Первичные экстранодальные В-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.00.29 - Гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Первичные экстранодальные В-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение

Звонков Евгений Евгеньевич

Москва - 2009

Работа выполнена в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр РАМН

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН и РАН Воробьев Андрей Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор, член-корр. РАМН Поддубная Ирина Владимировна

доктор медицинских наук,

профессор Масчан Алексей Александрович

доктор медицинских наук,

профессор Ковалева Лидия Григорьевна

Ведущая организация:

Учреждение Российской Академии Медицинских Наук Онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Защита состоится «____»_______________ 2009 года в ____ часов

на заседании диссертационного совета Д 001.042.01 при Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр РАМН (125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр РАМН (125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4)

Автореферат разослан «____»__________________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Зыбунова Е.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

Первичные экстранодальные лимфатические опухоли - это гетерогенная группа злокачественных заболеваний лимфатической природы, первично возникающих вне гемопоэтических органов (лимфатические узлы, селезенка, тимус, костный мозг, миндалины) (Glass A., et al..1997).

Со времен создания Европейской Кильской классификации лимфатических опухолей и Американской «рабочей формулировки» прошло более 30 лет (Lennert K. et al., 1974). За это время произошли существенные перемены в морфогенетической дифференциальной диагностике лимфатических опухолей, которые были отражены в пересмотренной Европейско-Американской и классификациях Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) (1994-2001г.). Такие понятия как «ретикулосаркома», «злокачественная лимфома», «индолентная лимфома» постепенно исчезают. Появляются нозологические формы с очерченной клинической картиной, специфическими морфологическими и иммунологическими признаками, цитогенетическими нарушениями и часто прогнозируемым ответом на терапию. Помимо нозологической характеристики лимфатической опухоли, очень важна ее топическая принадлежность, которая во многом определяет ее биологию. Вместе с тем, первичной локализации лимфатических опухолей уделяется мало внимания, хотя именно топика определяет преимущественный «нозологический спектр» лимфатических опухолей, их поведение, ответ на терапию и прогноз. Упоминания о целесообразности выделения первичной локализации лимфатической опухоли можно встретить в работах В.Н.Шустрова и Х.Х.Владоса еще в 1927 году, в дальнейшем продолженные и в трудах других отечественных авторов (Кассирский И.А., 1955; Воробьев А.И., 1985; Поддубная И.В., 1985).

Если нодальные В-клеточные лимфатические опухоли, первично возникающие в лимфатических узлах, костном мозге, селезенке, тимусе, миндалинах, а также экстранодальные Т-клеточные лимфомы (в основном кожи) уже подробно освещены (Барях Е.А., 2004; Лорие Ю.Ю., 2004; Джумабаева Б.Т., 2004; Сerroni L. et al., 2004; Магомедова А.У., 2008), то В-клеточные лимфомы, возникшие экстранодально, охарактеризованы недостаточно.

Известно, что почти 90% экстранодальных лимфатических опухолей имеют В-клеточную природу. Они составляют до 20% всех лимфатических опухолей человека и могут поражать любые органы и ткани: чаще всего это желудочно-кишечный тракт и центральная нервная система, реже кожа, органы дыхания, мочеполовая система, костно-мышечный аппарат, орбита, эндокринные железы, сердечно-сосудистая система и т.д. (Glass A. et al., 1997). Однако, гетерогенный нозологический состав, редкая частота встречаемости этих опухолей по каждой локализации представляют собой объективную сложность в изучении первичных В-клеточных экстранодальных лимфом. Опыт большинства клиник ограничен единичными наблюдениями, разрозненными во времени и не объединенными эффективными диагностическими и лечебными протоколами. Это основная причина высокой частоты ошибок в диагностике и лечении первичных В-клеточных экстранодальных лимфом.

Возникает необходимость интеграции этой патологии в условиях крупного гематологического центра (при сотрудничестве с другими лечебными учреждениями) с мощными диагностическими, терапевтическими и информационными возможностями, с целью выработки оптимального протокола обследования и лечения больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями.

Кардинально меняются и подходы к терапии лимфатических опухолей. С появлением современных возможностей сопроводительной терапии «универсальная» схема полихимиотерапии (ПХТ) СНОР (циклофосфан, винкристин, доксорубицин, преднизолон) перестает быть «золотым стандартом» в лечении первичных экстранодальных В-клеточных лимфосарком взрослых. При некоторых экстранодальных локализациях диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы (ДБККЛ) (например, желудок, кишечник, кости и мягкие ткани и т.д.) на этой терапии удается добиться до 60-80% полных ремиссий (Аlives A. et al., 2004; Lee J. et al., 2007; Ramadan K. et al., 2007). Но у части больных, особенно при наличии факторов неблагоприятного прогноза (большая масса опухоли, распространенные стадии, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и наличие В-симптомов), развивается рецидив заболевания, обычно резистентный к проводимым в последующем интенсивным схемам полихимиотерапии (Shipp M. et al., 1993; Park Y. et al., 2006). Программа лечения этой группы больных еще не разработана. При других локализациях ДБККЛ (головной и спинной мозг, задние камеры глаза, яичко, молочная железа) ПХТ по схеме СНОР практически неэффективна, что также требует поиска новых терапевтических решений (Mead G. et al., 2000; Губкин А.В., 2004; Ryan G. et al., 2006; Тумян Г.С., 2008). Выделение первичной топической характеристики лимфатической опухоли, с учетом нозологической формы, является принципиальным при подборе правильного лечения.

Представляется перспективным и принципиально важным изменение терапевтической тактики с максимальной интенсификацией ПХТ в начале лечения (а не от курса к курсу при неэффективности «стандартной» терапии), чтобы не допустить развития резистентности опухоли к цитостатикам и возникновения рецидива. Успех лечения больного агрессивной лимфатической опухолью напрямую зависит от полноты первой ремиссии. Появление рецидива чаще является следствием изначально неправильно выбранной тактики лечения, редко - генетической устойчивости лимфатической опухоли. Возникший рецидив лимфосаркомы, к сожалению, обычно фатален. Это подтверждается многолетним опытом применения первично интенсифицированных программ ПХТ в лечении лимфосарком детей (Reiter A. et al., 1999) и нодальной ДБККЛ взрослых (Магомедова А.У. и др., 2006; Hoeltzer D. et al., 2007). Интенсивная ПХТ позволит также «нивелировать» объективные дифференциально-диагностические трудности между экстранодальной ДБККЛ и лимфомой Беркитта (Nakamura N. et al., 2000; Harris N. et al., 2008; Klaper W. et al., 2008). Доказано, что проведение ПХТ по схеме СНОР при неустановленном диагнозе лимфомы Беркитта недопустимо, поскольку приводит к возникновению рецидива, устойчивого ко всем известным нам программам полихимиотерапии (Барях Е.А. и др., 2004).

Установлено, что первичные экстранодальные В-клеточные лимфатические опухоли обладают высокой химиочувствительностью, тем не менее хирургическое лечение еще довольно часто применяют у данной категории пациентов. Больные подвергаются неоправданным хирургическим вмешательствам, обычно не радикальным, снижающим качество жизни и в дальнейшем ограничивающим проведение оптимальной химиотерапии (Fischbach W. et al., 2000; Hjermstad M. et al., 2006). Поэтому, при максимальном использовании возможностей современной ПХТ, показания для хирургических вмешательств необходимо пересмотреть.

Нет достаточной ясности в вопросах, касающихся ПХТ экстранодальных В-клеточных лимфом из клеток маргинальной зоны (лимфоцитом). Разработка органосохраняющей химиотерапии, особенно лимфоцитом орбиты, сосудистой оболочки глаза, оболочек мозга, трахеи, мочевого пузыря, крайне необходима, если учитывать высокую химиочувствительность этих опухолей (Zinzani P. et al., 2004; Красильникова Б.Б., и др., 2008).

Таким образом, настоящее исследование позволит раскрыть некоторые вопросы, касающиеся полноценной диагностики первичных В-клеточных экстранодальных лимфатических опухолей, а также разработки органосохраняющей тактики в их лечении, основанной на современных возможностях ПХТ и сопроводительной терапии.

Цель исследования

Разработать дифференцированный протокол лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей, в зависимости от установленной нозологической формы, топической принадлежности и факторов прогноза.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать нозологические особенности первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей в зависимости от локализации.

2. Провести ретроспективную оценку эффективности применявшихся методов и схем лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей.

3. Разработать дифференцированную терапию первичной экстранодальной ДБККЛ в зависимости от локализации и факторов прогноза.

4. Изучить эффективность и токсичность модифицированной программы NHL-BFM-90 в лечении экстранодальной лимфомы Беркитта взрослых. лимфома опухоль беркитт клеточный

5. Дать оценку эффективности химиотерапевтических методов лечения экстранодальных лимфоцитом.

6. Проанализировать результаты и определить показания для хирургического лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей.

Научная новизна

Проанализирован клинический материал по первичным экстранодальным В-клеточным лимфатическим опухолям 23 органных и тканевых локализаций у 273 больных.

Разработана дифференцированная терапия первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей в зависимости от нозологической формы, локализации и факторов прогноза.

Впервые дана оценка эффективности и токсичности модифицированной программы NHL-BFM-90 в терапии экстранодальной ДБККЛ и лимфомы Беркитта у взрослых.

Получено достоверное увеличение выживаемости больных в группе химиочувствительной экстранодальной ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза при использовании модифицированной программы NHL-BFM-90.

Доказана высокая эффективность применения модифицированной программы NHL-BFM-90 при ДБККЛ и лимфоме Беркитта желудка.

Представлены результаты высокой эффективности флударабин-содержащих курсов (FMC+/-R) в лечении большой группы экстранодальных лимфоцитом.

Дана оценка и определены строгие показания к применению хирургических методов лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей.

Практическая значимость

В работе представлены клинико-морфологические особенности редко встречаемых в практике врачей опухолей - первичных экстранодальных В-клеточных лимфом.

Подробно очерчен алгоритм и объем диагностических действий. Показано, что помимо иммуногистохимических обязательно использование цитогенетических методов исследования, особенно для дифференциальной диагностики экстранодальной ДБККЛ и лимфомы Беркитта.

Разработан протокол дифференцированной полихимиотерапии первичных В-клеточных экстранодальных лимфатических опухолей, в зависимости от нозологической формы, первичной локализации и факторов прогноза.

Дано полное описание применяемой полихимиотерапии первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. В ходе исследования уточнены возможности «стандартной» ПХТ по схеме СНОР, а также раскрыты дополнительные преимущества интенсификации терапии с помощью применения модифицированной программы NHL-BFM-90.

Длительное проспективное исследование больных показало исключительную роль первичной локализации экстранодальной ДБККЛ и влияние ее на прогноз. Выбор терапии должен в первую очередь опираться на первичную локализацию этих опухолей. Продемонстрирована практическая рациональность выделения 2 групп экстранодальной ДБККЛ - химиочувствительной и химиорезистентной. Достоверно показано, что интенсификация ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 оптимальна только для химиочувствительной группы ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза, а для химиорезистентной группы поиск рациональной терапии должен быть продолжен.

Несмотря на высокую токсичность, убедительно доказана необходимость применения только интенсивной ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 для химиочувствительной ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза, и, особенно, для экстранодальной лимфомы Беркитта взрослых. Рациональное использование сопроводительного лечения, а в некоторых случаях и редукция доз цитостатиков позволяют в большинстве случаев купировать осложнения ПХТ.

Показано, что применение флударабин-содержащих курсов ПХТ (FMC+\-R) в лечении экстранодальной лимфоцитомы позволяет получить полные и длительные ремиссии у большинства больных, избегая осложнений, связанных с хирургическим лечением и лучевой терапией.

На большом числе наблюдений доказана низкая эффективность хирургического лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. Установлены четкие показания для оперативного лечения у данной категории больных, которое должно в органосохраняющих рамках устранять ургентные хирургические осложнения и позволять получить достаточное количество диагностического материала.

Положения выносимые на защиту

1. Первичные экстранодальные В-клеточные лимфатические опухоли представляют собой гетерогенную по клинико-морфологическим характеристикам группу заболеваний, прогноз которых в основном зависит от нозологической формы и топической принадлежности.

2. ДБККЛ - самая частая лимфатическая опухоль из всей группы экстранодальных лимфом. В зависимости от локализации и ответа на ПХТ по схеме СНОР, экстранодальные ДБККЛ можно разделить на химиочувствительную и химиорезистентную группы.

3. В химиочувствительной группе экстранодальной ДБККЛ желудка, кишечника, поджелудочной железы, печени, орбиты, костей, мягких тканей, яичников, матки, влагалища, надпочечников, почек, кожи, щитовидной железы возможно получение 68% и 64% 5-летней общей и бессобытийной выживаемости только при использовании ПХТ по схеме СНОР. При наличии факторов неблагоприятного прогноза (распространенные стадии, повышенный уровень ЛДГ, размеры опухоли превышающие 10 см и наличие В-симптомов) 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость снижаются до 51% и 49%.

4. Индукционная интенсификация ПХТ в виде модифицированной программы NHL-BFM-90 достоверно увеличивает 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость в химиочувствительной группе экстранодальной ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза до 87%.

5. Интенсивная модифицированная программа ПХТ NHL-BFM-90 позволяет получить до 100% длительных ремиссий при лимфосаркоме желудка у взрослых больных без хирургического лечения и лучевой терапии, а также нивелирует объективные диагностические сложности дифференциальной диагностики между диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой и лимфомой Беркитта желудка.

6. В химиорезистентной группе экстранодальной ДБККЛ головного и спинного мозга, молочной железы и яичка определяющей прогноз является только локализация. Применение ПХТ как по схеме СНОР, так и модифицированной программы NHL-BFM-90 малоэффективно.

7. Около 10% всех первичных В-клеточных экстранодальных лимфосарком у взрослых составляет лимфома Беркитта, при которой основой диагностики является только цитогенетическое исследование.

8. Перед проведением лечения ДБККЛ по схеме СНОР, диагноз лимфомы Беркитта должен быть полностью исключен. Проведение терапии экстранодальной лимфомы Беркитта по схеме СНОР почти неизбежно приводит к резистентному рецидиву. Интенсивная ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволяет добиться излечения экстранодальной лимфомы Беркитта в 94% случаев.

9. ПХТ по схеме FMC+\-R позволяет получить до 100% полных ремиссий первичных экстранодальных лимфоцитом, но требует продолжительного клинического наблюдения для оценки отдаленных результатов, в сравнении с оперативным лечением и лучевой терапией.

10. Проведение оперативного лечения при первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолях малоэффективно, а с учетом полученных эффектов ПХТ, должно быть ограничено диагностическими задачами и устранением хирургических ургентных ситуаций.

Внедрение в практику

Основные положения диссертации включены в материалы лекционного курса и программу семинарских и практических занятий для клинических ординаторов, аспирантов и практикующих врачей на кафедре гематологии Российской медицинской академии последипломного образования.

Результаты работы включены в «Руководство по гематологии», атлас «Опухоли лимфатической системы», руководство для практикующих врачей «Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови».

Разработанные программы внедрены в клинических подразделениях ГЦН РАМН, гематологических стационарах г. Москвы и регионов.

Апробация диссертации

Результаты работы доложены на Международном гематологическом декаднике (Москва, 2004 г.; 2007 г.; 2008 г.; 2009 г.); II Cъезде гематологов России (Москва, 2006 г.); конференции по доказательной медицине (Хабаровск 2005 г.); Международной специализированной выставке Аптека-2005 (Москва, 2005 г.); семинаре «Успехи в лечении опухолей крови» (Москва, 2006 г.); Российской конференции «Злокачественные лимфомы» с международным участием (Москва, 2007 г.); Научно-практической конференции «Достижения гематологии и трансфузиологии» (Москва, 2008 г.); Всероссийской школе молодых патологоанатомов по онкогематологии (Москва, 2008 г.).

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр РАМН «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови. Порфирии» 6 апреля 2009 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 47 работ в отечественных и иностранных изданиях, в том числе 33 в журналах, утвержденных Высшей аттестационной комиссией.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 341 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, приложения. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 70 рисунками. Библиографический указатель включает 36 отечественных и 405 зарубежных литературных источников.

Диссертация выполнена в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (ОХГЗиИТ) (руководитель отделения - к.м.н. С.К. Кравченко, заведующая отделением - заслуженный врач РФ А.М. Кременецкая) при научном сотрудничестве с другими отделениями и лабораториями ГНЦ РАМН (директор - академик А.И. Воробьев).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Общая часть

С сентября 2003 года по сентябрь 2008 года собраны данные о 273 больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями. 202 больных проходили лечение в Гематологическом научном центре РАМН, а данные о 71 пациенте предоставили Центральная клиническая больница Управления делами президента, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, больница Центрального Банка РФ, Московский Научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, Волгоградский Областной клинический онкологический диспансер, Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, НИИ колопроктологии Росздрава, Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, 1-ая Московская офтальмологическая клиническая больница, Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, онкологический диспансер №2 г.Москвы, а также онкологические и гематологические отделения областных и городских больниц г.Москвы, г.Обнинска, г.Краснодара, г.Владимира, г.Тулы, г.Новосибирска, г.Хабаровска, г.Сургута, г.Архангельска, г.Екатеринбурга, г.Белгорода.

Из 273 больных (126 мужчин и 147 женщин) первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями, в 116 (43%) случаях выявлено вовлечение органов пищеварения, у 83 (30%) пациентов - центральной нервной системы и 74 (27%) случая составили другие редкие локализации. Нозологически преобладала ДБККЛ - 212 (78%) пациентов, реже лимфома Беркитта - 31 (11%) больной, лимфоцитома - 28 (10%) случаев и у 2 (1%) больных диагностирована первичная кожная лимфома фолликулярного центра (таб.1). Средний возраст больных - 48 лет (от 14 до 81 года, менее 18 лет - 4 больных).

Критерии включения

1. Первичное экстранодальное или мультиэкстранодальное поражение любого органа (органов) или ткани В-клеточной лимфатической опухолью, без признаков вовлечения костного мозга (или лейкемизации), массивной спленомегалии, генерализованной (не регионарной) лимфоаденопатии и значительного расширения тени средостения. При мультиорганном поражении первичная локализация принималась на основании доминирующей массы опухоли и ведущей клинической картины.

2. В клинической картине дебютировала и в дальнейшем доминировала симптоматика, связанная с поражением экстранодального органа (органов) или ткани.

3. По результатам исследований масса лимфатической опухоли преобладала в экстранодальном органе (органах) или ткани - более 75% по отношению к вовлеченным регионарным лимфатическим узлам.

4. Диагноз лимфатической опухоли был установлен по результатам биопсии пораженного экстранодального органа и подтвержден гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Нозологическая форма устанавливалась согласно критериям ВОЗ классификации лимфатических опухолей 2001 года, а также с использованием морфологических характеристик, описанных в атласе «Опухоли лимфатической системы», под редакцией А.И. Воробьева и А.М. Кременецкой.

5. Отсутствие в анамнезе установленного диагноза нодальной лимфатической опухоли.

Критерии исключения

1. Вовлечение костного мозга, тимуса, изолированное поражение кольца Пирогова - Вальдейера, массивное поражение селезенки, генерализованное увеличение периферических и интраторакальных лимфатических узлов (если при этом нет доминирующего поражения лимфатической опухолью органов грудной клетки).

2. Острый В-клеточный лимфобластный лейкоз, лимфобластная В-клеточная лимфосаркома, хронический В-клеточный лимфолейкоз, лимфома из клеток мантийной зоны, фолликулярная лимфома (кроме кожи), множественная миелома и экстрамедуллярная плазмоцитома, лимфоплазмоцитома, лимфогранулематоз, все Т-клеточные опухоли.

3. ВИЧ - инфекция.

Стадирование

Для экстранодальной ДБККЛ и лимфоцитомы стадирование проводилось по модифицированной системе Ann-Arbor (мультиэкстранодальное сочетанное поражение обозначено - МЕ), а для экстранодальной лимфомы Беркитта - по системе Murphy.

Оценка токсичности химиотерапии

Проводилась согласно градации ВОЗ.

Таблица 1

Общая характеристика 273 больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями

Локализация	Нозологическая форма
	ДБККЛ	Лимфома Беркитта	Лимфоцитома	Фолликулярная лимфома	Всего
Пищеварительная система	83	20	13	-	116 (42%)
желудок	65	7	9	-	81
тонкая кишка	7	4	1	-	12
толстая кишка	7	8	2	-	17
печень	3	-	-	-	3
поджелудочная железа	1	1	-	-	2
слюнная железа	-	-	1	-	1
ЦНС	80	-	3	-	83 (30%)
головной мозг	78	-	-	-	78
спинной мозг	2	-	-	-	2
оболочки мозга	-	-	3	-	3
Другие редкие локализации	49	11	12	2	74 (28%)
кости	12	1	-	-	13
орбита	4	1	6	-	11
щитовидная железа	8	2	-	-	10
яичко	7	3	-	-	10
кожа	2	-	3	2	7
молочная железа	4	-	-	-	4
яичники	1	2	-	-	3
почка	3	-	-	-	3
надпочечники	3	-	-	-	3
мягкие ткани	1	2	-	-	3
легкое	-	-	3	-	3
матка	2	-	-	-	2
влагалище	1	-	-	-	1
миокард	1	-	-	-	1
Всего	212 (78%)	31 (11%)	28 (10%)	2 (1%)	273 (100%)

Протокол обследования

1. Общий анализ крови, общий анализ мочи, проба Реберга, биохимический анализ крови, подсчет миелограммы, цитологическое исследование отпечатков биоптатов, исследование ликвора (клиническая лаборатория ГНЦ РАМН, зав. - заслуженный врач РФ Л.Ю. Тихонова; биохимическая лаборатория ГНЦ РАМН, зав.- д.м.н. М.О. Егорова).

2. Коагулограмма (коагулологическая лаборатория ГНЦ РАМН, зав. - проф., д.м.н. С.А. Васильев).

3. Антитела к ВИЧ, гепатитам В и С, сифилису (лаборатория клинико-вирусологической диагностики гепатитов и СПИД ГНЦ РАМН, зав. - проф., д.м.н. Ф.П. Филатов).

4. Рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, компьютерная томография грудной клетки и брюшной полости, по показаниям магнитно-резонансная томография (МРТ) (отделение лучевой диагностики ГНЦ РАМН, зав. - д.м.н. Л.Н. Готман; отделение лучевой диагностики НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, зав. - проф., д.м.н. В.А. Корниенко).

5. Ультразвуковое исследование органов шеи, средостения, брюшной полости, малого таза, мягких тканей, периферических лимфатических узлов (отделение УЗИ диагностики ГНЦ РАМН, зав. - врач А.А. Шевелев).

6. Эзофагогастродуоденоскопия (ФГДС) и колоноскопия (эндоскопический кабинет ГНЦ РАМН, врачи - к.м.н. В.С. Шавлохов, В.А. Махиня, О.Ю. Попова; отделение эндоскопии НИИ колопроктологии Росздрава, врач - А.Н. Кузнецов);

7. Эндосонография желудка (отделение эндоскопии ГКБ №31 г. Москвы, врач - к.м.н. С.Ю. Орлов).

8. Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи (лаборатория гуморального иммунитета ГНЦ РАМН, зав. - к.м.н. Е.Ю.Варламова).

9. Гистологическое исследование биопсийного материала (окраска гематоксилин-эозином), трепанобиоптатов, иммуногистохимическое исследование авидин-биотин-пероксидазным методом с панелью антител (цитокератин, TdT, CD34, CD10, CD20, CD79a, легкие цепи к и л, CD3, CD4, CD8, CD5, cyclin D1, CD30, ALK, CD45RO, CD45RA, bcl-2, bcl-6, с-myc, MUM1, CD38, CD138, Ki-67) выполнялось в патологоанатомическом отделении ГНЦ РАМН (рук. - член-корр. РАМН, проф., д.м.н. Г.А. Франк; в.н.с. - к.м.н. И.Б. Капланская), а также в Ленинградском областном патологоанатомическом бюро (зав. отделом иммуногистохимических исследований - проф., д.м.н. Ю.А. Криволапов).

10. Иммунофенотипирование методом непрямой иммунофлюоресценции на стеклах и в суспензии (лаборатория клинической иммунологии ГНЦ РАМН, зав. - проф., д.м.н. Т.И. Булычева, в.н.с. - к.б.н. Р.С. Самойлова) и методом проточной цитофлуометрии (лаборатория функциональной морфологии гемобластозов ГНЦ РАМН, рук. - проф., д.б.н. И.А. Воробьев).

11. Цитогенетическое исследование: G-дифференциальная окраска хромосом и FISH-исследование (гибридизация in situ) на суспензии опухолевых клеток, отпечатках опухоли или гистологических срезах парафиновых блоков (кариологическая лаборатория ГНЦ РАМН, рук. - проф., д.м.н. Е.В. Домрачева; с.н.с. - к.м.н. Т.Н. Обухова).

12. Молекулярно-генетическое исследование В- и Т-клеточной клональности лимфоцитов, уровня сyclin D1 методом полимеразной цепной реакции (лаборатория молекулярной гематологии и медиаторов иммунитета ГНЦ РАМН, рук. - к.б.н. А.Б. Судариков, с.н.с. - к.м.н. Е.А. Никитин).

13. Чрезкожная пункционная биопсия, лапароскопическая (торакоскопическая) и лапаротомическая (торакотомическая) биопсия органов грудной клетки, брюшной полости и таза; биопсия кожи, щитовидной железы, мягких тканей, яичка (отделение хирургии ГНЦ РАМН, рук. - проф., д.м.н. С.Р. Карагюлян, зав. - к.м.н. И.В. Пантелеев, врачи - к.м.н. В.С. Шавлохов, к.м.н. А.В. Гржимоловский, И.В. Ефимов), костей (отделение реконструктивно-восстановительной ортопедии ГНЦ РАМН, зав. - д.м.н. В.Ю.Зоренко, рук. - к.м.н. В.Е. Мамонов), головного и спинного мозга (7-е нейрохирургическое отделение НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, с.н.с.- к.м.н. Г.Л. Кобяков), орбиты (1-ая Московская офтальмологическая клиническая больница, зав. - проф., д.м.н. Е.Е. Гришина).

14. Осмотр гинеколога (отделение хирургии ГНЦ РАМН, врачи - к.м.н. З.М. Федер, к.м.н. С.А. Махиня).

Протоколы лечения

Основными курсами ПХТ больных экстранодальной ДБККЛ были СНОР-21, СНОРЕ-21, RCНОР-21, а также модифицированная программа NHL-BFM-90 в виде протокола ЭЛ-М-04 (Экстранодальная Лимфосаркома - Москва - 2004) (рис.1), ТioCaТeMeD, MATILDe, РЕРSO, монотерапия темодалом, а также гибридный протокол ДБККЛ-ЦНС-2007, а для экстранодальной лимфомы Беркитта - модифицированная программа NHL-BFM-90 в виде протокола ЛБ-М-04 (Лимфома Беркитта - Москва - 2004) (рис.1), а также Нуper-CVAD.

Больные экстранодальной лимфоцитомой получали ПХТ по схеме FMC+\-R, а также СОР-21, СНОР-21.

Хирургическое лечение не входило в протокол терапии первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей, разработанный в ГНЦ РАМН. Эффективность оперативного лечения оценивалась ретроспективно.

Лучевая терапия проводилась в общей дозе 36-40 Грей (Гр) только на область резидуальных образований после проведения ПХТ и отсутствия убедительных признаков получения полной ремиссии, а также оценивалась ретроспективно.

Сопроводительная терапия

С целью уменьшения побочного действия противоопухолевых лекарственных препаратов и предупреждения осложнений химиотерапии, проводилось сопроводительное лечение. Для профилактики язвенного поражения желудка глюкокортикоид-содержащие курсы ПХТ сопровождались назначением гастропротекторов (квамател, ранитидин, лосек, париет). Профилактика стоматита включала в себя обработку полости рта антисептиками (элюдрил, гексорал и др.). С целью снижения риска тромботических осложнений проводилось круглосуточное введение гепарина через инфузомат со стартовой дозой 500 ЕД\час, под контролем коагулограммы. Перед ПХТ все больные получали антиэметики (латран, зофран, китрил, церукал). Профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии проводилась с помощью аллопуринола в дозе 300-600 мг внутрь в день. Профилактика пневмоцистной пневмонии перед назначением флударабин-содержащих курсов ПХТ проводилась с помощью бисептола в дозе 960 мг 1-2 раза в день. Перед введением высоких доз метотрексата назначалась гипергидратация (30-50 мл жидкости на 1 кг массы тела в сутки) и ощелачивание мочи (4% раствор гидрокарбоната натрия в\в). Через 6 часов после введения высоких доз метотрексата назначался лейковорин (не менее 4-х дней), а далее по результатам оценки уровня метотрексата в крови. При большой массе опухоли больные получали 5-дневную предфазу (циклофосфан 200 мг\м2 и дексаметазон 10 мг\м2), а затем основную программу ПХТ. Перед проведением интенсивной ПХТ устанавливался центральный венозный катетер. С целью профилактики геморрагического цистита, связанного с введением высоких доз ифосфамида, назначался уромитексан (месна) по стандартной схеме. При повышении температуры проводились посевы крови из вены и катетера, назначалась эмпирическая антибактериальная терапия (цефалоспорин + аминогликозид), а далее по результатам идентификации возбудителя (бактериологическая лаборатория ГНЦ РАМН, зав. - к.м.н. Г.А. Клясова).

Рис.1. Протоколы модифицированной программы NHL-BFM-90. (Классическая программа NHL-BFM-90 была модифицирована: 1. Доза метотрексата уменьшена до 1000 мг/м2 (у больных старше 60 лет до 500 мг/м2); длительность введения метотрексата сокращена до 12 часов, а лейковорин назначался через 6 часов после прекращения введения метотрексата. 2. В блок А был добавлен доксорубицин на 3-й день терапии (в дозе 50 мг/м2). 3. Число блоков было сокращено до 4-х для больных ДБККЛ с ФНП и лимфомы Беркитта, за счет интенсивности лечения и локальности процесса. Для больных ДБККЛ без ФНП - до 2 блоков и 2 курсов СНОР. 4. В протоколе ЛБ-М-04 исключен блок В.

После интенсивной ПХТ назначались стимуляторы гранулоцитопоэза с целью сокращения периода агранулоцитоза (нейпоген, граноцит, лейкомакс). Заместительная терапия компонентами крови применялась индивидуально по клиническим данным и изменениям лабораторных показателей. При развитии острой почечной недостаточности проводился гемодиализ (отделение полиорганной патологии ГНЦ РАМН, зав. - д.м.н. Л.С. Бирюкова). При признаках нестабильности гемодинамики, тяжелых нарушениях сердечного ритма, прогрессирующей дыхательной недостаточности, тяжелых нарушениях сознания терапия проводилась в условиях реанимационного отделения ГНЦ РАМН (зав. - к.м.н. Е.М. Шулутко). Часть больных проходила лечение в условиях стационара дневного пребывания больных ГНЦ РАМН (зав. - к.м.н. Н.Н. Цыба).

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка данных проводилась с использованием анализа выживаемости методом Каплан-Мейера. Общая выживаемость (ОВ) оценивалась от времени начала лечения до смерти от любой причины или последнего сообщения о больном. Бессобытийная выживаемость (БСВ) оценивалась от времени начала лечения до прогрессии, рецидива, смерти от любой причины или последнего сообщения о больном. Безрецидивная выживаемость (БРВ) оценивалась от даты установления ремиссии (1 месяц после окончания терапии, при отсутствии признаков болезни) до рецидива, смерти от любой причины или последнего сообщения о больном. Статистически значимыми для разных групп считались различия при р<0,05 (log rank test). Статистическая обработка данных проводилась совместно с лабораторией биостатистики ГНЦ РАМН (рук. - к.т.н. С.М. Куликов; с.н.с. Э.Г. Гемджян) с использованием программы «Статистика 6.0» и «SAS 8.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Клиническая характеристика и результаты лечения экстранодальной ДБККЛ

Первичная ДБККЛ нелимфоидных органов - самая большая группа опухолей, составляет 212 (78%) из 273 больных экстранодальными В-клеточными лимфомами. Включено в исследование 92 мужчины и 120 женщин в возрасте от 17 до 81 года (средний 51 год). Чаще всего отмечено первичное поражение ДБККЛ центральной нервной системы и желудка - 80 (38%) и 65 (31%) больных, остальные 16 экстранодальных локализаций ДБККЛ крайне редки и в сумме составили 67 (31%) случаев (таб. 1).

1.1. Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома желудка

Клинико - лабораторная характеристика, морфология, фенотип, цитогенетика

Исследовано 65 пациентов с первичной ДБККЛ желудка - 43 женщины и 22 мужчины в возрасте от 19 до 78 лет (средний 52 года). В клинической картине преобладал болевой синдром у 60 (92%) больных и снижение веса у 22 (34%) пациентов. Признаки желудочного кровотечения в дебюте заболевания выявлены у 8 (12%) больных. Клиника стеноза желудка, сопровождавшаяся нарушением эвакуации и рвотой, наблюдалась у 6 (9%) больных. Перфораций желудка не отмечено ни у одного пациента. В-симптомы наблюдались в 23 (35%) случаях. При осмотре опухоль пальпировалась у 11 (17%) пациентов.

Опухолевое поражение желудка во всех случаях было установлено после проведения ФГДС и эндоскопической биопсии пораженной слизистой. В большинстве случаев отмечалось инфильтративно-язвенное поражение дистальных отделов, реже проксимальных отделов тела и дна желудка - 4 (6%) больных. У 27 (42%) больных выявлено субтотальное или тотальное поражение желудка, а размеры опухоли превышали 10 см по протяжению. При первичном просмотре гистологического материала диагноз ДБККЛ установлен у 55 (85%) больных. Цитологическое исследование биоптатов желудка проведено в 33 (51%) случаях. У 10 (15%) пациентов первично установленный диагноз недифференцированной аденокарциномы послужил показанием для хирургического лечения, а окончательная диагностика ДБККЛ желудка проводилась по результатам исследования операционного материала. Эндосонография желудка выполнена 11 больным. Изолированное поражение желудка (стадия IE по Ann-Arbor) выявлено только у 36 (55%) пациентов. Поражение регионарных лимфатических узлов брюшной полости (стадия IIE) отмечено в 25 (40%) случаях, периферических лимфоузлов выше диафрагмы (надключичные слева - стадия IIIE) у 2 (3%) пациентов, сочетанное поражение желудка и других экстранодальных локализаций (стадия МЕ) - у 2 (3%) больных (у одной больной - желудок и правая миндалина, у другой - желудок и правый яичник). Следовая моноклональная секреция парапротеина Мк выявлена у 3 (4,6%) больных. Повышенный уровень ЛДГ (от 500 до 5000 U\л, при норме до 480 U\л) отмечен у 20 (31%) больных. Ни у одного пациента не выявлено признаков первичного вовлечения мозговых оболочек и вещества головного или спинного мозга. Из 35 биоптатов, окрашенных антителом к CD10, bcl-6 и MuM-1, признаки герминального фенотипа выявлены только у 6 (17%) пациентов. Обращала внимание высокая пролиферативная активность клеток опухоли по Ki-67 (от 40 до 100%, средняя 90%). Цитогенетическое исследование (на перестройку гена с-myc) выполнено у 27 (42%) больных. Только в 1 случае выявлена перестройка гена с-mус (без выявленной транслокации 8;14).

В зависимости от интенсивности проводимой ПХТ все больные ДБККЛ желудка были разделены на 2 группы: группа А - получившие ПХТ по СНОР21/СНОР21-подобным (в дальнейшем обозначенным как СНОР) схемам (52 больных) и группа В - пролеченные по модифицированной программе NHL-BFM-90 (13 больных). Кроме того, в зависимости от сочетания ПХТ с хирургическим или лучевым лечением, в группе А выделено еще 3 подгруппы (А1 - только ПХТ, А2 - ПХТ и лучевая терапия, А3 - хирургическое лечение и ПХТ) (таб.2).

Таблица 2

Клиническая характеристика больных ДБККЛ желудка

Подгруппы Данные клинические	А1 19 б-х СНОР	А2 14 б-х СНОР+ЛТ	А3 19 б-х ХЛ+ СНОР	В 13 б-х NHL-BFM-90	Всего 65 б-х
Возраст (лет) средний (лет)	19-73 51	23-71 56	37-78 53	30-73 50	19-78 52
Пол мужчины женщины	8 11	3 11	8 11	3 10	22 (34%) 43 (66%)
Стадия IE IIE IIIE ME	11 (58%) 8 (42%) - -	8 (58%) 4 (28%) 2 (14%) -	13 (68%) 5 (26%) - 1 (6%)	4 (31%) 8 (61%) - 1 (8%)	36 (55%) 25 (38%) 2 (3%) 2 (3%)
Размер опухоли более 10 см	8 (42%)	6 (43%)	3 (16%)	10 (77%)	27 (42%)
В-симптомы	8 (42%)	5 (36%)	3 (16%)	7 (54%)	23 (35%)
ЛДГ выше 480 U\л Диапазон	8 (42%) 500-3005	5 (36%) 508-5000	2 (11%) 632-2249	5 (38%) 509-1066	20 (31%) 508-5000

Примечание. ХЛ - хирургическое лечение; ЛТ - лучевая терапия; МЕ - сочетанное поражение желудка и других экстранодальных локализаций.

Различия по возрасту были незначительными в 4-х группах: распространенные стадии заболевания (69% больных), обширное поражение желудка (77% пациентов) и наличие В-симптомов (54% больных) преобладали в группе В, т.е. получивших лечение по модифицированной программе NHL-BFM-90. Повышенный уровень ЛДГ отмечен в подгруппе А1 (42% больных), А2 (36% больных) и группе В (38% больных).

Результаты лечения

В группе А полная ремиссия заболевания достигнута у 42 (81%) из 52 больных первичной ДБККЛ желудка. Резистентность к первичной терапии отмечена у 8 (15%) больных, 2 (4%) больных погибли из-за осложнений во время лечения. Кровотечений и перфораций желудка, связанных с проведением ПХТ, не было. Рецидив опухоли возник у 5 (10%) пациентов в течение первого года наблюдения. Интенсификация лечения у больных с резистентными опухолями и рецидивами, после ПХТ по схеме СНОР, была неэффективна. 5-летняя общая выживаемость в группе А составила 71% (рис. 2).

Рис. 2. Общая выживаемость больных ДБККЛ желудка в группе А

Чтобы оценить эффективность сочетанного лечения (ПХТ + лучевая терапия; ПХТ + хирургическое лечение) и только ПХТ, рассмотрим результаты лечения в каждой подгруппе (А1, А2, А3) отдельно (таб. 3).

Таблица 3

Результаты лечения больных ДБККЛ желудка

Подгруппы Критерии терапии	А1 19 б-х ПХТ	А2 14 б-х ПХТ+ЛТ	А3 19 б-х ХЛ+ ПХТ	Всего 52 больных
Полная ремиссия	14 (74%)	13 (93%)	15 (79%)	42 (81%)
Смерть от лечения	1	-	1	2 (4%)
Резистентность	4	1	3	8 (15%)
Рецидив	1	3	1	5 (10%)
Общая 5-летняя выживаемость	13 (68%)	10 (71%)	14 (74%)	37 (71%)

Таким образом, 5-летняя общая выживаемость статистически не отличалась в подгруппах, получивших только ПХТ по схеме СНОР (А1) или в сочетании с лучевой терапией (А2) и хирургическим лечением (А3) (рис. 3).

Рис. 3. Общая выживаемость больных ДБККЛ желудка в подгруппах А1, А2, А3

Из 13 больных ДБККЛ желудка с рецидивом опухоли или резистентностью к терапии по схеме СНОР у 12 выявлены факторы неблагоприятного прогноза (ФНП): размеры опухоли более 10 см, наличие В-симптомов, стадия более IE и повышенный уровень ЛДГ. В целом, в группе А различия в выживаемости были достоверными в группах с ФНП и без них (рис.4).

Рис. 4. Общая выживаемость больных ДБККЛ желудка в группе А, в зависимости от факторов неблагоприятного прогноза

В группе из 23 больных с первичной ДБККЛ желудка без ФНП на ПХТ по схеме СНОР в сочетании с лучевой терапией или хирургическим лечением удалось добиться 96% 5-летней общей выживаемости. Результаты в группе 29 больных с ФНП значительно хуже - 5-летняя общая выживаемость только 52%.

Таким образом, при анализе результатов лечения больных ДБККЛ желудка в 3-х подгруппах (А1, А2, А3) обнаружено, что определяющими в прогнозе являются не столько сочетание ПХТ по схеме СНОР с лучевой терапией или хирургическим лечением, сколько наличие или отсутствие ФНП.

Добавление ритуксимаба к ПХТ по схеме СНОР с целью увеличения общей выживаемости больных ДБККЛ желудка оказалось неэффективным (из 5 больных, получивших ПХТ по схеме RCHOP, у 2 выявлены признаки ранней прогрессии опухоли), что было подтверждено и данными литературы (Wohrer S. et al., 2004), а также послужило основанием для поиска новых программ лечения.

Для инициальной интенсификации ПХТ была выбрана блоковая терапия по модифицированной программе NHL-BFM-90, исходно разработанная и показавшая высокую эффективность в лечении В-клеточных лимфосарком у детей. Мы не встретили в литературе описания применения NHL-BFM-90 при ДБККЛ желудка, но ее высокая эффективность отмечена при нодальной ДБККЛ у взрослых больных (Магомедова А.У. и др., 2006; Hoeltzer D. et al., 2007).

С августа 2003 года по сентябрь 2008 года 13 больных ДБККЛ желудка получили лечение по модифицированной программе NHL-BFM-90, в дальнейшем оформленной в виде протокола ЭЛ-М-04 (рис.1). Клиническая характеристика этих пациентов приведена в таблице 2. Оперативное лечение перед проведением ПХТ выполнено только у одной больной, до поступления в ГНЦ РАМН. У 11 больных исходно выявлены ФНП. ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволила добиться полных ремиссий у всех 13 больных. При небольших сроках наблюдения от 9 до 57 месяцев (средний 25 месяцев) рецидивов не выявлено (рис. 5).

Рис. 5. Общая выживаемость больных ДБККЛ желудка на ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90

Таким образом, инициальная интенсификация ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволила увеличить общую выживаемость у больных ДБККЛ желудка с факторами неблагоприятного прогноза, без применения хирургического и лучевого лечения.

1.2. Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома ЦНС

Клинико-лабораторная характеристика, морфология, фенотип

У 80 пациентов (41 женщина и 39 мужчин) выявлено первичное поражение головного и спинного мозга ДБККЛ. Возраст пациентов был от 18 до 81 года (средний 50 лет).

Жалобы и клиническая картина были неспецифичны и зависели от локализации опухоли. Сочетанная тяжелая общемозговая симптоматика, нарушения двигательной функции, чувствительности, психоэмоциональной сферы, черепно-мозговых нервов и тазовых функций были характерны для мультиочагового поражения полушарий и ствола мозга.

Осмотр невропатолога и МРТ-исследование, выполненные у всех больных, явились основой топической диагностики. Солитарное поражение выявлено у 51 больного (полушария - 29, хиазмально-селлярная область - 8, ствол - 5, желудочки - 4, подкорковые ядра - 3 и мозжечок - 2), множественное вовлечение разных отделов головного мозга - у 27 пациентов. У 2 больных выявлено изолированное поражение спинного мозга. У всех больных установлено изолированное поражение головного мозга, без вовлечения других органов и лимфатических узлов. Незначительное повышение ЛДГ отмечено у одного больного. В-симптомы и размеры опухоли, превышающие 10 см не отмечены ни в одном случае.

С целью морфологической верификации диагноза стереотаксическая биопсия мозга выполнена у 43 больных, а первичная резекция опухоли проведена у 37 пациентов. В половине случаев ДБККЛ ЦНС гистологически выявлены признаки периваскулярного роста опухоли. Для исключения опухолей нелимфоидного происхождения, иммуногистохимическое исследование выполнено у всех больных. Иммуногистохимическое исследование с антителами к CD10, bcl-6, MUM1 проведено у 29 больных, из них у 25 выявлен постгерминальный фенотип (АВС-тип).

Результаты лечения

Из 80 больных ДБККЛ ЦНС результаты лечения и выживаемость проанализированы у 79 больных, 1 больной продолжает лечение. В таблице 4 представлены общие результаты лечения 79 больных ДБККЛ ЦНС на разных программах ПХТ.

Таблица 4

Эффективность ПХТ при ДБККЛ ЦНС

Курсы ПХТ Результат	ТIOCATEMED	PEPSO	НПЛ	NHL- BFM -90	ДБККЛ ЦНС -2007	MATIL DE	Темодал	Всего
Число больных	37	15	13	5	4	3	2	79 (100%)
Смерть на лечении	5 (14%)	2 (13%)	1 (8%)	0	2	1	0	11 (14%)
Прогрессия	8 (22%)	6 (40%)	8 (62%)	2	0	1	1	26 (33%)
Полная ремиссия	24 (68%)	7 (47%)	4 (31%)	3	2	1	1	42 (53%)
Рецидив	13 (35%)	3 (20%)	3 (23%)	2	0	0	0	21 (50%)
Смерть от опухоли	18 (49%)	9 (60%)	11 (85%)	2	0	1	1	42 (53%)
Смерть от др. причин	3 (8%)	0	0	0	0	0	0	3 (4%)
5-летняя ОВ	13 (35%)	4 (27%)	1 (8%)	3	2	1	1	25 (33%)
5-летняя БРВ	11 (46%)	4 (57%)	1 (25%)	1	2	1	1	21 (50%)
5-летняя БСВ	8 (22%)	4 (27%)	1 (8%)	1	2	1	1	18 (23%)

Примечание. НПЛ - непрограммное лечение (только операция без ПХТ - 4 больных; внутриартериальная монотерапия метотрексатом - 8 больных; ПХТ по схеме СНОР - 1 больной); ОВ - общая выживаемость; БРВ - безрецидивная выживаемость; БСВ - бессобытийная выживаемость;

По данным литературы, проведение ПХТ по схеме СНОР, даже в сочетании с лучевой терапией, крайне неэффективно при ДБККЛ ЦНС (Mead G. et al., 2000), а поэтому не входило в протокол лечения (только 1 больная получила ПХТ по схеме СНОР, с последующим смертельным рецидивом через 3 года).

Ретроспективно низкая эффективность лечения отмечена и у других 12 больных в группе непрограммного лечения. Только у 1 больной после высокодозной монотерапии метотрексатом и последующей терапии карбоплатином и эндоксаном сохраняется ремиссия заболевания в течение 22 месяцев.

Первоночально для лечения ДБККЛ ЦНС мы применяли программы ПХТ, в состав которых входят цитостатические препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) - ТIOCATEMED, PEPSO, MATILDE (Губкин А.В. и др., 2003; 2004). Почти у 50-60% больных ДБККЛ ЦНС удается получить ремиссию, однако у половины больных в дальнейшем развивается рецидив заболевания. 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость не превышала 30%. Следует отметить, что у 11 (50%) из 21 больного с рецидивом заболевания удалось получить 2-ю ремиссию.

Анализируя высокую эффективность применения модифицированной программы NHL-BFM-90 у больных ДБККЛ желудка, эта ПХТ была использована и у 5 пациентов ДБККЛ ЦНС, однако 5-летняя бессобытийная выживаемость после блоковой терапии также не превысила 20%.

Заслужила внимание эффективность монотерапии темодалом ДБККЛ ЦНС. Мы имеем 1 наблюдение больной 21 года, которая находится в ремиссии заболевания, полученной только на монотерапии темодалом, в течение 52 месяцев. У другой больной 52 лет монотерапия темодалом оказалась неэффективной.

Были применены и более интенсивные режимы ПХТ - протокол ДБККЛ - ЦНС - 2007, в основе которого использованы наиболее эффективные химиопрепараты, с высокой проникающей через ГЭБ способностью, но с интенсивностью введения, применяемой при проведении блоковой терапии. Всего за первые 2 курса больной получает 11 цитостатических препаратов (метотрексат, ифосфамид, вепезид, цитозар, идарубицин, дексаметазон, натулан, цисплатин, мюстофоран, винкристин, темодал). После 4 курсов проводится длительная поддерживающая монотерапия темодалом (1 раз в 3 месяца по 250 мг 1-5 день внутрь). В настоящее время эту терапию получили 4 больных, 2 из которых находятся в ремиссии сроком 10 и 11 месяцев. Учитывая высокую токсичность терапии, проведение ее у больных с тяжелыми неврологическими дефектами (отсутствие сознания, вентиляционные и гемодинамические нарушения) опасно (2 из 4 пациентов погибли от осложнений ПХТ). Для оценки эффективности этого протокола пока не достаточно числа больных, а сроки наблюдения небольшие.

Таким образом, ДБККЛ ЦНС остается одной из самых прогностически неблагоприятных групп среди всех экстранодальных лимфосарком (рис. 6).

Рис. 6. Общая и безрецидивная выживаемость больных ДБККЛ ЦНС

Проведенная оценка эффективности хирургического лечения показала, что первичная резекция опухоли не влияет на прогноз ДБККЛ ЦНС (рис.7). Очевидной разницы в общей выживаемости не получено (р=0.4), а проведение массивных резекций ткани головного мозга необратимо углубляет неврологический дефект и затрудняет проведение ПХТ.

Рис. 7. Общая выживаемость оперированных больных ДБККЛ ЦНС

Сочетание ПХТ с лучевой терапией увеличивало нейротоксичность, особенно у пожилых больных, без заметного улучшения общей 5-летней выживаемости (рис.8). Крайне тяжелая постлучевая (общая доза - 36-45 Гр) нейротоксичность отмечена у 3 из 17 больных, получивших лучевую терапию. Из них 2 больных погибли от постлучевой энцефалопатии, без признаков прогрессирования лимфосаркомы, а 1 больной нуждается в постоянном уходе, находясь в ремиссии заболевания уже 10 лет.



Рис. 8. Общая выживаемость больных ДБККЛ ЦНС, получивших лучевую терапию ДБККЛ других редких локализаций

Включено в исследование 67 больных экстранодальной ДБККЛ 16 других редких локализаций (кроме ЦНС и желудка). Всего было 37 женщин и 30 мужчин в возрасте от 17 до 81 года (средний 50 лет). По количеству больных из 16 экстранодальных локализаций ДБККЛ наиболее частыми были: кишечник - 14, кости - 12, щитовидная железа - 8, яичко - 7, орбита и молочная железа - по 4, печень, почка и надпочечник - по 3, матка и кожа - по 2, а поджелудочная железа, яичники, влагалище, мягкие ткани и миокард только по 1 наблюдению. Стадии заболевания были: IE - 26 больных, IIE - 27 больных, стадия МЕ - 14 пациентов (из них множественное поражение костей - 6; сочетанное поражение други...