Научное обоснование и реализация лечебно-реабилитационных мероприятий у женщин с пролапсом гениталий (клинико-генетические аспекты)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Научное обоснование и реализация лечебно-реабилитационных мероприятий у женщин с пролапсом гениталий (клинико-генетические аспекты)

14.00.01 -- Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Ящук Альфия Галимовна

Москва -- 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Буянова Светлана Николаевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович доктор медицинских наук, профессор Макаров Олег Васильевич доктор медицинских наук, профессор Ищенко Аанатолий Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов».

Защита состоится «___»_____________ 2009 г. в ______ часов на заседании диссертационного Совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ МО (101000, Москва, ул. Покровка, д.22а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Автореферат разослан « _____» _____________ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Зайдиева Я.З.



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В структуре гинекологической заболеваемости опущения и выпадения внутренних половых органов (ОиВВПО), требующие оперативного лечения, составляют 28%. В последние годы наблюдается «омоложение» и появление осложненных и рецидивирующих форм этой патологии (Попов А.А., 2001; Пушкарь Д.Ю., 2000; Радзинский В.Е., 2006). Особая проблема - постгистерэктомический пролапс. Частота выпадения купола влагалища после гистерэктомии достигает 43% (Буянова С.Н., 1998, Mascarenhas Т., 2003), при этом многие исследователи считают, что выпадение купола влагалища и недержание мочи связаны непосредственно с оперативным лечением, т.к. операция нарушает анатомические взаимоотношения, приводит к денервации мочевого пузыря и несостоятельности тазовой диафрагмы (Zussman L., 1981; Semm K., 1991; Пушкарь Д.Ю., 1990; Лямина Е.С., 2004). В настоящее время доказано, что причиной пролапсов гениталий (ПГ) у молодых женщин в большинстве случаев являются наследственные заболевания соединительной ткани (Буянова С.Н., 2001; Смольнова Т.Ю., 2001; Carley M.E., Schaffer J., 2000).

Многие исследователи отмечают высокую частоту рецидива ОиВВПО (5-40%) и высказывают неудовлетворенность функциональными результатами существующих операций. Описаны семейные случаи заболевания и расовые различия в распространенности ОиВВПО (Tiphaine Ravenel Bonetti, Anne Erpelding, Laxmi Raj Pathak, 2004). Риск возникновения пролапсов достоверно выше у тех женщин, у которых матери или сестры уже болеют этим заболеванием (Chiaffarino F., Chatenoud L., Dindelli M.et al., 1999). Генетическую детерминированность пролапса гениталий описывают Chiaffarino F. et all, 1999, Атоян М.Р., 2005, Макаева З.З., 2005.

Не проводились клинико-генетические исследования у женщин с генитальным пролапсом, проживающих в Уральском регионе. Недостаточно изучены способы и результаты хирургической коррекции первичного и рецидивирующего ОиВВПО у больных с симптомокомплексом дисплазии соединительной ткани.

Цель исследования: оптимизация методов диагностики, оперативного лечения больных ОиВВПО и прогнозирование рецидивов на основании анализа причин постгистерэктомических и рецидивных пролапсов, изучение патогистологических и генетических аспектов заболевания.

Задачи исследования:

1. Выявить наиболее значимые клинические факторы риска, лабораторные и генетические маркеры развития пролапса гениталий (ПГ), постгистерэктомического пролапса гениталий и рецидивов заболевания.

2. Разработать критерии прогнозирования развития десценции тазового дна и постгистерэктомического пролапса гениталий.

3. Изучить ассоциации ряда полиморфных ДНК-локусов при ОиВВПО в 3-х этнических группах (русские, башкиры, татары) Республики Башкортостан и выявить гены-кандидаты, причастные к развитию пролапса гениталий на основе изучения полиморфизма генов коллагена 1 и 3 типов, рецепторов витамина Д и эстрогенов.

4. Выявить гистоморфологические и гистохимические изменения структуры стенок влагалища при генитальном пролапсе у больных с симптомокомлексом дисплазии соединительной ткани (ДСТ).

5. Оценить эффективность использования синтетических нерассасывающихся материалов и биогенного материала «Аллоплант» для коррекции ПГ, обосновать целесообразность их использования, оптимизировать ряд хирургических технологий с использованием данных материалов.

6. Оценить ближайшие и отдаленные результаты гистерэктомии у женщин с высокой вероятностью развития постгистерэктомического пролапса гениталий и определить оптимальную хирургическую технологию.

Научная новизна исследования

На основании всестороннего изучения результатов клинико-лабораторного и генетического исследований проведен анализ основных причин развития ОиВВПО, постгистерэктомического пролапса и рецидивов заболевания. Впервые изучены генетические аспекты у здоровых женщин и у пациенток с ОиВВПО различных этнических групп (башкир, татар и русских), проживающих в Уральском регионе. Установлено участие генов коллагена 3 типа, гена VDR в патогенезе заболевания, что позволяет рассматривать тяжелые формы ОиВВПО в качестве системного заболевания соединительной ткани. Выявлены этноспецифические аллели и генотипы риска развития ПГ. Выявлена ассоциация аллеля VDR*F гена VDR с развитием ПГ у больных башкирского и татарского происхождения. Проведенные генетические исследования показали, что гены коллагена 3 типа, гены VDR могут быть одними из генов-кандидатов, играющих важную роль в развитии ОиВВПО. Установлены ассоциации локусов Alu и VNTR гена Col3A1, FokI полиморфизма гена VDR с развитием пролапса гениталий. Доказано, что опущение и выпадение внутренних половых органов (ОиВВПО), является мультифакториальным заболеванием и установлены главные этиологические факторы в генезе пролапса гениталий (ПГ): дисплазия соединительной ткани, семейный анамнез, повышение внутрибрюшного давления. пролапс ген полиморфный коллаген

На основании проведенных гистоморфологических и гистохимических исследований впервые выявлен комплекс специфических изменений у больных с генитальным пролапсом. Разработаны критерии прогнозирования развития тазовой десценции и формирования постгистерэктомического пролапса. Модифицированы способы хирургической коррекции посгистерэктомического пролапса гениталий и профилактики рецидивов, разработан новый способ хирургического лечения пролапса гениталий с использованием биогенного материала «Аллоплант» (твердой мозговой оболочки). Оценена безопасность и эффективность их использования (ближайшие и отдаленные результаты).

Практическая значимость работы

Доказано, что опущение и выпадение внутренних половых органов (ОиВВПО), является мультифакториальным заболеванием и установлены главные этиологические факторы в генезе пролапса гениталий (ПГ): дисплазия соединительной ткани, семейный анамнез, повышение внутрибрюшного давления.

Доказано, что при (ОиВВПО) у пациенток с ДСТ оперативное лечение (гистерэктомию) следует проводить с укрепляющими и фиксирующими купол технологиями.

На основании клинических и специальных методов исследования разработаны патогенетические подходы к выбору метода коррекции постгистерэктомического пролапса, способы его профилактики. Практическому здравоохранению предложен алгоритм обследования пациенток, направляемых на гистерэктомию для выбора оптимального метода хирургического лечения.

С учетом клинико-генетических, патоморфологических данных и степени проявлений симптомокомплекса дисплазии соединительной ткани оптимизирована тактика ведения больных, включающая дифференцированный подход к пациенткам с различными формами пролапса, что позволило повысить эффективность лечения и получить значительный медико-социальный эффект - снижение частоты рецидивов пролапса гениталий после оперативного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее частыми причинами постгистерэктомического пролапса являются: наличие признаков ДСТ, недооценка риска опущения стенок или выпадения купола влагалища, и/или игнорирование имеющихся признаков десценции тазовых органов, выполнение неадекватного хирургического пособия без учета имеющейся патологии. Для снижения риска данного осложнения в комплексное предоперационное обследование пациенток необходимо включать: выявление соматических маркеров ДСТ на полиорганном уровне, оценку сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и оценку процесса распада коллагена по уровню суточной экскреции оксипролина.

2. Гены коллагена Col3A1, VDR, а также их сочетание являются кандидатными генами, участвующими в патогенезе пролапса гениталий: имеются достоверные различия в распределении частот аллелей и генотипов локусов данных генов между здоровыми донорами и больными пролапсом, риск развития ОиВВПО и рецидивов пролапса повышен у лиц носителей генотипов Alu -/- и VNTR*2*2 гена Col3A1, аллеля VDR*F и генотипа VDR*F*F гена VDR в три раза, чем в популяции.

3. Использование биогенного материала «Аллоплант» (твердой мозговой оболочки) высокоэффективно у пациенток с ОиВВПО и дефектами фасциальной паравагинальной ткани. Материал может служить альтернативой современным сетчатым протезам (при наличии противопоказаний к использованию сетчатых протезов или невозможности приобретения протеза). В течение года аллоплант замещается новообразованной тканью, по структуре подобной подслизистой основе влагалища со всеми дифференцированными элементами.

4. Вагинальный или комбинированный (вагинолапароскопический) доступы позволяют одномоментно ликвидировать основную (пролапс, стрессовая инконтиненция) и сопутствующую гинекологическую патологию, корригировать несостоятельность мышц тазового дна с использованием фиксирующих купол влагалища методик и применением современных алло- и гетероматериалов при наличии дефектов в собственной несостоятельной соединительной ткани. Выбор оперативного доступа и объема операции должен быть индивидуальным, с учетом возраста, характера основной и сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии, тяжести ДСТ.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертационного исследования представлены на научно-практических конференциях и форумах: региональном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007); ХХ международном конгрессе «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2007); межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2007); Российском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005, 2006, 2007, 2008). Диссертационная работа обсуждена на межкафедральном заседании кафедры акушерства и гинекологии №2, кафедры акушерства и гинекологии №1, кафедры акушерства и гинекологии ИПО, кафедр госпитальной и общей хирургии, кафедры урологии с курсом ИПО ГОУ ВПО «БГМУ» (Уфа, 2008).

Апробация диссертации проведена на заседании Ученого Совета МОНИИАГ 12.05.2009г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 51 печатная работа, в том числе в рецензируемых журналах - 7; методические рекомендации - 1; оформлено патентов на изобретение - 8. Написаны главы в монографиях «Научные основы реабилитации женщин при акушерско-гинекологической патологии в республике Башкортостан» и «Сульфакрилат. Антибактериальная, противовоспалительная клеевая композиция для хирургии».

Внедрение в практику

Работа входит в план научных исследований кафедры акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «БГМУ». Материалы диссертации используются в учебном процессе студентов кафедры акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «БГМУ». Разработанные способы прогнозирования десценции тазового дна у женщин, хирургического лечения цисто-, уретро-, энтеро- и ректоцеле при десценции тазового дна, остеосакровагинопексии при трансвагинальной гистерэктомии, хирургического лечения энтероцеле вагинальным доступом, внедрены в практическую деятельность женских консультаций МУ Роддом №3, МУ Поликлиника №43 г. Уфа, НУЗ «Отделенческая больница на ст. Уфа», гинекологических отделений №1, 2 и женской консультации МУ Больница №8, гинекологических отделений №1, 2 МУ Больница №18, гинекологических отделений больниц №21, 22.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиография включает 240 источников, из которых 125 отечественных и 115 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Нами обследовано 368 пациенток. Из них: 208 - больные с опущением и выпадением внутренних половых органов:

1 группа - 41 пациентка с постгистерэктомическим пролапсом гениталий (ПГЭПГ) -ретроспективный анализ.

Контрольную группу составили:

а) 20 пациенток после гистерэктомии без признаков пролапса гениталий и недержания мочи, и

b) 140 женщин - контрольная группа здоровых доноров без клинических признаков патологии соединительной ткани.

На 1-ом этапе было проведено ретроспективное обследование 41 женщины с пролапсом гениталий (1 группа), ранее перенесших гистерэктомию (трансабдоминальную, трансвагинальную). Критерием подбора в группу являлось: манифестация (или рецидив) пролапса гениталий после гистерэктомии. Контрольную группу на данном этапе составили 20 женщин, перенесших гистерэктомию, без признаков пролапса гениталий и недержания мочи, спустя 2-3 года после операции. Поставленные задачи предусматривали изучение материала, направленное на выявление факторов, достоверно влияющих на факт и сроки развития пролапса гениталий после гистерэктомии. На основании полученных статистических данных, корреляционного портрета были выявлены факторы, способствующие формированию постгистерэктомического пролапса гениталий. По полученным результатам логистической регрессии мы смогли оценить влияние каждого отдельно взятого фактора на формирование постгистерэктомического пролапса гениталий (ПГЭПГ). На основании полученных факторов проводился дискриминантный анализ и разработан способ прогнозирования ПГЭПГ. Проведено оперативное лечение постгистерэктомического пролапса гениталий.

На втором, проспективном, этапе исследования была сформирована II -я группа из 42 женщин, с признаками десценции тазового дна, которым проводилось удаление матки с мероприятиями, направленными на профилактику ПГЭПГ. Критерием подбора являлось: сочетание десценции тазового дна с показаниями для гистерэктомии; наличие выявленных факторов риска постгистерэктомического пролапса гениталий, высокая вероятность развития ПГЭПГ.

При сравнении клинических групп по возрасту на момент обследования достоверных отличий не выявлено (р>0,05).

Критерии исключения из исследования: полное и неполное выпадение матки.

На третьем, также проспективном, этапе исследования была сформирована 3-я группа из 125 женщин с признаками десценции тазового дна и ДСТ различной степени выраженности, обследованных и оперированных нами с применением стандартных методик (3а подгруппа - 28 наблюдений), с использованием собственных модификаций различных пластических операций (3b подгруппа - 11 наблюдений), применением сетчатых протезов (3c подгруппа - 48 наблюдений) и биогенного материала «Аллоплант» - твердой мозговой оболочки - (3d подгруппа - 38 наблюдений).

Обследования больных включала общепринятые клинические и лабораторные методы. Кроме того, проводились оценка состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, оценка гипермобильности суставов по шкале Бейтона, выявление плоскостопия с помощью подометрического индекса. Неполноценность эластина и коллагена соединительной ткани мелких сосудов оценивалось по геморрагическим проявлениям в виде кровоподтеков, экхимозов, петехий, определяющихся при наружном осмотре и пробах жгута и манжетки, определение степени выраженности дисплазии соединительной ткани проводилось по шкале Смольновой Т.Ю. (1999), сывороточного магния, суточной экскреции оксипролина по методу в модификации Косых А.А.

Рис.1. Этнический состав больных с ПГ из Башкортостана.

Для выявления генетической предрасположенности к ОиВВПО проводились молекулярно-генетические исследования ДНК 116 неродственных женщин с различной степенью пролапса гениталий (пациентки из 2-й и 3-й группы), а также контрольной группы здоровых доноров - 140 женщин без клинических признаков патологии соединительной ткани. Данное исследование было одобрено этическим комитетом Башкирского государственного медицинского университета. На рисунке 1 представлен этнический состав группы пациенток с пролапсом гениталий, принявших участи в исследовании.

Выделение ДНК из цельной крови проводилось методом последовательной фенольно-хлороформной экстракции (Mathew C.C., 1984). Исследовался G>T полиморфизм в регуляторной области гена Col1A1 в сайте узнавания фактором транскрипции Sp1, Alu и VNTR полиморфизм тридцатинуклеотидных повторов в гене Col3A1, FokI полиморфизм гена VDR, PvuII и XbaI полиморфизмы гена ER-б. Генотипирование SpI полиморфизма гена б1-цепи коллагена 1 типа (Col1A1), FokI полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR), PvuII и XbaI локусов гена рецептора эстрогенов (ER-б), Alu и VNTR повторов гена коллагена 3 типа (Col1A1) проводилось при помощи полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) с использованием праймеров, описанных в различных научных источниках (Lucotte G., 1999, Becherini L., 2000, Milewicz DM., 1996 Mays PK., 1992 ).

У 51 пациентки с ДСТ в возрасте от 27 до 55 лет было проведено изучение гистоморфологических особенностей тканей влагалища при ОиВВПО - в 43 случаях, и выпадением влагалищного купола после абдоминальной и трансвагинальной гистерэктомии - в 8 случаях. Идентичное исследование было проведено двенадцати женщинам, прооперированным по поводу цистоцеле, ректоцеле и энтероцеле с применением материала Аллоплант (твердая мозговая оболочка). Биопсийный материал брали через год и более после операции. При этом исследование было "слепым", т.е. исследователь не знал, какие биоптаты относятся к контролю, а какие - к группе больных ПГ. Гистологические срезы окрашивали гематоксилин-эозином и по Ван Гизону. Одновременно проводилось гистохимическое изучение кислых гликозаминогликанов и гликогена в тканях влагалища при выпадениях матки и влагалищного купола. Кислые гликозаминогликаны определяли методом Хейла, всего было приготовлено 1120 микропрепаратов, гликоген исследовали методом Макс-Мануса, количество микропрепаратов на гликоген - 120.

Количество кислых гликозаминогликанов и гликогена оценивали по 4-х балльной системе: инактивная, слабая, умеренная и высокая реакция. Определялся характер морфологических изменений. Микрофотосъемку осуществляли с помощью микроскопа Axio Imager (К. Цейсе, Германия) и цифровой фотокамеры Nikon D 100 (Nikon, Япония).

При анализе отдаленных результатов хирургического лечения изучались жалобы больных, учитывалась субъективная оценка эффективности хирургического лечения, данные вагинального осмотра с функциональными пробами. Результаты проведенного хирургического лечения оценивались как положительные, удовлетворительные и неудовлетворительные.

Как положительные оценены результаты у больных, не предъявлявших жалоб и не имевших признаков пролапса гениталий при осмотре. Удовлетворительными признаны результаты у больных, отмечавших значительное улучшение общего самочувствия после проведенного лечения, но имевших умеренное опущение стенок влагалища, неярко выраженные сексуальные расстройства. Неудовлетворительными считались результаты развития ПГЭПГ в виде пролапса купола влагалища, симптомов стрессовой инконтиненции мочи и сексуальных расстройств.

Все полученные результаты сравнивались с литературными данными.

Статистическая обработка материала проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica v. 5.5 и Genepop v. 1.2.

Проводился анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения (однородность групп по клиническим и метаболическим показателям оценивали по критерию Шапиро-Уилка, Лиллиефорса). Рассчитывался t-критерий Стьюдента (параметрический метод) для нормально распределенных признаков, критерий Манна-Уитни (непараметрический метод). Анализ взаимосвязи двух признаков (корреляционный анализ) проводился методом Пирсона (параметрический) и методом Спирмена (непараметрический).

В работе мы использовали следующие обозначения:

n - объем выборки (число индивидов),

df - число степеней свободы (degrees of freedom),

R - коэффициент корреляции Пирсона,

r - коэффициент корреляции Спирмена,

t - критерий Стьюдента,

U, Z - критерии Манна-Уитни,

р - уровень значимости статистического критерия (принятия или отклонения гипотезы, на котором основан критерий).

Частота p_i аллеля определялась по формуле:

,

где Pi - число i-тых аллелей.

Оценка соответствия наблюдаемого распределения генотипов с ожидаемым, при равновесии Харди-Вайнберга, произведена с использованием программы GenePop ver. 3.3 (Rousset F., 2001) со следующими параметрами :

1. Число демеморизаций (the dememorization number) - 5000.

2. Число пакетов (the number of batches) - 1000 .

3. Число итераций на пакет (the number of iterations per batch) - 2000.

4. Число степеней свободы (df=2).

Нормальность распределения проверялась в пакете Statistica ver. 5.5 (StatSoft, Inc., 1999) по тестам Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка.

Логистическая регрессия (logistic regression) - регрессия, основанная на логит-преобразовании, выполнялась в пакете Statistica ver. 5.5 (StatSoft, Inc., 1999) со следующими параметрами:

1. Метод нахождения оценок: квази-ньютоновский.

2. Максимальное число итераций: 1000.

3. Критерий сходимости: 0.0001.

В данном случае независимая переменная принимает лишь два значения - логистическая регрессия превращается в так называемую логит-регрессию:

,

где Y - зависимая переменная (отклик),

X - независимая переменная (предиктор),

B0, В1 - оцениваемые коэффициенты.

Многофакторный анализ признаков проводился с помощью дискриминантного анализа с целью разработки прогностической модели. При всех использованных статистических методах уровень значимости статистического критерия брался p<0.05, принятый в биомедицинских исследованиях.

Результаты исследования и их обсуждение

У обследованных пациенток с ПГЭПГ возраст впервые возникшего пролапса гениталий в среднем составил 43,8±1,6 лет. В пери- и постменопаузальном периоде (старше 45 лет), когда присоединялись дисгормональные нарушения и развивались различные сопутствующие заболевания, провоцирующие начало и прогрессирование пролапса гениталий и стрессового недержания мочи, находилось 21 (51,2%) больная. Самый ранний возраст начала пролапса - 23 года, возникновение заболевания до 45 лет отмечено у 20 (48,8%) пациенток. Возраст впервые возникшего пролапса гениталий положительно коррелирует со сроком формирования ПГЭПГ (R=0,412, p=0,008), т.е. чем моложе женщина на момент впервые возникшего пролапса гениталий, тем раньше заболевание прогрессирует после гистерэктомии.

Преобладающими показаниями к гистерэктомии были миома матки, опухоли яичников (68,3%). Необходимо отметить, что двум пациенткам гистерэктомия была произведена по поводу пролапса гениталий. Ампутацию матки перенесли 27 (65,85%), экстирпацию матки - 10 (24,39%), трансвагинальную экстирпацию матки - 4 (9,76%).

Многие авторы предполагают, что патогенез пpолапса гениталий связан с дисплазией соединительной ткани (ДСТ). Смольновой Т. Ю. (1999) была доказана роль ДСТ в развитии пролапса гениталий, а также рецидива данного заболевания.

С целью изучения влияния ДСТ на формирование ПГЭПГ, исследуемые женщины были обследованы на наличие проявлений несостоятельности соединительной ткани.

У всех пациенток с постгистерэктомическим пролапсом гениталий были выявлены признаки ДСТ. Оценка степени тяжести дисплазии соединительной ткани проводилась по шкале клинических критериев выраженности ДСТ модифицированной Буяновой С.Н., Смольновой Т.Ю. (1999) По степени выраженности ДСТ больные распределились следующим образом:

- легкая (маловыраженная) степень ДСТ наблюдалась у 9 (21,95%) женщин;

- средняя (умеренно выраженная) степень ДСТ - у 11 (26,83%);

- тяжелая (выраженная) степень ДСТ - у 21 (51,2%) пациенток

Выявлено, что чем выраженнее степень ДСТ, тем раньше формировался пролапс гениталий.

Динамику изменения среднего возраста формирования ПГ в зависимости от тяжести имеющейся соединительнотканной дисплазии отражает рисунок 2. Было установлено, что возраст впервые возникшего пролапса гениталий отрицательно коррелирует со степенью выраженности ДСТ (R=-0,314, p=0,046), т.е. чем выраженнее проявления ДСТ, тем моложе возраст женщины, когда впервые возник пролапс гениталий.

Рис. 2 Средний возраст пациенток на момент формирования ПГ в зависимости от тяжести имеющейся ДСТ.

Астенический тип телосложения имели 11 (26,8%) женщин, нормостенический - 24 (58,6%), гиперстенический тип - 6 (14,6%). Слабость связочного аппарата в виде вывихов суставов имели 21 (51,2%) больных ПГЭПГ. О вывихе одного сустава в анамнезе сообщили 9 (21,95%) женщин, вывих двух суставов или одного сустава дважды имели в анамнезе 3 (7,3%), привычный вывих одного или более суставов - у 9 (21,95%). Больные с привычными вывихами имели среднюю, а большая их часть тяжелую степень ДСТ. Синдром гипермобильности суставов (СГМС) отмечен у 13 (31,7%) обследованных женщин с ПГЭПГ, причем у 10 (24,4%) из них отмечена выраженная степень ДСТ. Отмечена прямая корреляция СГМС и степенью выраженности ДСТ.

Нарушение рефракции в возрасте до 40 лет отмечали 26 (63,4%) исследуемых больных, 13 (31,7%) из них имели тяжелую степень ДСТ.

Указание на аллергические реакции были у 17 (41,5%) пациенток, из которых 11 (26,8%) больных имели выраженную степень ДСТ.

Варикозная болезнь и геморрой отмечены у 30 (73,2%) больных, причем у половины из них проявления ДСТ были выраженными.

В исследуемой группе грыжи различной локализации в анамнезе были у 14 (39,8%) женщин, и ни у одной из группы пациенток без пролапса гениталий. Нефроптоз выявлен у 6 (28,6%) женщин с пролапсом гениталий после гистерэктомии с тяжелой степенью выраженности ДСТ. Гастроптоз в анамнезе имели 3 (7,32%) пациентки, двое из них с выраженными проявлениями ДСТ. Наличие спланхноптоза у больных ПГЭПГ положительно коррелирует со степенью выраженности ДСТ.

Характерную для ДСТ склонность к микроциркуляторной кровоточивости и легкости образования синяков отмечали 25 (61%) больных женщин. При сравнении групп по этим признакам выявлено достоверное отличие. Обращает на себя внимание то, что чем тяжелее была степень ДСТ, тем с большей частотой встречались геморрагические проявления.

При изучении акушерского анамнеза выявлено несколько закономерностей. Все женщины с ПГЭПГ были рожавшими, 80,5% из них имели 2 и более родов. Медиана количества родов - 2, максимальное количество родов - 4. Больные ПГЭПГ имели трое и более родов в анамнезе почти в 5 раз чаще, чем женщины без пролапса гениталий. Доказано, что чем выше паритет, тем выше вероятность развития генитального пролапса.

Разрывы промежности в родах имели 28 (68,4%) женщин, из них у 4 (9,8%) травмы возникали 2 раза, а у 2 (4,88%) имело место заживление швов на промежности вторичным натяжением. Отмечена отрицательная корреляция между травмами родовых путей в родах и сроком формирования ПГЭПГ (r=-0,22, p<0,05), т.е. чем чаще и тяжелее были травмы, тем раньше развивался ПГЭПГ.

При анализе особенностей течения беременности и родов у женщин с ДСТ и ПГЭПГ выявлено следующее. Преждевременное излитие околоплодных вод отмечено у больных ПГЭПГ со средней и тяжелой степенью ДСТ в 4 (9,8%) и 8 (19,5%) случаях соответственно, у здоровых женщин - в 3 (15,8%). Преждевременные роды в анамнезе имели по одной женщине с легкой и средней степенью выраженности ДСТ и 2 (4,88%) пациентки с выраженной степенью ДСТ. У обследованных больных отмечалась тенденция к невынашиванию беременности. Самопроизвольное прерывание беременности на разных сроках беременности имели в анамнезе 14 (39,8%) пациенток с ПГЭПГ, и 2 (10%) здоровых женщин. Чем выраженнее были проявления ДСТ, тем чаще и разнообразнее были проявления невынашивания беременности. Анализируя продолжительность родов у исследуемых женщин с ПГЭПГ, мы отметили тенденцию к стремительным и быстрым родам, что является патогномоничным для ДСТ.

Наличие в анамнезе ОиВВПО у матерей и/или сестер имели 11 (28,3%) больных пролапсом гениталий: 4 (9,8%) с умеренной степенью выраженности ДСТ и 7 (17,1%) - с выраженными проявлениями ДСТ. У женщин с ПГЭПГ отмечено достоверное снижение уровня агрегации тромбоцитов со всеми индукторами и фактора Виллебранда, в сравнении с пациентками без пролапса гениталий (р<<0,05). Отмечено некоторое снижение уровня тромбоцитов у пациенток с пролапсом гениталий. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, отрицательно коррелировала со степенью выраженности ДСТ (R=-0,332, p=0,034). Агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном 20 мг/мл, и уровень фактора Виллебранда ассоциированы с фактом легкого образования синяков у женщин с пролапсом гениталий (R=0,394, p=0,011) и (R=0,353, р=0,024) соответственно.

У пациенток с пролапсом гениталий выявлен достоверно высокий уровень экскреции оксипролина по сравнению со здоровыми женщинами. При оценке уровня экскреции оксипролина у больных с разной степенью ДСТ, отмечено увеличение его уровня в зависимости от выраженности ДСТ (рисунок 3)



Рис. 3 Уровень суточной экскреции оксипролина с мочой у здоровых женщин и пациенток с различной степенью ДСТ.

Чем выраженнее были проявления ДСТ, тем выше был уровень оксипролина в моче. Отмечена прямая корреляция степени выраженности ДСТ и уровня экскреции оксипролина (R=0,381, p=0,014).

Для поиска факторов, ассоциированных с развитием ПГЭПГ, нами была использована простая линейная регрессия. Выявленные в результате регрессионного анализа наиболее значимые по влиянию на возникновение ПГЭПГ факторы, такие как степень тяжести ДСТ по шкале Смольновой Т.Ю. (1999) (р<<0.00001) , возраст впервые возникшего пролапса гениталий (р<<0.00001), наличие пролапса гениталий до гистерэктомии (р=0,0015), раннее начало менопаузы (р=0,014), длительность постменопаузального периода (р=0,001), возраст на момент гистерэктомии (р=0,04), наличие в анамнезе пролапса гениталий у родственников первой степени родства (мать, сестра) (р =0,044), количество родов в анамнезе (р=0,03), наличие в анамнезе хронического кашля (р=0,0002), а также повышенный уровень экскреции оксипролина (р=0,000115) были взяты для дискриминантного анализа.

На основании этих факторов, с помощью дискриминантного анализа нами были получены две математические модели (линейные дискриминантные функции) (Лямбда Уилкса: 0.12316, при df=10,50, F = 35.537 p<<0.00001) в виде суммы произведений значений или кодов наиболее информативных из анализируемых признаков и коэффициентов:

Группа 1 (Р_116=1) = =P26*3.170+P37*0.320+P55*12.524+P81_2*3.783+P82*9.529+P86*0.697+ +P99*1.620+P100*0.462+P106*3.590-P114*0.667-63.365

Группа 2 (Р_116=2) =

=P26*8.538+P37*0.469+P55*18.414+P81_2*2.309+P82*12.869--Р86*2.551+P99*2.063+P100*1.075+P106*5.599-P114*1.100-85.063,

где Р116 - вероятность возникновения ПГЭПГ (мало вероятное формирование ПГЭПГ кодировалось как 1, высокое - 2),

Р26 - это степень ДСТ по шкале Смольновой Т.Ю. (1999): (отсутствие ДСТ - код 1, ДСТ легкой степени - 2, средняя степень - 3, тяжелая степень ДСТ - 4),

Р37 - значение уровня экскреции оксипролина (мг/сут),

Р55 - наличие в анамнезе хронического кашля (отсутствие - 1, наличие - 2),

Р81_2 - возраст впервые возникшего пролапса гениталий (лет) (код 1 соответствует возрасту до 25 лет, 2 - 26-30 лет, 3 - 31-35 лет, 4 - 36-40 лет, 5 - 41-45 лет, 6 - 46-50 лет, 7 - 51-55 лет, 8 - 56-60 лет, 9 - 61-70 лет, 10 - старше 71 года). При отсутствии десценции тазового дна на момент гистерэктомии необходимо использовать код 10.

Р82 - наличие пролапса гениталий до гистерэктомии (отсутствие пролапса кодировалось как 1, наличие - 2),

Р86 - наличие у родственников первого родства (мать, сестра) пролапса гениталий в анамнезе (отсутствие пролапса кодировалось как 1, наличие - 2),

Р99 - возраст начала менопаузы (лет),

Р100 - продолжительность менопаузального возраста (лет), если возраст детородный - 0,

Р106 - количество родов в анамнезе,

Р114 - возраст на момент произведения гистерэктомии (лет).

Для оценки вероятности формирования ПГЭПГ в полученные математические модели подставляются закодированные (типы кодировок представлены выше) данные обследования, анамнеза и объективного осмотра конкретной пациентки, которой показана гистерэктомия. Из полученных двух коэффициентов выбирается больший по значению. При получении большего значения в Группе 1 (значение Р116=1) - формирование ПГЭПГ мало вероятно, получение большего значения в Группе 2 (значение Р116=2) оценивается как высокая вероятность развития пролапса гениталий. С помощью предложенной математической модели все женщины без пролапса гениталий правильно отнесены в группу отсутствия ПГЭПГ (правильно диагностированных случаев 100%). 40 (97,56%) больных с ПГЭПГ правильно отнесены в группу с наличием ПГЭПГ. В целом было правильно диагностировано 98,36% случаев. Применение разработанного способа позволяет прогнозировать вероятность развития пролапса гениталий после гистерэктомии.

В настоящее время наиболее частым оперативным вмешательством в оперативной гинекологии является гистерэктомия. Показаниями к ее проведению являются: симптомная миома матки, эндометриоз, злокачественные образования половых органов, опущение и выпадение матки. Частота гистерэктомии среди всех гинекологических операций в Швеции составляет 38%, в США - 36%, в Великобритании - 25%, в России - 38%. Нетрудно предположить, что с увеличением числа гистерэктомий во всем мире, в том числе и в России, число пациенток с пролапсом гениталий после гистерэктомии будет возрастать (Баисова Э.И., 1999), при этом многие исследователи считают, что выпадение купола влагалища и недержание мочи связаны непосредственно с оперативным лечением, т.к. операция нарушает анатомические взаимоотношения, приводит к денервации мочевого пузыря и несостоятельности тазовой диафрагмы.

Одной из актуальных задач была оценка ближайших и отдаленных результатов гистерэктомии у женщин с высокой вероятностью развития ПГЭПГ и определение оптимального способа гистерэктомии (2 группа - 42 пациентки с признаками десценции тазового дна, которым планировалось проведение гистерэктомии).

Основными показаниями к гистерэктомии являлись следующие заболевания: множественная симптомная миома матки - у 42, причем у 3 из них миоматозная матка достигала размеров 16-18 недель беременности, у 1 сочеталась с опухолью яичника.

У всех пациенток при поступлении была диагностирована десценция тазового дна. Кроме явлений несостоятельности тазового дна, у 5 женщин выявлена - стрессовая инконтиненция мочи, у 4 - цистоцеле, у 18 - опущение стенок влагалища I-II степени, у 7 - энтероцеле. В результате расчета вероятности развития ПГЭПГ все пациентки проспективной группы вошли в группу вероятности 2, что трактуется как высокий риск развития ПГЭПГ.

При обследовании женщин проспективной группы мы выявили различные признаки ДСТ. По шкале степени выраженности ДСТ Буяновой С.Н. Смольновой Т. Ю. (1999), больные распределились следующим образом:

- пациентки с легкой (маловыраженной) степенью ДСТ - 11 (26,2%);

- средняя (умеренно выраженная) степень ДСТ - у 13 (31%);

- тяжелая (выраженная) степень ДСТ - у 18 (42,8%) пациенток.

При сравнении группы женщин, планируемых на гистерэктомию и пациенток с ПГЭПГ, по характеру соматической патологии, среднему возрасту на момент гистерэктомии, количеству родов, среднему весу новорожденных, наследственной отягощенности достоверных отличий не выявлено.

Всем женщинам проспективной группы была выполнена хирургическая коррекция различными методами в зависимости от клинической ситуации, прежде всего от степени ДСТ (таблица 1).



Таблица 1. Виды оперативных вмешательств у женщин проспективной группы с разной степенью ДСТ.

Степень ДСТ	Легкая степень	Средняя степень	Тяжелая степень
Операция
Трансвагинальная экстирпация матки без/с придатками, реконструкция тазового дна	10 (23,8%)	9 (21,4%)	4 (9,5%)
Тоже + укрепление пузырно-влагалищной фасции проленовой сеткой GyneMESHТМ	-	1 (2,4%)	3 (7,2%)
Тоже + фиксация культи влагалища по McCаll в нашей модификации	-	1 (2,4%)	6 (14,3%)
Тоже + остеосакровагинопексия в нашей модификации	-	-	2 (4,8%)
ЛАВГ, реконструкция тазового дна	-	-	3 (7,2%)
TVT	-	1 (2,4%)	4 (9,5%)
Лапаротомная экстирпация матки без/с придатками, КПЛП	1 (2,4%)	2 (4,8%)	-
Всего	11 (26,2%)	13 (31%)	18 (42,8%)

У женщин с маловыраженными проявлениями ДСТ, с целью профилактики ПГЭПГ мы применяли вагинальную экстирпацию матки без/с придатками и реконструкцию тазового дна в 10 (23,8%) случаях.

При реконструкции тазового дна, из слизистой задней стенки влагалища, начиная от переходной складки, отсепаровывается трапециевидной (или прямоугольной) формы лоскут. Подобный способ задней кольпоррафии позволяет сблизить ножки крестцово-маточных связок, что уменьшает глубину дугласова пространства. У 1 (2,%) женщины с легкой степенью ДСТ из-за больших размеров миомы и выраженного спаечного процесса на I этапе произвели лапаротомную экстирпацию матки без придатков, и КПЛП на II этапе.

В группе женщин с умеренно выраженными проявлениями ДСТ вагинальная гистерэктомия с реконструкцией тазового дна произведена у 11 (26,2%) женщин: без укрепляющих и фиксирующих операций - у 8 (19,1%), в комбинации с позадилонной уретропексией свободным синтетическим лоскутом TVT - у 1 (2,4%), с укреплением пузырно-влагалищной фасции проленовой сеткой GyneMESH^ТМ - у 1 (2,4%). У 1 (2,4%) женщины с энтероцеле мы выполнили вагинальную экстирпацию матки с кульдопластикой по McCаll в нашей модификации (Пат. 2295307 от 1.11.2006 г.).

У женщин с выраженными проявлениями ДСТ и осложненной формой ОиВВПО вагинальная гистерэктомия и реконструкция тазового дна произведена в комбинации с позадилонной уретропексией свободным синтетическим лоскутом TVT в 3 (7,2%) случаях. Влагалищная гистерэктомия - у 1 (2,4%) пациентки. У женщин с цистоцеле мы выполняли влагалищную экстирпацию матки в комбинации с укреплением пузырно-влагалищной фасции проленовой сеткой GyneMESH^ТМ - в 3 (7,2%). У 3 (7,2%) пациенток с опущением стенок влагалища и малоподвижной миоматозно измененной маткой была выполнена ЛАВГ с реконструкцией тазового дна, у 1 (2,4%) из них, с осложненной формой ОиВВПО, в комбинации с TVT. Вагинальная экстирпация матки в комбинации с кульдопластикой по McCаll в нашей модификации применялась в 6 (14,3%) при наличии энтероцеле. В 2 (4,8%) случаях мы выполнили влагалищную экстирпацию матки в комбинации с остеосакровагинопексией в нашей модификации (Полезная модель № 44044 от 27.02.2005 г.).

Интраоперационно, у всех женщин отмечена слабость связочного аппарата матки, причем более выраженные изменения наблюдались у пациенток со средней и тяжелой степенью ДСТ. У 7 пациенток с энтероцеле выявлено уплощение и/или слабая выраженность крестцово-маточных связок, расхождение их ножек.

Сроки послеоперационного наблюдения за больными составили от 6 месяцев до 5 лет. Достоверную оценку отдаленных результатов хирургического лечения необходимо проводить в сроки наблюдения более двух лет. Свыше 70% пациенток находились под нашим наблюдением в течение трех лет.

Результаты проведенного хирургического лечения оценивались как положительные, удовлетворительные и неудовлетворительные.

Через 6 месяцев после операции 10 (23,8%) женщин субъективно считали себя здоровыми, при вагинальном осмотре купол влагалища стоял высоко. Остальные 32 (76,2%) пациентки предъявляли жалобы на тянущие боли в нижних отделах живота, а также связанный с этим сексуальный дискомфорт. При клиническом опросе, а также по данным вагинального осмотра через один год результаты операции признаны положительными у 41 (97,6%) пациентки.

В течение последующих трех лет после хирургического лечения у 33 (78,6%) женщин не отмечено опущение или выпадение купола влагалища. «Мочевых» и «кишечных» жалоб пациентки не предъявляли. Все пациентки отмечали нормализацию сексуальной функции. Эффектом операции все пациентки были довольны. При вагинальном осмотре купол влагалища стоял высоко. Результат операции признан положительным.

Удовлетворительными признаны результаты хирургического лечения у 5 (11,9%) женщин, в большей части - результаты вагинальной экстирпации матки 3 (7,2%). Из них чаще в группе женщин с умеренно выраженными признаками ДСТ. У всех больных с удовлетворительными результатами после вагинальной экстирпации матки иногда отмечались боли в нижних отделах живота и сексуальный дискомфорт, обусловленного узким входом во влагалище после реконструкции тазового дна. У одной пациентки кроме этих жалоб отмечено учащенное мочеиспускание, обусловленное, видимо, умеренным опущением передней стенки влагалища влагалище.

У двух женщин с выраженными проявлениями ДСТ отдаленные результаты через три года после вагинальной экстирпации матки в комбинации с позадилонной уретропексией синтетическим лоскутом TVT признаны удовлетворительными. Умеренное опущение передней стенки влагалища отмечены у обеих женщин. Жалобы на тянущие боли внизу живота, учащенное мочеиспускание, и выявленное цистоцеле - у одной пациентки.

Неудовлетворительными признаны результаты гистерэктомии у 4 (9,5%) женщин. У всех женщин, перенесших лапаротомную гистерэктомию и КПЛП, через 2 года после операции выявлен пролапс культи влагалища. У одной пациентки с умеренно выраженными проявлениями ДСТ отмечены жалобы на сексуальный дискомфорт, обусловленный укорочением длины и сужением входа во влагалище, цистоцеле. Мы полагаем, что развитию ПГЭПГ у данных пациенток способствовал выбор традиционной КПЛП.

У одной пациентки с тяжелой степенью ДСТ через 1 год после операции вагинальной экстирпации матки, реконструкции тазового дна с укреплением пузырно-влагалищной фасции проленовой сеткой GyneMESH и позадилонной уретропексии TVT возник рецидив цистоцеле, сформировалось энтероцеле и диспареуния. Мы полагаем, что данное осложнение возникло из-за недооценки сочетания тяжелой степени ДСТ, осложненной формы ОиВВПО, глубины дугласова пространства, высокой вероятности развития ПГЭПГ и, как следствие, неверного выбора метода хирургического лечения: отсутствие фиксации культи влагалища и облитерации прямокишечно-маточного пространства.

Суммируя вышеизложенное, нами разработан алгоритм обследования и лечения пациенток с показанием к гистерэктомии.(рисунок 4)

При гистологическом изучении тканевых структур влагалища при генитальном пролапсе нами были выявлены следующие особенности: гиперплазия эпителия, скопление лимфоидной ткани, наличие большого количества венозных сплетений, свободное расположение гладких мышечных клеток в мышечной оболочке влагалища - клетки располагались «рыхло» и распадались на небольшие группы, обнаруживались одиночно расположенные миоциты, повсеместно - варикозно расширенные сосуды.



Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 4. Алгоритм обследования и лечения пациенток с показанием к гистерэктомии.



Наибольшие гистопатологические изменения выявлены в адвентициальной оболочке влагалища. Они проявлялись в деструкции и дегенерации рыхлой соединительной ткани, имевшей малое количество коллагеновых и эластических волокон, наличии патологии кровеносных сосудов. Вследствие артериальной и венозной гиперемии имелась усиленная экссудация жидкой части крови в окружающую ткань, отек тканей, кровоизлияния. Проведенные нами гистохимические исследования выявили повышенное содержание биологически активных веществ, в частности белково-гликозаминогликановых комплексов - кислых гликозаминогликанов и гликогена в тканях влагалища, что вызывало повышенную проницаемость межклеточного вещества соединительной ткани и поддерживало явления перманентного хронического воспалительного и регенеративного процесса в стенках влагалища при ОиВВПО. Постоянная травма стенок влагалища при ПГ сопровождалась повреждением тканей и выработкой биологически активных веществ, реализующих воспалительный процесс (белково-гликозаминогликановые комплексы), в котором активное участие принимали макрофаги, лимфоциты и плазматические клетки (которые в свою очередь вырабатывали биологически активные вещества, вызывающие пролиферацию и стимуляцию синтетической активности фибробластов и с образованием новых кровеносных сосудов).

Учитывая выявленные изменения - наличие перманентного воспалительного процесса в стенках влагалища у больных с ОиВВПО, нами в обязательном порядке проводилась медикаментозная санация гениталий в предоперационном периоде и мероприятия, направленные на профилактику послеоперационных гнойно-септических осложнений, что позволило избежать развития тяжелых форм последних у всех больных.

Исследование полиморфизма генов коллагена 1(Col1A1) и 3 типа (Col3A1)

Проведено изучение G>T полиморфизма в регуляторной области гена Col1A1 у больных с пролапсами гениталий и в 3-х этнических группах здоровых доноров. По распределению частот аллелей данного локуса не обнаружено достоверных различий между различными этническими группами здоровых доноров (p=>0,05). Частота аллеля Col1A1*s колебалась от 0.053 у башкир до 0.096 у русских, составляя 0.082 для контрольной группы в целом. У больных с ПГ аллель Col1A1*s встречался в среднем с частотой 0.142, варьируя от 0.125 у башкир и татар до 0.172 у русских, не достигая достоверных различий между больными различного этнического происхождения (р>0,05).

Анализ полиморфизма SpI гена Col1A1 не выявил достоверных различий как между объединенными выборками контрольной группы и больных, так и при разделении по этнической принадлежности. (р>0,05). Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии ассоциации полиморфизма SpI гена Col1A1 с развитием пролапса гениталий у больных из Башкортостана.

Проведен анализ Alu полиморфизма в 8 интроне гена коллагена 3 типа и VNTR полиморфизма тридцатинуклеотидных повторов в гене Col3A1 в контрольной группе и у больных с ПГ. Частота Alu инсерции в контрольной группе составила 0.069. В изученной группе здоровых доноров частота Alu инсерции в гене Col3A1 оказалось выше, чем в европейских популяциях, что, возможно, связано с тем, что контрольная группа не является дисперсной выборкой, а состоит из лиц, специально отобранных среди здоровых индивидов с отсутствием каких-либо признаков патологии соединительной ткани. У больных с ПГ Alu инсерция обнаружена только у одного пациента в гетерозиготном состоянии, и ее частота составила 0.004.

Выявлены достоверные различия в распределении частот аллелей и генотипов Alu локуса гена Col3A1 между контрольной группой и больными с ПГ. Установлено, что с развитием пролапса гениталий ассоциирован генотип Alu -/- с отсутствием инсерции (ч²=5.598, р=0.025; OR=3.89, 95%CI 1.18-12.84). Обнаружено, что аллель с инсерцией Alu повтора (Alu +) (ч²=9.02, р=0.005; OR=0.133, 95%CI 0.029-0.617), а также гетерозиготный генотип Alu +/- (ч²=9.26, р=0.005; OR=0.127, (95%CI 0.27-0.594) являются протективными для развития ПГ.

При изучении VNTR полиморфизма гена Col3A1 в контрольной группе обнаружено 6 аллельных вариантов, у больных - 5 (рис. 5). Наиболее частыми аллелями в контрольной группе оказались аллели VNTR*2, VNTR*3 и VNTR*4 с частотой 0.37 и по 0.3, соответственно, тогда как у больных с ПГ - только два аллеля VNTR*2 (0.47) и VNTR*3 (0.32) являются частыми. Гетерозиготность по данному локусу у здоровых доноров составила 84.4%, у больных - 72.4%, что выше, чем в европейских популяциях, где данный показатель равен 0.69. В популяциях Европы аллели VNTR*2, VNTR*3 и VNTR*4 также являются самыми частыми (0.42, 0.28 и 0.24, соответственно) (Milewicz DM, Byers PH, Reveille J. et all. 1996.) Таким образом, распределение частот аллелей VNTR полиморфизма гена Col3A1 в контрольной группе соответствует таковому в европейских популяциях.

Рис. 5. Распределение генотипов VNTR полиморфизма гена коллагена 3 типа (Col3A1) у больных ПВ и в контрольной группе здоровых доноров.



При сравнении контрольной группы и больных с ПГ обнаружены статистически достоверные различия по частоте аллеля VNTR*4 (ч²=5.29, р=0.025), который оказался протективным для развития ПГ (OR=0.55, 95%CI 0.33-0.92). Выявлено 10 генотипов у больных и 12 генотипов у здоровых доноров (рис. 3). Обнаружены достоверные различия между больными и контролем по генотипу VNTR*2*2(ч²=7.049, р=0.01), который является генотипом риска развития ПГ у пациентов (OR=3.67, 95%CI 1.33-10.09).

На основании полученных результатов по двум локусам гена Col3A1 можно сделать предположение, что ген коллагена 3 типа является кандидатным, участвующим в патогенезе пролапсов гениталий.

Исследование полиморфизма гена рецептора витамина Д (VDR) у больных ПГ и здоровых доноров из Башкортостана

Нами проведен анализ ассоциаций полиморфизма FokI гена VDR с целью выявления возможного сцепления с ПГ. Результаты приведены в таблице 2

Таблица 2. Распределение частот аллелей и генотипов FokI полиморфизма гена VDR у больных с ПГ и здоровых доноров.

VDR	N	Аллели	Генотипы
	*F	*f	*F*F	*F*f	*f*f
	n	p	n	p	n	p	n	p	n	p
Контрольная выборка
Русские	52	56	0,538	48	0,462	12	0,231	32	0,615	8	0,154
Татары	50	34	0,34	66	0,66	4	0,08	26	0,52	20	0,40
Башкиры	38	41	0,539	35	0,461	7	0,184	27	0,711	4	0,105
В целом	140	131	0,479	149	0,532	23	0,164	85	0,607	32	0,226
Больные ПГ
Русские	29	24	0,414	34	0,586	3	0,103	18	0,621	8	0,276
Татары	56	51	0,455	61	0,545	6	0,107	39	0,696	11	0,196
Башкиры	8	7	0,438	9	0,562	1	0,125	5	0,625	2	0,25
В целом	116	106	0.467	126	0,543	16	0.138	74	0,638	26	0,224



Достоверных отличий в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного локуса FokI гена VDR между общими выборками больных ПГ и здоровых доноров не обнаружено (Р>0,05). Анализ распределения частот аллелей и генотипов FokI полиморфизма гена VDR между больными с ПГ различной этнической принадлежности и контрольной группой позволил выявить этноспецифичные аллели и генотипы риска развития ПГ. Обнаружена ассоциация аллеля VDR*F гена VDR с развитием ПГ у больных башкирской и татарской этнической принадлежности, а также генотипа VDR*F*F гена VDR с развитием ПГ у больных башкирской этнической принадлежности. Обнаружен протективный генотип VDR*f*f для татарской этнической группы и протективный аллель VDR*f для башкирской этнической группы.

...