Состояние здоровья детей и подростков, излеченных от онкогематологических заболеваний

Размещено на http://www.allbest.ru/

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Состояние здоровья детей и подростков, излеченных от онкогематологических заболеваний

Ткаченко Ирина Владимировна

Москва 2009

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении "Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава и на базе ФГУ Санаторий "Русское поле" для детей и подростков с гематологическими и онкологическими заболеваниями Росздрава

Научный консультант:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев Александр Григорьевич

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Блохин Борис Моисеевич

Доктор медицинских наук, профессор Зайцева Ольга Витальевна

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Коровина Нина Алексеевна

Ведущая организация:

Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится на заседании диссертационного совета Д.208.050.01 в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава по адресу: 117513, Москва, Ленинский проспект, 117.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор В.М. Чернов

СОКРАЩЕНИЯ

БХ - болезнь Ходжкина

ВСД - вегето-сосудистая дистония

ДЖВП - дискинезия желчевыводящих путей

ЖКБ - желче-каменная болезнь -

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КСО - краниоспинальное облучение

МКБ - мочекаменная болезнь

НХЛ - неходжкинские лимфомы

ППР - преждевременнон половое развитие

ПХТ - полихимиотерапия

ОГЗ - онкогематологическое заболевание

ОГМ - опухоль головного мозга

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

ОСНС - опухоли симпатической нервной системы

РЭП - резидуальная энцефалопатия

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХЛТ - химиолучевая терапия

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Онкогематологические заболевания (ОГЗ) являются одним из определяющих факторов инвалидизации детского населения, что влечет за собой необходимость решения обществом сложных медицинских, медико-психологических, медико-социальных и экономических вопросов, обусловленных тяжестью и длительностью течения заболевания (Л.А. Дурнов, 2003; А.Г. Румянцев, А.А. Масчан, 2003; А.А. Баранов, Т.П. Никитина, 2005; А.Г. Румянцев и соавт., 2008).

Успешная реализация современных технологий лечения на любом этапе терапии детей с ОГЗ позволила значительно улучшить общую и безрецидивную выживаемость детей с данной патологией. Применение новых протоколов интенсивной химиотерапии комбинированного лечения позволило добиться пятилетней выживаемости детей при остром лимфобластном лейкозе 70-80%, неходжкинских лимфомах- 60-70%, лимфогранулематозе - 95%, нефробластоме - 75%, опухолях костей и мягких тканей - 60-65%, ретинобластоме - до 90%, опухолях головного мозга (в зависимости от вида, локализации и распространенности) - 25-60%, что подтверждается данными отечественной и мировой литературы (А.Г. Румянцев, Е.В. Самочатова, 2004; М.Д. Алиев, В.Г. Поляков, 2008).

Однако, чем больше детей выживает после ОГЗ, тем более явными оказываются последствия комбинированного противоопухолевого лечения, которое им проводилось. Антинеопластическое лечение оказывает влияние на дальнейшее физическое, интеллектуальное, психологическое развитие детей и подростков с ОГЗ, снижает их социальную адаптацию. Нарушается качество жизни, в дальнейшем эти дети лишены возможности вести полноценную жизнь, учиться, общаться, иметь семьи; некоторые последствия лечения, такие как вторичные опухоли, оказываются смертельно опасными (Г.Я. Цейтлин и соавт., 2002; М.А. Золотухина и соавт, 2002; Ж.Б. Досимов и соавт., 2003).

Клинические наблюдения свидетельствуют о токсичности длительного химиолучевого лечения, частых осложнениях и развитии сопутствующих заболеваний более, чем у 80% детей. Наиболее частыми осложнениями, требующими коррекции, являются заболевания печени - 38,1%, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы - 32,7%, ЦНС - 25,0% и ЛОР-органов - 22,1%. С одинаковой частотой встречаются патология опорно-двигательного аппарата - 18,0%, желудочно-кишечного тракта - 17,0% и эндокринной системы - 16,0% (О.Г. Желудкова и соавт., 1999).

Возвращение детей, излеченных от ОГЗ, в педиатрическую среду, делает актуальным разработку и внедрение оздоровительных мероприятий, которые должны проводиться на различных этапах наблюдения больного педиатром с целью достижения физического благополучия и нормального качества жизни. Однако, в настоящее время методические подходы к изучению медицинских, психологических и социальных проблем пациентов и содержание программ реабилитации детей с ОГЗ отличаются фрагментарностью исследований, смещением акцентов на решение базисных или частных аспектов многогранной и по существу целостной проблемы (С.Р. Ким, 1997; Е.И Моисеенко, 1997; Г.Я Цейтлин, 1999; А.Ш Калыкбаева, 2001; И.Д Бородина, 2002; А.М., Тимаков, 2003; Г.Ш., Хондкарян, 2003; И.Г. Киян, 2003). онкогематологический химиотерапия противоопухолевый

Именно поэтому необходимо определение структуры патологии, формирующейся вследствие противоопухолевого лечения детей с ОГЗ, оценки их состояния здоровья, междисциплинарного анализа медицинских, психологических и социальных проблем пациентов с ОГЗ после завершения лечения и научного обоснования комплексной реабилитации детей с ОГЗ на диспансерном и санаторно-курортном этапах с наблюдением педиатра.

Цель исследования

Оценить структуру заболеваемости и инвалидности детей и подростков, излеченных от злокачественных заболеваний крови и солидных новообразований, и обосновать принципы восстановительного лечения детей с онкогематологическими заболеваниями на санаторно-курортном этапе.

Задачи исследования

1. Оценить показатели состояния здоровья детей и подростков, излеченных от онкогематологических заболеваний, с целью разработки индивидуального подхода к проведению реабилитации и диспансерного наблюдения.

2. Изучить нозологическую структуру поздних эффектов противоопухолевого лечения у детей и подростков, излеченных от ОГЗ.

3. Изучить личностные особенности детей и подростков, излеченных от ОГЗ, их предпочтений в межличностных отношениях и стилей детско-родительских отношений в семьях детей с онкогематологическими заболеваниями по окончанию антинеоплас-тического лечения.

4. Изучить состояние высших психических функций у детей и подростков, излеченных от ОГЗ.

5. Оценить возможность использования родительской и детской форм адаптированного варианта русской версии опросника PedsQL. для оценки качества жизни детей и подростков, излеченных от онкогематологических заболеваний, на санаторно-курортном этапе.

6. Определить основные принципы и направления программы комплексной реабилитации детей и подростков, излеченных от ОГЗ, на диспансерном и санаторно-курортном этапе.

Научная новизна

1. Разработана и внедрена в практику междисциплинарная методика комплексной оценки состояния здоровья детей с ОГЗ после окончания программной терапии на диспансерном и санаторно-курортном этапе наблюдения.

2. Определена структура поздних осложнений при современных многокомпонентных программах комплексного противоопухолевого лечения в зависимости от нозологической формы ОГЗ, объема и дозы лучевой терапии, объема и характера противоопухолевого хирургического лечения.

3. Впервые показаны различия в заболеваемости и инвалидности детей, излеченных от онкогематологических заболеваний, с популяционными данными, что обосновывает предложенную систему диспансеризации этого контингента детей и подростков.

4. Впервые в отечественной педиатрии в соответствии с международными рекомендациями в группе детей, излеченных от ОГЗ, проведена оценка возможности использования родительской и детской форм адаптированного варианта русской версии опросника PedsQL. для оценки их качества жизни.

5. Обоснованы основные принципы реабилитационных мероприятий на диспансерном этапе для профилактики отдаленных последствий противоопухолевой терапии и улучшения уровня качества жизни детей с онкогематологическими заболеваниями.

Научно-практическая значимость работы

1. Показатели выживаемости онкогематологических больных детей и подростков коррелируют с функциональным состоянием организма ребенка, излеченного от ОГЗ.

2. Полученные данные о состоянии здоровья и динамике заболеваемости детей и подростков РФ с ОГЗ за длительный временной период использованы в качестве информационной базы для оценки состояния здоровья детей и подростков, излеченных от ОГЗ, и разработки эффективных мероприятий по профилактике развития поздних эффектов противоопухолевого лечения.

3. Результаты проведенного исследования по изучению личностных особенностей детей, излеченных от ОГЗ, их предпочтений в межличностных отношениях и стилей детско-родительских отношений в семье могут служить теоретическим обоснованием для совершенствования программ лечения и реабилитации онкологических больных в плане профилактики и коррекции кризисных и психопатологических реакций у данной когорты детей и подростков.

4. Анализ качества жизни (КЖ) при планировании программы лечения онкогематологических больных представляется важным не только с позиций необходимости учета индивидуальных черт больного, но в связи с данными о высокой корреляции уровня КЖ с показателями выживаемости при злокачественных заболеваниях крови и солидных новообразованиях.

5. Усовершенствованная методика комплексной реабилитации детей, излеченных от ОГЗ, на санаторно-курортном этапе служит основой для обоснованного выбора плана и метода лечения данной группы детей и подростков с целью улучшения их качества жизни.

6. Применение в клинической практике авторского алгоритма восстановительного лечения ОГЗ у детей обеспечивает улучшение отдаленных результатов противоопухолевого лечения.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанные методы обследования, восстановительного лечения, медико-психологической и медико-социальной реабилитации детей, излеченных от ОГЗ, на диспансерном и санаторно-курортном этапе; апробированы и внедрены в практику работы на базе ФГУ Санаторий "Русское поле" для детей и подростков с гематологическими и онкологическими заболеваниями, поликлинического отделения ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава, кабинетов гематолога детских городских поликлиник. Они используются при обучении студентов, клинических ординаторов, аспирантов, врачей-курсантов Российского Государственного Медицинского Университета им. Н.И. Пирогова.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена 30 июня 2009 года на совместной научной конференции сотрудников отдела педиатрии и реабилитации детей и подростков, отдела онкогематологии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии и на базе ФГУ Санаторий "Русское поле" для детей и подростков с гематологическими и онкологическими заболеваниями Росздрава. По теме диссертации опубликовано 21 работа, в том числе в 8 научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и методические рекомендации "Диспансерное наблюдение и реабилитация детей с с гематологическими заболеваниями в амбулаторных условиях". Материалы и основные положения работы доложены на IV Съезде детских онкологов и онкогематологов России с международным участием "Настоящее и будущее детской онкологии", Москва (2008); на XVI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва (2009); на конгрессе педиатров СНГ "Ребенок и общество: проблемы здоровья, развития и питания", Киев (2009); на Первом объединенном научно-практическом форуме детских врачей, Орел (2008).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа включает: введение, обзор научной литературы по состоянию здоровья детей, излеченных от онкогематологических заболеваний, поздним эффектам противоопухолевой терапии и комплексной реабилитации на санаторно-курортном этапе, главы "Материалы и методы исследования", 8 глав собственных исследований, заключения, выводов исследования и практических рекомендаций. Прилагается список литературы и сокращений. Список литературы включает 300 источников, в том числе 134 зарубежных авторов.

Общий объем диссертации составляет …..страниц печатного текста, сопровождаемый иллюстрациями и таблицами. Текст иллюстрирован 72 таблицами и 46 рисунками.

Место выполнения работы

Работа выполнена на базе ФГУ ФНКЦ ДГОИ (директор - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор А.Г. Румянцев) и на базе ФГУ Санаторий "Русское поле" для детей и подростков с гематологическими и онкологическими заболеваниями Росздрава (главный врач - к.м.н., Б.В. Тесленко).

КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика пациентов

В исследование включены 2722 ребенка в возрасте от 6 до 19,6 лет, завершивших программную терапию по поводу онкогематологических заболеваний и находящихся в ремиссии не менее 2 лет, первично проходившие комплексную реабилитацию в санатории "Русское поле". Ретроспективный анализ проведен у 1443 детей и подростков. Проспективная группа лично наблюдаемых пациентов составила 1279 детей. Период наблюдения - 7 лет: с 20.07.2001 по 01.08.2008.

Обследуемая когорта детей была распределена по диагностическим группам согласно Международной классификацией детского рака, 3-его пересмотра (ICCC-3, 2005):

I группа - лейкемия, другие уточненные лейкемии, неуточненные и билинейные и бифенотипические лейкемии;

II группа - лимфомы (лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, Т- и не-Т-лимфома, неуточненные лимфомы);

III группа - опухоли ЦНС и интраспинальные новообразования (эпендимома, астроцитома, примитивная нейроэктодермальная опухоль, другие глиомы, другие уточненные интракраниальные и интраспинальные новообразования, неуточненные интракраниальные и интраспинальные новообразования);

IV группа - опухоли симпатической нервной системы (нейробластома и ганглионейробластома, другие опухоли симпатической нервной системы);

V группа - ретинобластома;

VI группа - опухоли почки (опухоль Вильмса, карцинома почки, неуточненные злокачественные опухоли почки);

VII группа - опухоли печени (гепатобластома, карцинома печени, неуточненные злокачественные опухоли печени);

VIII группа - злокачественные опухоли костей (остеосаркома, хондросаркома, саркома Юинга, другие уточненные опухоли костей);

IX группа - саркомы мягких тканей (рабдомиосаркома и эмбриональная саркома, фибросаркома, нейрофибросаркома и другие фиброматозные опухоли, саркома Капоши, другие уточненные саркомы мягких тканей, неуточненные саркомы мягких тканей);

X группа - герминоклеточные опухоли и другие гонадные новообразования (интракраниальные и интраспинальные герминоклеточные опухоли, другие негонадные герминоклеточные опухоли, гонадные герминоклеточные опухоли, карциномы гонад, другие и неуточненные злокачественные опухоли);

XI группа - карциномы и другие эпителиальные новообразования (адренокортикальная карцинома, рак щитовидной железы, назофарингеальная карцинома, меланома, рак кожи, другие и неуточненные карциномы);

XII группа - другие и неуточненные злокачественные новообразования.

В процессе исследования изучались все доступные материалы о детях и подростках, излеченных от ОГЗ: медицинская карта амбулаторного больного (форма № 025/у-87), медицинская карта (форма 003/у), выписка из медицинской карты стационарного больного (027/-1/у), анкета для детей с онкогематологическими и солидными новообразованиями для санаторно-курортного лечения, разработанная сотрудниками ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава

На основании данных медицинской документации дети, излеченные от ОЛЛ, разделены на три терапевтические группы в зависимости от объема проведенной терапии следующим образом: пациенты первой терапевтической группы - дети, получившие ПХТ в рамках стандартных групп риска, в наиболее щадящем режиме и не получившие краниальное/краниоспинальное облучение; пациенты второй терапевтической группы - дети, стратифицированные в промежуточную или высокую группу риска первичного ОЛЛ и получившие краниальное/краниоспинальное облучение; ПХТ у этой группы детей была более "жесткой"; дети и подростки после рецидива ОЛЛ, получившие высокодозную ПХТ в рамках противорецидивного лечения и краниальное/ краниоспинальное облучение, в части случаев более, чем по одному разу.

Исследование заболеваемости детей и подростков, излеченных от онкогематологических заболеваний

Нами учитывалась вся заболеваемость, наблюдаемая у каждого ребенка, закончившего противоопухолевое лечение по поводу ОГЗ и находящегося в состоянии ремиссии. Ведущей основой явилась Международная статистическая классификация болезней (МКБ-10), обеспечивающая единство методологических подходов и международную сопоставимость исследуемого материала. Классифицируя заболеваемость детей и подростков, имевших в анамнезе ОГЗ, в соответствии с МКБ-10, вся соматическая патология, выявленная у излеченных от ОГЗ, относилась к следующим классам МКБ-10: Класс I. (A,B) Инфекционные заболевания; Класс II. (C,D) Новообразования; Класс III. (D) Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм; Класс IV. (E) Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ; Класс V. (F) Психические расстройства и расстройства поведения; Класс VI. (G) Болезни нервной системы; Класс VII. (H00-59) Болезни глаза и его придаточного аппарата; Класс VIII. (H60-95) Болезни уха и сосцевидного отростка; Класс IX. (I) Болезни системы кровообращения; Класс X. (J) Болезни органов дыхания; Класс XI. (K) Болезни ЖКТ; Класс XII. (L) Болезни кожи и подкожной клетчатки; Класс XIII. (M) Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани; Класс XIV. (N) Болезни мочеполовой системы; Класс XVIII. (R) Симптомы, признаки и отклонения от нормы, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях, не классифицированные в других рубриках.

Анализ заболеваемости среди детей и подростков, излеченных от ОГЗ, проводился из расчета на 1000 пациентов соответствующего возраста. Сравнительный анализ полученных результатов с популяционным контролем был произведен на основании данных, предоставленных Бюро медицинской статистики Департамента здравоохранения г. Москвы, в двух возрастных группах: I группа - до 14 лет и II группа - 15 лет и старше.

Структура заболеваемости в популяции у подростков сопоставима со структурой соматических заболеваний детей до 14 лет: на первом месте находятся болезни органов дыхания, но на втором - болезни костно-мышечной системы, а на третьем - болезни глаз.

Для оценки сочетания соматической патологии в группе обследованных детей с ОГЗ в состоянии ремиссии нами введен коэффициент сочетанной патологии (КСП), который показал, сколько единиц соматической патологии приходится на каждого пациента в среднем. Данный коэффициент рассчитывался по формуле:

КСП= ? всех случаев соматической патологии в конкретной диагностической группе: n, где n-число детей и подростков в данной диагностической группе.

Исследование поздних эффектов комбинированной противоопухолевой терапии и инвалидности у детей, излеченных от ОГЗ.

Анализ структуры поздних эффектов по основным органам и системам проведен у 2722 детей и подростков на основании изучения медицинской документации, включая клинический осмотр и лабораторно-инструментальные методы диагностики.

В план стандартного обследования детей, излеченных от ОГЗ, входили клинический осмотр педиатра, гематолога, кардиолога, психоневролога, эндокринолога, окулиста, оториноларинголога, стоматолога, врача ЛФК, антропометрические и физиометрические исследования, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и щитовидной железы, клинические анализы крови и мочи. В соответствии со структурой выявленных отклонений в состоянии здоровья детей проводились дополнительные обследования.

Исследование психологического состояния детей и подростков, излеченных от ОГЗ

Учитывая высокий удельный вес детей, имевших в анамнезе ОЛЛ, в структуре обследуемых детей - 1448 (93%) детей, психологическое тестирование проведено именно в данной когорте детей в возрасте 8-9 лет. Особенностью ОЛЛ является его стандартное течение, лечение ОЛЛ проводится по определённому протоколу, поэтому предметом нашего исследования стали психологические особенности детей, страдающих ОЛЛ. В исследовании психологического статуса приняли участие две группы детей, их матери и бабушки:

1. Дети 8-9 лет - 73 человека, завершивших программное лечение по поводу острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и находящихся в состоянии ремиссии не менее 2 лет. Для исследования отбирались дети только со второй и третьей терапевтической группами основного заболевания.

2. Дети группы сравнения 8 -9 лет - 100 человек, имеющие I или II группу здоровья и находящиеся на момент исследования с родителями, получающими лечение по поводу хронических терапевтических заболеваний на санаторно-курортном этапе.

3. Матери, отцы или другое лицо, сопровождающее ребенка, имеющего в анамнезе ОЛЛ, (бабушки и дедушки детей) - 73 человека.

4. Матери, отцы, бабушки, дедушки группы сравнения- 100 человек.

В работе использовались следующие методы:

· клиническое интервью;

· шкала манифестируемой (явной) тревожности для детей (CMAS), детский вариант шкалы Тейлор, адаптированный А.М. Прихожан (1991-1993).

· самооценка детей диагностировалась модифицированным нами вариантом методики "Лесенка" (Дембо-Рубинштейн);

· для изучения межличностных отношений детей применялась проективная методика "Тест - Фильм" Рене Жиля, адаптированная И.Н. Гильяшевой и Н.Д. Игнатьевой;

· опросник для родителей "Анализ семейных взаимоотношений" (АСВ)- стандартизованная и валидизированная методика (Эйдемиллер Э.Г., Юстицкий В.В. 1987, 1990).

Исследование проведено в кооперации с психологами ФНКЦ ДГОИ, под руководством кандидата психологических наук А.А. Михеевой.

Изучение высших психических функций у детей и подростков, излеченных от ОГЗ

Исследование высших психических функций (ВПФ) проведено у двух групп детей: первую группу составили дети, излеченные от ОЛЛ, - 35 детей (19 мальчика и 16 девочек), соотношение мальчиков и девочек составило 1,2:1. Возраст детей варьировал от 6 до 18 лет при медиане возраста 12 лет. Средняя продолжительность ремиссии у детей первой группы - 5,29±0,17 года, медиана ремиссии - 4,0. В схему профилактики нейролейкоза у 35 детей с ОЛЛ с учетом группы риска по лейкемии, группы входило краниальное облучение в суммарной очаговой дозе от 12 до 24 Гр. Вторая группа представлена детьми c солидными опухолями головного мозга (ОГМ) и герминоклеточными интракраниальными опухолями в анамнезе - 25 пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, среднее значение возраста - 12,89±0,34 при медиане возраста - 12 лет. Среднее значение медианы ремиссии составило 5,01±0,76 при медиане ремиссии 4 года. Дети второй группы получили комплексное лечение (операция + лучевая терапия + химиотерапия). У детей данной группы лучевая терапия составила СОД до 55 Гр. Группа сравнения - дети, имеющие I или II группы здоровья и находящиеся совместно с родителями на отдыхе в санатории "Русское поле", n=100 детей. Сравниваемые группы детей (обследуемые и дети группы сравнения) идентичны по возрасту и полу. Нейропсихологический статус оценен по 19 методикам, которые были сгруппированы в 5 основных блоков по схеме, разработанной А.Р. Лурия, под редакцией профессора Е.Д. Хомской (2007): I. Произвольные движения. II. Слухо-речевое запоминание. III. Тактильный, зрительный и слуховой гнозис. IV. Пространственные представления и зрительно-конструктивная деятельность. V. Произвольное внимание.

Исследование возможности использования родительской и детской форм адаптированного варианта русской версии опросника PedsQL для оценки качества жизни детей и подростков, излеченных от ОГЗ.

С целью оценки эффективности проведенной реабилитации на санаторно-курортном этапе проведен анализ показателей качества жизни у обследуемой когорты детей на основании репрезентативной выборки из генеральной совокупности. При анализе качества жизни использованы данные обследования 116 детей, излеченных от ОЛЛ, в возрасте от 8 до 12 лет и их родителями. В исследовании участвовало 63 мальчика и 53 девочки, соотношение по полу составило 1,1:1. Среднее значение возраста - 11,65±0.12 при медиане возраста - 10 лет. Дети диагностической группы были разделены на две группы в зависимости от нозологической формы онкологического заболевания: первую группу исследуемых составили дети с ОЛЛ- 93 ребенка (80,2%). Вторая группа представлена детьми, прошедшими противоопухолевое лечение по поводу солидныхновообразований, в частности, опухолей головного мозга, - 23 детей (19,8%). Медиана ремиссии в обеих группах составила 4 года. Результаты исследовании сравнивались с показателями группы сравнения, в которую вошли дети, имеющие I или II группы здоровья и находящиеся совместно с родителями на отдыхе в санатории "Русское поле", n=100 детей. Сравниваемые группы детей (обследуемые и дети группы сравнения) идентичны по возрасту и полу. Исследование проведено с помощью адаптированного варианта общего опросника Pediatric quality of life questionnaire - PedsQL (автор - профессор J. Varni, США, 1999). Общее количество баллов рассчитывалось по 100-бальной шкале.

Методы реабилитационных мероприятий

Основной комплекс реабилитационных мероприятий детей, излеченных от ОГЗ, включал следующие мероприятия:

I блок - медикаментозное лечение (симптоматическая терапия);

II блок - лечебная физкультура и физиотерапевтические мероприятия (продолжительность и кратность процедур в зависимости от возраста детей и подростков обследуемой группы);

III блок - психотерапевтические мероприятия (рациональная психотерапия, арттерапия).

База данных: данные ретро- и проспективного исследования вносились в реляционную базу в формате Acces 2003 по специально разработанной автором программе, при участии д.м.н. Е.Р. Рогачевой и Д.Б. Лаврухина..

Статистический анализ данных исследования

При сравнении групп детей и подростков основной группы по качественным признакам использовался критерий 2-квадрат для таблиц сопряженности и критерий Фишера. Оценивался уровень достоверности р, различия считались достоверными при р<0,05. Анализ результатов проводился с использованием программ для статистической обработки данных STATISTICA for Windows 6.0 и Prism 3.0. Все расчеты произведены на 01.08.2008.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучаемая популяция детей и подростков, излеченных от ОГЗ, включала в себя 2722 пациента из 73-х регионов РФ. Возраст пациентов - от 6 до 19,6 лет, в среднем 11,94±0,07 лет, медиана возраста составила 12 лет. В возрасте до 14 лет мы наблюдали 2068 (77,6%) детей, от 15 лет и старше - 654 (24,0%) пациента. Продолжительность ремиссии ОГЗ составила от 2 до 16 лет, в среднем 4,36±0,05 лет, медиана ремиссии - 4 года. Распределение в зависимости от пола: 1477 мальчиков и 1249 девочек, соотношение между мальчиками и девочками составило 1,2:1.

Структура онкогематологической заболеваемости у обследуемых детей представлена в табл.1, рис 1.

Первое место в структуре онкогематологических заболеваний у детей и подростков занимают лейкозы и лимфомы - у 1558 (58,81%) детей и подростков и у 542 (20,5%) обследуемых пациентов соответственно. На втором месте - дети с опухолями почки - у 155(5,9%) детей. Опухоли ЦНС и периферической нервной системы занимают третье место (соответственно 5,0%, n= 133, включая интракраниальные герминоклеточные опухоли - 2,2%); на четвертом месте - дети, закончившие программное лечение по поводу нейробластомы (2,2%, n=59).

Группа детей и подростков, излеченных от гемобластозов составила 2173 ребенка, в группе солидных новообразований - 549 детей.

Таблица 1. Распределение детей и подростков, излеченных от ОГЗ, по нозологическим формам в соответствии с ICCC-3 (2005).

№	Нозологическая форма	Количество детей, n=2722
		Абс.	%
1	Лейкемии, в том числе: ОЛЛ ОМЛ ХМЛ ОЛ (недифференцированные и бифенотипические)	1558 1448 91 2 17	58,8 93,0 5,8 0,1 1,1
2	Лимфомы, в том числе: Болезнь Ходжкина НХЛ	542 280 262	20,5 51,7 48,3
3	Опухоли ЦНС и интраспинальные новообразования	133	5,0
4	Опухоли симпатической нервной системы	59	2,2
5	Ретинобластома	30	1,1
6	Опухоли почки	155	5,9
7	Опухоли печени	6	0,2
8	Злокачественные опухоли костей	40	1,5
9	Саркомы мягких тканей	44	1,7
10	Герминоклеточные опухоли, в том числе: интракраниальные	67 21	2,5 0,8
11	Эпителиальные опухоли и меланомы	14	0,5
12	Другие и неуточненные злокачественные новообразования	1	0,1

Первое место в структуре онкогематологических заболеваний у детей и подростков занимают лейкозы и лимфомы - у 1558 (58,81%) детей и подростков и у 542 (20,5%) обследуемых пациентов соответственно. На втором месте - дети с опухолями почки - у 155(5,9%) детей. Опухоли ЦНС и периферической нервной системы занимают третье место (соответственно 5,0%, n= 133, включая интракраниальные герминоклеточные опухоли - 2,2%); на четвертом месте - дети, закончившие программное лечение по поводу нейробластомы (2,2%, n=59).

Исследование состояния здоровья детей и подростков, излеченных от онкогематологических заболеваний

У 2722 обследуемых детей выявлено 9653 случаев заболеваний 247 типов диагнозов. Заболеваемость среди обследуемых детей и подростков с ОГЗ представлена на рис.1.

На первом месте в структуре заболеваемости, согласно классам МКБ 10, находятся нарушения психического статуса (598,1 случаев на тысячу детей и подростков), на втором - болезни ЖКТ (557,7 на тысячу излеченных детей), на третьем - болезни системы кровообращения (507,7 случаев на тысячу детей), на четвертом - болезни эндокринной системы, на пятом - болезни костно-мышечной системы, на шестом - болезни нервной системы, на седьмом - болезни органов дыхания, на восьмом - инфекционные заболевания.

Рис.1. Структура заболеваемости среди детей и подростков, излеченных от ОГЗ, по классам МКБ 10 (показатель на 1000 детей).

В среднем, у обследуемых детей выявлено сочетание 3,55 нарушений соматического характера. Выявленные различия сочетанной заболеваемости у детей и подростков, излеченных от ОГЗ, статистически значимы: р<0,0001, табл.2.

Таблица 2. Сочетание заболеваемости среди детей, излеченных от ОГЗ.

п/п	Диагностическая группа	Число наблюдений, n	Коэффициент сочетанной патологии
1	Все пациенты	2722	3,55*
2	ОЛЛ	1448	3,50*
3	ОМЛ	91	3,46*
4	ХМЛ	2	2,50*
5	Болезнь Ходжкина	280	3,53*
6	НХЛ	262	3,31*
7	ОГМ и интракраниальные герминоклеточные опухоли	154	4,89*
8	Нейробластома	59	3,46*
9	Ретинобластома	30	2,77*
10	Опухоли почки	155	3,47*
11	Саркомы мягких тканей	44	3,20*
12	Злокачественные опухоли костей	40	3,38*
13	Герминоклеточные опухоли	46	3,67*
14	Эпителиальные опухоли и меланомы	14	3,57*
15	Опухоли печени	6	2,33*
16	Прочие и редкие опухоли	1	4,00*
17	Апластическая анемия	16	4,00*
18	Гистиоцитоз	57	3,28*

*p<0,0001

В среднем, у обследуемых детей выявлено сочетание 3,55 нарушений соматического характера. Выявленные различия сочетанной заболеваемости у детей и подростков, излеченных от ОГЗ, статистически значимы: р<0,0001, табл.2.

Нами проведен анализ структуры заболеваний среди детей и подростков, излеченных от ОГЗ, и показателями заболеваемости по данным популяционного контроля в зависимости от возраста.

Анализируя полученные данные, можно утверждать, что заболеваемость в диагностической группе детей и подростков кардинально отличается от популяционного контроля. Кроме того, значительно отличается структура заболеваемости в возрастных группах детей, излеченных от ОГЗ: по сравнению с детьми до 14 лет у подростков в структуре заболеваний на первое место выходят болезни ЖКТ, происходит значительный рост (почти в 2 раза) заболеваемости эндокринной системы и болезней костно-мышечной системы, почти на треть - болезней нервной системы (табл.3, рис.1).

Таблица 3. Структура заболеваемости у детей, излеченных от ОГЗ, по собственным данным и в популяции в возрастном аспекте на 1000 лиц соответствующего возраста.

Классы по МКБ 10	до 14 лет	15 лет и старше
	Излеченные/1000	Популяция/1000	р	Излеченные/1000	Популяция/1000	р
Инфекционные заболевания	181,3	66,3	<0.0001	186,5	35,5	<0.0001
Новообразования	14,02	6,6	0,0904	26,0	5,0	<0,0006
Болезни крови	19,8	6,4	0,0035	24,5	2,58	<0,0001
Болезни эндокринной системы	298,4	28,9	<0.0001	448,0	50,5	<0.0001
Психические расстройства и расстройства поведения	620,4	27,7	<0.0001	527,5	57,0	<0.0001
Болезни нервной системы	274,7	43,9	<0.0001	362,4	73,6	<0.0001
Болезни глаза	153,3	124,5	<0,0346	192,7	242,0	0,0185
Болезни уха	16,9	49,8	<0.0001	26,0	30,2	0,7624
Болезни системы кровообращения	501,5	14,6	<0.0001	527,5	55,8	<0.0001
Болезни органов дыхания	275,2	1158,2	<0.0001	233,9	772,2	<0.0001
Болезни ЖКТ	542,6	85,1	<0.0001	605,5	149,4	<0.0001
Болезни кожи и подкожной клетчатки	82,2	87,3	<0,7041	59,6	90,9	0,0246
Болезни костно-мышечной системы	268,9	119,0	<0.0001	408,3	272,5	<0.0001
Болезни мочеполовой системы	94,3	47,8	<0.0001	122,3	71,1	0,0005

Крайне высокая заболеваемость среди детей и подростков, излеченных от ОГЗ, ее необычная структура, имеет статистически значимые различия от популяционного контроля, а также их временная динамика, свидетельствуют о том, что практически вся выявленная заболеваемость является отдаленным эффектом противоопухолевого лечения, приводящая к инвалидизации детей и подростков после проведенной противоопухолевой терапии.

Таким образом, частота встречаемости заболеваний среди детей и подростков, излеченных от ОГЗ, чрезвычайно высока. Получены статистически значимые различия по сравнению с популяционным контролем по всем классам патологии, за исключением Класса XII (Болезни кожи и подкожной клетчатки).

Исследование заболеваемости у детей, излеченных от лейкемии

Изучаемая популяция детей и подростков с диагнозом острый лейкоз (ОЛ) в состоянии длительной ремиссии, включила в себя 1558 пациентов. Возраст пациентов - от 6 до 19,6 лет, медиана возраста составила 11,2 года. В возрасте до 14 лет мы наблюдали 1262 (84,0%), от 15 лет и старше - 296 (16,0%) детей и подростков. Продолжительность ремиссии лейкемии составила от 2 до 16 лет, медиана ремиссии 4 года. Распределение в зависимости от пола: 800 мальчиков и 758 девочек, соотношение мальчиков и девочек составило 1,05:1.

Детей, излеченных от ОЛЛ, - 1448 (93,0%), от ОМЛ - 91(6,0%), от ХМЛ - 2 (0,1%), детей и подростков с ОЛ билинейных, бифенотипических и неуточненных в катамнезе- 17 (1,1%).

Мы наблюдали 1448 детей и подростков, излеченных от ОЛЛ, в возрасте от 6 до 19,1 лет, медиана возраста - 11,1 год. В возрастной группе до 14-ти лет было 1196(82,6%) детей, в возрастной группе от 15 лет и старше - 252(17,4%) подростка. Продолжительность ремиссии ОЛЛ составила от 2 до 16 лет, медиана ремиссии - 4 года. Среди обследуемых детей и подростков - 742 мальчика и 687 девочек, соотношение между мальчиками и девочками - 1,1:1. Распространенность заболеваемости среди 1448 детей, излеченных от ОЛЛ, представлена на рис.2.

На первом месте находятся психические расстройства и расстройства поведения (601,5 случаев на тысячу детей), на втором - болезни ЖКТ (573,2 на тысячу детей), на третьем - болезни системы кровообращения (506,9 случаев на тысячу детей), на четвертом - болезни нервной системы, на пятом - болезни эндокринной системы, на шестом - болезни органов дыхания, на седьмом - болезни костно-мышечной системы, на восьмом - инфекционные заболевания.

Рис.2. Распространенность и структура заболеваемости среди детей, излеченных от ОЛЛ, по классам МКБ 10 (показатель на 1000 детей и подростков).

Среди психических расстройств и расстройств поведения превалировали невротические, связанные со стрессом, и соматоформные расстройства - у 659(64,8%), более, чем в половине случаев обследуемых детей и подростков, в том числе, неврастения - у 607 (59,7%) детей, фобические тревожные расстройства - у 19 (1,9%) детей, невроз навязчивых движений - у 20 (2,0%) детей, постлучевая психопатия - у 1(0,1%) ребенка. Эмоциональные расстройства и расстройства поведения: энурез неорганической природы - у 10(1,0%) детей, гиперкинетический синдром - у 2 (0,2%) детей, дефицит внимания - у 1 (0,1%) ребенка) составили 0,3% (n=3) случаев. На третьем месте - расстройства психологического развития, в том числе: расстройство развития учебных навыков - у 5 (0,5%) детей и подростков.

Поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами - расстройство сна, питания - отмечались у 17 (1,7%) обследуемых детей.

Среди болезней желудочно-кишечного тракта у детей, излеченных от ОЛЛ, преобладали изменения гепатобилиарной системы: хронический вирусный гепатит - у 69 (6,8%) детей, цирроз печени - у 2 (0,2%) детей, хронический холецистит - у 11 (1,1%) детей и подростков, желчекаменная болезнь (ЖКБ) - у 17 (1,7%) детей, дискинезии желчевыводящих путей (ДЖВП) - у 189 (18,6%) детей; у 6 (0,6%) детей отмечался хронический колит, дискинезия толстого кишечника, преимущественно, по гипомоторному типу - у 28(2,8%) детей и подростков, дискинезия кишечника по гиперкинетическому типу - у 15(1,5%) детей.

Среди болезней системы кровообращения было отмечены нарушения функционального и органического характера у 434 (42,7%) детей, у 97(9,5%) детей - пролапс митрального клапана неревматического генеза.

Неврологические нарушения у детей, излеченных от ОЛЛ, были представлены синдромом вегето-сосудистой дистонии (ВСД) - у 161 (16,0%) детей, неврозоподобными нарушениями (тики) - у 15(1,5%) детей. Судорожный синдром отмечен у 10 (1,0%) детей, паралитический синдром - у 6 (0,6%) детей, периферическая полинейропатия - у 5 (0,5%) обследуемых, энцефалопатия неуточненного генеза - у 40 (3,9%) детей и подростков.

Среди болезней костно-мышечной системы доминировали деформирующие дорсопатии (нарушение осанки - у 150 детей и сколиоз - у 68 детей и подростков, что составило соответственно 14,8% и 6,7%); остеопороз - у 8 (0,8%) детей, патологические переломы - у 7 (0,7%) детей.

В структуре заболеваемости со стороны верхних дыхательных путей преобладал хронический тонзиллит - у 144 (12,0%) детей.

Структура нарушений со стороны эндокринной системы у обследуемых детей представлена в таблице 4.

Таблица 4. Структура нарушений со стороны эндокринной системы у детей, излеченных от ОЛЛ.

Нарушения	Количество детей, n
	абс	%
Гинекомастия	3	0,2
Гиперкортицизм	1	0,1
Гипогонадизм	16	1,1
Гипокортицизм	1	0,1
Гипопитуитризм	2	0,1
Гиперплазия щитовидной железы	167	11,5
Гипотиреоз	55	3,8
Диабет стероидный	1	0,1
Диабет сахарный	4	0,3
Дисфункция яичников	7	0,5
Задержка полового развития	8	0,6
Нанизм	8	0,6
Ожирение	116	8,0
Тиреоидит аутоиммунный	11	0,8

Анализируя клиническое состояние иммунной системы у детей, излеченных от ОЛЛ и получивших противоопухолевую терапию по программе ALL-BFM-90 с учетом факторов риска, отмечено увеличение количества часто и длительно болеющих детей (табл.6). Выявлены статистически значимые различия в группе часто и длительно болеющих детей между детьми с учетом прогностической стратификации у детей, излеченных от ОЛЛ, т.е. получены достоверные различия между детьми и подростками, получавшими и не получавшими краниальное или кранио-спинальное облучение (табл.5).

Таблица 5. Распределение часто и длительно болеющих детей, излеченных от ОЛЛ, от получаемой противоопухолевой терапии (программа ALL-BFM-90m) по группам риска.

Группа риска ОЛЛ	n	% часто и длительно болеющих детей	р
Группа стандартного риска (SRG)	314	8,0	Между 1 и 2 группами р= 0,0537 Между 2 и 3 группами р= 0,4758 Между 1 и 3 группами р= 0,0068
Группа среднего риска (ImRG)	389	10,5
Группа высокого риска (HRG)	60	11,7

Сочетание соматических нарушений у обследуемых детей и подростков на основании коэффициента сочетанной соматической патологии представлено в таблице 6.

Таблица 6. Сравнительный коэффициент у детей с ОГЗ и детей, излеченных от ОЛЛ

Диагностическая группа	n	Коэффициент сочетанной патологии	p
Все пациенты исследования с ОГЗ	2722	3,55	<0.0001
ОЛЛ	1017	3,79	<0.0001

Среди обследуемых пациентов нами выявлен статистически значимый рост сочетания соматических заболеваний с учетом группы риска ОЛЛ: коэффициент сочетанной патологии возрастал от 3,63 в группе стандартного риска до 3,93 в группе высокого риска. Выявленные различия статистически достоверны: p<0.0001. Следовательно, с увеличением химиотерапевтической и лучевой нагрузки на пациентов с ОЛЛ растет число сочетанной соматической патологии после проведенного противоопухолевого лечения (табл. 7).

Таблица 7. Коэффициент сочетанной патологии у детей, излеченных от ОЛЛ, по группам риска.

Группа риска ОЛЛ	n	Коэффициент сочетанной патологии
Группа стандартного риска (SRG)	314	3,63*
Группа среднего риска (ImRG)	389	3,82*
Группа высокого риска (HRG)	60	3,93*

* - p<0.0001

С возрастом имелись различия в структуре заболеваемости у обследуемых детей (рис.3).

Рис.3. Распространенность и структура заболеваемости детей, излеченных от ОЛЛ, в возрастном аспекте, по классам МКБ 10 (показатель на 1000 детей).

У детей до 14 лет преобладали психические расстройства и расстройства поведения, болезни системы кровообращения, болезни желудочно-кишечного тракта, болезни органов дыхания, болезни нервной системы, болезни эндокринной системы. По сравнению с детьми до 14 лет, у подростков в структуре заболеваемости на первое место выходят болезни ЖКТ, происходит значительный рост эндокринной патологии, болезней нервной системы и болезней костно-мышечной системы.

По результатам исследования структуры заболеваемости детей, излеченных от ОЛЛ, получены статистически значимые различия по возрастам по сравнению с данными популяционного контроля, согласно МКБ-10, табл.8, 9.

Таблица 8. Структура заболеваемости детей до 14 лет в популяции и детей, излеченных от ОЛЛ, на 1000 лиц соответствующего возраста.

Классы по МКБ 10	До 14 лет
	Популяция/1000	Собственные данные/1000	р
Болезни органов дыхания	1158,2	273,4	<0.0001
Болезни глаза	124,5	140,5	0,2953
Болезни костно-мышечной системы	119,0	229,1	<0.0001
Болезни кожи и подкожной клетчатки	87,3	105,4	< 0,1968
Болезни ЖКТ	85,1	552,7	<0.0001
Инфекционные заболевания	66,3	208,2	<0.0001
Болезни уха	49,8	15,9	<0.0001
Болезни мочеполовой системы	47,8	93,6	<0.0001
Болезни нервной системы	43,9	267,6	<0.0001
Болезни эндокринной системы	28,9	255,9	<0.0001
Психические расстройства	27,7	610,4	<0.0001
Болезни системы кровообращения	14,6	14,6	<0.0001
Новообразования	6,6	11,7	0,357
Болезни крови	6,4	17,6	0,0219

У подростков заболеваемость по всем классам заболеваний МКБ-10 представлена в табл. 9.

Таблица 9. Структура заболеваемости детей 15 лет и старше в популяции и детей, излеченных от ОЛЛ, на 1000 лиц соответствующего возраста

Классы по МКБ 10	15 дет и старше
	Популяция/1000	Собственные данные/1000	р
Болезни органов дыхания	772,2	273,8	<0.0001
Болезни костно-мышечной системы	272,5	384,9	<0.0001
Болезни глаза	242,0	174,6	0,0003
Болезни ЖКТ	149,4	670,6	<0.0001
Болезни кожи и подкожной клетчатки	90,9	87,3	<0.0001
Болезни нервной системы	73,6	369	<0.0001
Болезни мочеполовой системы	71,1	115,1	0,0009
Психические расстройства	57,0	559,5	<0.0001
Болезни системы кровообращения	55,8	531,7	<0.0001
Болезни эндокринной системы	50,5	392,9	<0.0001
Инфекционные заболевания	35,5	289,7	<0.0001
Болезни уха	30,2	51,6	0,0174
Новообразования	5,0	19,8	0,0039
Болезни крови	2,	15,9	0,0042

Проведенный сравнительный анализ заболеваемости детей, излеченных от ОЛЛ, с заболеваемостью детей в популяции показал, что у детей и подростков диагностической группы на первом месте доминировали психические расстройства и расстройства поведения (Класс V МКБ 10), на втором - болезни ЖКТ (Класс XI МКБ 10), на третьем - болезни системы кровообращения (Класс IX МКБ 10), на четвертом - болезни органов дыхания (Класс X МКБ 10), на пятом - болезни нервной системы (Класс VI МКБ 10), на шестом - эндокринная патология (Класс IV МКБ 10). По сравнению с детьми до 14 лет, у подростков в структуре заболеваемости на первое место выходят болезни ЖКТ, происходит значительный рост эндокринной патологии, болезней нервной системы и болезней костно-мышечной системы (таблица 3).

Сравнительный анализ заболеваемости детей и подростков, излеченных от ОЛЛ в зависимости от терапевтической группы

При проведении сравнительного анализа распространенности соматических заболеваний согласно классам МКБ 10 у детей и подростков первой и второй терапевтических групп выявлено следующее: у обследуемых второй терапевтической группы достоверно выше частота встречаемости психических расстройств и расстройств поведения (р=0,0000) за счет большего числа случаев астено-невротического синдрома; за счет большего числа случаев нарушений функционального и органического характера со стороны сердечно-сосудистой системы (р=0,0023), болезней органов дыхания (р=0,0112) за счет большего числа случаев хронического бронхита и респираторных аллергозов, а также болезней мочеполовой сферы (р=0,0018) за ...