Первичные экстранодальные В-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение

ПХТ по схеме СНОР получил 31 больной, по модифицированной программе NHL-BFM-90 - 28 больных, 5 больных продолжают лечение, а 3 пациента получили ПХТ по другим схемам. Сравнительная эффективность ПХТ ДБККЛ других редких локализаций (не желудок и ЦНС) по схеме СНОР и модифицированной программе NHL-BFM-90 представлена на рисунке 9.

Рис. 9. Бессобытийная выживаемость других локализаций экстранодальной ДБККЛ (не желудок и ЦНС)

Лучевую терапию получили 26 больных, а 5-летняя общая выживаемость в этой группе составила 84%, в сравнении с 61% в группе больных без лучевой терапии (41 пациент). Однако, достоверно оценить преимущества лучевой терапии сложно из-за разнородности групп и характера ПХТ в них.

Преимущества инициальной интенсификации ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 при ДБККЛ других редких локализаций очевидны, однако рационально рассмотреть эффективность терапии этих больных в зависимости от химиочувствительности локализаций и наличия факторов неблагоприятного прогноза (раздел 1.4 и 1.5).

1.4. Сравнительная характеристика ДБККЛ желудка, ЦНС и других редких локализаций

Сравнивая клиническую картину и результаты лечения ДБККЛ ЦНС и ДБККЛ желудка, становится понятным, что при объединяющем понятии - диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома, это совершенно разные опухоли, а определяющей в прогнозе является только первичная локализация (таб. 5).

Таблица 5

Сравнительная характеристика ДБККЛ желудка и ДБККЛ головного мозга

Локализация Характеристики	ДБККЛ желудка	ДБККЛ ЦНС
Клиническая картина стадия В-симптомы ЛДГ размеры более 10 см	более чем IE - 45% случаев 35% 31% 42%	локальный очаг или очаги нет менее 1% нет
Морфология	диффузный рост	периваскулярный рост
ПХТ: СНОР (5-летняя ОВ) NHL-BFM- 90 (5-летняя БСВ)	50-90% около 100%	0 % 20 %
Время рецидива	первые 1-2 года	отмечены через 5 лет
Локализация рецидива	чаще вне первичного очага	только ЦНС
Вторая ремиссия	маловероятна	возможна и длительная
Прогноз	благоприятный	пока неблагоприятный
Аналогии по другим локализациям ДБККЛ (химиочувствительность к ПХТ по схеме СНОР и прогноз по данным литературы)	кишечник1, печень2, поджелудочная железа3, орбита4, матка5, яичники6, кости7, мягкие ткани8, надпочечники9, кожа10, щитовидная железа11, миокард12, почки13, влагалище14	яичко15, молочная железа16, глаз17

Примечание. ОВ - общая выживаемость; БСВ - бессобытийная выживаемость; 1 - Lee J. et al., 2007; 2 - Page R. et al., 2001; 3 - Grimson P. et al., 2006; 4 - Jenkins C. et al., 2000; 5 - Garavaglia E. et al., 2005; 6 - Dimopoulus M. et al., 1997; 7 - Ramadan K. et al., 2007; 8 - Salomao D. et al., 1996; 9 - Grigg A. et al., 2003; 10 - Grange F. et al., 2001; 11 -Belal A. et al., 2001; 12 - Ikeda H. et al., 2004; 13 - Сupisti A. et al., 2004; 14 - Endin H. et al., 2004; 15 - Seymour J. et al., 2001; 16 - Ryan G. et al., 2006; 17 - Soussain C. еt al., 1996;

Анализируя клиническую картину, очевидно, что прогностические индексы, разработанные для нодальных форм лимфатических опухолей и основанные на размерах опухоли, уровне ЛДГ, стадии и наличии В-симптомов, совершенно «не работают» при ДБККЛ ЦНС. У этих больных размеры опухоли никогда не превышают 10 см (это обычно несовместимо с жизнью), не отмечены В-симптомы, повышенный уровень ЛДГ, а стадия заболевания всегда ограничена. Однако, при такой, казалось бы, благоприятной клинической картине у больных ДБККЛ ЦНС низкая бессобытийная выживаемость. На этом примере очевидна доминирующая роль первичной локализации в прогнозе экстранодальной ДБККЛ.

Для ДБККЛ желудка характерно возникновение рецидива, обычно вне пределов его стенки в первые 1-2 года после лечения и невозможность получить вторую ремиссию. Рецидив при ДБККЛ ЦНС локален, может возникнуть через много лет и часто химиочувствителен.

По результатам данных литературы и собственных наблюдений, сравнивая клиническое течение и ответ на ПХТ по схеме СНОР при ДБККЛ желудка, ЦНС и других локализациях, очевидно разделение экстранодальной ДБККЛ на 2 группы: 1 - химиочувствительные ДБККЛ (желудок, кишечник, печень, поджелудочная железа, орбита, матка, яичники, кости, мягкие ткани, почки, надпочечники, кожа, щитовидная железа, влагалище, миокард) и 2 - химиорезистентные ДБККЛ (ЦНС, яичко, молочная железа). В группе 1 на терапии по схеме СНОР 5-летняя общая выживаемость в зависимости от факторов неблагоприятного прогноза колеблется от 50 до 90%. В группе 2 на терапии по схеме СНОР 5-летняя общая выживаемость не превышает 10% и практически не зависит от факторов неблагоприятного прогноза. В дальнейшем сравнительную оценку эффективности различных программ ПХТ будем проводить отдельно в группах 1 и 2.

Оценка эффективности различных программ ПХТ экстранодальной ДБККЛ

Из 212 больных ДБККЛ 5 больных продолжают лечение, а 5 пациентов получили только хирургическое лечение. Оценить результаты различных программ ПХТ возможно у 202 больных экстранодальной ДБККЛ, среди которых можно выделить 3 категории больных: ПХТ по схеме СНОР получили 83 больных, по модифицированной программе NHL-BFM-90 - 46 пациентов, по другим схемам ПХТ - 73 больных.

1.5.1. Эффективность ПХТ экстранодальной ДБККЛ по схеме СНОР

83 больных (29 мужчин и 54 женщины) экстранодальной ДБККЛ получили ПХТ по схеме СНОР (таб. 6). Возраст больных был от 19 до 81 года (средний 53 года). Стадия IE была у 47 больных, IIE у 29 пациентов, IIIE у 2 и ME (мультиэкстранодальное поражение) у 5 больных. Первичные локализации: желудок - 51, кости - 7, кишечник - 5, щитовидная железа - 4, молочная железа - 3, яичко, печень, матка, почки - по 2 пациента, а головной мозг, яичники, надпочечники, орбита, поджелудочная железа - по 1 случаю.

В группе 1 (химиочувствительной) экстранодальной ДБККЛ ПХТ по схеме СНОР получили 77 человек (27 мужчин и 50 женщин в возрасте от 19 до 81 года, средний - 54 года, старше 50 лет - 47 больных). Первичными локализациями были: желудок - 51 (66%), кости - 7, кишечник - 5, щитовидная железа - 4, печень - 2, почки - 2, матка - 2, орбита - 1, надпочечники - 1, яичники - 1, поджелудочная железа - 1 больной. Наличие одного и более факторов неблагоприятного прогноза выявлено у 47 (61%) больных. Хирургическое лечение до начала ПХТ получили 25 больных (прогрессия перед химиотерапией отмечена у 10). Больные получили от 1 до 8 (в среднем 5) курсов ПХТ по схеме СНОР (+ ритуксимаб - 9 больных; + вепезид - 7 пациентов). Из 9 больных, получивших ПХТ по схеме RCHOP, у 4 терапия была неэффективна. Из 7 больных, получивших ПХТ по схеме СНОРЕ, рецидив развился у 2 пациентов. Лучевая терапия после ПХТ проведена 30 больным.

Таблица 6

Результаты лечения экстранодальной ДБККЛ на ПХТ по схеме СНОР

Локализация	Всего	«Неудачи» в лечении	Смерть от лечения	Резистентность	Рецидив	5-летняя ОВ	5-летняя БСВ
Группа 1
Желудок	51 (66%)	14	1	8	5	37 (73%)	37 (73%)
Кости	7	3		1	2	4	4
Кишечник	5	2	1	1		3	3
Щитовидная железа	4	3		2	1	2	1
Матка	2	0				2	2
Почки	2	2		1	1	2	0
Печень	2	1			1	1	1
Яичники	1	1		1		0	0
Надпочечники	1	1		1		0	0
Орбита	1	0				1	1
Поджелудочная железа	1	1		1		0	0
Всего	77 (100%)	28 (36%)	2 (2%)	16 (21%)	10 (13%)	52 (68%)	49 (64%)
Группа 2
ЦНС	1	1			1	0	0
Яичко	2	2		1	1	1	0
Молочная железа	3	3		1	2	1	0
Всего	6	6		2	4	2 (33%)1	0 (0%)1
Всего по 2-м группам	83 (100%)	34 (40%)	2 (2%)	18 (22%)	14 (16%)	54 (65%)	49 (59%)

1- в группе 2 указана 3-летняя общая и бессобытийная выживаемость;

Наибольшая 5-летняя общая выживаемость - 73% выявлена в группе ДБККЛ желудка (лечение эффективно у 37 из 51 больного). Смерть, связанная с токсичностью лечения, была в 2 случаях. Резистентность к ПХТ по схеме СНОР выявлена у 16 (21%) больных. Только у 2 больных дальнейшая интенсификация лечения (курсы ПХТ DHAP и Dexa-BEAM) привела к ремиссии, остальные пациенты погибли. Рецидив выявлен у 10 (13%) из 59 больных, получивших полные ремиссии. Только 2 рецидива ДБККЛ почки и кости возникли через 34 и 20 месяцев, а остальные в течение 13 месяцев после окончания лечения. Вторую ремиссию удалось получить только в 1 случае (рецидив ДБККЛ почки с поражением ЦНС оказался чувствительным к ПХТ по схеме TIOCATEMED), остальные больные погибли от прогрессии опухоли. При среднем сроке наблюдения - 28 месяцев, 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость составила 68% и 64%.

В группе 2 (химиорезистентной) экстранодальной ДБККЛ ПХТ по схеме СНОР получили 6 человек (2 мужчин и 4 женщины в возрасте от 28 до 76 лет, средний - 54 года). Первичными локализациями были: молочная железа - 3, яичко - 2, ЦНС - 1 пациент. Факторы неблагоприятного прогноза, учитывая первичную локализацию, выявлены у всех 6 больных.

Хирургическое лечение до начала ПХТ проведено у всех больных. Резистентность к лечению выявлена в 2 случаях, рецидив заболевания - у 4 больных. Из 4 рецидивов 3 возникли через 15, 40 и 46 месяцев после окончания терапии (ДБККЛ яичка, головного мозга и молочной железы). Вторую ремиссию удалось получить у 1 больной ДБККЛ молочной железы на ПХТ по схеме PEPSO. 1 больной ДБККЛ яичка жив и продолжает противорецидивное лечение, а остальные больные погибли от прогрессии опухоли. При среднем сроке наблюдения 24 месяца, 3-летняя общая и бессобытийная выживаемость составила 33% и 0%.

1.5.2. Эффективность ПХТ экстранодальной ДБККЛ по модифицированной программе NHL-BFM-90

46 больных (18 мужчин и 28 женщин) экстранодальной ДБККЛ получили ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 (таб. 7). Возраст больных составил от 17 до 76 лет (средний 46 лет). Стадия IE установлена у 16 больных, IIE у 23 пациентов и ME (мультиэкстранодальное поражение) у 7 больных. Первичными локализациями были: желудок - 13, кишечник - 9, ЦНС - 5, кости и щитовидная железа - по 4, орбита - 3, яичко, печень, почки, надпочечники, мягкие ткани, влагалище, кожа, сердце - по 1 случаю.

В группе 1 (химиочувствительной) экстранодальной ДБККЛ модифицированную программу NHL-BFM-90 получили 40 человек (16 мужчин и 24 женщины в возрасте от 17 до 73 лет, средний - 45 лет, старше 50 лет - 17 больных). Первичными локализациями были: желудок - 13 (32%), кишечник - 9, кости и мягкие ткани - 5, щитовидная железа - 4, орбита - 3, печень - 1, почки - 1, надпочечники - 1, влагалище - 1, кожа - 1, миокард - 1. Наличие 1 и более факторов неблагоприятного прогноза выявлено у 37 (93%) больных. Хирургическое лечение до начала ПХТ получили 14 больных (прогрессия перед химиотерапией отмечена у 7). У 40 больных проведен 141 блок ПХТ (от 2 до 6, в среднем 4). 10 (25%) больных (7 больных из-за тяжелых осложнений, 3 пациента из-за отсутствия факторов неблагоприятного прогноза, согласно протоколу ЭЛ-М-04) после 2 блоков и получения ремиссии закончили ПХТ по схеме СНОР (2 курса). Дополнительно к блоковой терапии 6 (15%) больных получили ритуксимаб. Лучевая терапия проведена 8 (20%) больным (кости - 3, орбита - 3, щитовидная железа - 2).

Наибольшая общая 5-летняя выживаемость - 100% достигнута в группе ДБККЛ желудка (лечение эффективно у 13 из 13 больных). Смерть, связанная с токсичностью лечения, была в 1 (2%) случае. Резистентность составила 2 (5%) случая (ДБККЛ щитовидной железы со вторичной перестройкой гена с-myc и ДБККЛ миокарда с нейролейкемией).

Таблица 7

Результаты лечения экстранодальной ДБККЛ на ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90

Локализация	Всего	«Неудачи» в лечении	Смерть от лечения	Резистентность	Рецидив	5-летняя ОВ	5-летняя БСВ
Группа 1
Желудок	13 (32%)	0				13 (100%)	13 (100%)
Кишечник	9	2			2	7	7
Щитовидная железа	4	2	1	1		2	2
Кости	4	0				4	4
Орбита	3	0				3	3
Печень	1	0				1	1
Кожа	1	0				1	1
Надпочечники	1	0				1	1
Влагалище	1	0				1	1
Почки	1	0				1	1
Миокард	1	1		1		0	0
Мягкие ткани	1	0				1	1
Всего	40 (100%)	5 (13%)	1	2	2	35 (87%)	35 (87%)
Группа 2
ЦНС	5	4		2	2	3	1
Яичко	1	1		1		0	0
Всего	6	5		3		3 (50%)1	1 (17%)1
Всего по 2-м группам	46 (100%)	10 (22%)	1 (2%)	5 (12%)	4(8%)	38 (83%)	36 (78%)

1- в группе 2 указана 3-летняя общая и бессобытийная выживаемость;

Рецидив выявлен у 2 (5%) больных ДБККЛ кишечника в первые 6 месяцев после окончания лечения и оказался резистентным к последующей ПХТ. При среднем сроке наблюдения - 21 месяц, 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость составила 87%.

В группе 2 (химиорезистентной) экстранодальной ДБККЛ модифицированную программу NHL-BFM-90 получили 6 человек (2 мужчин и 4 женщины в возрасте от 28 до 76 лет, средний - 53 года). Первичными локализациями были: ЦНС - 5 и яичко - 1 больной. Факторы неблагоприятного прогноза, учитывая первичную локализацию, выявлены у всех 6 больных.

Хирургическое лечение до начала ПХТ получили 3 больных (у всех выявлен рост опухоли в послеоперационном периоде). Лучевая терапия проведена у 3 больных. Из 5 больных ДБККЛ ЦНС лечение было эффективно только у 1 пациента (ремиссия 38 месяцев на поддерживающей монотерапии темодалом). У 2 больных ДБККЛ головного мозга с рецидивом удалось достичь вторых ремиссий на монотерапии темодалом и иринотеканом, сроками 16 и 35 месяцев. 3 пациента (2 ДБККЛ головного мозга и 1 ДБККЛ яичка) погибли от прогрессии опухоли. При среднем сроке наблюдения - 18 месяцев, 3-летняя общая и бессобытийная выживаемость составила 50% и 17%.

1.5.3. Сравнительная оценка эффективности ПХТ экстранодальной ДБККЛ по схеме СНОР и модифицированной программе NHL-BFM-90

При сравнении общей выживаемости больных химиочувствительной группы экстранодальной ДБККЛ, получивших ПХТ по схеме СНОР (77 больных) и по модифицированной программе NHL-BFM-90 (40 больных) достоверной разницы не получено (р=0.2) (рис.10). Возникает вопрос о рациональности интенсификации ПХТ в группе 1, используя токсичную блоковую терапию. Обращает внимание неравноценность сравниваемых групп по количеству больных с факторами неблагоприятного прогноза - 37 (93%) в подгруппе больных, получивших ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 и 47 (61%) в подгруппе больных, получивших ПХТ по схеме СНОР.

Рис. 10. Общая выживаемость больных экстранодальной ДБККЛ группы 1 (ПХТ по схеме СНОР и программе NHL-BFM-90)

Сравнивая общую и бессобытийную выживаемость в подгруппах больных с факторами неблагоприятного прогноза, разница становится достоверной (р=0.04) (рис. 11, 12). Следовательно, основной «нишей» для эффективного применения модифицированной программы NHL-BFM-90 является группа 1 экстранодальной ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза, где 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость составляет 87%, в сравнении с ПХТ по схеме СНОР, где она 51% и 49%, соответственно.



Рис. 11. Общая выживаемость больных экстранодальной ДБККЛ группы 1 с ФНП (ПХТ по схеме СНОР и программе NHL-BFM-90)

Рис. 12. Бессобытийная выживаемость больных экстранодальной ДБККЛ группы 1 с ФНП (ПХТ по схеме СНОР и программе NHL-BFM-90)

Эффективность применения ПХТ по схеме СНОР в группе 1 экстранодальной ДБККЛ без факторов неблагоприятного прогноза высока, а 5-летняя общая выживаемость составляет 93% (рис. 13). Увеличение общей выживаемости в группе 1 экстранодальной ДБККЛ без факторов неблагоприятного прогноза, вероятно, возможно при использовании модифицированной программы NHL-BFM-90, но по менее токсичной ветке протокола ЭЛ-М-04 - 2 блока Ад и В, а затем 2 курса СНОР (рис. 1). Ремиссии получены у 3 из 3 больных, пролеченных по этой ветке протокола, но требуется увеличение числа наблюдений для окончательных выводов.

Рис. 13. Общая выживаемость больных экстранодальной ДБККЛ группы 1 без ФНП (ПХТ по схеме СНОР)

Применение ПХТ по схеме СНОР неэффективно в группе 2 экстранодальной ДБККЛ (ЦНС, молочная железа, яичко), а интенсификация лечения по модифицированной программе NHL-BFM-90 не приводит к повышению общей и бессобытийной выживаемости (таб. 6, 7). Из 12 больных (6 ДБККЛ ЦНС, 3 ДБККЛ молочной железы, 3 ДБККЛ яичка) только у 1 больного ДБККЛ ЦНС после проведения блоковой терапии с темодалом сохраняется полная длительная ремиссия в течение 32 месяцев. У 4 больных резистентность опухоли послужила причиной смерти. Из 7 больных с рецидивом опухоли, вторую ремиссию удалось получить у 3 больных, 1 продолжает противорецидивное лечение, 3 больных погибли от прогрессии опухоли. Необходимо продолжить поиск новых программ лечения для этой группы больных. Среди 12 больных 3-летняя бессобытийная выживаемость составила только 23% (рис.14).

Рис. 14. Бессобытийная выживаемость экстранодальной ДБККЛ в группе 2

1.5.4. Эффективность терапии экстранодальной ДБККЛ по другим программам ПХТ

73 больных экстранодальной ДБККЛ получили лечение по другим программам ПХТ (не СНОР и NHL-BFM-90). Это были 35 мужчин и 38 женщин в возрасте от 18 до 81 года (средний 50 лет). Первичные установленные локализации: головной мозг - 69 больных, яичко - 2 пациента, кости и молочная железа - по 1 больной.

Результаты лечения 69 больных ДБККЛ ЦНС на разных программах (кроме СНОР и NHL-BFM-90) описаны в разделе 1.2, посвященном этой локализации.

2 больных ДБККЛ яичка с вовлечением головного мозга получили лечение по схеме TIOCATEMED. Длительную ремиссию в течение 60 месяцев удалось получить только у 1 больного.

1 больная ДБККЛ молочной железы с вовлечением головного мозга получила непрограммное лечение (циклофосфан, метотрексат, карбоплатин) без значительной положительной динамики.

1 больная ДБККЛ костей получила лечение по схеме Hyper-CVAD и находится в ремиссии заболевания уже 77 месяцев.

2. Клиническая характеристика и результаты лечения экстранодальной лимфомы Беркитта

Проанализированы данные о 31 взрослом больном экстранодальной лимфомой Беркитта. Это составляет 11% от всех первичных экстранодальных В-клеточных лимфом. Всего было 23 мужчины и 8 женщин в возрасте от 14 до 62 лет (средний 29 лет). Установленные первичные локализации: кишечник - 12 больных (6 в области илеоцекального угла), желудок - 7 пациентов, яичко - 3 мужчины, яичники, щитовидная железа, мягкие ткани - по 2 больных, поджелудочная железа, кости, орбита - по 1 пациенту. В клинической картине отмечены быстрый рост и большие размеры опухоли (более 10 см) у 26 (84%) больных, В-симптомы у 19 (61%) пациентов, повышение ЛДГ у 20 (65%) больных, а наличие локальных стадий только у 5 (16%) больных. Диагноз лимфомы Беркитта верифицирован цитогенетически у всех больных, после обнаружения специфической перестройки гена с-myc, в виде транслокации t(8;14). До проведения цитогенетического исследования, первичным гистологическим и иммуногистохимическим диагнозом в 22 (71%) случаях была ДБККЛ.

19 больных экстранодальной лимфомой Беркитта получили хирургическое лечение по поводу неверно установленного первичного диагноза - недифференцированного рака или ДБККЛ. У 18 пациентов выявлены ранние признаки прогрессии заболевания в течение первых 1-1,5 месяцев после проведения операции.

18 больных получили лечение по модифицированной программе NHL-BFM-90. Ремиссия заболевания получена у 17 больных (94%), при сроках наблюдения от 1 до 68 месяцев (средний 27). 1 больной лимфомой Беркитта поджелудочной железы погиб от осложнений ПХТ.

В других лечебных учреждениях 9 больных получили лечение по схеме СНОР, в результате первично установленного диагноза ДБККЛ (без цитогенетического исследования), а еще 4 больных по схеме Hyper-CVAD при установленном диагнозе лимфомы Беркитта. У всех 9 пациентов, получивших ПХТ по схеме СНОР, выявлены признаки прогрессирования заболевания, что послужило причиной смерти этих больных. Только 1 из 4 больных, получивших ПХТ по схеме Hyper-CVAD, находится в длительной ремиссии. Общая выживаемость 27 взрослых больных экстранодальной лимфомой Беркитта, в зависимости от лечения, показана на рисунке 15.



График 10. Общая выживаемость 27 больных лимфомой Беркитта, в зависимости от вида ПХТ.

Рис. 15. Общая выживаемость больных экстранодальной лимфомой Беркитта

Токсичность ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90

64 больных (46 ДБККЛ и 18 лимфомой Беркитта) получили ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90. Средний возраст больных был 42 года (от 14 до 76 лет). У всех больных, получивших блоковую терапию, отмечена гематологическая токсичность 4 степени согласно ВОЗ классификации. Длительность агранулоцитоза колебалась от 2 до 6 дней (максимально 30 дней). Все больные получали стимуляторы гранулоцитопоэза (в среднем от 2 до 6 инъекций на курс). Потребность в трансфузиях составила: эритроцитная масса - от 0 до 2 доз на курс (максимально 6 доз), тромбоконцентрат - от 0 до 12 доз на курс (максимально 48 доз). Самыми частыми инфекционными осложнениями были: нейтропеническая лихорадка (80%), стоматит (70%), сепсис (36%), энтеропатия (33%), пневмония (19%). В отделении реанимации проходили лечение 7 больных. 2 (3%) больных погибли от септических осложнений. Острая почечная недостаточность, связанная с назначением высоких доз метотрексата, наблюдалась у 12 (19%) больных (3 больным проводился гемодиализ). Из 46 больных экстранодальной ДБККЛ 10 (22%) пациентов завершили ПХТ 2-мя курсами СНОР после первых 2 блоков Ад и В (7 из-за тяжелых осложнений ПХТ, а 3 согласно протоколу ЭЛ-М-04). 2 (11%) из 18 больных лимфомой Беркитта завершили ПХТ 2-мя блоками В, из-за тяжелой переносимости первых 2 блоков Ад и См. Редукция доз (метотрексата и цитозара на 25-50%) выполнена у 22 (34%) больных и была связана с исходным тяжелым состоянием пациентов при поступлении (8 человек), а также тяжелой переносимостью ПХТ, в основном у пожилых больных (14 человек). Возраст этих 22 больных был от 39 до 76 лет (средний 54), старше 50 лет было 13 больных (60%). Из-за тяжелого состояния при поступлении и большой массы опухоли у 19 больных ПХТ начата с предфазы (циклофосфан 400 мг 1-5 день и дексаметазон 20 мг 1-5 день), а у 5 больных - с ПХТ по схеме СНОР. Ремиссия заболевания сохраняется у 20 из 22 больных, получивших редукцию дозы (при сохранении количества препаратов), что, вероятно, рационально использовать у тяжелых и пожилых пациентов.

3. Клиническая характеристика и результаты лечения экстранодальной лимфоцитомы

Собраны данные 28 больных лимфоцитомой (17 женщин и 11 мужчин), в возрасте от 26 до 80 лет (средний 53 года). По локализации: желудок - 9, орбита - 6, кишечник - 3, легкие - 3, твердая мозговая оболочка - 3, кожа и подкожная клетчатка - 3, слюнная железа - 1. У 25 больных выявлена стадия IЕ, а у 3 пациентов - стадия IIЕ. Двустороннее поражение парных органов обнаружено у 5 больных. В 16 случаях диагноз установлен после хирургической резекции пораженного опухолью органа (радикально выполнены у 6 больных), в остальных случаях по результатам биопсии. Диагноз лимфоцитомы установлен на основании иммуногистохимического исследования. Цитогенетическое исследование выполнено у 10 больных (трисомия 3-й и 18-й хромосомы выявлена у 2 больных, трисомия 18-й хромосомы у 1 больного, транслокация t(11;18) - в 1 случае).

Из 20 больных с первичным диагнозом - лимфоцитома желудка, только у 9 он был подтвержден. В остальных 11 случаях, после проведения эндосонографии, дополнительных морфологических, молекулярно-генетических и цитогенетических исследований, опухолевая природа лимфоидной инфильтрации стенки желудка не доказана. Успешно проведенная 4-х компонентная антихеликобактерная терапия у этих больных также подтвердила реактивный генез изменений слизистой желудка.

Терапию по программе FMC+\-R получили 16 больных лимфоцитомой (орбита - 6, оболочки мозга - 3, желудок - 2, толстая кишка, 12-перстная кишка, легкое, слюнная железа, подкожная клетчатка - по 1 больному), от 3-х до 6-ти курсов (c ритуксимабом 6 пациентов). До ПХТ 5-и больным предварительно выполнена хирургическая резекция опухоли, а 1 больной в сочетании с лучевой терапией (в 6 случаях выявлены признаки прогрессии опухоли в течение первых 2 лет наблюдения). Переносимость курсов удовлетворительная. Ремиссия заболевания получена у всех 16 больных, длительность которой составляет от 3 до 69 месяцев (средняя 25). У одной больной на фоне полной регрессии опухоли слюнных желез сохраняются признаки активности болезни Шегрена.

ПХТ по схемам СОР\СНОР получили 7 больных. Все больные предварительно прошли оперативное лечение (в 2-х случаях не радикально). Рецидив с признаками трансформации в ДБККЛ выявлен у 1 больной лимфоцитомой кишечника через 10 лет после хирургической резекции опухоли и ПХТ в объеме 3 СОР. Повторная резекция пораженной кишки и ПХТ 4 СНОР привела к повторной ремиссии, но значительно снизила качество жизни (тяжелая диарея).

Только 2 больных лимфоцитомой желудка с локальным язвенным поражением и 1 больной лимфоцитомой кожи (очаг около 1 см) находятся в длительных ремиссиях, после хирургического лечения без последующего проведения ПХТ (при максимальном сроке наблюдения - 70 месяцев).

Продолжают лечение 2 пациента (лимфоцитома легких, кожи).

Экстранодальная лимфоцитома (не лимфоузлов и селезенки) имеет длительное благоприятное течение и обладает высокой химиочувствительностью. У всех 26 больных, закончивших лечение, достигнуты ремиссии заболевания, при сроках наблюдения от 3 до 189 (средний 52) месяцев. В 1 случае выявлен рецидив, чувствительный к ПХТ, и 1 больной лимфоцитомой желудка умер от других причин, находясь в ремиссии сроком 3 года (рис. 16).

Рис. 16. Общая выживаемость больных экстранодальной лимфоцитомой

4. Эффективность хирургического лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей

Из 273 пациентов, исследованных в нашей работе, первичная резекция опухоли выполнена у 128 (47%) больных, поэтому появляется возможность оценить необходимость, эффективность и отрицательные стороны хирургического лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. Оперативное лечение получили 40 больных лимфомами ЦНС, 29 - желудка, 25 - кишечника, 9 - яичка, 4 - орбиты, 3 - щитовидной железы, 4 - молочной железы, 3 - яичников, 2 - кожи, 2 - костей, 2 - надпочечников, 1 - влагалища, 1 - почки, 1 - мягких тканей, 1 - печени, 1 - легких. По нозологической форме: ДБККЛ - 93 больных, лимфома Беркитта - 19, лимфоцитома - 16 больных. Причиной проведения хирургического лечения были: предполагаемый диагноз нелимфоидной опухоли у 95 (74%) больных, лимфатической опухоли у 24 (19%) пациентов и по другим предполагаемым причинам в 9 (7%) случаях (киста - 2, болезнь Крона - 2, тиреоидит - 2, атерома - 1, остеомиелит - 1, этмоидит - 1).

Хирургическое лечение экстранодальной ДБККЛ

Оценить отдаленные результаты лечения можно у 89 из 93 оперированных больных экстранодальной ДБККЛ. Общая выживаемость 89 оперированных и 118 неоперированных больных экстранодальной ДБККЛ представлена на рисунке 17.

Рис. 17. Общая выживаемость оперированных и неоперированных больных экстранодальной ДБККЛ

Хирургическое лечение статистически достоверно не увеличивает общую выживаемость как в общей группе экстранодальной ДБККЛ, так и в отдельных группах у больных ДБККЛ желудка (рис. 3) и ДБККЛ ЦНС (рис. 7) и при других редких локализациях (раздел 1.3.).

Хирургическое лечение экстранодальной лимфомы Беркитта

Из 31 больного экстранодальной лимфомой Беркитта 19 (61%) первично прооперированы. Это 11 больных лимфомой Беркитта кишечника, по 2 пациента с поражением желудка, яичников, яичек и по 1 больному с вовлечением мягких тканей и щитовидной железы. У 18 (95%) больных признаки прогрессии выявлены в течение 1-го месяца после проведения операции.

Хирургическое лечение экстранодальной лимфоцитомы

16 (57%) из 28 больных экстранодальной лимфоцитомой получили хирургическое лечение. Это 7 больных лимфоцитомой желудка, 3 - оболочек мозга, по 2 пациента с поражением кожи и орбиты и по 1 больному с вовлечением легких и кишечника. Радикальными результаты лечения можно считать только у 6 больных (по данным морфологического исследования краев резекции и при отсутствии признаков прогрессии до проведения ПХТ). Нерадикальным оперативное лечение оказалось у 2-х больных лимфоцитомой желудка и у всех пациентов лимфоцитомой мозговых оболочек, кишечника, орбиты и легких. В послеоперационном периоде у 4-х из 7-и больных, оперированных по поводу лимфоцитомы желудка, сохраняются признаки тяжелого демпинг-синдрома, мальабсорбции, истощения, астении. У 1 больного, через 5 лет после резекции желудка, возникла спаечная кишечная непроходимость, потребовавшая проведения повторной операции. У больной с лимфоцитомой кишки, после повторной резекции, сохраняется клиника тяжелой диареи.

Нет отличий в выживаемости в группах, получивших только ПХТ и оперативное лечение в сочетании с ПХТ. Определяющей в лечении была проведенная ПХТ. Только 2 больных лимфоцитомой желудка с локальным язвенным поражением и 1 больной лимфоцитомой кожи (очаг около 1 см) находятся в длительных ремиссиях, после хирургического лечения без последующего проведения ПХТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Среди большого числа злокачественных опухолей, поражающих негемопоэтические органы, существует обособленная группа лимфопролиферативных заболеваний (1-5%), которая в силу своих биологических особенностей требует дифференцированного диагностического и лечебного пособия.

Основной объективной трудностью в изучении первичных экстранодальных В-клеточных лимфом является их редкость (16-18 первичных случаев на 1000000 населения в год), нозологическая и топическая гетерогенность, а также большое число применяемых схем ПХТ, обычно в сочетании с хирургическим или лучевым лечением. Имея неспецифическую клиническую картину, часто протекая под «маской» других заболеваний и поражая самые разные органы, первичные экстранодальные В-клеточные лимфомы еще больше «растворяются» в различных непрофильных отделениях, представляя серьезные диагностические и лечебные трудности. Опыт даже крупных онкогематологических центров ограничен единичными наблюдениями, разрозненными во времени, а, следовательно, не объединенными общей классификацией, едиными протоколами обследования и лечения. Отсюда возникла необходимость всестороннего изучения как уже накопленного мирового опыта, так и концентрации собственных клинических наблюдений, с целью анализа причин «неудач» в терапии этих лимфом, с последующей разработкой оптимальных протоколов обследования и лечения.

Нам удалось проанализировать данные 273 случаев по 23 органным и тканевым локализациям, которые полностью удовлетворяли критериям первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. Учитывая редкость патологии, кроме собственных наблюдений, нам приходилось обращаться к архивным материалам других медицинских центров и клиник. Чаще всего поражаются: желудок - 81 случай, головной мозг - 78 больных, кишечник - 29 пациентов, кости - 13 случаев, орбита - 11 больных, яичко и щитовидная железа - по 10 наблюдений. Остальные 15 локализаций первичных экстранодальных лимфом встречаются еще реже и вместе составляют 41 случай. Нозологически преобладает ДБККЛ - 212 наблюдений, реже лимфома Беркитта и лимфоцитома - 31 и 28 случаев. Надо отметить, что в терапии этих больных было использовано около 13 схем и протоколов ПХТ, а часть больных дополнительно получила еще хирургическое лечение или лучевую терапию. Такая топическая, нозологическая гетерогенность и разнообразие в терапии послужили серьезным препятствием для создания оптимального протокола обследования и лечения этих больных. Помимо оценки собственного материала, дополнительно потребовался глубокий анализ данных литературы, что позволило нам ответить на некоторые вопросы, касающиеся клиники, диагностики и лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. Прежде всего, был разработан протокол дифференцированной терапии первичных экстранодальных В-клеточных опухолей, в зависимости от нозологической формы, локализации и факторов неблагоприятного прогноза.

Экстранодальная ДБККЛ - самая частая экстранодальная лимфатическая опухоль (212 из 273 случаев). Опираясь на достаточное число наблюдений, сначала подробно изучены 2 основные локализации ДБККЛ - желудка (65 больных) и ЦНС (80 пациентов). Были выявлены существенные различия в клинической картине, ответе на терапию и прогнозе. Дальнейший анализ других 16 экстранодальных локализаций (67 больных) позволил разделить ДБККЛ на 2 группы: химиочувствительную (желудок, кишечник, печень, поджелудочная железа, орбита, матка, яичники, кости, мягкие ткани, почки, надпочечники, кожа, щитовидная железа, влагалище, миокард) и химиорезистентную (ЦНС, яичко, молочная железа).

Было показано, что «стандартная» ПХТ по схеме СНОР эффективна лишь в химиочувствительной группе ДБККЛ. Среди 77 больных 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость составила 68% и 64%. Однако, она снижалась до 51% и 49% у 47 больных с факторами неблагоприятного прогноза (размеры опухоли более 10 см, наличие В-симптомов, стадия более IE и повышенный уровень ЛДГ). При отсутствии ФНП у 30 больных 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость составила 93%. Перед проведением ПХТ по схеме СНОР непременным условием является проведение цитогенетического исследования (исследование перестройки гена с-myc) для исключения лимфомы Беркитта. Внедрение инициальной интенсификации ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволило увеличить 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость до 87% у 37 больных химиочувствительной ДБККЛ с ФНП. При высокой токсичности терапии, смертность, связанная с проведением ПХТ, составила только 2%. Наиболее эффективной эта программа была у больных ДБККЛ желудка (100% полных ремиссий у 13 больных, при среднем сроке наблюдения 25 месяцев). Интенсификация ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволяет также нивелировать объективные ошибки, связанные с дифференциальной диагностикой экстранодальной ДБККЛ и лимфомой Беркитта.

В химиорезистентной группе ДБККЛ применение как «стандартной» ПХТ по схеме СНОР, так и интенсификация по модифицированной программе NHL-BFM-90 оказались мало эффективными. Среди 12 больных 3-летняя бессобытийная выживаемость составила только 23%. Наиболее эффективными для лечения этой группы ДБККЛ остаются схемы ПХТ, в состав которых входят цитостатики, способные проникать гематоэнцефалический барьер (ТIOCATEMED, PEPSO и т.д.), но 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость не превышает 35% и 22%. Поиск других эффективных программ лечения продолжается (ДБККЛ-ЦНС-2007 и т.д.).

Около 11% (31 из 273 случаев) от всех экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей составляет лимфома Беркитта. Она почти в 3 раза чаще встречается у мужчин, средний возраст больных - 29 лет (от 14 до 62 лет). Прослеживается избирательность поражения отдельных локализаций (чаще илеоцекальный угол кишечника, желудок, яичко). После постановки цитогенетически подтвержденного диагноза экстранодальной лимфомы Беркитта, проведение интенсивной ПХТ является обязательным. У 17 (94%) из 18 больных, получивших ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90, достигнута ремиссия заболевания со сроками наблюдения от 1 до 68 месяцев (средний 27). Не отмечено влияния первичной локализации и ФНП на эффективность терапии по модифицированной программе NHL-BFM-90 при экстранодальной лимфоме Беркитта. Смертность, связанная с токсичностью терапии, составила 6% (1 больной). 9 больных экстранодальной лимфомой Беркитта, получив лечение по схеме СНОР в других лечебных учреждениях по поводу неверно установленного (без цитогенетического исследования) диагноза ДБККЛ, погибли от прогрессии заболевания. ПХТ по схеме Hyper-CVAD была эффективной только у 1 из 4 больных. В отличие от применения интенсивной ПХТ у детей, выполнение интенсивных протоколов в полных дозах у пожилых больных, особенно с сопутствующей патологией, часто невозможно. Редукция дозы цитостатиков, при сохранении эффективности терапии, является перспективной задачей для адаптации модифицированной программы NHL-BFM-90 у пожилых больных, а также у пациентов с тяжелым состоянием при поступлении или тяжелой переносимостью ПХТ. Из 64 больных, получивших модифицированную программу NHL-BFM-90 (46 ДБККЛ и 18 лимфома Беркитта), редукция дозы (обычно высокодозного метотрексата и цитозара) выполнена у 22 больных. Ремиссия заболевания сохраняется у 20 больных. Исследование по адаптации доз модифицированной программы NHL-BFM-90 для пожилых больных экстранодальными лимфосаркомами продолжается.

Нам удалось собрать данные о 28 больных лимфоцитомой, что составляет около 10% от всех экстранодальных В-клеточных лимфом. Для лимфоцитомы также прослеживается избирательность поражения отдельных локализаций. Чаще всего вовлекаются желудок, орбита, легкое, оболочки мозга, кишка, кожа и слюнная железа. В отличие от ДБККЛ, прогноз для всех лимфоцитом, вне зависимости от локализации, благоприятный. Прежде всего, он определяется их высокой химиочувствительностью, а, следовательно, возможностью избежать хирургического и лучевого лечения. В основе терапии лежала программа ПХТ по схеме FMC+\-R (флударабин, циклофосфан, митоксантрон, ритуксимаб). У всех 16 больных, которым проводилась эта терапия, достигнута ремиссия заболевания сроком от 3 до 69 месяцев (средний 25 месяцев). Для окончательной оценки эффективности этой схемы необходимы более длительные сроки наблюдения, учитывая, что рецидив лимфоцитомы возможен через 10 лет и более.

Высокая чувствительность первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей к полихимиотерапии должна определять тактику лечения таких больных, как на диагностическом этапе, так и в выборе общей программы терапии. Хирургическую резекцию пораженного лимфатической опухолью органа, с диагностической или лечебной целью можно считать неоправданной, если эта операция не выполнялась для устранения жизнеугрожающей ситуации. Обширные оперативные вмешательства не только не приводят к увеличению выживаемости, но, снижая качество жизни, ограничивают возможности проведения адекватной полихимиотерапии у больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями. По результатам исследования 128 оперированных больных, показана низкая эффективность хирургического лечения ДБККЛ желудка, ЦНС и других локализаций, а также экстранодальной лимфомы Беркитта и лимфоцитомы. Не выявлено достоверных преимуществ перед аналогичными группами неоперированных больных.

ВЫВОДЫ

1. Первичные экстранодальные В-клеточные лимфомы - гетерогенная группа опухолей, клиническое течение и ответ на терапию которых определяется локализацией и нозологической формой.

2. Из 310 обследованных больных первичными экстранодальными лимфатическими опухолями 273 (88%) имеют В-клеточную природу и подразделяются на лимфосаркомы (диффузная В-клеточная лимфосаркома - 69% и лимфома Беркитта - 10%) и зрелоклеточные лимфомы (лимфоцитома или лимфома из клеток маргинальной зоны - 9%); первичные экстранодальные Т-клеточные опухоли выявлены у 37 (12%) больных.

3. Среди 273 больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфомами топически доминируют лимфатические опухоли органов пищеварения - 42% и центральной нервной системы - 30%, а 28% случаев составляют другие редкие локализации.

4. В зависимости от топики и ответа на полихимиотерапию по схеме СНОР экстранодальные ДБККЛ рационально разделить на химиочувствительные (с первичным вовлечением желудка, кишечника, поджелудочной железы, печени, орбиты, костей, мягких тканей, яичников, матки, влагалища, надпочечников, почек, кожи, щитовидной железы, миокарда) и химиорезистентные (с первичной локализацией в головном и спинном мозге, яичке и молочной железе).

5. По результатам ретроспективного анализа установлено, что 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость после проведения полихимиотерапии по схеме СНОР у химиочувствительных экстранодальных ДБККЛ без факторов неблагоприятного прогноза составляет 93%, а при их наличии снижается до 51% и 49% соответственно.

6. Интенсификация полихимиотерапии по модифицированной программе NHL-BFM-90 в группе химиочувствительных экстранодальных ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза позволяет увеличить 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость до 87%.

7. Эффективность модифицированной программы NHL-BFM-90 максимальна при лимфосаркоме желудка (100% полных ремиссий у 13 больных ДБККЛ и 5 больных лимфомой Беркитта, при среднем сроке наблюдения - 25 месяцев), без хирургического лечения и лучевой терапии.

8. Модифицированная программа NHL-BFM-90 достоверно не улучшает долгосрочные результаты терапии в группе химиорезистентных экстранодальных ДБККЛ в сравнении с полихимиотерапией по схеме СНОР: 3-летняя бессобытийная выживаемость составляет 17% и 0%, соответственно.

9. Проведение модифицированной программы NHL-BFM-90 позволило получить 94% полных ремиссий у 18 взрослых больных экстранодальной лимфомой Беркитта, при среднем сроке наблюдения - 27 месяцев.

10. Высокая химиочувствительность экстранодальной лимфоцитомы позволяет получить полные и длительные ремиссии при использовании ПХТ по схеме FMC+\-R (100% полных ремиссий у 16 больных при среднем сроке наблюдения - 25 месяцев), без хирургического лечения и лучевой терапии, вне зависимости от первичной локализации.

11. Проведенный анализ результатов лечения 128 оперированных больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями доказал, что применение хирургической резекции пораженного органа не дает достоверного увеличения общей выживаемости в сравнении с аналогичной неоперированной группой, но снижает качество жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Перед проведением оперативного вмешательства с целью резекции любого экстранодального органа, пораженного опухолью, лимфоидная природа последней должная быть исключена.

2. Установленный диагноз первичной экстранодальной В-клеточной лимфатической опухоли позволяет в большинстве случаев получить полную и длительную ремиссию заболевания, только при использовании современных возможностей полихимиотерапии и сопроводительного лечения.

3. Выбор ПХТ первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей должен опираться на установленную нозологическую форму, первичную локализацию и наличие или отсутствие факторов неблагоприятного прогноза.

4. Первичная локализация определяет прогноз экстранодальной ДБККЛ. Рационально с практической точки зрения выделять 2 группы экстранодальной ДБККЛ: химиочувствительную (желудок, кишечник, печень, поджелудочная железа, орбита, матка, яичники, кости, мягкие ткани, почки, надпочечники, кожа, щитовидная железа, влагалище, миокард) и химиорезистентную (ЦНС, яичко, молочная железа).

5. В химиочувствительной группе ДБККЛ проведение ПХТ по схеме СНОР эффективно только при отсутствии ФНП. Перед проведением ПХТ по схеме СНОР, диагноз экстранодальной лимфомы Беркитта должен быть исключен с помощью цитогенетического исследования. У больных химиочувствительной ДБККЛ с ФНП эффективна инициальная интенсификация ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90.

6. В химиорезистентной группе ДБККЛ поиск эффективной ПХТ должен быть продолжен. ПХТ по схеме СНОР, как и применение программы NHL-BFM-90 у этих больных малоэффективно.

7. Доказанный цитогенетическим исследованием диагноз экстранодальной лимфомы Беркитта у взрослого, вне зависимости от первичной локализации и состояния больного, требует применения только интенсивной ПХТ. Проведение ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволяет излечить большинство больных. Возможна редукция доз (но не числа препаратов) у соматически тяжелых больных. При невозможности проведения дифференциальной диагностики между экстранодальной ДБККЛ и лимфомой Беркитта, терапией выбора должна служить модифицированная программа NHL-BFM-90.

8. Наиболее эффективной полихимиотерапией экстранодальных лимфоцитом является схема FMC+\-R, которая позволяет добиться полных длительных ремиссий без хирургического лечения и лучевой терапии.

9. Хирургическое вмешательство у больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями должно быть ограничено решением только следующих задач: а) обеспечить достаточное количество биопсийного материала для точной постановки диагноза; б) устранить не купируемые консервативно осложнения, придерживаясь при этом максимальной органосохраняющей тактики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лимфоцитома желудка / Е.Е. Звонков // Руководство по гематологии. Под редакцией Воробьева А.И. Издание третье переработанное и дополненное. - М.: Ньюамед, 2003- Т.2.- С. 94-96.

2. Лимфосаркома желудка / Е.Е. Звонков // Руководство по гематологии. Под редакцией Воробьева А.И. Издание третье переработанное и дополненное. - М.: Ньюамед, 2003- Т.2.- С. 104.

3. Первый опыт применения программы NHL-BFM-90 при лечении диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы кишечника у взрослых / А.У. Магомедова, Е.Е.Звонков, И.Б. Капланская, Р.С. Самойлова, А.М. Кременецкая, С.К. Кравченко, Т.Н. Моисеева, Е.Е. Зыбунова, А.И. Воробьев // Гематология и трансфузиология.- 2004.- т. 49.- № 1.- С. 37-40.

4. Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома желудка и почечно-клеточный рак правой почки / Д.М. Кулькова, Е.Е. Звонков, В.А. Махиня, С.Б. Гримов, И.Б. Капланская, Е.Ю. Варламова, Б.Б. Красильникова, С.К. Кравченко, Е.К. Егорова, Э.Д. Исхаков // Тер. Арх..- 2004.- №7.- С. 90-91.

5. Первичные лимфатические опухоли желудка у пожилых / Е.К. Егорова, Е.Е. Звонков, А.В. Пивник. // Клиническая геронтология.- 2004.- № 5.- С. 14-19.

6. Беркиттоподобная лимфома: пилотное исследование модифицированного протокола NHL-BFM- 90 / Е.А. Барях, Е.Е. Звонков, А.М. Кременецкая, С.К. Кравченко, А.И.Воробьев // Проблемы гематологии и переливания крови.- 2004.- № 3.- С. 43 - 48.

7. Лечение беркиттоподобной лимфомы взрослых / Е.А. Барях, Е.Е. Звонков, А.М.Кременецкая, С.К. Кравченко, А.У. Магомедова, Т.Н. Обухова, Р.С. Самойлова, И.А.Воробьев, И.Б. Капланская, Т.Н. Моисеева, Е.Е. Зыбунова, Ю.Ю. Лорие, Н.Г. Чернова, Д.С. Марьин, Е.К. Егорова, Б.Б. Красильникова, Н.Г. Габеева, А.И. Воробьев // Тер. Арх.- 2005.- № 7.- С. 53-58.

8. Эффективность курса СНОР-21 в терапии диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы / А.У. Магомедова, С.К. Кравченко, А.М. Кременецкая, Е.Е. Звонков, Т.Н.Моисеева, Е.Е. Зыбунова, И.Б. Капланская, Р.С. Самойлова, И.А. Воробьев, Ю.Ю.Лорие, О.В. Марголин, Е.А. Гилязитдинова, А.В. Губкин, Н.Г. Чернова, В.В. Рыжко, Э.Г Гемджян // Тер. Арх.- 2005.- № 7.- С. 58-61.

9. Первичное поражение желудка при беркиттоподобной лимфоме (описание клинических случаев) / Е.Е. Звонков, Е.А. Барях, А.У. Магомедова, С.К. Кравченко, А.М.Кременецкая, Т.Н. Обухова, И.Б. Капланская, Р.С. Самойлова, В.А. Махиня, В.С. Шавлохов, Б.Б.Красильникова, Е.К. Егорова, К.И. Данишян // Тер. Арх. - 2005.- № 7.- С. 85-88.

10. Экстранодальная лимфома из клеток мантийной зоны с вовлечением орбиты / Б.Б.Красильникова, Е.Е. Звонков, Т.Н. Обухова, С.К. Кравченко, Ю.Н. Синдеева, И.В.Ефимов, И.Б. Капланская, А.М. Кременецкая, В.А. Махиня, Р.С. Самойлова, Ю.Ю.Лорие // Тер. Арх.- 2005.- № 7.- С. 83-85.

11. Лимфома Беркитта: клиника, диагностика, лечение / Е.А. Барях, Т.Н. Обухова, Е.Е.Звонков, С.К. Кравченко // Гематология и трансфузиология.- 2005.- т. 50.- № 6.- С. 30 - 36.

12. Поражение лицевого скелета у больного с беркиттоподобной лимфомой / Е.А. Барях, Е.Е. Звонков, Д.С. Марьин, В.А. Ведехин, И.Б. Рязанова, Б.Б. Красильникова, Т.Н.Обухова, И.А. Воробьев, Р.С. Самойлова, И.Б. Капланская, Е.А. Гилязитдинова, И.В.Ефимов, Т.Н. Моисеева, А.М. Кременецкая, С.К. Кравченко // Гематология и трансфузиология.- 2005.- т. 50.- № 5.- С. 44 - 46.

13. Первый опыт применения модифицированной программы NHL-BFM-90 у взрослых больных первичной диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой желудка с неблагоприятным прогнозом / Е.Е. Звонков, Б.Б. Красильникова, В.А. Махиня, И.Б.Капланская, С.К. Кравченко, С.Р. Карагюлян, А.В. Гржимоловский, А.Н. Кузнецов, А.У.Магомедова, И.М. Шухман, Е.А. Барях, Е.А. Гилязитдинова, А.В. Губкин, Ю.Ю.Лорие, А.М. Кременецкая, А.И.Воробьев // Тер. Арх.- 2006.- № 7.- С. 38-46.

14. Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома: трудности и ошибки диагностики / А.У. Магомедова, С.К. Кравченко, А.М. Кременецкая, Ю.Ю. Лорие, Е.А. Барях, Е.Е.Звонков, И.Б. Капланская, И.А.Воробьев, Т.Н. Обухова, Р.С. Самойлова, Е.А.Гилязитдинова, Н.Г. Чернова, Т.Н. Моисеева, Е.Е. Зыбунова, Я.С. Пустовойт, А.В.Губкин, А.В. Гржимоловский, А.Ю. Буланов, Е.К.Егорова, А.И.Воробьев // Тер. Арх.- 2006.- № 7.- С. 76-84.

15. Новый короткий высокоинтенсивный протокол терапии лимфомы Беркитта взрослых ЛБ-М-04: промежуточные результаты / Е.А. Барях, А.М. Кременецкая, С.К. Кравченко, Т.Н. Обухова, Е.Е. Звонков, К.В. Яцков, А.У. Магомедова, Г.М. Галстян, Г.А. Клясова, А.А. Дрожжин, И.Б. Рязанова, Е.М. Шулутко, Л.С. Бирюкова, А.А. Шевелев, Е.М. Грецов, А.В. Губкин, И.Б. Капланская, Л.Н. Готман, Т.Т. Валиев, Б.Б. Красильникова, И.А.Воробьев, А.И. Воробьев // Гематология и трансфузиология.- 2006.- № 6.- С. 3-10.

16. Интенсивная терапия лимфосаркомы Беркитта: описание двух клинических случаев / Е.А. Барях, Т.Т. Валиев, Е.Е. Звонков, А.М. Кременецкая, С.К. Кравченко, К.В. Яцков, Г.М. Галстян, Г.А. Клясова, А.А. Дрожжин, И.Б. Рязанова, Е.М. Шулутко, Т.Н. Обухова, Л.С. Бирюкова, А.А. Шевелев, Е.М. Грецов, А.В. Губкин, И.Б. Капланская, Л.Н. Готман, Б.Б. Красильникова, И.А. Воробьев, А.И. Воробьев // Гематология и трансфузиология.- 2007.- №1.- С. 41-43.

17. Хирургические вмешательства у больных старших возрастных групп при заболеваниях системы крови / С.Р. Карагюлян, В.С. Шавлохов, В.С. Галузяк, Е.М. Шулутко, Е.Е.Звонков // Клиническая геронтология.- 2007.- т.13.- №5.- С. 48-55.

18. Фармакокинетика метотрексата у больных лимфатическими опухолями / Б.Е. Мовшев, А.В. Губкин, Т.К. Корендясова, Н.О. Бородулина, Н.М. Галкина, С.К. Кравченко, А.М.Кременецкая, А.М. Магомедова, Е.Е.Звонков, Ю.Ю.Лорие, Ф.И. Атауллаханов // Гематология и трансфузиология.- 2006.- №3.- С. 3-11.

19. Первичные лимфатические опухоли орбиты / Б.Б. Красильникова, Е.Е. Звонков // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С. 172 - 77.

20. Первичные лимфатические опухоли щитовидной железы / Е.А. Барях, Е.Е. Звонков // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С.- 177 - 78.

21. Первичные лимфатические опухоли легких / Е.А. Барях, Е.Е. Звонков // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С.- 178 - 80.

22. Первичные лимфатические опухоли желудка / Е.Е. Звонков // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С.- 180-88.

23. Первичные лимфатические опухоли тонкого кишечника / Е.Е. Звонков, Е.А. Барях // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С.- 188 - 96.

24. Первичные лимфатические опухоли толстого кишечника / Е.Е.Звонков, Е.А. Барях // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С.- 196 - 98.

25. Первичные лимфатические опухоли поджелудочной железы /Е.Е. Звонков // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С.- 198 - 99.

26. Первичные лимфатические опухоли печени / Е.Е. Звонков // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С.- 199 -200.

...