Научное обоснование и реализация лечебно-реабилитационных мероприятий у женщин с пролапсом гениталий (клинико-генетические аспекты)

Исследование PvuII и XbaI полиморфизмов гена рецептора эстрогенов (ER-б).

Нами проведено изучение PvuII и XbaI полиморфизмов гена ER-б у больных с ПГ и в контрольной группе здоровых доноров.

Достоверных отличий в распределении частот аллелей и генотипов локусов PvuII и XbaI гена ER-б между общими выборками больных ПГ и здоровых доноров не обнаружено (Р>0,05). При разделении исследуемых нами выборок согласно национальностям не обнаружено достоверных отличий по частотам аллелей и генотипов локусов PvuII и XbaI гена ER-б между больными и здоровыми индивидами (р>0,05).

Учитывая, что изученные полиморфизмы находятся в неравновесном сцеплении друг с другом, мы провели анализ распределения сочетания генотипов локусов PvuII и XbaI гена ER-б.). Обнаружены достоверные отличия по частоте генотипа ER-б*X*X *p*p между общей выборкой контроля и больных (ч²=4.459, р=0,05), который является протективным для развития ПГ (OR=0,123, 95%CI 0,012-1,214). При рассмотрении с учетом этнической принадлежности обнаружены статистически значимые различия между больными и контролем башкирской этнической принадлежности по генотипу ER-б*X*X *Р*Р.

Таким образом, анализ сочетания генотипов локусов PvuII и XbaI гена ER-б является более информативным, чем анализ каждого локуса в отдельности.

Исходя из полученных результатов об ассоциации Alu и VNTR полиморфизма гена Col3A1, FokI полиморфизма гена VDR с развитием ПГ, мы использовали лог-линейную регрессию для оценки вероятности развития ПГ в зависимости от генотипов по этим двум локусам.

В результате анализа было получена логистическая регрессия следующего вида:

Для предложенной модели, рассчитанной методом максимального правдоподобия, хи-квадрат составил 12.24 (df=2, p=0.0022). Таким образом, предложенная модель является статистически достоверной.

На следующем этапе нами был проведен дискриминантный анализ: лямбда Уилкса=0.916, F=7.211802 p< 0.0010. Мы провели классификационный анализ на основе имеющихся у нас данных. Вероятность правильной постановки диагноза на основе данных генотипов по локусам генов VDR и Col3A1 составила 99.13%. Таким образом, использование только генетических данных позволяет установить диагноз довольно точно.

В качестве следующего шага мы провели анализ вероятности развития заболевания с учетом, как генетических данных, так и информации о сопутствующей патологии: наличии гипермобильности суставов, варикозного расширения вен нижних конечностей, костных нарушений, а также наследственной отягощенности.

Была получена регрессионная модель при ч² = 122,25, df = 4, p << 0.000001, которая хорошо описывает имеющиеся данные. Дискриминантный анализ показал высокую информативность клинических показателей для оценки риска ПГ: лямбда Уилкса=0,51, F=35,07, p<<0,000001. Количество правильно диагностированных случаев составило 87,74%. Полученные результаты позволяют говорить об информативности использования полиморфизмов генов VDR и Col3A1 в качестве ДНК-маркеров для диагностики ПГ.

На основании результатов исследования выдвинуто предположение об участии генов рецептора витамина Д и коллагена 3 типа в патогенезе заболевания.

Для оценки эффективности стандартных (в том числе операций с применением нерассасывающихся сетчатых протезов), модифицированных нами операций, а также авторской методики применения биогенного материала «Аллоплант» (твердой мозговой оболочки) для хирургической коррекции пролапса гениталий нами обследовано и оперировано 125 пациенток.

Оперативное лечение у больных с ОиВВПО было основано на следующих принципах:

индивидуальном выборе метода и объема операции с учетом:

· возраста, наличия и характера половой жизни;

· характера основной и сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии;

· тяжести пролапса, наличия стрессовой инконтиненции;

· наличия и тяжести ДСТ;

· наличия и характера предшествующих оперативных вмешательств.

преимущественном применении вагинального или комбинированного вагинолапароскопического доступа;

одномоментной коррекция основной (пролапса и стрессовой инконтиненции) и сопутствующей гинекологической патологии.

широком использовании современных алло- и гетероматериалов для устранения дефекта (дефектов) несостоятельной собственной соединительной ткани и фиксации купола влагалища.

Таблица 3. Виды оперативных вмешательств у пациенток с ОиВВПО с ДСТ различной степени

В качестве “базовой” операции нами выполнялись стандартная влагалищная экстирпация матки по Мейо или в различных комбинациях: с применением синтетического протеза Gyne Mesh, фиксацией культи влагалища по McCаll, выполнялась влагалищная экстирпация матки в двух наших модификациях. Нами использована также срединная кольпоррафия, пластика влагалища с применением биогенного материала «Аллоплант» или использованием сетчатых протезов Prolift (ant, post, total), лапароскопическая ассистенция влагалищной экстирпации матки, Для коррекции имевшейся стрессовой инконтиненции слинговые операции, как наиболее эффективные, выполнялись нами в комплексе с базовыми операциями по устранению пролапса. Предпочтение мы отдавали операции TVT - O (ТОТ), Результаты проведенного хирургического лечения оценивались нами как положительные, удовлетворительные и неудовлетворительные:

· положительными оценены результаты у больных, которые не предъявляли жалоб и не имели признаков пролапса гениталий при осмотре;

· удовлетворительными признаны результаты у больных, отметившими значительное улучшение после проведенного лечения, но имевшими умеренное опущение стенок влагалища, неярко выраженные сексуальные расстройства.

· неудовлетворительными признаны результаты лечения при развитии значительного опущения стенок влагалища или его выпадения, появление или усугубление симптомов стрессовой инконтиненции мочи и сексуальных расстройств.

Сроки послеоперационного наблюдения за больными составили от 6 месяцев до 5 лет, более 70% пациенток находились под нашим наблюдением в течение трех лет. Поскольку в нашем исследовании неудовлетворительные результаты лечения и рецидивы ОиВВПО развились в среднем через 32 месяца, мы считаем, что достоверную оценку отдаленных результатов хирургического лечения необходимо проводить в сроки наблюдения не менее двух лет.

Пациентки из подгруппы 3а (28 наблюдений) оперированы нами с применением стандартных методик. Анализ показал, что применение отработанных стандартных методик, наряду с отсутствием интраоперационных и самым низким количеством (3,6%) послеоперационных осложнений, у 5 (17,9%) больных не предупредило развития рецидива пролапса, особенно при выполнении влагалищной экстирпации матки без фиксации купола влагалища по МакКоллу, т.к. осуществлялась собственными тканями, несостоятельными у больных с ДСТ. В данной группе:

· положительными оценены результаты у 17 (60,7%) больных;

· удовлетворительными признаны результаты у 6 (21,4%) больных;

· неудовлетворительными признаны результаты лечения у 5 (17,9%) больных.

Подгруппа 3b (11 наблюдений) оперирована нами с использованием собственных модификаций различных пластических операций (Пат. 2274426, Пат. 2295307, Пат. 44044),

Анализ показал, что применение данных авторских методик (наряду с отсутствием интраоперационных и послеоперационных осложнений), за счет надежной фиксации купола влагалища синтетическими материалами позволило снизить число рецидивов при выполнении влагалищной гистерэктомии до 9,1%. Оценка результатов операции:

· положительными оценены результаты у 8 (72,7%) больных

· удовлетворительными признаны результаты у 2 (18,1%) больных;

· неудовлетворительными признаны результаты лечения у 1 (9,1%) больной.

Подгруппа 3c (48 наблюдений) оперирована нами с применением сетчатых протезов.

Анализ показал, что данные методики, особенно на этапе их освоения, имели наибольшее число послеоперационных осложнений в виде паравагинальных гематом и инфильтратов у 5 (10,4%) больных, сопровождались развитием отдаленных осложнений в виде частичного отторжения протеза у 3 (6,3%) пациенток, при этом имели минимальное число рецидивов пролапса - 2 или 4,1%. В группе с использованием нерассасывающихся сетчатых протезов:

· положительными оценены результаты у 40 (83,3%) больных;

· удовлетворительными признаны результаты у 6 (12,5%) больных;

· неудовлетворительными признаны результаты лечения у 2 (4,1%) больных.

Подгруппа 3d (38 наблюдений) оперирована нами с использованием биогенного материала «Аллоплант» - твердой мозговой оболочки. В поиске оптимальных технологий лечения пролапса гениталий и с целью дальнейшей профилактики развития рецидива заболевания мы внедрили биогенные материалы «Аллоплант» в хирургию тазового дна. (Пат. № 2350291)

Трансплантат «Аллоплант» из твердой мозговой оболочки головного мозга представляет собой плотную соединительнотканную пластинку, изготовленную промышленным способом во всероссийском центре глазной и пластической хирургии.

Материал имеет структуру, свойственную плотной оформленной соединительной ткани, но лишенную клеток. После имплантации биоматериал подвергается медленному лизису макрофагами реципиента и фрагментации. Одновременно с деградацией биоматериал постепенно замещается плотной оформленной соединительной тканью (Шангина О.Р., 1999).

Данный трансплантат применен нами у 38 пациенток с пролапсом гениталий и ДСТ различной степени выраженности, составившими 3d подгруппу второй группы. Технология ликвидации цистоуретроцеле, а также создание и укрепление влагалищной стенки заключается в следующем: из передней стенки влагалища выкраивается продольный лоскут различных размеров, в зависимости от той или иной формы дефекта, иногда проводится продольный разрез слизистой без иссечения тканей слизистой оболочки влагалища. Затем слизистая оболочка отсепаровывается в обе стороны, формируется тоннель между слизистой влагалища и тазовой фасцией, куда в горизонтальной плоскости помещается широкая пластина биоматериала ТМО таким образом, чтобы перекрыть дефект фасции не менее, чем на 1 см. Пластина фиксируется 1-2 швами викрила к подлежащим тканям, слизистая влагалища зашивается непрерывным викриловым швом.

При наличии энтероцеле и ректоцеле аналогичным способом ликвидируются различные фасциальные дефекты свода и задней стенки влагалища, далее кольпоперинеолеваторопластика проводится стандартно

Через 12 месяцев после операции у всех пациенток данной группы наблюдалось формирование функционального рубца с сохранением эластичности и растяжимости влагалища, отсутствие жалоб на дискомфорт, расстройства мочеиспускания, диспареунию.

Для проведения морфологических исследований биопсийный материал был взят из области оперативного вмешательства у 12 пациенток с их информированного согласия.

При морфологическом исследовании биопсийного материала установлено, что в отдаленные сроки (через 1 год и более после операции) во всех случаях аллогенный биоматериал Аллоплант из ТМО был полностью замещен регенератом, который представлял собой плотную оформленную соединительную ткань. Новообразованная ткань по структуре соответствовала подслизистой основе стенки влагалища. Во вновь сформированной подслизистой основе развита сеть коллагеновых волокон, образующих различной толщины пучки с трехмерной пространственной организацией. В глубоких слоях подслизистой основы стенки влагалища пучки коллагеновых волокон располагались более рыхло и в промежутках между ними обнаруживались тяжи мышечной ткани, состоящие из гладких миоцитов, что является дополнительным подтверждением структурной полноценности регенерата, заместившего аллогенный биоматериал.

В пространствах между коллагеновыми волокнами обнаруживались фибробласты и в меньшей степени - макрофаги. Определялись также кровеносные сосуды различного калибра, что свидетельствует об адекватной васкуляризации новообразованной ткани.

Клинически реакции отторжения биогенного материала «Аллоплант» не было ни у одной больной, он оказался максимально эффективным для замещения значительных фасциальных дефектов у пациенток с пролапсом гениталий. Мы считаем, что использование биогенного материала «Аллоплант» (твердой мозговой оболочки) эффективно у пациенток с ОиВВПО и дефектами фасциальной паравагинальной ткани и данный материал может служить альтернативой современным сетчатым протезам (при наличии противопоказаний к использованию сетчатых протезов, а именно при наличии поливалентной аллергии, тяжелого сахарного диабета, а также невозможности приобретения дорогостоящего протеза). Таких пациенток с ОиВВПО немало: по нашим данным, наличие аллергических реакций на различные аллергены установлено в 41,5% случаев (без пролапса - в 10% случаев). Высокая стоимость стоимость сетчатых протезов также ограничивает их использование в малобюджетных стационарах и у малоимущих больных.

При применении данной методики при отсутствии интра- и послеоперационных осложнений и реакций отторжения, результаты применения оказались следующими:

· положительными оценены результаты у 31 (81,6%) больной;

· удовлетворительными признаны результаты у 7 (18,4%) больных.

Таким образом, по нашим данным результаты оперативного лечения больных с ОиВВПО были наиболее эффективны при вагинальном или комбинированном (вагинолапароскопическим) доступом с одномоментной коррекцией основной (пролапс, стрессовая инконтиненция) и сопутствующей гинекологической патологии, коррекцией несостоятельности мышц тазового дна, использованием фиксирующих купол влагалища методик и применением современных алло- и гетероматериалов при наличии дефектов несостоятельной собственной соединительной ткани. Выбор оперативного доступа и объема операции должен быть индивидуальным, с учетом возраста, характера основной и сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии и тяжести ДСТ.

\

ВЫВОДЫ

1. Факторами риска развития являются: наличие ДСТ, количество родов, травма тазового дна в анамнезе, раннее начало менопаузы, наличие заболеваний, приводящих к длительному повышению внутрибрюшного давления.

2. Дисплдазия соединительной ткани - генетически детерминированное заболевание, Ген коллагена 3 типа (генотип Alu -/- и VNTR*2*2), а также ген рецептора витамина «D» (аллель VDR* F и генотип VDR* F*F) являются кандидатными генами, участвующем в патогенезе ДСТ: имеются достоверные различия в распределении частот аллелей и генотипов Alu -/- и VNTR гена коллагена третьего типа (Col3A1), а также частот аллелей и генотипов FokI гена рецептора витамина «D между здоровыми донорами и больными проласом гениталий. Генотипы локуса Alu -/- и VNTR*2*2 гена коллагена 3 типа, аллель VDR* F и генотип VDR* F*F гена рецептора витамина «D» являются диагностическими генетическими маркерами десценции тазового дна у женщин.

3. Распределения частот аллелей и генотипов FokI полиморфизма гена VDR между больными с ПГ различной этнической принадлежности и контрольной группой выявил этноспецифичные аллели и генотипы риска развития ПГ. Выявлена ассоциация аллеля VDR*F гена VDR с развитием ПГ у больных башкирского и татарского происхождения, а также генотипа VDR*F*F гена VDR с развитием ПГ у больных русского происхождения. Обнаружен протективный генотип VDR*f*f для татарской этнической группы и протективный аллель VDR*f русской этнической группы.

4. Лабораторным диагностическим маркером ДСТ может служить уровень суточной экскреции оксипролина в моче: в группе больных постгистерэктомическим пролапсом он составил 36,5±2,1 мг/сут, в группе контроля - 18,2±1,0 мг/сут, имеется прямая корреляционная связь уровня экскреции оксипролина и степени выраженности пролапса и ДСТ.

5. Гистоморфологические и гистохимические патологические изменения вагинальной ткани у больных с генитальным пролапсом характеризуются наличием хронического воспалительного процесса и нарушенным синтезом белково-гликозаминогликановых комплексов. Для данной патологии характерны: гиперплазия эпителия влагалища, свободное расположение гладких мышечных клеток в мышечном слое, дегенерация соединительной ткани с малым количеством коллагеновых и эластических волокон, патологические изменения кровеносных сосудов (варикозное расширение, стазы в посткапиллярных венулах и венозных сплетениях, кровоизлияния).

6. Основным принципом хирургической коррекции пролапса гениталий является устранение анатомических и функциональных нарушений органов малого таза. При наличии ДСТ профилактикой рецидива заболевания служит использование кольпопексических технологий с индивидуальным выбором хирургического доступа, объема операции и комбинации собственных и синтетических материалов.

7. Использование современных синтетических материалов в комплексе хирургического лечения ОиВВПО высокоэффективно (95,8%) и должно применяться у пациенток с наличием обширных фасциальных дефектов, случаях рецидивных форм пролапса и изначально у больных с тяжелой степенью ДСТ.

8. При наличии противопоказаний к использованию сетчатых протезов (поливалентная аллергия, тяжелые формы сахарного диабета) эффективно использование биогенного материала «Аллоплант» (твердой мозговой оболочки), который в течение года замещается новообразованной тканью, по структуре подобной подслизистой основе влагалища со всеми дифференцированными элементами.

9. Операцией выбора у женщин с высокой вероятностью постгистерэктомического пролапса является влагалищная экстирпация матки с применением укрепляющих и фиксирующих купол влагалища методик. Модифицированные техники остеосакровагинопексии и кульдопластики по McCall просты в исполнении, позволяют надежно фиксировать купол влагалища и снизить число рецидивов с 37,5% до 2,4%.

Практические рекомендации

1. Для снижения риска ПГЭПГ в комплексное предоперационное обследование пациенток необходимо включать: выявление ДСТ на полиорганном уровне, включая оценку сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и оценку процесса распада коллагена по уровню суточной экскреции оксипролина, оценивать состояние тазового дна и проводить расчет вероятности развития ПГЭПГ по разработанному нами способу, что определяет выбор способа гистерэктомии.

2. Полученные нами результаты доказывают роль генетических факторов в развитии пролапса гениталий и позволяют говорить об информативности использования полиморфизмов генов VDR и Col3A1 в качестве ДНК-маркеров для диагностики пролапса гениталий. Компьютерные программы исходя из уравнения логит-регрессии, позволяют прогнозировать развитие тазовой десценции.

3. При наличии у женщины, планируемой на гистерэктомию, тяжелой степени ДСТ, гистерэктомию следует сочетать с сакровагинопексией, остеосакровагинопексией или кульдопластикой по McCall для профилактики развития ПГЭПГ.

4. При наличии осложненной формы ОиВВПО и тяжелой степени ДСТ с наличием обширных фасциальных дефектов, случаях рецидивных форм пролапса необходимо использование современных синтетических материалов в комплексе хирургического лечения ОиВВПО и должно проводиться у пациенток и изначально у больных с тяжелой степенью ДСТ.

5. При наличии противопоказаний к использованию сетчатых протезов (поливалентная аллергия. тяжелые формы сахарного диабета) или невозможности приобретения протеза целесообразно использование биогенного материала «Аллоплант» (твердой мозговой оболочки. для ликвидации цисто-, энтеро- и ректоцеле.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ящук А.Г., А.В Мамаева. Новые подходы к выбору метода хирургического лечения десценции тазового дна // Медицина в Кузбассе. - 2006. - Спец. вып. № 2: Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: матер. X Рос. науч.-практ. конф. - С. 207-209.

2. Ящук, А.Г. Поиск ассоциаций ряда полимерных ДНК- локусов с выпадением женских половых органов у больных из Башкортостана / А.Г. Ящук, Р.И. Хусаинова, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5. - № 7. - С. 40-46.

3. Ящук, А.Г. Гистоморфологические особенности стенок влагалища при тазовой десценции / А.Г. Ящук // Морфология. - 2006. - № 4. - С. 148.

4. Ящук, А.Г. Причины постгистерэктомического пролапса гениталий / А.Г. Ящук // Мать и дитя в Кузбассе. - 2005. - № 4 (23). - С. 8-10.

5. Закрытная, О.С. Возможности прогнозирования у женщин репродуктивного возраста развития недержания мочи / О.С. Закрытная, А.Г. Ящук // Казанский мед. журнал. - 2007. - Т. 88. - № 6. - С. 616-619.

6. Ящук, А.Г. Гистоморфологические особенности оболочек влагалища при генитальном пролапсе у больных с симптомокомплексом дисплазии соединительной ткани / А.Г. Ящук // Морфологические ведомости. - 2008. - № 1-2. - С. 305-308.

7. Ящук, А.Г. Медико-генетическое прогнозирование десценции тазового дна у женщин Уральского региона / А.Г. Ящук // Казанский мед. журнал. - 2008. - Т. 89. - № 2. - С. 169-173.

8. Ящук, А.Г. Причины развития постгистерэктомического пролапса гениталий / А.Г. Ящук // Казанский мед. журнал. - 2008. - Т. 89. - прил. № 4. - С. 492-493.

9. Ящук, А.Г. Генетические аспекты развития пролапса гениталий / А.Г. Ящук // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2008. - Т. 8. - № 4. - С. 31-36.

10. Ящук, А.Г. Место мексидола в программе хирургической коррекции пролапса гениталий / А.Г. Ящук // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2008. - Т. 8. - № 6. - С. 74-78.

11. Ящук, А.Г. Способ хирургического лечения цисто-, уретро-, энтеро- и ректоцеле при десценции тазового дна / А.Г. Ящук // Мед. вестн. Башкортостана. - 2008. - Т. 3. - № 2. - С. 69-73.

12. Пат. 44044 Российская Федерация, МПК А61В 17/42 (2006.01). Средство для фиксации культи влагалища при остесакровагинопексии / Ящук А.Г. № 2004131263/22; заявл. 25.10. 04; опубл. 27.022005, Бюл. № 6. - 4с.: ил.

13. Пат. 44932 Российская Федерация, МПК А61В 17/42. Приспособление для многоразового использования иглы TVT для хирургического лечения стрессового недержания мочи у женщин / Ящук А.Г. заявитель и патентообладатель ГОУ высшего профессионального образования. Башкирский государственный медицинский университет. -№ 2004135493/ 22 ; заявл. 24.11. 04; опубл.10.04.2005 Бюл. № 10. - 1с. : ил.

14. Пат. 2274426 Российская Федерация, МПК А61В 17/42 (2006.01) Способ остеосакровагинопексии при трансвагинальной гистерэктомии / Ящук А.Г.; заявитель и патентообладатель ГОУ высшего профессионального образования. Башкирский государственный медицинский университет. № 2004123496; заявл. 20.04.06; опубл. 20.042006, Бюл. № 11. - 2с.: ил.

15. Пат. 2295307 Российская Федерация, МПК А61В 17/42, А61В 17/02, А61L 17/04, А61L 31/00 Способ хирургического лечения энтероцеле вагинальным доступом / Ящук А.Г., заявитель и патентообладатель ГОУ высшего профессионального образования. Башкирский государственный медицинский университет. № 2005118203/14; заявл. 14.06.05; опубл. 20.03. 07, Бюл. № 8 - 4с.: ил.

16. Пат. 2310849 Российская Федерация, МПК G01N,C121Q. Способ прогнозирования десценции тазового дна у женщин. / Ящук А.Г., заявитель и патентообладатель ГОУ высшего профессионального образования. Башкирский государственный медицинский университет А61В 17/42- А61В 17/42.-№2006114539/15; заявл.27.04.2006; опубл.20.11.07, Бюл. № 32 - 5с.

17. Пат. 2341181 Российская Федерация, МПК А61В 5/00. Способ прогнозирования формирования постгистерэктомического пролапса гениталий/ Ящук А.Г., заявитель и патентообладатель ГОУ высшего профессионального образования. Башкирский государственный медицинский университет, - № 2007121478/14; заявл., 31.05.2007; опубл. 20.12.2008, Бюл. № 35 -7с.

18. Пат. 2350291 Российская Федерация, МПК А61В 17/42. Способ хирургического лечения цисто-, уретро-, энтеро- и ректоцеле при десценции тазового дна с использованием твердой мозговой оболочки / Ящук А.Г., заявитель и патентообладатель ГОУ высшего профессионального образования. Башкирский государственный медицинский университет, - № 2007149025/14; заявл., 07.12.2007; опубл. 27.03.2009, Бюл. № 9 -7с.

Размещено на Allbest.ru