Роль механизмов врожденного иммунитета в реализации внутриутробной инфекции при беременности высокого инфекционного риска

Наибольшее количество акушерских осложнений отмечено у пациенток со смешанной бактериально - вирусной инфекцией: угроза преждевременных родов у 51,5% пациенток, многоводие - у 30,3%, плацентарная недостаточность - 18,1%, хроническая гипоксия плода - 48,5%, СЗРП - 27,3%.

При проведении биохимического исследования проб АЖ выявлены изменения следующих биохимических показателей АЖ в основной группе по сравнению с контрольной: повышение уровня белка в 2 раза; глюкозы в 2,6 раз; мочевины в 4-5 раз (р<0,05).

Проводили определение в АЖ как цитокинов, продуцируемых фагоцитарными клетками (ИЛ-1?, ИЛ-12), так и цитокинов, являющиеся продуктами Т-хелперов 1 типа (ИЛ-2, ИФН?) и 2 типа (ИЛ-4) (табл.1).

Таблица 1. Cодержание цитокинов в АЖ у беременных основной и контрольной групп

*р<0,05 - достоверность различий между основной и контрольной группами

гр. 1а - беременные с УГИ бактериальной этиологии (основная группа)

гр.1б - беременные с УГИ вирусной этиологии (основная группа)

гр. 1в - беременные с УГИ смешанной этиологии (основная группа)

гр. 2 - здоровые беременные (контрольная группа)

Помимо концентрации цитокинов в АЖ, оценивали также частоту выявляемости цитокинов. В АЖ в контрольной группе (здоровые беременные) достаточно редко определяются ИЛ-12 и ИЛ-4, никогда не определяется ИЛ-2, в то время как ИФН? определяется у 94% беременных. Надо отметить, что частота выявляемости коррелирует с концентрацией: те цитокины, которые редко определяются, имеют в АЖ низкие концентрации, и наоборот. Интересно, что ИЛ-1 встречается в АЖ здоровых достаточно часто (38%) в значительной концентрации 40 пкг/мл. По всей видимости, полученные данные подтверждают представления о роли данного цитокина в развитии родовой деятельности.

Показатели исследуемых интерлейкинов у здоровых беременных были значительно ниже аналогичных (ИЛ-1?, ИЛ-4, ИЛ-12) или отсутствовали (ИЛ-2) в отличие от значений данных показателей в АЖ пациенток с высоким риском развития ВУИ плода. Полученные данные согласуются с данными литературы о повышении содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6) в АЖ беременных с УГИ, однако большая часть таких работ посвящена изучению роли ИЛ-6 [Poggi S.H. et al., 2004; Shobokshi A. et al., 2002; Vesce F. et al., 2004]. Интересно отметить, что, согласно полученным на первом этапе нашего исследования данным, в сыворотке крови здоровых беременных наблюдается аналогичная тенденция наличия низкого содержания ИЛ-1 и ИЛ-12 на фоне значительных концентраций ИФН?, в то время как у беременных с УГИ происходят обратные изменения.

Нами выявлена повышенная продукция ИФН? в АЖ здоровых беременных (261,2±62,0 пкг/мл) по сравнению с беременными из группы высокого инфекционного риска (13,8±2,1 пкг/мл, р<0,05). При анализе показателей ИФН? среди подгрупп основной группы наибольшее снижение уровня данного цитокина отмечено у пациенток с наличием вирусной инфекции (9,8±2,6 пкг/мл). ИФН? выявлен в АЖ только у 5,9% беременных данной группы, в то время как у здоровых частота его выявляемости составляет 94%. Среди пациенток 1а и 1в подгрупп статистически значимых различий в уровне ИФН? не выявлено (17,5±9,0 пкг/мл и 14,3±2,7 пкг/мл соответственно). Выраженное угнетение интерфероногенеза у пациенток высокого риска развития ВУИ плода говорит о подавлении иммунных реакций вследствие активации патогенной инфекции.

Проведенный анализ корреляционной зависимости между уровнем различных цитокинов в АЖ пациенток исследуемых групп показал, что в группе беременных с урогенитальной инфекцией выявлена сильная положительная корреляция между уровнем ИЛ-1? и ИЛ-12 (r=0,76; р<0,05) и между уровнем ИЛ-2 и ИЛ-12 (r=0,71; р<0,05); умеренная положительная корреляция между уровнем ИЛ-1? и ИЛ-2 (r=0,67; р<0,05), уровнем ИЛ-1? и ИЛ-4 (r=0,68; р<0,05), уровнем ИЛ-4 и ИЛ-12 (r=0,61; р<0,05), уровнем ИЛ-2 и ИЛ-4 (r=0,57; р<0,05); умеренная отрицательная корреляция между уровнем ИФН? и ИЛ-1? (r= - 0,53; р<0,05), уровнем ИФН? и ИЛ-4 (r= - 0,54; р<0,05).

Cогласно полученным результатам, повышение уровня цитокинов в амниотической жидкости (ИЛ-1? в 2,6 раза; ИЛ-4 в 3,2 раза; ИЛ-12 в 4 раза) и резкое снижение уровня ИФН? по сравнению с данными здоровых пациенток позволяет отнести пациенток с вышеуказанными изменениями цитокинового статуса в группу риска по реализации ВУИ.

Нами была проанализирована структура патологии новорожденных, родившихся от пациенток, включенных в исследование. Детей с признаками ВУИ, рожденных от матерей с урогенитальной инфекцией (1-ая группа), было 29 (29%), во 2-ой группе детей с ВУИ не было. Наиболее частыми клиническими признаками ВУИ являлись кожные проявления (24,1%), пневмония (20,7%), конъюнктивит (17,2%), омфалит (10,3%).

Проведенный сравнительный анализ содержания цитокинов в амниотической жидкости пациенток с УГИ, родивших здоровых детей и детей с признаками внутриутробной инфекции, показал, что статистически достоверно возрастает уровень ИЛ-12 в АЖ при рождении детей с ВУИ в подгруппах с бактериальной и смешанной инфекцией (в 3-5 раз), статистически достоверно снижается уровень ИФН? при смешанной инфекции (в 5-6 раз) (табл. 7). Непараметрический корреляционный анализ показал, что уровень ИЛ-12 коррелирует с реализацией ВУИ (Spearman test; r=0,58; p<0,05), уровень ИФН? коррелирует с реализацией ВУИ (r=0,53; p<0,05).

При изучении окислительного метаболизма нейтрофилов АЖ при нормальной и осложненной УГИ беременности выявлено изменение активности нейтрофилов АЖ у пациенток с признаками ВУИ смешанной и вирусной этиологии в сторону усиления спонтанной продукции активных форм кислорода (АФК) и супрессии индуцированной продукции. Полученные результаты свидетельствуют о глубоком нарушении бактерицидной активности нейтрофилов АЖ, которое проявляется в подавлении выработки кислородных радикалов клетками при стимуляции. Нарушение кислород-зависимых механизмов приводит к увеличению бактериальной обсемененности амниотической жидкости.

Таким образом, на основании вышеизложенных результатов и данных литературы факторы врожденного иммунитета амниотической жидкости рассматриваются нами в качестве возможных маркеров реализации ВУИ. Изменения иммунологических показателей амниотической жидкости имеют прогностическое значение при реализации внутриутробной инфекции и могут быть использованы в клинической практике с целью своевременной коррекции и улучшения исходов беременности для матери и плода.

Следующим этапом работы стало исследование параметров врожденного иммунитета на уровне высокоспециализированного гистологического барьера, защищающего плод от инфекции - плаценты. Показано, что с ранних сроков беременности клетки трофобласта могут взаимодействовать с микроорганизмами в зоне имплантации и способны инициировать иммунный ответ, т.е. трофобласт может функционировать как активный участник системы врожденного иммунитета [Guleria I., Pollard J.W., 2000]. Плацентарная ткань при физиологической доношенной беременности также экспрессирует ТLRs 1-10 на уровне генов [Abrahams V.M., Mor G., 2005]. Определенные внутриутробные инфекции во время беременности оказывают как прямое, так и непрямое влияние на апоптоз клеток плаценты, что зависит от активации различных TLRs.

Грамположительные бактерии, экспрессирующие пептидогликан или липотейхоевую кислоту, могут напрямую вызывать гибель клеток плаценты через TLR2. ЛПС через TLR4 индуцирует продукцию клетками плаценты провоспалительных цитокинов, которые играют большую роль в инициации родовой деятельности, раскрытии шейки матки и разрыве плодных оболочек.

В работе проведено определение количественной экспрессии генов рецепторов врожденного иммунитета TLR2 и TLR4 клетками плаценты у здоровых беременных, беременных с урогенитальной инфекцией и беременных с реализацией ВУИ. Согласно полученным данным, в группе контроля (здоровые беременные, своевременные роды) среднее значение показателя экспрессии гена TLR2 клетками плаценты составило 59,19 ±5,85 х 105 копий гена, TLR4 - 0,6±0,06 х 105 копий гена. У беременных с урогенитальной инфекцией бактериального и вирусного генеза и благоприятным исходом беременности - своевременными родами (группа сравнения) возрастает экспрессия гена TLR2 (122,64±16,76 х 105 копий гена) клетками плаценты в 2 раза по сравнению со здоровыми беременными из группы контроля (59,19 ±5,85 х 105 копий гена, р<0,05), уровень ТLR4 достоверно не изменяется. Таким образом, определенный уровень защиты от инфекционных агентов обеспечивается повышенной экспрессией TLR2 по сравнению с группой женщин с физиологически протекающей беременностью. При сопоставлении уровня экспрессии TLR2 у женщин в конце второго, третьем триместре с исходами беременностей удалось установить взаимосвязь многократного его повышения с развитием преждевременных родов. При невынашивании беременности инфекционного генеза (беременные основной группы) нами было отмечена гиперактивация экспрессии гена ТLR2 - (458,97±36,06 х 105 копий гена) в 7,8 раз по сравнению с нормой (59,19±5,85 х 105, р<0,05). Нами отмечена взаимосвязь высокого уровня экспрессии TLRs плацентой с развитием ПРПО. У 44 пациенток с наличием урогенитальной инфекции и несвоевременным излитием вод, входящих в основную группу, уровень экспрессии клетками плацентой TLR2 превышал нормативные в 5 раз (р<0,05), TLR4 в 1,5 раз.

Показатели экспрессии генов TLRs у беременных основной группы были сопоставлены с данными морфологического исследования плацент. Как показали результаты гистологического исследования, в основной группе выявлены расстройства кровообращения в виде расширения кровеносных сосудов, тромбоза сосудов различного калибра в строме ворсин и в межворсинчатом пространстве. Наряду с сосудистыми нарушениями выявлены дистрофические изменения в виде гипоплазии плаценты и повышенного отложения фибриноида. Оболочки последов у пациенток с реализацией ВУИ имели полиморфноклеточную лейкоцитарную инфильтрацию в 50% случаев. Признаки хориоамнионита описаны в 16,9% последов, базального децидуита - в 24,6% последов основной группы, причем статистически достоверно чаще у пациенток с реализацией ВУИ (35% и 40% соответственно). Воспалительные изменения последа (лейкоцитарная инфильтрация, хориоамнионит, базальный децидуит) отмечены у 80% (52) пациенток основной группы с преждевременными родами, у пациенток с реализацией ВУИ этот показатель достигает 90% (18). Различные варианты патологической незрелости плаценты описаны в 15,4% случаев у пациенток основной группы. Данные проведенных исследований свидетельствуют о связи между 5-8-кратным повышением уровня экспрессии TLR2 плацентой с развитием гемодинамических и дистрофических нарушений в плацентах. Возможно, патологическая активация экспрессии TLR2 непосредственно активизирует клеточную гибель трофобласта путем апоптоза и вызывает ряд осложнений беременности, в том числе и плацентарную недостаточность. Анализ средних значений экспрессии генов TLRs клетками плаценты у пациенток основной группы показал достоверное и значительное их повышение при реализации внутриутробной инфекции новорожденных. Экспрессия гена ТLR2 при невынашивании беременности инфекционного генеза и реализации внутриутробной инфекции новорожденных в 7,1 раз превышала норму (группа контроля - здоровые беременные - 59,19±5,85 х 105 копий гена, подгруппа с реализацией ВУИ - 420,48±36,02 х 105 копий гена, р<0,05), ТLR4 в 3 раза (группа контроля - 0,6±0,06 х 105 копий гена, подгруппа с реализацией ВУИ - 1,77±0,28 х 105 копий гена, р<0,05) (рис. 4). Таким образом, увеличение экспрессии генов TLR в клетках плаценты может быть связано с прямым действием патогенов или является вторичным к действию других провоспалительных медиаторов, вырабатываемых в ответ на инфекционные лиганды. Эти изменения можно рассматривать как механизм положительной обратной связи, усиливающей воспалительный ответ в матке, что приводит к преждевременным родам и обеспечивает тем самым защиту материнского организма от инфекции путем избавления от инфицированной беременности.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 4. Экспрессия генов Toll-подобных рецепторов клетками плаценты при преждевременных родах и реализации ВУИ; По оси ординат - отношение показателя экспрессии гена TLR исследуемой группы по сравнению с контролем; *p<0.05 - достоверные различия по сравнению с контрольной группой (здоровые беременные); гр.1а - беременные с УГИ, преждевременные роды, с реализацией ВУИ (основная группа); гр.1б - беременные с УГИ, преждевременные роды, без реализации ВУИ (основная группа); гр.2 - здоровые беременные (контрольная группа); гр.3 - беременные с УГИ, своевременные роды (группа сравнения)

Нами проведен анализ экспрессии гена противомикробного пептида HBD1 клетками плаценты, так как сигнальная функция TLRs осуществляется путем индукции экспрессии дефензинов, обладающих способностью уничтожать микроорганизмы и стимулировать фагоцитоз. Реализация ВУИ в основной группе происходила при локальной супрессии выработки противомикробного пептида HBD1 клетками плаценты. Отмечалось снижение экспрессии гена HBD1 в 3,2 раза по сравнению с нормой (группа контроля - здоровые беременные - 5,69±0,59 х 104 копий гена, 1а подгруппа - с реализацией ВУИ - 1,76±0,22 х 104, р<0,05) (рис.5).

Рисунок 5. Экспрессия гена HBD1 клетками плаценты при реализации ВУИ

По оси ординат абсолютные значения количества копий гена

*p<0.05 - достоверные различия по сравнению с контрольной группой (здоровые беременные).

гр.1а - беременные с УГИ, преждевременные роды, реализация ВУИ (основная группа)

гр.2 - здоровые беременные (контрольная группа)

Проведенный корреляционный анализ (Spearman test) экспрессии гена противомикробного пептида HBD1 и экспрессии гена TLR2 показал, что при преждевременных родах инфекционного генеза в подгруппе без реализации ВУИ отмечена сильная отрицательная корреляция (r=-0,74; р<0,05) между экспрессией генов TLR2 и HBD1 в клетках плаценты и умеренная отрицательная корреляция (r=-0,62; р<0,05) в клетках эпителия цервикального канала. В подгруппе с невынашиванием беременности инфекционного генеза и реализацией ВУИ выявлена сильная отрицательная корреляция (r=-0,84; р<0,05) между экспрессией генов TLR2 и HBD1 в клетках плаценты и сильная отрицательная корреляция (r=-0,73; р<0,05) в клетках эпителия цервикального канала.

Результаты исследования указывают на важное значение локального иммунитета в невынашивании беременности инфекционного генеза и реализации ВУИ. Сочетание повышенной экспрессии гена TLR2 и недостаточной экспрессии гена HBD1 является чувствительным тестом, позволяющим выделить группу риска по возникновению преждевременных родов. Дисбаланс параметров врожденного иммунитета наблюдался при реализации ВУИ.

Таким образом, можно предположить, что иммуногенетические особенности могут приводить к неполноценности системы врожденного иммунитета, как одного из основных факторов защиты от инфекции в системе мать-плод. Изучение рецепторов сигнальной трансдукции TLRs в цепи: лиганд (патоген) - рецептор - сигнал - клеточный ответ - позволяет по новому осмыслить функциональное значение врожденного иммунитета при беременности. На основании полученых в данной работе данных нами была разработана схема патофизиологических изменений при реализации ВУИ с участием механизмов врожденного иммунитета. Нами приведены результаты изучения показателей врожденного иммунитета в норме у беременных, а также убедительные данные о Toll-опосредованной патологической гиперактивации врожденного иммунитета при инфекции у беременных, которая является причиной, приводящей к невынашиванию беременности, плацентарной недостаточности, реализации внутриутробной инфекции и другим осложнениям.

Показано, что TLRs, как основные рецепторы врожденного иммунитета, могут служить маркерами осложнений беременности, а также потенциальной мишенью новых терапевтических вмешательств.

Исследование параметров врожденного иммунитета на ранних сроках беременности позволяет прогнозировать вероятность развития данных осложнений, и своевременно назначать и проводить корригирующую терапию. Коррекция врождённого иммунитета, естественно с учетом других компонентов иммунной системы, позволит в будущем эффективно решить проблему невынашивания и предупреждения инфицирования плода и новорождённого.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Схема изменений показателей врожденного иммунитета при реализации ВУИ

ВЫВОДЫ

1. Факторами риска реализации ВУИ являются наличие УГИ во время беременности в сочетании с хроническими инфекционными заболеваниями, анемией, угрозой прерывания беременности, плацентарной недостаточностью, хронической гипоксией плода, изменением количества околоплодных вод - маловодием и многоводием.

2. У беременных с урогенитальной инфекцией вирусной и смешанной этиологии наблюдается выраженный дисбаланс в системе выработки цитокинов, характеризующийся:

- возрастанием концентрации ИЛ-1? и снижением уровня рецепторного антагониста ИЛ-1 в сыворотке крови, что коррелирует с угрозой прерывания беременности и развитием преждевременной родовой деятельности;

- повышением продукции ИЛ-12 в сыворотке крови по сравнению со здоровыми беременными в 2 раза; уровень ИЛ-12 у беременных высокого инфекционного риска может служить маркером реализации ВУИ;

- отсутствием выработки ИФН? в сыворотке крови беременных с урогенитальной инфекцией вирусной этиологии, что свидетельствует о возможности проведения интерферонотерапии в этой группе пациенток.

3. Здоровые и больные дети, рожденные от матерей с урогенитальной инфекцией любой этиологии, не отличаются по содержанию основных цитокинов в пуповинной крови от их матерей. У инфицированных детей в связи с незрелостью иммунной системы наблюдается снижение концентрации ИЛ-1? в 2 раза по сравнению со здоровыми детьми. У здоровых и больных новорожденных от матерей с вирусной инфекцией ИФН? не определялся в 100% случаев в пуповинной крови, что является обоснованием терапии препаратами группы интерферона.

4. Анализ цитокинов амниотической жидкости при УГИ выявил достоверное повышение цитокинов: ИЛ-1? в 2,6 раза, ИЛ-12 в 2,2 раза, ИЛ-4 в 3,2 раза, а также резкое снижение уровня ИФН?, по сравнению с аналогичными показателями здоровых пациенток. В группе пациенток с УГИ, родивших детей с признаками внутриутробной инфекции, статистически достоверно повышается уровень ИЛ-12 в АЖ в 3-5 раз и статистически достоверно снижается ИФН? в 5-6 раз, что позволяет прогнозировать реализацию ВУИ у пациенток группы риска.

5. При физиологической беременности отмечается различный уровень экспрессии генов TLRs (TLR2 и TLR4) в эпителиальных клетках цервикального канала. Уровень экспрессии гена TLR2 превышает TLR4 в 8 раз.

6. В группе пациенток с УГИ, родивших детей с признаками внутриутробной инфекции, отмечалось достоверное увеличение экспрессии гена TLR2: клетками эпителия цервикального канала в 31,6 раз, клетками плаценты в 7 раз по сравнению со здоровыми беременными.

7. При субклиническом течении инфекционного процесса без выраженных системных изменений у беременных с наличием УГИ и преждевременными родами наблюдается дисбаланс параметров врожденного иммунитета:

- повышение экспрессии гена TLR2 отмечается в клетках плаценты и эпителиальных клетках в 7,8 и 8,7 раз соответственно по сравнению со здоровыми беременными;

- снижение экспрессии противомикробного пептида HBD1 клетками плаценты в 3,2 раза, эпителиальными клетками в 6,4 раза по сравнению со здоровыми беременными.

Этот дисбаланс может служить маркером развития преждевременных родов инфекционного генеза и реализации ВУИ. Повышение уровня TLR2 в цервикальной слизи беременных высокого инфекционного риска является показанием к проведению комплексной терапии, направленной на пролонгирование беременности, в том числе антибактериальной терапии.

8. У беременных с урогенитальной инфекцией вирусной этиологии наблюдается выраженный дефицит продукции активных форм кислорода лейкоцитами периферической крови и амниотической жидкости, что является показанием к назначению иммунотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление факторов повышенного риска развития ВУИ у беременных (острая или рецидив хронической инфекции во время настоящей беременности, наличие воспалительных заболеваний органов малого таза, анемия, рецидивирующая угроза прерывания беременности, плацентарная недостаточность, многоводие, маловодие, хроническая гипоксия, СЗРП) дают основание относить данный контингент к группе высокого риска по её развитию, и, соответственно, подвергать целенаправленному обследованию согласно разработанному алгоритму.

2. Снижение функциональной активности фагоцитарных клеток и дисбаланс в системе цитокинов, а именно повышение выработки ИЛ-1?, ИЛ-12 и снижение выработки ИЛ-1Ра, ИФН? в сыворотке периферической крови беременных с урогенитальной инфекцией вирусной этиологии и в пуповинной крови новорожденных могут быть использованы для прогноза осложнений течения беременности, родов и определения показаний к иммунокоррекции.

3. Комплексное обследование амниотической жидкости, включая бактериологическое исследование АЖ с определением чувствительности выявленных микроорганизмов к антибиотикам и методом ПЦР, позволяет проводить своевременную профилактику и лечение послеродовых гнойно-септических заболеваний матери и новорожденного.

4. Повышение уровня цитокинов в амниотической жидкости (ИЛ-1? в 2,6 раза; ИЛ-4 в 3,2 раза; ИЛ-12 в 2,2 раза) и резкое снижение уровня ИФН? по сравнению с данными здоровых пациенток позволяет отнести данных пациенток в группу риска по реализации ВУИ.

5. С целью прогнозирования реализации ВУИ у пациенток высокого инфекционного риска в алгоритм клинико-лабораторного обследования данного контингента беременных целесообразно включать комплексное исследование экспрессии генов TLR2 и HBD1 клетками эпителия цервикального канала и клетками плаценты. Достоверное повышение экспрессии гена TLR2 клетками эпителия цервикального канала по сравнению со здоровыми беременными позволяет отнести данных пациенток в группу риска по ВУИ. Сочетание увеличения экспрессии гена TLR2 клетками эпителия цервикального канала и снижения экспрессии противомикробного пептида HBD1 по сравнению со здоровыми беременными может служить прогностическим критерием развития преждевременных родов, что позволяет проводить своевременную терапию.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Таранец А.Н. Диагностическое значение амниотической жидкости при внутриутробном инфицировании.// Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Юбилейный сборник, посвященный 200-летию Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова и 80-летию совместной работы кафедры и больницы. Под редакцией проф. О.В.Макарова. Москва, 2002, стр.94-99.

2. Озолиня Л.А., Бахарева И.В., Сорокина А.В. Гнойно-воспалительные послеродовые осложнения и пути их профилактики.// Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Юбилейный сборник, посвященный 200-летию Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова и 80-летию совместной работы кафедры и больницы. Под редакцией проф. О.В.Макарова. Москва, 2002, стр.99-103.

3. Озолиня Л.А., Бахарева И.В., Сорокина А.В. Гнойно-воспалительные послеродовые осложнения и пути их профилактики.// Проблемы беременности, 2002, №6, стр.48-54.

4. Бахарева И.В., Таранец А.Н., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Макаров О.В., Таранец И.Н., Долгина Е.Н. Система цитокинов у больных с урогенитальной инфекцией. // Материалы V съезда иммунологов и аллергологов СНГ, Санкт-Петербург, Россия 5-11 июля 2003 года. Аллергология и иммунология, 2003, Том 4, №2, стр.160.

5. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Макаров О.В., Бахарева И.В., Таранец А.Н. Выработка активных форм кислорода лейкоцитами периферической крови беременных с урогенитальной инфекцией. // Тезисы докладов IV Конгресса РААКИ (Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов), 2003 г., стр.112.

6. Макаров О.В., Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Таранец А.Н. Диагностическое значение исследования амниотической жидкости при внутриутробном инфицировании. // Акушерство и гинекология, 2003, №4, стр.3-4.

7. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Макаров О.В., Бахарева И.В., Таранец А.Н.. Клеточные и гуморальные компоненты амниотической жидкости в норме и при внутриутробном инфицировании. // Иммунология, 2003, т.24, №6, стр.350-351.

8. Макаров О.В., Бахарева И.В., Таранец А.Н. Современные представления о внутриутробной инфекции. // Акушерство и гинекология, 2004, №1, стр.10-13.

9. Макаров О.В., Бахарева И.В., Таранец А.Н., Алегина Е.В. Диагностическое и прогностическое значение определения цитокинов у беременных с урогенитальной инфекцией. // Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2004 г., стр. 298.

10. Бахарева И.В., Таранец А.Н., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Долгина Е.Н. Функциональная активность нейтрофилов и система цитокинов у беременных с урогенитальной инфекцией. // Вестник Российского государственного медицинского университета. Специальный выпуск: акушерство и гинекология. - М.: РГМУ.- 2004, №5 (36), стр.41-45.

11. Макаров О.В., Бахарева И.В., Идрисова Л.С. Значение исследования околоплодных вод в диагностике состояния плода при внутриутробной инфекции. // Российский вестник акушера-гинеколога, 2004, т.4, №4, стр.24-29.

12. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Идрисова Л.С.. Анализ цитокинов амниотической жидкости в норме и при внутриутробном инфицировании. // Материалы VI Российского форума "Мать и дитя", Москва, 12-15 октября 2004 года, стр. 122.

13. Макаров О.В., Бахарева И.В., Таранец А.Н., Алегина Е.В. Диагностическое и прогностическое значение определения цитокинов у беременных с урогенитальной инфекцией. // Материалы конференции "Здоровье и образование в XXI веке", Москва, 21-23 октября 2004 г., стр. 142.

14. Макаров О.В., Бахарева И.В., Идрисова Л.С. Анализ цитокинов в околоплодных водах при внутриутробной инфекции. // Материалы III Конгресса педиатров-инфекционистов России, Москва, 8-10 декабря 2004 г., стр.141-142.

15. Макаров О.В., Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Идрисова Л.С. Исследование околоплодных вод при внутриутробной инфекции. // Тезисы докладов V Общероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс», г. Кисловодск, 2004 г., стр.19-20.

16. Бахарева И.В., Идрисова Л.С. Биохимическое исследование состава амниотической жидкости у рожениц с высоким риском развития внутриутробной инфекции плода. // Материалы IV Конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)», Москва, 14-16 декабря 2005 г., стр. 31-32.

17. Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Идрисова Л.С., Гуменюк С.А. Окислительный метаболизм нейтрофилов и уровень провоспалительных цитокинов в амниотической жидкости при нормальной и осложненной урогенитальной инфекцией (УГИ) беременности. //Там же, стр. 50.

18. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Долгина Е.Н., Таранец А.Н., Идрисова Л.С. Исследование особенностей окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов у беременных с урогенитальной инфекцией. //Там же, стр. 108 - 109.

19. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Таранец А.Н., Идрисова Л.С. Анализ цитокинов у беременных с урогенитальной инфекцией и их новорожденных. //Там же, стр. 109.

20. Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Долгина Е.Н., Идрисова Л.С. Оценка окислительного метаболизма нейтрофилов и уровень провоспалительных цитокинов в амниотической жидкости при нормальной и осложненной урогенитальной инфекцией беременности. // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 3 - 7 апреля 2006 года, стр.664.

21. Идрисова Л.С., Бахарева И.В., Долгина Е.Н. Окислительный метаболизм нейтрофилов амниотической жидкости и периферической крови при нормальной и осложненной урогенитальной инфекцией беременности. //Там же, стр. 668-669.

22. Макаров О.В., Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Идрисова Л.С. Современные представления о диагностике внутриутробной инфекции. // Российский вестник акушера-гинеколога, 2006, т. 6, стр. 11-15.

23. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Долгина Е.Н., Идрисова Л.С., Гуменюк С.А, Макаров О.В. Окислительный метаболизм нейтрофилов и уровень провоспалительных цитокинов в амниотической жидкости при нормальной и осложненной урогенитальной инфекцией беременности. // Иммунология, 2006, №3, стр. 163-167.

24. Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Макаров О.В., Идрисова Л.С., Долгина Е.Н. Система цитокинов амниотической жидкости при внутриутробной инфекции.// Материалы VI съезда иммунологов и аллергологов СНГ, Москва, Россия, 11-13 сентября 2006 года. Аллергология и иммунология, том 7, №3, стр.385.

25. Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Долгина Е.Н. Исследование особенностей окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией. //Там же, стр.385-386.

26. Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Идрисова Л.С. Оценка окислительного метаболизма нейтрофилов амниотической жидкости при нормальной и осложненной урогенитальной инфекцией беременности. //Там же, стр. 386.

27. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Долгина Е.Н. Анализ цитокинов периферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией и их новорожденных. //Там же, стр. 386-387.

28. Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Макаров О.В., Бахарева И.В., Гришук А.Ю., Ганковская О.А., Фензелева В.А. Врожденный иммунитет при урогенитальной инфекции вирусного генеза у беременных. //Там же, стр. 382.

29. Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Идрисова Л.С. Окислительный метаболизм нейтрофилов амниотической жидкости у беременных с урогенитальной инфекцией. // Материалы II Всероссийского Конгресса по детской аллергологии и иммунологии «Иммунитет и болезни детского возраста: «органные» и «системные» принципы диагностики, терапии и профилактики», Москва, 2-4 октября 2006 года. «Аллергология и иммунология в педиатрии», 2006; 2-3 (9), стр. 59.

30. Бахарева И.В., Макаров О.В., Долгина Е.Н. Изучение особенностей окислительного метаболизма нейтрофилов амниотической жидкости, периферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией. //Там же, стр. 59-60.

31. Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Ганковская О.А. Экспрессия TLR-4 клетками цервикального канала у беременных женщин при урогенитальной инфекции. //Там же, стр. 74.

32. Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Макаров О.В., Ганковская Л.В., Долгина Е.Н. Изучение особенностей окислительного метаболизма нейтрофилов амниотической жидкости, периферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией. // Материалы VIII Всероссийского форума "Мать и дитя", Москва, 3 - 6 октября 2006 года, стр.30.

33. Ганковская Л.В., Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Идрисова Л.С., Долгина Е.Н. Система цитокинов амниотической жидкости при внутриутробной инфекции. // Там же, стр.66.

34. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Долгина Е.Н., Таранец А.Н.. Анализ цитокинов периферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией и их новорожденных. //Там же, стр.148.

35. Ганковская Л.В., Макаров О.В., Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Ганковская О.А., Романовская В.В. Оценка уровня экспрессии Toll-подобных рецепторов при урогенитальной инфекции. //Там же, стр.353.

36. Ганковская О.А., Ковальчук Л.В., Лавров В.Ф., Макаров О.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Ганковская Л.В. Сигнальные рецепторы врожденного иммунитета (Toll-подобные рецепторы) при урогенитальной инфекции у беременных. // Сборник тезисов докладов V конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической аллергологии и иммунологии», Оренбург, 2006г., с.47.

37. Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Макаров О.В., Ганковская Л.В., Козлов П.В., Долгина Е.Н. Исследование особенностей окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией. // Материалы Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 21-22 ноября 2006). Вопросы практической педиатрии, 2006, том 1, №4, стр. 10-11.

38. Ганковская Л.В., Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Идрисова Л.С., Долгина Е.Н. Система цитокинов амниотической жидкости при внутриутробной инфекции. // Там же, стр. 19.

39. Макаров О.В., Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Романовская В.В. Увеличение уровня экспрессии TLR-2 у беременных женщин при урогенитальной инфекции. //Там же, стр. 36.

40. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Козлов П.В., Идрисова Л.С. Окислительный метаболизм нейтрофилов амниотической жидкости при нормальной и осложненной урогенитальной инфекцией беременности. //Там же, стр. 36-37.

41. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Ганковская О.А., Романовская В.В. Экспрессия TLR-4 клетками цервикального канала у беременных женщин при урогенитальной инфекции. //Там же, стр.37.

42. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Долгина Е.Н., Таранец А.Н. Анализ цитокинов периферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией и их новорожденных. //Там же, стр.37.

43. Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Гришук А.Ю., Ганковская О.А., Макаров О.В. Оценка уровней цитокинов у беременных женщин с вирусной инфекцией. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2007; том 6, №2, стр. 11-13.

44. Gankovskaya O.A., Lavrov V.F., Koval'chuk L.V., Gankovskaya L.V., Bahareva I.V., Zverev V.V. Herpes viral infection induces the expression of Toll-like receptors, proinflammatory cytokines and human ?-defensin-1 in cervical epithelial cells. // Acta Biochimica Polonica, 2007, vol. 54, sup.2, pp.45-46.

45. Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. Роль Toll-подобных рецепторов при патологии беременности. // Медицинская иммунология, 2007, том 9, №2-3, стр.256-257.

46. Макаров О.В., Бахарева И.В., Кузнецов П.А., Романовская В.В. Современные подходы к прогнозированию преждевременных родов. // Российский вестник акушера-гинеколога, 2007, том 7, №6, стр.10-15.

47. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. Молекулярные механизмы врожденного иммунитета при невынашивании беременности. // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя», Казань, 2007 г., с.102.

48. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. Роль врожденного иммунитета при невынашивании беременности инфекционного генеза. // Материалы I Международного Семинара «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (First International Seminar “Infections in Obstetrics and Perinatology”), Москва, Россия, 3-6 апреля 2007 г., стр. 94.

49. Ганковская Л.В., Макаров О.В., Бахарева И.В., Романовская В.В. Роль механизмов врожденного иммунитета у беременных женщин с урогенитальной инфекцией и их новорожденных. // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 16 - 20 апреля 2007 года, стр.538.

50. Ковальчук Л.В., Макаров О.В., Бахарева И.В. Система цитокинов амниотической жидкости при внутриутробной инфекции. //Там же, стр.554.

51. Ганковская Л.В., Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. Роль механизмов врожденного иммунитета при невынашивании беременности инфекционного генеза. // Материалы V Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии, V Европейского конгресса по астме, Москва, Россия, 22-25 апреля 2007 г. Аллергология и иммунология, Том 8, №1, март 2007 г., стр. 122.

52. Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Ганковская О.А., Бахарева И.В., Фензелева В.А. Экспрессия генов Toll-подобного рецептора-2 и ?-дефензина-1 человека при урогенитальной инфекции беременных. // Тезисы докладов VIII Конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», 27-29 июня 2007 г., Москва.

53. Gankovskaya L.V., Bahareva I.V., Kartashov D.D. Expression of defensins in pregnant woman with urogenital infection. // Тезисы докладов II Конгресса «Иммунитет и болезни: от теории к терапии», 10-14 сентября 2007 г., Москва.

54. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. Toll-подобные рецепторы в инициации невынашивания беременности. // Материалы II Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии», Москва, 1-2 октября 2007 г. Вопросы практической педиатрии, 2007; том 2, №5, стр.26.

55. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. Toll-подобные рецепторы в инициации невынашивания беременности. // Материалы IХ Всероссийского научного форума "Мать и дитя", Москва, 2 - 5 октября 2007 года, стр.150.

56. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. Показатели врожденного иммунитета при невынашивании беременности инфекционного генеза. //Там же, стр.150 - 151.

57. Макаров О.В., Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. Toll-подобные рецепторы как маркеры осложнений беременности. // Материалы XII Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Паттайя, Таиланд, 6-9 декабря 2007 года; «Аллергология и иммунология, Том 8; №3 (октябрь) 2007 года, стр.236.

58. Сидорова И.С., Макаров О.В., Манухин И.Б., Радзинский В.Е., Макаров И.О., Бахарева И.В. Профилактика и лечение внутриутробных инфекций (методические рекомендации). // М., 2007 год.

59. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ганковская О.А.. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет (монография). // Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2007 год.

60. Макаров О.В., Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. Toll-подобные рецепторы в генезе невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология, 2008, №2, стр. 22-28.

61. Ганковская Л.В., Макаров О.В., Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Ганковская О.А., Романовская В.В. Оценка уровня экспрессии Toll-подобных рецепторов при урогенитальной инфекции. // Сборник Материалов ХV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 14-18 апреля, 2008 г., с.353.

62. Макаров О.В., Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Романовская В.В. Прогностическое значение Toll-подобных рецепторов и противомикробного пептида HBD1 у беременных с высоким риском реализации внутриутробной инфекции их новорожденных. // Материалы III Ежегодного конгресса и VI Съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, «Современная перинатология: организация, технология и качество». Вопросы практической педиатрии, 2008, Том 3, №5, с. 34.

63. Макаров О.В., Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Романовская В.В. Прогностическое значение Toll-подобного рецептора 2 и противомикробного пептида HBD1 у беременных с высоким риском реализации внутриутробной инфекции их новорожденных. // Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов России, 2008, с.151-152.

64. Макаров О.В., Козлов П.В., Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Романовская В.В., Кузнецов П.А. Основные аспекты ведения недоношенной беременности и преждевременных родов. // Акушерство и гинекология, 2008, №5, стр.19-24.

65. Ганковская Л.В., Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. Патент на изобретение №2334233: «Способ прогнозирования преждевременных родов при урогенитальной инфекции». // Официальный бюллетень федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам РФ №17 «Изобретения. Полезные модели» 20.09.2008 г.

66. Коллектив авторов (О.В.Макаров, В.А.Алешкин, Т.Н.Савченко, С.С.Афанасьев, Е.А.Воропаева, Л.В.Ганковская, А.З.Хашукоева, И.В.Бахарева, С.И.Каюкова, Л.О.Протопопова, М.С.Афанасьев, Е.И.Гиммельфарб, Л.И.Новикова). Под редакцией Макарова О.В., Алешкина В.А, Савченко Т.Н. Инфекции в акушерстве и гинекологии (руководство для врачей). // Москва, «МЕДпресс-информ», 2007 г., 2009 г.

67. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Романовская В.В. Молекулярные механизмы инфекционного невынашивания беременности. // РМЖ, 2009, №2, стр. 24-29.

Размещено на Allbest.ur