Мы разделили пациентов на 2 группы в зависимости от значения ГИ: 1 группа - ГИ <5, 2 группа - ГИ ?5, и проанализировали частоту встречаемости этого показателя у пациентов с различными категориями риска. На рисунке 7 представлено распределение пациентов ИБС и контрольной группы с низким и средним риском, определенным в соответствии с традиционным алгоритмами (именно среди этих пациентов наиболее важно уточнение категории риска), в зависимости от значения ГИ.

Рисунок 9 Стратификация риска и ГИ

Добавление генетических маркеров к традиционным (клиническим) факторам риска приводит к повышению категории риска у пациентов с ИБС в 15,4 %, 10,8% и 15,8% наблюдений по шкалам SCORE, PROCAM и Framingham, соответственно, и не влияет существенно на стратификацию риска в контрольной группе. Добавление генетических маркеров к клиническим данным не только улучшает прогностическую значимость оценки коронарного риска в целом, но и может повышать категорию риска коронарных событий.

С целью оптимизации прогностических маркеров мы проанализировали несколько версий изучаемых показателей (влияние пола, возраста и сахарного диабета на качество прогноза). Мы изучали отдельно выборку, состоящую из мужчин, женщин, пациентов без диабета, и не получили существенных различий в качестве прогноза с использованием различных математических алгоритмов. Отдельно мы проанализировали пациентов молодого возраста (мужчины < 55 лет, женщины < 65 лет), и отметили улучшение качества прогноза в этой группе. Это вполне объяснимо, так как 16 из изучаемых показателей имеет отношение к генетическим маркерам. Изучение наследственной предрасположенности к развитию ИБС более актуально у молодых пациентов. Проанализировав полученные данные, мы пришли к выводу, что большинство ошибок прогноза на нашей выборке связано с тем, что многие пациенты в контрольной группе имели так называемые «эквиваленты ИБС». К которым, в соответствии с последней редакцией руководства АТР III (Grundy S.M., 2004), относятся клинические проявления атеросклероза внекоронарной локализации: атеросклероз артерий нижних конечностей, аневризма брюшного отдела аорты, атеросклероз брахиоцефальных артерий (транзиторные ишемические атаки и/или ишемический инсульт и/или обструкция более 50% просвета сонных артерий), диабет или по крайней мере 2 фактора риска с 10 летним риском коронарных событий > 20%. Для оптимизации процедуры прогнозирования мы переклассифицировали больных с учетом этих критериев, что позволило значительно улучшить качество прогноза. В таблице 6 представлены результаты анализа с использованием различных систем признаков. В первом столбце представлены результаты оценки точности прогноза по системе из 41 признака (25 «базовых» и 16 «генетических»). Второй столбец соответствует базовым признакам, третий - только генетическим.

Таблица 6 Точность прогноза различных методов распознавания

В столбцах 4-6 представлены подсистемы из 21, 17 и 12 признаков, полученные из исходных 41 с использованием первого этапа сокращения признаков. Результаты 3-го столбца показывают, что прогноз по одним генетическим параметрам пациентов фактически невозможен. Распознавание только по генетическим признакам не превышает 66% правильных ответов. Это показывает, что генетическая информация в изолированном виде влияет на отделимость классов, но в малой степени. Однако три генетических признака входят в информативную подсистему из 17 признаков и 2 генетических признака вошли в максимально сокращенный набор признаков (12 признаков), позволяющих разделить классы, причем один из этих признаков ГИ, отражающий суммарное количество имеющихся аллелей риска + семейный анамнез. Это свидетельствует о перспективности исследования влияния генетических маркеров с использованием расширенных и уточненных обучающих выборок.

После использования метода ЛЗ на исходной выборке из 290 объектов, были удалены объекты, на которых были совершены «грубые ошибки» (оценка за ложный класс превосходит оценку за истинный в 5 и более раз), а также объекты, у которых оценка за каждый класс была менее 0,1. Удаленные объекты можно рассматривать как ошибочные для соответствующего класса или нетипичные для обучающей выборки. После удаления 5.5% объектов, сокращенная выборка из 274 объектов представляет более качественное описание выборки, что позволило получить более точные оценки важности признаков методом ЛЗ.

Было проведено 5 экспериментов при различных значениях управляющих параметров, по результатам которых была сформирована подсистема из 16 признаков. Признак считался информативным, если его вес в каждом эксперименте был не ниже 0.2 (веса признаков представлены графически на рис. 10).

Рисунок 10

На оставшейся группе из 16 признаков были проведены эксперименты по распознаванию на всей исходной выборке в 290 объектов. Результаты показывают, что для данной системы из 16 признаков можно построить алгоритм не уступающий по своей прогностической значимости, представленным выше. Точность метода «линейная машина» составила 90%, голосования - 87.2%.

Обращает внимание, что в систему информативных признаков вошли как традиционные факторы риска, так и дополнительные биомаркеры (лабораторные, инструментальные, генетические). Вес ГИ (0,69) больше по сравнению с весом отдельных генетических маркеров: АроЕ4 (0,45) и TNFб238 (0,29). Удаление генетических признаков из данной системы, приводит к снижению точности распознавания. Такого рода математический анализ позволяет выбрать наиболее информативные биомаркеры, оптимизировать их количество, а также создать наиболее информативную совокупность признаков для решения задач прогноза.

Затем мы сравнили прогностическую значимость традиционных алгоритмов с точностью прогноза, полученного с применением системы «Распознавание». При сравнении AUC ROC для риска Framingham, PROCAM, SCORE индекс Z <1,96, что свидетельствует об отсутствии значимых различий между этими алгоритмами, несмотря на введение поправки для изучаемой популяции в алгоритмах PROCAM и SCORE. AUC ROC, полученная при анализе результатов прогнозирования в программе «Распознавание» составляет 92%, в то время как для шкалы SCORE этот показатель не превышает 72%, что значительно улучшило качество прогноза по сравнению со стандартными алгоритмами (рис.11) (индекс Z составляет 3,26>1,96, p<0,05).

SCORE

AUC ROC=72%

РАСПОЗНАВАНИЕ

AUC ROC=92%

Рисунок 11

Обращает внимание более низкий процент правильных решений среди пациентов с ИБС, что свойственно всем проанализированным методам. В клинической практике наличие ИБС и ее эквивалентов является критерием, который автоматически относит пациентов к высокой категории риска. Нашей основной задачей является не ретроспективная оценка коронарного риска, а адекватное его прогнозирование среди здоровых.

Полученные результаты свидетельствуют о значительном улучшении качества прогноза при использовании программы «Распознавание». Улучшение качества прогноза достигнуто благодаря использованию дополнительных биомаркеров риска коронарных событий, а также принципиально новому математическому подходу анализа данных, что позволило интегрировать генетическую и фенотипическую информацию в прогностическую модель. Цель проведенного анализа состояла в создании коллектива алгоритмов, которые будут правильно определять класс, которому принадлежит предъявленный к распознаванию пациент. Результат анализа данных пациента сопровождается количественной оценкой степени надежности принятия соответствующего решения в программе «РАСПОЗНАВАНИЕ».

Ранняя диагностика ИБС с помощью дополнительных биомаркеров позволяет значительно улучшить прогноз. 10-летняя выживаемость среди пациентов, у которых ИБС обнаружена на доклинической стадии, составляет 99%. В случае же, когда коронарное событие является первым проявлением заболевания, смертность составляет 20% (Foody J.M., 2006).

Выводы

1. Генотипами риска развития ИБС являются, ассоциированный с атерогенной дислипидемией е4 аллель гена ApoE, генотип 4G/4G гена PAI-1 и C аллель гена GPIIIa T196C, увеличивающие риск тромбообразования и А аллель гена UCP2 G866A, ассоциированный с инсулинорезистентностью и оксидативным стрессом. Отношение шансов развития ИБС для этих генотипов колеблется от 1,54 до 1,73, и составляет в среднем 1,67 с поправкой на традиционные факторы риска.

2. Отношение шансов развития ИБС возрастает при наслоении на генотип риска приобретенных (корригируемых) факторов риска. Наблюдается эффект синергии факторов риска. Наличие артериальной гипертензии приводит к возрастанию риска развития ИБС у носителей А аллеля гена UCP2 G866A: отношение шансов 2,38 (1,53 в группе сравнения, р<0,05). Табакокурение носителями е4 аллеля гена ApoE повышает риск развития ИБС, при этом отношение шансов составляет 1,45 (у некурящих 1,17, р<0,05), а у носителей 4G/4G генотипа гена PAI-1- 1,88 (у некурящих 1,59, р<0,05).

3. Анализ традиционных алгоритмов оценки коронарного риска (построение дерева регрессии и рекурсивное разбиение) выявил, что оптимальная точка разделения пациентов ИБС и контрольной группы для шкалы SCORE составляет 3%, для алгоритма Framingham - 8%, для алгоритма PROCAM - 13%, что свидетельствует о недооценке тяжести риска преимущественно в группе среднего риска развития коронарных событий.

4. Повышение прогностической значимости моделей риска развития коронарных событий достигается с помощью предложенного нами комбинированного подхода, включающего комплексный учет традиционных (корригируемых и не корригируемых) факторов риска, сывороточных маркеров (hs CRP, ЛП (а), фибриноген и D-димер), генетических маркеров. Площадь под характеристической кривой (AUC ROC) для шкалы SCORE составляет 72%, для модели, включающей традиционные факторы риска вместе с изученными лабораторными и генетическими маркерами - 88%.

5. Изученная комбинация структурных маркеров атеросклероза (толщина интима-медиа брахиоцефальных артерий, степень гипертрофии левого желудочка, суммарный кальциевый индекс при МСКТ) имеет хорошие аналитические характеристики для прогнозирования коронарного риска (AUC ROC составляет 85 %) и может быть использована для оценки промежуточных исходов и эффективности новых профилактических стратегий у пациентов в группе риска.

6. Выраженность поражения коронарных артерий определяется генотипом индивидуума: количество и протяженность стенозов левой коронарной артерии коррелирует с полиморфизмом гена PON 1, принимающем участие в липидном обмене, проксимальная локализация стенозов ассоциирована с полиморфными вариантами генов, участвующих в тромбообразовании (А аллель гена F5, C аллель гена GPIIIa), выраженность кальциноза коронарных артерий коррелирует с G аллелем гена Apo C3 3238 С>G , ассоциированного с гипертриглицеридемией, дистальная локализация атеросклеротических бляшек и эктазия коронарных артерий коррелирует с А аллелем гена TNF б 308 G>А, принимающем участие в воспалении сосудистой стенки. Выявлена также статистически значимая ассоциация семейного анамнеза ИБС с протяженностью стеноза (>10 мм) и диффузным поражением коронарных артерий

7. Прогнозирование с использованием методов распознавания по прецедентам позволяет оптимизировать количество изучаемых признаков и, соответственно, количество проводимых исследований для оценки коронарного риска. Разработан алгоритм принятия прогнозного решения, состоящий из 16 биомаркеров риска ИБС, включающий традиционные факторы риска, лабораторные, инструментальные и генетические маркеры.

8. Использование коллективных прогнозных решений позволяет повысить точность распознавания коронарных событий до 92%.

9. Генетический индекс, представляющий собой суммарное количество имеющихся аллелей риска и отягощенный семейный анамнез, является количественным критерием, позволяющим провести комплексную оценку риска ИБС по результатам генетического тестирования. Удаление генетических признаков из разработанной нами модели прогноза, приводит к снижению точности распознавания.

Практические рекомендации

1. Существуют этнические и территориальные различия в уровне заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, что требует коррекции при использовании общепринятых алгоритмов. Ретроспективная оценка тяжести риска среди обследованных пациентов с коронарными событиями с помощью общепринятых алгоритмов (Framingham, PROCAM, SCORE) оказалась более адекватной по шкале SCORE.

2. Алгоритмы с использованием традиционных факторов риска хорошо выявляют пациентов высокого и низкого риска коронарных событий и недооценивают его в группе среднего (1-4% по шкале SCORE). Именно в этой группе целесообразно исследование дополнительных биомаркеров (сывороточных маркеров, структурных маркеров атеросклероза, проведение генетического обследования).

3. В результате проведенного исследования выявлена комбинация генов риска в Российской популяции г. Москвы, потенциально пригодная для выявления генетической предрасположенности к развитию коронарных событий.

4. Изучение генов одновременно с корригируемыми факторами риска ИБС оказывает влияние на стратификацию риска. Интерпретация результатов генетического тестирования одновременно с традиционными факторами риска повышает прогностическую значимость обследования и позволяет персонализировать профилактические стратегии.

5. Комбинированная оценка генотипа и промежуточных фенотипических проявлений ИБС (дополнительные лабораторные маркеры, структурные маркеры атеросклероза) позволяет значительно повысить прогностическую значимость оценки коронарного риска. Разработанный комплекс лабораторно-инструментальных обследований может быть рекомендован для уточнения риска развития коронарных событий в сомнительных случаях.

6. Количественная оценка генетического риска с учетом промежуточных фенотипических проявлений заболевания является необходимым условием практического использования генетического тестирования.

7. Система «Распознавание» позволяет объединить результаты комплексного обследования в единую прогностическую модель риска ИБС. Прогнозирование с использованием методов распознавания по прецедентам может быть использовано для стратификации риска и поддержки принятия оптимальных решений о профилактике. Предложенная модель прогноза позволяет построить оптимальные алгоритмы в системе «Распознавание» для создания прогноза новым пациентам по результатам их комплексного обследования.

8. Внедрение компьютерных систем делает реальным перевод на качественно новый уровень системы разработки методик прогнозирования, основанных на современных математических методах анализа данных и распознавания, и создает предпосылки для внедрения сложных прогностических алгоритмов в широкую клиническую практику. Создан необходимый потенциал, который может быть использован для создания эффективной системы первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Цифровая эхокардиография в диагностике ишемической болезни сердца / Клейменова Е.Б., Полубенцева Е.И., Бычкова О.П. // IV Международная конференция и школа «Ангиодоп-97 современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине» - Труды конференции 1-5 октября 1997 г. - С.90-92.

2. Алгоритм применения стресс-тестов у больных ИБС / Клейменова Е.Б., Бычкова О.П. //Тезисы докладов 3 съезда российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, Москва, 25-28 октября 1999 г. - С.53.

3. Диагностические возможности и ограничения определения биологического возраста / Клейменова Е.Б., Пающик С.А., Игнашина Е.В. XII / Международная конференция "Пожилой больной. Качество жизни", Москва, 1-3 окт. 2007 г.: Тезисы //Клин. геронтология. - 2007. - № 9. - C. 86.

4. Оценка риска ИБС с помощью комбинации традиционных факторов риска и генетических маркеров / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Пающик С.А. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - №7, Прил. №1. - C. 260.

5. Диагностическая эффективность биомаркеров в стратификации риска ишемической болезни сердца / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Гущина Н.Н. // III Национальный конгресс терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации", Москва, 5-7 ноября 2008 г.: сборник материалов. - М., 2008. - C. 172-173.

6. Сопоставление генетических маркеров с результатами инструментальных методов у пациентов с ИБС / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Романов Р.Г., Зверева Л.С., Бычкова О.П. // III Национальный конгресс терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации", Москва, 5-7 ноября 2008 г.: сборник материалов. - М., 2008. - C. 173-174.

7. Структурные маркеры атеросклероза и генетические полиморфизмы в прогнозировании риска коронарных событий / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Романов Р.Г., Зверева Л.С., Бычкова О.П.. //Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2008. - выпуск 72, № 6 - С. 119-127.

8. Лабораторные и генетические маркеры в стратификации риска ишемической болезни сердца / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Гущина Н.Н.. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - том 8, №1 - С. 35-42

9. Сопоставление результатов ангиографии коронарных артерий и генетических маркеров у пациентов с ишемической болезнью сердца / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Янус В.М., Анохин Н.В., Гущина Н.Н.. // Сердце. - 2009 - том 8, №1 - С. 38-43.

10. Общепринятые алгоритмы для оценки факторов риска ишемической болезни сердца и генетические полиморфизмы / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Пающик С.А.// Сердце. - 2009 - том 8, №2 - С. 104-108.

11. Изучение генетических маркеров и традиционных факторов риска у пациентов с ишемической болезнью сердца / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Гущина Н.Н., Пающик С.А. // Российские Медицинские Вести. - 2009.- том XIV, №1 - C. 41-48.

12. Изучение генетических и лабораторных маркеров у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Пающик С.А.. // Российские Медицинские Вести. - 2009.- том XIV, №2 - C.28-36.

13. Роль генетической предрасположенности в развитии сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия) и ее взаимодействие с традиционными факторами риска. Назаренко Г.И., Скворцова В.И., Клейменова Е.Б., Константинова М.В. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова + Stroke. - 2009. - принято в печать.

14. Прогнозирование ишемической болезни сердца с использованием геномных и компьютерных технологий / Журавлев Ю.И., Назаренко Г.И., Рязанов В.В., Клейменова Е.Б. // Кардиология - 2010. - том 49, №1 - принято в печать.

15. Прогностическая значимость различных методов оценки риска ишемической болезни сердца / Журавлев Ю.И., Назаренко Г.И., Рязанов В.В., Клейменова Е.Б. // Клиническая геронтология: научно-практический журнал. - 2009. №8 - принято в печать.

16. Прогнозирование ишемической болезни сердца с помощью программной системы «Распознавание» / Журавлев Ю.И., Назаренко Г.И., Рязанов В.В., Клейменова Е.Б., Гущина Н.Н. // Российский национальный конгресс кардиологов, тезисы. - 6-8 октября 2009, г. Москва: сборник материалов - принято в печать.

17. Сравнение различных методов оценки риска ишемической болезни сердца / Журавлев Ю.И., Назаренко Г.И., Рязанов В.В., Клейменова Е.Б., Гущина Н.Н. // Российский национальный конгресс кардиологов, тезисы. - 6-8 октября 2009, г. Москва: сборник материалов - принято в печать.

18. Профилактическая медицина: Современные технологии /Назаренко Г.И., Замиро Т.Н., Клейменова Е.Б.// Учеб-метод. пособие. Медицинский центр Банка России - М., 2009 - 30 С.

19. Назначение генетических исследований (показания к исследованию, функциональное и клиническое значение полиморфизмов генов)./ Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б. // Учеб-метод. пособие. Медицинский центр Банка России - М., 2009 - 61 С.

20. Формирование групп риска сердечно-сосудистых заболеваний. Концепция, задачи, порядок, объем, регистрация результатов и преемственность./ Анохин В.Н., Клейменова Е.Б., Кондратчик С.И., Пающик С.А. // Учеб-метод. пособие. Медицинский центр Банка России - М., 2009 - 40 С.

Список сокращений

Размещено на Allbest.ru