальной гипертонией и высокой активностью воспаления по DAS 28. При этом морфофункциональные характеристики сосудов у больных РА без гипертонии и высокой активности воспаления были сопоставимы с контролем. Значимыми предикторами сосудистой дисфункции у больных, страдающих ревматоидным артритом, явились активность воспаления по DAS 28 (OR-9,45, р<0,01), продолжительность РА более 10 лет (OR-6,69, р<0,01), гипергликемия (OR-4,19, р<0,05), прием глюкокортикоидов в суммарной дозе свыше 3,0 г. в пересчете на преднизолон (OR-3,98 и 3,01, соответственно), артериальная гипертония (OR-4,75, р<0,01), уровень холестерина ЛПНП > 3,0 ммоль/л (OR-3,76, р<0,01) и снижение скорости клубочковой фильтрации (OR-3,83, p<0,01).

Сравнительная характеристика состояния сосудов глазного дна представлена в табл.5.

Таблица 5. Сравнительная характеристика параметров ангиопатии при РА

Признак	РА с АГ, n=60 (Ме, ИИ)	РА без АГ, n=40(Ме, ИИ)	РА(DAS28>5,1), n=30 (Me,ИИ)
1	2	3	4
СREA(эквивалент центр.артерии), мкм	165, 12-3(p=0,45) (153; 184)	162,0 3-4(p=0,46) (149; 181)	167,4 2-4(p=0,50) (155; 186)
CRVE (эквивалент вен сетчатки), мкм	212,2 2-3 (p=0,08) (190; 232)	206,1 3-4 (p=0,15) (188; 230)	209,7 2-4 p=(0,11) (191; 231)
Отношение СREA/ CRVE, (a/v)	0,76 2-3 (p=0,23) (0,7; 0,9)	0,83 3-4 (p=0,13) (0,7; 1,0)	0,79 2-4 (p=0,56) (0,7; 0,9)
Частота фокального сужения артериол (n, %)	7 2-3(p=0,52) (11,7)	3 3-4(p=0,71) (7,5)	3 2-4(p=0,86) (10)
Артериоло-венулярные перекресты (%)	12 2-3 (p=0,21) (20)	6 3-4 (p=0,87) (15)	5 2-4 (p=0,34) (16,7)
Угол бифуркации артериол (°)	74,8 2-3 (p=0,38) (72; 81)	71,5 3-4 (p=0,29) (69; 78)	73,7 2-4 (p=0,89) (72, 80)
Угол бифуркации венул (°)	74,5 2-3 (p=0,24) (73; 80)	72,0 3-4 (p=0,31) (67; 79)	74,7 2-4 (p=0,90) (71; 80)
Средняя длина сегмента артериол, мкм	2905 2-3 (p=0,10) (2630; 3342)	3050 3-4 (p=0,44) (2900; 3402)	3011 2-4 (p=0,09) (2890; 3300)
Средняя длина сегмента венул, мкм	3290 2-3 (p=0,88) (2876; 3510)	32502-4 (p=0,75) (2980; 3408)	3215 3-4 (p=0,90) (2963; 3408)
Относительный диаметр артериол, (у.е)	36,9 2-3 (p=0,89) (30; 45)	37,8 3-4 (p=0,51) (30; 46)	37,0 2-4 (p=0,72) (30; 45)
Относительный диаметр венул, (у.е)	34,5 2-3 (p=0,81) (27; 38)	33,7 3-4 (p=0,76) (26; 38)	35,2 2-4 (p=0,92) (27; 38)
Извитость артериол, (у.е)	0,03 2-3 (p=0,04) (0,01; 0,04)	0,016 3-4 (p=0,04) (0,01; 0,04)	0,03 2-4 (p=0,89) (0,01; 0,04)
Извитость венул, (у.е)	0,03 2-3 (p=0,04) (0,01; 0,04)	0,02 3-4 (p=0,98) (0,01; 0,04)	0,02 2-4 (p=0,04) (0,01; 0,04)

Параметры сосудистого ремоделирования у больных РА в сочетании с АГ соответствовали картине гипертонической ангиопатии с выраженным изменением посткапиллярного звена микроциркуляции сетчатки. При этом достоверно более интенсивная извитость артериол у больных с артериальной гипертонией в сочетании с высокой активностью воспаления при РА не исключало вероятного васкулита микроциркуляторного русла.

Корреляционный анализ показателей сосудистой дисфункции представлен в табл. 6.

Таблица 6. Корреляция параметров показателей сосудистой дисфункции

Признак 1	Признак 2	РА, n=110
		r	Р
ТИМ ОСА (мм)	СС риск по SCORE (%)	0,25	0,001
ТИМ ОСА (мм)	СКФ (мл/мин)	-0,28	0,0001
ЭЗВД, % ЭНЗВД, %	ИММЛЖ (г/м 2 )	-0,23 -0,24	0,0001 0,0001
ТИМ ОСА (мм) Извитость артериол, (у.е)	СРБ (мг/дл)	0,28 0,18	0,001 0,048
ТИМ ОСА (мм)	DAS28	0,20	0,005
ТИМ ОСА (мм) ЭЗВД, % ЭНЗВД, %	Суммарная доза ГК (г)	0,26 -0,22 -0,23	0,0001 0,001 0,001
ТИМ ОСА (мм) ЭЗВД, % ЭНЗВД, % СREA, мкм СREA/ CRVE,(a/v) Извитость артериол, (у.е)	ПД - 24 мм.рт.ст.	0,20 -0,28 -0,29 -0,21 -0,27 0,29	0,003 0,001 0,001 0,016 0,009 0,005
ТИМ ОСА (мм)	РФ МЕд\мл.	0,22	0,002
СREA, мкм ТИМ ОСА (мм)	САД - 24	-0,21 0,28	0,047 0,001

Корреляционная зависимость с высокой степенью достоверности установлена между показателями сосудистой дисфункции и уровнем пульсового артериального давления, что вполне объяснимо, поскольку сосудистая ригидность и создает условия для формирования последнего. Выявлена также взаимосвязь морфофункциональных маркеров сосудистой дисфункции со скоростью клубочковой фильтрации, индексом массы миокарда, маркерами воспалительной активности РА и суммарной дозой ГК.

Таким образом, у больных РА в сочетании с АГ в 46% случаев обнаружены атеросклеротические бляшки, частота эндотелиальной дисфункции составила 85,7%. Ремоделирование сосудов ассоциировалось с артериальной гипертонией и высокой активностью РА, что предполагает вклад последнего в развитие хронического воспаления сосудистой стенки.

Функциональное состояние почек у больных РА.

На первом этапе исследования по результатам анализа медицинской документации 750 пациентов, страдающих РА, минимальное повышение уровня креатинина было установлено у 119 чел. (15,9%). Недифференцированная протеинурия выявлена у 285 больных РА, что составило 38%. Показатели расчетной СКФ по формуле MDRD составили в среднем 65,2±4,9 мл/мин на 1.73 кв. м., по формуле Cocroft - Gault - 67,5±5,1 мл/мин. Снижение СКФ ниже 60 мл/мин выявлено у 293 (39,1%) пациентов, при сочетании РА с артериальной гипертонией этот показатель составил 59,9%. Значения СКФ в разные возрастные периоды, а также в зависимости от продолжительности РА представлены на рис. 6.



Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис.6. Скорость клубочковой фильтрации в зависимости от возраста и продолжительности РА (n=750).

На графике видно, что скорость клубочковой фильтрации закономерно снижалась с возрастом, и наименьшие показатели зарегистрированы в возрастной период после 70 лет. При этом до 59 летнего возраста намечался некоторый подъем СКФ, что объясняется нарастающей гиперфильтрацией с последующим угнетением фильтрационной способности почек. Так, в возрасте 20-39 значения СКФ составили в среднем 80,2±7,5мл/мин, в 40-49 лет - 85,3±7,0 мл/мин, в 50-59 лет - 90,0±4,5 мл/мин и после 60 лет -62,7±4,9 мл/мин и 59,0±3,9 соответственно. Подобная тенденция прослеживалась и при анализе зависимости СКФ от продолжительности ревматоидного артрита. При давности РА до 4 лет значения СКФ в среднем составили 79,0±6,9 мл/мин, от 5 до 10 лет - 77,2±7,5 мл/мин, от 10 до 14 лет 68,1±6,4 мл/мин и более 15 лет 65,3±6,4 мл/мин и 57,0±5,6 мл/мин соответственно. Снижение скорости клубочковой фильтрации за возрастной период от 20 до 70 лет произошло почти в 1,5 раза.

При детальном изучении патологии почек у больных ревматоидным артритом на втором этапе показатели креатинина составили у женщин 89,2 (85; 127) мкмоль/л, у мужчин- 92,0 (87; 134) мкмоль/л, расчетные показатели СКФ по MDRD 62,2 (55; 85) мл/мин и 63,5 (52; 84) мл/мин, по Cocroft - Gault 65,3 (56; 86) мл/мин и 64 (52; 85) мл/мин. соответственно. Частота снижения скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин по MDRD составила у женщин-124 чел. (59,3%), у мужчин-22 (45,8%), по Cocroft - Gault 119 чел. 56,9% и 22 чел. 45,8% соответственно. Надо отметить, что частота снижения скорости клубочковой фильтрации была значимо выше показателей гиперкреатининемии: 59,3% (MDRD) и 56,9% (Cocroft - Gault) против 19,1% (р<0,01) у женщин и 45,8% (MDRD, Cocroft - Gault) против 14,6% ( р<0,01) у мужчин соответственно. Частота микроальбуминурии не превышала 15% как у мужчин, так и у женщин. Сравнительная характеристика больных РА в зависимости от функционального состояния почек показана в таблице 7.

Таблица 7. Сравнительная характеристика пациентов с РА в зависимости от СКФ

Признак	СКФ ниже 60 мл/мин, n=146	Нормальная СКФ, n=111
Возраст (годы)	66 (29;69)	54 (30; 64) **
Длительность менопаузы у женщин (лет)	15 (1;40)	7 (1; 36)**
Длительность РА (годы)	14 (5; 20)	8 (8; 15)*
Частота высокой активности РА	42 (33,6%)	23 (20,7%)*
Частота приема глюкокортикоидов	55 (37,7%)	48 (43,2%)
Кумулятивная доза ГК (гр.)	5,6 (2,9; 7,1)	1,9 (0,9; 3,2)**
Частота артериальной гипертензии	96 (65,8%)	42 (37,8%)**
Частота приема гипотензивной терапии#	70 (72,9%)	26 (61,9%)
Частота приема ИАПФ/БРА#	51 (53,1%)	20 (47,6%)
Частота достижения целевого уровня АД #	23 (23,9%)	12 (28,6%)
Частота изолированной систолической АГ	29 (19,9%)	1 (0,9%)**
Величина пульсового АД (ПАД) за 24 час.	58,2 (49,8; 66,3)	42,8 (40,1; 52,3)*
СРБ (мг/дл)	1,07 (0,47; 5,01)	0,68 (0,25; 1,5)*
ВАШ боли (оценивается пациентом, cм)	6,5±2,3	4,6±1,9**
ИМТ (кг/м2 )	24,6±4,4	25,4±4,4
Суммарный риск (по SCORE)	7,5±0,9	3,2±0,4**
Толщина комплекса интима - медиа (мм)	0,98±0,06	0,84±0,07**
Частота эндотелиальной дисфункции	63 (51,6%)	20 (25,6%)**
Общий холестерин (ммоль/л)	5,36±0,9	4,9± 0,6**
ХС ЛПНП (ммоль/л)	3,2± 0,4	2,5±0,3**

# по отношению к числу больных АГ

Снижение скорости клубочковой фильтрации ассоциировалось с возрастом больных, длительностью менопаузы у женщин, высокой активностью РА и кардиоваскулярными осложнениями: эндотелиальной дисфункцией, гипертрофией миокарда ЛЖ, артериальной гипертонией с высоким пульсовым АД и атерогенной дислипидемией. В группе больных со сниженной СКФ при недостоверном преобладании в лечении ИАПФ/БРА, частота достижения целевых уровней АД была практически одинаковой.

Логистический регрессионный анализ позволил выделить факторы риска почечной дисфункции у больных с ревматоидным артритом, и значимые из них в рейтинговом порядке представлены в табл. 8.

Таблица 8. Факторы риска развития почечной дисфункции при РА

Фактор	РА со СКФ<60 мл/мин, n=146	РА СКФ>60, n=111	OR(доверительный интервал)	Р по чІ
	(n, %)	(n, %)
Нон-диппер по СМАД	52 (35,6)	26 (23,4)	1,85(1,0<OR<3,27)	0,048
ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л	60 (41,1)	28 (25,2)	2,07(1,16<OR<3,68)	0,011
Возраст > 50 лет	76 (52,1)	37 (33,3)	2,17 (1,26<OR<3,74)	0,004
Гипергликемия или СД	30 (20,5)	11 (9,9)	2,35(1,06<OR<5,28)	0,03
РА более 10 лет	112 (76,7)	60 (54,1)	2,80(1,58<OR<4,96)	0,000
ОХС > 5,0 ммоль/л	56 (38,4)	20 (18,0)	2,83 (1,52<OR<5,33)	0,000
Суммарн. риск Score>5%	58 (39,7)	20 (18,0)	3,00(1,61<OR<5,03)	0,000
АГ	96 (65,8)	42 (37,8)	3,15 (1,83<OR<5,46)	0,000
ИСАГ(ПД > 55 мм.рт.ст)	29(19,9)	1 (0,9)	4,38 (1,52<OR<13,6)	0,003
Активность DAS 28>5,1	55 (37,7)	10 (9,0)	6,10 (2,81<OR<13,6)	0,000
Микроальбуминурия	36 (24,7)	2 (1,8)	17,8(4,05<OR<109,0	0,000

Проследить негативное влияние НПВП на скорость клубочковой фильтрации удалось путем сравнительного анализа больных РА со сниженной СКФ и контрольной группой (при соответствующей рандомизации по уровню СКФ). Так, длительный прием НПВП в первой группе подтвердили 129 пациентов, что составило 88,4%, во второй - 2 чел. (33,3% по отношению к числу больных со сниженной СКФ), OR-14,8; р<0,000. В отношении селективных ЦОГ-2 ингибиторов отмечена та же тенденция: 45 чел. (30,8%) против 1 чел. (16,6%) соответственно, OR-2,19; p=0,02. При этом продолжительное течение РА, как фактор риска снижения СКФ, косвенно может подтверждать длительное лекарственное поражение почек, в силу высокого удельного веса принимаемых НПВП среди больных ревматоидным артритом.

Результаты корреляционной зависимости скорости клубочковой фильтрации представлены в табл. 9.

Таблица 9. Корреляция параметров показателей почечной дисфункции

Признак 1	Признак 2	РА, n=257
		r	P
СС риск по SCORE (%)	СКФ (мл/мин)	-0,17	0,042
ИММЛЖ (г/м 2 )	СКФ (мл/мин)	-0,20	0,037
СРБ (мг/дл)	СКФ (мл/мин)	-0,31	0,001
DAS28	СКФ (мл/мин)	-0,29	0,002
Возраст (годы)	СКФ (мл/мин)	-0,33	0,000
РА (годы)	СКФ (мл/мин)	-0,29	0,001
ТИМ (мм)	СКФ (мл/мин)	-0,28	0,0001
ПД - 24 (мм.рт.ст)	СКФ (мл/мин) А/кр, мг/моль	-0,31 0,20	0,000 0,032
САД - 24 (мм.рт.ст.)	СКФ (мл/мин)	-0,19	0,026

А/кр- соотношения альбумин/креатинин мочи; .

Наиболее убедительная зависимость прослеживается между СКФ и возрастом больных, уровнем СРБ, пульсовым давлением и продолжительностью РА.

Обратнопропорциональная корреляция скорости клубочковой фильтрации и риском сердечно-сосудистых событий по SCORE в разные возрастные периоды у больных РА показана на рис.7.



Размещено на http://w...