Пренатальный биохимический скрининг - система, принципы, клинико-диагностические критерии, алгоритмы

3. Обсуждение результатов исследования

Эффективность пренатального скрининга оценивается по практическим результатам. При биохимическом скрининге хромосомной патологии основным критерием эффективности являются результаты кариотипирования плода. Непременным условием оценки эффективности является совпадение характеристик обследованных пациентов и характеристик популяции, в которой планируется дальнейшее проведение массового скрининга. При большой разнице в возрасте беременных исследуемых групп, оценки эффективности пренатального скрининга хромосомных аномалий у плода будут существенно различаться. Кроме того, эффективный скрининговый тест должен легко воспроизводиться в разных диагностических центрах и регионах.

Разработанные нами параметры для проведения комбинированного биохимического и ультразвукового скрининга при сроке 9-13 недель позволили достичь на практике 94% выявления плодов с СД при величине ложноположительных результатов 6,6%. Среди беременных старше 35 лет в группу высокого риска было отобрано 89% пациенток - положительные результаты получены у 40 из 45 беременных старше 35 лет с трисомией 21 у плода (истинноположительные результаты комбинированного скрининга). Среди молодых беременных (до 35 лет) у двух пациенток с трисомией 21 у плода не был выявлен повышенный риск по биохимическому скринингу в 9-13 недель. Их «биохимический» риск составил 1/395 = 0,253% и 1/1505 = 0,066%, но в связи с увеличением ТВП (до 1,84 МоМ и 4,77 МоМ, соответственно) риск по результатам комбинированного скрининга оказался выше порогового - 0,4%. В целом, в молодой группе было выявлено 12 из 12 возможных случаев СД (100%). Несмотря на небольшую выборку, наблюдается значительное повышение эффективности комбинированного скрининга в 1-м триместре среди молодых женщин (рис. 11). Резервы увеличения эффективности массового комбинированного скрининга состоят в стандартизации протоколов УЗИ в учреждениях первичного звена и измерении ТВП у всех беременных. В 2008 году у 15% пациенток, направленных на комбинированный скрининг 1-го триместра, величина ТВП отсутствовала в направлении и/или протоколе УЗИ в 10-13 недель беременности.

Рис. 11. Чувствительность комбинированного скрининга (1) в 1 триместре и биохимического скрининга (2) во 2-м триместре в разных возрастных группах.

При проведении биохимического скрининга необходим четкий контроль клинико-диагностических критериев. Любые изменения в реагентах или компонентах тест-систем, некорректное использование программных средств, различия в коэффициентах уравнений, выбранных для аппроксимации зависимости медиан от срока беременности, отражаются на относительном уровне маркеров, а, следовательно, на оценке индивидуального риска. Рассчитанные с помощью разных программ значения риска не должны совпадать с точностью до третьего знака после запятой, но хорошим критерием эффективности скрининга служит размер группы ложноположительных результатов. В снижение эффективности скрининга вносят свой немалый вклад временные колебания медиан маркера в МоМ, зависящие от стабильности производства реагентов и правильности установленных в программе нормальных значений и поправочных коэффициентов. При большой выборке на общей чувствительности скрининга в течение года поквартальные колебания медиан не сказываются. При использовании нескольких маркеров ошибка в расчете риска будет зависеть от комплекса погрешностей измерения каждого параметра и точности установления его медианы. При колебаниях медианы в пределах 10 % в одном направлении индивидуальный риск беременной меняется в 4 раза [Nix B. et al., 2007]. Если пределом колебаний медианы установить величину 5%, то риск может измениться в 1,8 раза. Процесс контроля качества лабораторных исследований обычно ограничивается стандартными методами мониторинга самого исследования. Программы внешнего контроля качества сегодня позволяют только оценить правильность исследования содержания гормональных и биохимических маркеров и не распространяются на параметры расчета, используемые в программах, с помощью которых оценивается риск рождения ребенка с СД. В итоге достоверные лабораторные результаты, полученные опытным врачом клинической лабораторной диагностики, могут оказаться совершенно непригодными при их неправильной интерпретации или неверно использованной программе оценки этих данных. Динамика медиан использованных маркеров была проанализирована вместе со специалистами лабораторной диагностики диагностического центра и специалистами отдела контроля качества производителя. Мониторинг текущих медиан позволяет не только вовремя заметить дрейф средних значений, обнаружить, оценить и исключить наличие систематических лабораторных погрешностей, но и выявляет особенности поставляемых партий реагентов. Таким образом, анализ результатов массового скрининга за длительный период позволяет осуществить обратную связь лаборатории с производителем и поднять уровень качества технологического процесса производства реагентов.

На эффективность профилактики ВПР влияет взаимодействие специалистов УЗД и медико-генетической службы при проведении биохимического скрининга. Как показано ранее, основным фактором, влияющим на уровень сывороточных маркеров, является определение срока беременности на момент взятия образца крови для пренатального биохимического скрининга. Ошибка даже в 2-3 дня может сыграть серьезную роль в случае получения риска, лежащего близко к пороговому значению. Определенные расхождения в сроках существуют всегда. Объясняется это несколькими причинами. Во-первых, разные типы ультразвуковых аппаратов имеют разную разрешающую способность и разную погрешность измерения. Во-вторых, даже на одном оборудовании разные специалисты будут получать разные результаты. Это объективная реальность - существует определенный индивидуальный разброс в измерениях (в установке курсора, в угле установки датчика плоскости измерения и т.д.). Результаты будут хорошо воспроизводиться в одних и тех же руках, а по отношению к некоему «эталону» может быть минимальный, но отчетливый сдвиг. В-третьих, стандарты соответствия сроков беременности определенным размерам плода различны в оценках разных авторов. Наиболее ярко это выражается в 1 триместре беременности. В программе расчета индивидуального риска «Life Cycle» при внесении даты УЗИ и копчико-теменного размера плода автоматически выбирается определенный срок беременности. В процессе эксплуатации программного обеспечения мы встретились с несоответствием срока беременности, который устанавливает специалист УЗИ по величине КТР, сроку, который устанавливается в программе. Необходима стандартизация и согласование всех параметров УЗИ при проведении массового скрининга в регионе.

На эффективность скрининга влияет выбор сроков исследования биохимических маркеров. Анализ полученных баз данных методом дискриминантного анализа показал, что оптимальным сроком проведения скрининга в 1-м триместре является 11 недель. Эффективность комбинированного скрининга достигает также высокого уровня при его двухэтапном проведении: производится определение уровня РАРР-А и своб. в-ХГ при сроке 9-10 недель, а окончательный расчет индивидуального риска осуществляется после измерения ТВП в 11-12 недель беременности. Во 2-м триместре максимальный сдвиг между нормой и патологией наблюдается в 16 недель беременности.

Для большинства беременных проведение последовательного определения маркеров 1-го триместра, а через 3-4 недели 2-го триместра избыточно. В основной массе обследованных в 1-м триместре женщин с результатами комбинированного риска рождения ребенка с СД менее 1 на 1000 (0,1%) скрининг во 2-м триместре можно проводить только с целью отбора беременных группы высокого риска по наличию ВПР у плода на основании определения уровня сывороточного АФП. В настоящее время это исследование утрачивает свою ценность по сравнению с высокой разрешающей способностью современной ультразвуковой аппаратуры.

Из теории вероятности известно, что вероятность двух независимых событий равна произведению вероятностей осуществления каждого из этих событий. Как было показано, уровень АФП практически не коррелирует с уровнем ХГЧ в 14-20 недель беременности (r = 0,058). Аналогично и в 1-м триместре уровень РАРР-А и свободной в-субъединицы ХГЧ являются независимыми переменными (r = - 0,028). Мы предположили, что уровни сывороточных маркеров 1-го и 2-го триместров так же являются независимыми переменными. При проверке данного предположения были проанализированы уровни сывороточных маркеров у 629 беременных, которым последовательно проводился комбинированный скрининг при сроке 9-13 недель и биохимический скрининг при сроке 15-17 недель (табл. 9). Были рассчитаны коэффициенты корреляции всех определяемых сывороточных маркеров между триместрами. Для точного расчета отношения правдоподобия по всем маркерам с учетом их корреляции необходимо пользоваться более сложными математическими методами. Эти методы были применены во второй версии программы ПМСД. В программе предусмотрен расчет индивидуального риска с учетом всех исследованных у данной беременной сывороточных маркеров. Новая версия программы создана для решения главной задачи при консультировании беременной по результатам пренатального скрининга - уточнения величины индивидуального риска пациентки. Мы полагаем, что исследования скрининговых маркеров в 1-м триместре, если они проведены в корректные сроки беременности, могут и должны использоваться наравне с маркерами 2-го триместра для уточнения индивидуального риска рождения ребенка с СД. Согласно нашему алгоритму, следует также ввести в программу для определения суммарного риска ультразвуковые маркеры, измеренные в 1-м триместре.

Таблица 9. Группы женщин с высоким риском рождения ребенка с СД, сформированные на основании разных критериев отбора. Все плоды имели нормальный кариотип.

Можно использовать только биохимические маркеры 1-го триместра (для тех пациенток, которые выполнили УЗИ для определения ТВП вне скрининговых сроков или у которых не была по каким-то причинам измерена ТВП); можно использовать все три показателя 1-го триместра. Риск рождения ребенка с СД, полученный в результате описанного расчета, был назван нами суммарным риском. Такой многовариантный подход к расчету суммарного риска в доступной нам литературе не обнаружен. Расчет интегрального риска, предложенный в 1999 году [Wald N.J. et al., 1999], жестко основан на результатах измерения ТВП и РАРР-А в 1-м триместре и 4-х биохимических маркеров (квадро-тест) - во 2-м. Упрощенный метод оценки индивидуального риска беременной предложен нами для случая, когда беременная проходила исследование в обоих скрининговых сроках и у нее есть результаты расчета риска рождения ребенка с СД по каждому этапу. Наш опыт показывает, что основную роль в определении индивидуального риска играет точность установления срока беременности. Все остальные поправочные коэффициенты, даже поправка на массу тела беременной, приводят к весьма незначительному изменению величины конечного риска. Тогда с некоторым приближением можно воспользоваться следующим очень простым и логичным методом вычисления суммарного риска, зная величину риска по результатам комбинированного скрининга 1-го триместра и биохимического скрининга 2-го триместра.

Вероятность рождения ребенка с СД, определяемая в 1-м триместре, представляет собой возрастной риск женщины, умноженный на отношение правдоподобия с учетом уровня РАРР-А, своб. в-ХГЧ и ТВП. Вероятность рождения ребенка с СД, определяемая в 2-м триместре равна возрастному риску этой же беременной, умноженному на отношение правдоподобия для маркеров 2-го триместра. Зная дату рождения беременной и, соответственно, ее возрастной риск на момент родов (стандартно указывается в распечатке результатов 1-го триместра), мы можем получить суммарный риск (CР) по следующей формуле:

CР = Р1* Р2/Р_возр;

где Р1 и Р2 - риск, рассчитанный в 1-м и 2-м триместре беременности, Р_возр- возрастной риск консультируемой беременной.

Из данных таблицы 12 следует, что расчет суммарного риска ведет к сокращению размеров группы риска у беременных с нормальным кариотипом плода, то есть к снижению числа необходимых инвазивных процедур во 2-м триместре. Проведенные расчеты показывают, что добавление новых независимых параметров в систему оценки риска позволяет, действительно, уточнить индивидуальный риск беременной. Нам представляется, что необходимо быстрейшее внедрение второй версии программы ПМСД, т.е. автоматизированного расчета, позволяющего использовать все данные обследования беременной в любой комбинации: АФП, ХГЧ, РАРР-А, своб. в-ХГЧ и ТВП или АФП, ХГЧ и ТВП, если отсутствуют биохимические исследования в 9-13 недель.

Последняя ситуация типична для Санкт-Петербурга, поскольку в ультразвуковом скрининге при сроке 11-14 недель участвует 87-90% беременных, а биохимический скрининг 1-го триместра охватывает 3728 беременных города (8 % по итогам 2007 года). Предлагаемый нами упрощенный расчет суммарного риска легко осуществим, не требует доступа к специальной программе расчета суммарного риска, а главное - таким методом могут быть интерпретированы результаты скрининга в 1-м и 2-м триместре, проведенного в разных лабораториях.

Одна из главных задач при создании универсального алгоритма скрининга с включением измерения ТВП в 1-м триместре - квалифицированный подбор опытных специалистов УЗД, способных обеспечить грамотное определение этой величины. С другой стороны, стоимость ультразвукового исследования заметно выше стоимости биохимического тестирования крови, тем не менее многие УЗ аппараты используются далеко не оптимальным образом.

Новый способ проведения скрининга, так называемый контингентный скрининг, призван разрешить эти проблемы. Впервые этот метод описали датские исследователи [Christiansen M. et al., 2005], предложившие проводить УЗИ только тем беременным, у которых определяется промежуточный риск после исследования РАРР-А и своб. в-ХГЧ в 10 недель беременности. Подведение итогов 2008 года в Санкт-Петербурге показало, что только 17 % беременных с пограничным риском (от 0,1 до 0,4 %) нуждаются в уточнении риска и дополнительном обследовании с помощью скрининга 2-го триместра. Основная группа обследованных в 1-м триместре беременных (76 %), может закончить биохимический скрининг в 13 недель и нуждается только в плановом УЗИ при сроке 18-22 недели (рис. 12). Группе повышенного риска (риск 0,4% и более) рекомендуется инвазивная диагностика с возможностью раннего выявления 90% плодов с СД.

Рис. 12. Алгоритм контингентного скрининга с исследованием АФП и ХГЧ в группе беременных с пограничным (от 0,1 до 0,4%) риском.

Предложенный алгоритм контингентного скрининга беременных, по-видимому, является в настоящее время оптимальным и с экономической точки зрения.

В последнее десятилетие наблюдается значительное усложнение методов проведения скрининга, поскольку стоит задача получить высокую чувствительность при существенном снижении числа ложноположительных результатов.

Основным недостатком даже хорошо оснащенных лабораторий является отсутствие программ расчета риска по результатам биохимического скрининга. В Петербурге специалисты лаборатории пренатальной диагностики НИИАГ им. Д.О.Отта организовали взаимодействие с диагностическими центрами (ДЦ), проводящими исследования АФП и ХГЧ при беременности с целью их участия в общегородском скрининге. Осуществляется консультационная поддержка ДЦ, помощь в наработке собственных медиан для используемых реагентов и оборудования, обеспечивается расчет риска рождения ребенка с СД по собственным результатам с включением обследованных беременных в городскую базу биохимического скрининга.

Разработана оптимальная схема взаимодействия ФМГЦ, городских ЛПУ и городских диагностических центров и лабораторий, вовлеченных в обследование беременных города. Администрирующая роль лаборатории пренатальной диагностики НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН сложилась исторически, в силу разработки и внедрения всех новых методик первоначально в стенах лаборатории, с последующей передачей их для массового использования в другие учреждения города. Обмен информацией позволяет администратору скрининга контролировать динамику медиан всех лабораторий с учетом применяемых тест-систем, осуществлять анализ эффективности, чувствительности и числа ложноположительных результатов скрининга, исходов беременности, всех случаев рождения детей с СД, а также корректировать при необходимости параметры расчета риска в применяемых программах.

В настоящее время знания врачей акушеров-гинекологов учреждений первичного уровня в области медицинской генетики и пренатальной диагностики крайне несовершенны. Но именно их действия лежат в основе и определяют эффективность массового скрининга беременных. Проведение выездных школ по теме «Актуальные вопросы профилактики ВПР» может помочь коллегам из других регионов применить наш опыт сотрудничества со специалистами первичного звена для решения общих задач. Среди них -- получение достоверной и объективной информации; достижение максимальной преемственности в работе учреждений различного уровня и профиля; проведение ультразвуковых, биохимических, инвазивных исследований плода на современном научно-методическом уровне; снижение необоснованных дополнительных исследований, проблема эффективного использования существующей дорогостоящей аппаратуры; возможности рационального планирования работы всех звеньев службы пренатальной диагностики, обеспечение ее специально подготовленными квалифицированными кадрами [Вахарловский В.Г. и др. 2007].

Условия обследования беременных, сложившиеся в различных регионах, требуют сочетания разнообразных алгоритмов. Совместно со специалистами ООО «Интеллектуальные программные системы» (Санкт-Петербург) нами разработаны несколько вариантов программ расчета риска рождения ребенка с СД. 1. Рабочее место врача-генетика (расчет риска по результатам разных лабораторий в относительных единицах). 2. Калькулятор риска для пациенток небольшого диагностического центра (расчет риска по результатам одной лаборатории на собственных медианах с ведением учетного журнала). 3. Программы, создающие базу данных массового биохимического скрининга (расчет риска по результатам одной лаборатории на собственных медианах с возможностью статистической обработки результатов, формирования отчетных документов и т.д.). Работа проводилась при поддержке отечественных производителей реактивов - ООО «Алкор Био» (Санкт-Петербург) и ООО «Хема» (Москва).

Появление новых лабораторных технологий и оборудования, позволяющих провести биохимический анализ в течение 20-30 минут, дало возможность объединить УЗ и биохимические исследования в одном высокотехнологичном центре, работающем по программе «Клиника одного дня» [Spencer K. et al., 2002]. Пока широкого применения на практике этот алгоритм не нашел. По-видимому, его распространение сдерживает высокая стоимость оборудования для срочного биохимического тестирования и невысокая доступность экспертного УЗИ, длительность цитогенетического анализа. В настоящее время клиника одного дня рассматривается как одно из весьма перспективных направлений рациональной организации всей службы пренатальной диагностики.

Эффективное проведение биохимического скрининга 2-го триместра является одним из факторов снижения перинатальной смертности в регионе. Мониторинг беременных с отклонениями сывороточных маркеров позволяет вовремя начать профилактику фетоплацентарной недостаточности. Нами не отмечено корреляции между высокими уровнями РАРР-А в 8-13 недель беременности и неблагоприятными исходами и осложнениями беременности. Полученные результаты свидетельствуют о несомненной перспективности и необходимости дальнейшего изучения маркеров сыворотки крови беременных и корреляции их содержания с течением беременности с целью использования результатов пренатального скрининга в прогнозировании и профилактике ее неблагоприятных исходов.

биохимический скрининг беременность порок

Выводы

1. При массовом биохимическом скрининге беременных с использованием разработанных нормативных критериев и автоматических программ расчета риска в 15-18 недель чувствительность скрининга достигает 72,4% при 6,7% ложноположительных результатов.

2. Комбинированный биохимический и ультразвуковой скрининг беременных в 9-13 недель с использованием разработанных нормативных критериев и автоматических программ расчета риска позволяет выявить до 94,5% плодов с СД при 6,6% ложноположительных результатов.

3. Дискриминантный анализ показал, что максимальные различия, выявляемые при биохимическом скрининге между нормой и патологией, наблюдаются на 11-й неделе беременности в 1-м триместре беременности и на 16-й неделе - во втором.

4. Эффективность биохимического скрининга определяется корректностью используемых медиан и параметров автоматизированного расчета риска, соблюдением точных сроков проведения скрининговых мероприятий, охватом и четким выполнением организационного алгоритма скрининга.

5. Применение тест-систем отечественного производства во 2-м триместре беременности с учетом разработанных для них клинико-диагностических критериев позволяет осуществлять массовый биохимический скрининг, эффективность которого соответствует международным нормам.

6. Предложенная автоматизированная программа расчета суммарного риска позволяет оценить риск рождения детей с синдромом Дауна по результатам исследования от двух до семи скрининговых маркеров и предусматривает возможность использования дополнительных биохимических и ультразвуковых маркеров.

7. Оригинальная формула суммарного расчета риска рождения ребенка с СД позволяет снизить группу ЛПР и уточнить индивидуальный риск при наличии противоречащих друг другу результатов 1-го и 2-го триместра.

8. Пониженные уровни РАРР-А и свободной бета-субъединицы ХГЧ в 9-13 недель беременности, так же как и повышенные концентрации АФП и ХГЧ в 15-18 недель беременности, являются маркером раннего развития плацентарной недостаточности и других частых осложнений беременности.

9. Оптимальным вариантом скрининга является массовый комбинированный скрининг в 9-13 недель беременности с уточнением риска по уровню АФП и ХГЧ в 15-17 недель для пациенток с пограничными значениями индивидуального риска от 0,1 до 0,4%, которые составляют не более 17% обследованных.

10. Стандартизация биохимических и ультразвуковых исследований, контроль и корректировка медиан, анализ исходов беременности, чувствительности и эффективности - обязательные условия корректного применения пренатального биохимического скрининга.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется использовать разработанные нормативные значения и параметры распределения АФП, ХГЧ, РАРР-А и свободной в-субъединицы ХГЧ в крови жительниц СЗФО для пяти типов наиболее часто используемых в России реагентов как основу для внедрения пренатального скрининга в других городах РФ.

2. Разработанный алгоритм биохимического скрининга в 15-18 недель беременности с использованием автоматизированной программы расчета индивидуального риска рождения ребенка с СД на основании анамнеза и измерения уровня АФП и ХГЧ в крови беременной может быть использован при проведении массового скрининга в разных по численности регионах.

3. Разработанный алгоритм биохимического скрининга в 9-13 недель беременности с использованием автоматизированной программы расчета индивидуального риска рождения ребенка с СД на основании анамнеза и измерния уровня РАРР-А и своб.бета-субъединицы ХГЧ в крови беременной рекомендуется для повышения эффективности выявления хромосомной патологии плода.

4. Предложенные программы расчета риска рождения ребенка с СД для диагностических центров с разным потоком беременных - рабочее место врача-генетика - «Счетчик риска СД», «Калькулятор риска СД» для небольшой лаборатории и автоматизированная база данных для массового биохимического скрининга могут быть основой для внедрения селективного или массового биохимического скрининга в отдельных диагностических центрах страны.

5. Оригинальный расчет суммарного риска рождения ребенка с СД рекомендуется использовать вручную или в автоматизированной программе, что позволит проводить скрининг как в 1-м, так и во 2-м триместре, а также уточнять индивидуальный риск в случае противоречащих друг другу результатов скрининга 1-го и 2-ого триместров.

Список работ, опубликованных по теме диссертации издания, определенные перечнем ВАК

1. Вахарловский В.Г. Исследование содержания АФП в сыворотке крови беременных как критерия наличия врожденных пороков развития у плода / Вахарловский В.Г., Горбунова В.Н., Кащеева Т.К. // Акуш. и гин. -- 1995. -- Т. 4. -- С. 22 - 25.

2. Биохимические маркеры нарушения развития мозга плода человека / Арутюнян А.В., Павлова Н.Г., Константинова Н.Н., Павленко А.В., Кащеева Т.К., Лызлова Л.В., Козина Л.С., Русина Е.И., Михайлов А.В., Шелаева Е.В. // Нейрохимия. -- 1996. -- Т. 13, № 3. -- С. 187 - 193.

3. Исследование маркерных сывороточных белков в пренатальной диагностике хромосомных болезней / Карева И.В. , Кащеева Т.К. , Вахарловский В.Г. , Кузнецова Т.В., Айламазян Э.К., Баранов В.С. // Ж. акуш. жен. болезн. -- 1998. -- Вып. 3 - 4. -- С. 15 - 21.

4. Гагарина А.В. Гемодинамические параметры в функциональной системе мать-плацента-плод у женщин, имевших повышенные уровни альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина во втором триместре беременности / Гагарина А.В., Павлова Н.Г., Кащеева Т.К. // Ж. акуш. жен. болезн. -- 2002. -- Вып. 4 -- С. 22 - 26.

5. Анализ случаев рождения детей с болезнью Дауна в Санкт-Петербурге в 1997-2006 гг. / Кащеева Т.К., Лязина Л.В., Вохмянина Н.В., Кузнецова Т.В., Романенко О.П., Баранов В.С. // Ж. акуш. жен. болезн. 2007. -- Т. LVI, Вып. 1. -- С. 11 - 15.

6. Кащеева Т.К. Перспективы использования дополнительных сывороточных маркеров в биохимическом скрининге беременных // Ж. акуш. жен. болезн. -- 2007. -- Т. LVI, Вып. 1. -- С. 104 - 109.

7. Внедрение алгоритма комбинированного скрининга хромосомной патологии плода в 1 триместре беременности. Опыт работы за 4 года / Некрасова Е.С., Николаева Ю.А., Кащеева Т.К., Кузнецова Т.В., Баранов В.С. // Ж. акуш. жен. болезн. -- 2007 . -- Т. LVI, Вып. 1. -- С. 28 - 34.

8. Об обмене опытом в области пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний / Вахарловский В.Г., Кащеева Т.К., Иванова Е.В. Ахмадуллина М.К., Крюкова Н.И., Марданова А.К. // Ж. акуш. жен. болезн. -- 2007. -- Т. LVI, Вып. 1. -- С. 153 - 155.

9. Кащеева Т.К. Биохимический скрининг маркерных белков в сыворотке крови беременных (лекция) // Клин. лаб. диагн. -- 2008. -- Т.2. -- С. 36 - 42.

10. Кащеева Т.К. Биохимический скрининг маркерных белков при беременности / Кащеева Т.К. // Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней /Ред. Э.К. Айламазян, В.С. Баранов. -- М.: МЕДпресс-информ, 2006. -- С. 125 - 171.

11. Лабораторные методы в пренатальной диагностике / Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К. // Основы пренатальной диагностики / Ред. Юдина Е.В., Медведев М.В. -- М.: РАВУЗДПГ, Реальное Время, 2002. -- С. 122 - 152.

12. Пренатальная диагностика / Баранов В.С., Горбунова В.Н., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К. // Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). Т.2. / Ред. А.И. Карпищенко. -- СПб.: Интермедика, 1997. -- С. 180 - 201.

13. Кащеева Т.К. Амниотическая жидкость / Кащеева Т.К., Горбунова В.Н., Баранов В.С. // Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы), Т.2. / Ред. А.И. Карпищенко. -- СПб.: Интермедика, 1997. -- С. 250 - 260.

14. Пренатальная диагностика в акушерстве: современное состояние, методы, перспективы: метод. пособие / Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Вахарловский В.Г., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К., Асеев М.В., Коротеев А.Л. -- СПб.: Изд-во Н-Л, 2002. -- 64 с.

15. Принципы организации и состояние пренатальной диагностики наследственных болезней в Санкт-Петербурге / Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К., Асеев М.В., Коротеев А.Л. Вахарловский В.Г., Некрасова Е.С., Романенко О.П., Воронин Д.В., Вохмянина Н.В. // Частота, диагностика, профилактика наследственных болезней и врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге: метод. рекомендации / Ред. Красильников И.А. -- СПб, 2004. -- С. 37 - 70.

16. Алгоритмы пренатальной диагностики в Санкт-Петербурге / Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К., Асеев М.В., Коротеев А.Л., Вахарловский В.Г., Некрасова Е.С., Романенко О.П., Воронин Д.В., Вохмянина Н.В./ Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. -- Вып. 5. -- Новосибирск: Альфа-Виста, 2004. -- С. 81 - 109.

17. Пренатальная диагностика в акушерстве / Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Коротеев А.Л. // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / Ред. А.Б. Масленников. -- Вып. 5 . -- Новосибирск.: Альфа Виста. -- 2004. -- С. 29 - 80.

18. Cовременные алгоритмы пренатальной диагностики наследственных болезней: метод. пособие / Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К., Николаева Ю.А., Вахарловский В.Г., Асеев М.В., Коротеев А.Л., , Некрасова Е.С., Кречмар М.В., Романенко О.П., Воронин Д.В., Вохмянина Н.В. -- СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. -- 130 с.

19. Кащеева Т.К. Биохимические методы пренатальной диагностики дефектов невральной трубки плода / Кащеева Т.К., Лебедев В.М. // Тезисы докладов ХIХ научной сессии, посвященной памяти профессора Д.О.Отта. -- Л, 1990. -- С. 52 - 53.

20. О скринировании беременных на содержание альфа-фетопротеина в крови / Горбунова В.Н., Вахарловский В.Г., Кащеева Т.К. [и др.] // Мат. ХХ научной сессии НИИАГ им. Д.О.Отта. -- Л., 1991. -- С. 42 - 45.

21. Вахарловский В.Г Изменения уровня альфа-фетопротеина в крови беременных при врожденной патологии у плода / Вахарловский В.Г., Кащеева Т.К., Романова Л.В. // 2-й Съезд педиатров и акушеров-гинекологов Молдовы. Кишинев. -- 1993. -- С. 87.

22. Возможные маркеры нарушения развития ЦНС в антенатальный период при анэнцефалии / Арутюнян А.В., Павлова Н.Г., Константинова Н.Н., Павленко А.В., Кащеева Т.К., Лызлова Л.В., Козина Л.С., Русина Е.И., Михайлов А.В., Шелаева Е.В. // Тезисы докладов ХХIII научной сессии НИИАГ РАМН им. Д.О.Отта / Ред. Э.К.Айламазян. -- СПб, 1994. -- С. 32 - 35.

23. Кащеева Т.К. Некоторые белки амниотической жидкости в пренатальной диагностике врожденных пороков и муковисцидоза плода / Кащеева Т.К., Горбунова В.Н., Баранов В.С. //Тезисы докладов Первого (третьего) Росс. съезда мед. генет. -- М, 1994. -- С. 29 - 30.

24. О ранней /пренатальной/ диагностике заболеваний нервной системы у детей / Вахарловский В.Г., Кащеева Т.К., Водейко Г.М., Романенко О.П., Баранов В.С. // Организационные и клинические проблемы детской неврологии. Тезисы докл. -- М.: изд-во АО Руссомед, 1994. -- С. 46 - 48.

25. Пренатальная диагностика хромосомных и моногенных заболеваний у плода / В.С.Баранов, М.В.Асеев, Т.Э.Иващенко, Т.К.Кащеева, Т.В.Кузнецова, В.Г.Вахарловский // «Угрожающие состояния плода и новорожденного. Новые технологии в диагностике и лечении». 1-ый съезд Росс. асс. специалистов перинатальной медицины. Тезисы. 1995. Суздаль. С.276.

26. Пренатальная диагностика врожденных заболеваний в Петербурге / В.Г.Вахарловский, М.В.Асеев, Т.Э.Иващенко, Т.В.Кузнецова, Т.К.Кащеева, В.С.Баранов // 2 Съезд медицинских генетиков Украины. Материалы. Львов.-1995. С.31.

27. Кащеева Т.К. Биохимические сывороточные маркеры в формировании групп высокого риска рождения детей с хромосомными нарушениями и пороками развития плода / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г. // 2 Съезд медицинских генетиков Украины. Материалы. Львов. -- 1995. -- С.75.

28. Клинические признаки болезни Дауна у плода / Вахарловский В.Г., Кащеева Т.К., Кузнецова Т.В., Макеев Е.Ю., Баранов В.С. // Актуальные вопросы физиологии и патофизиологии репродуктивной функции женщины. -- СПб, 1995. -- С. 49 - 50.

29. Кащеева Т.К. Исследование белков сыворотки крови беременных и формирование групп высокого риска патологии у плода / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Финберг Н.Г. // Генофонд населения Санкт-Петербурга и прогнозирование его динамики. Тезисы докл. -- СПб, 1996. -- С. 27 - 28.

30. BB-Isoform of creatine kinase in amniotic fluid as a marker of brain development disorders / Arutjunyan A.V., Pavlova N.G., Konstantinova N.N., Pavlenko A.V., Kascheyeva T.K., Lyzlova L.V., Kosina L.S., Rusina E.I., Mikhailov A.V., Shelayeva E.V. / In: A. Teelken, J. Korf Neurochemistry: cellular, molecular, and clinical aspects. Eur. Soc. Neurochem. Springer, 1997. -- P. 457 - 460.

31. Prenatal biochemical screening in S.-Petersburg federal medical center / Kascheeva T.K., Vakharlovsky V.G., Kuznetzova T.V., Baranov V.S.// 2-nd PECO-EUCROMIC Conference on Prenatal Diagnosis. Budapest. Hungary. June 1-4, 1997. -- P. 56.

32. Исследование содержания альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина в крови матери, опыт селективного скрининга / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Финберг Н.Г., Кузнецова Т.В., Баранов В.С. /Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней. Росс. научно-практ. конф. / Сб. тезисов докл. стенд. сообщ. -- М, 1997. -- С. 141 - 142.

33. Особенности исследования сывороточных маркеров у беременных Санкт-Петербурга / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Кузнецова Т.В., Акопова Ю.В., Гусева М.Е., Карева И.В., Баранов В.С. // V Съезд Росс. Асс. ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии. СПб. -- 1998. -- С.74.

34. Кащеева Т.К. Опыт селективного скрининга маркерных сывороточных белков / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Кузнецова Т.В., Баранов В.С. // Современные медицинские технологии. -- Новосибирск: Альфа-Виста, 1999. -- С. 281-282.

35. Paykacheva Yu.A. Prognostic significance of HCG measurements in IVF program / Paykacheva Yu.A., Kascheeva T.K., Korsak V.S. // Ж. акуш. жен. болезн. -- 1999. -- Т. XLVIII, Suppl.1. -- P. 76.

36. Кащеева Т.К. Использование сывороточных маркеров в оценке риска хромосомных нарушений у плода и патологического течения беременности / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Пайкачева Ю.А /Второй (Четвертый) Росс. съезд мед. генетиков; тезисы докл., ч.2. -- Курск, 2000. -- С. 139 -- 140.

37. Кащеева Т.К. Синдром Дауна у плода после экстракорпорального оплодотворения / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г. // Проблемы репродукции. -- 2000. -- № 3. -- С. 77-78.

38. Kascheeva T. Serum markers in pregnancy after in vitro fertilization / Kascheeva T., Vakharlovsky V., Paikacheva Yu., Arzhanova O. // Eur. J. Hum. Genet. -- 2001. -- V. 9, Suppl. 1. -- P. 228.

39. Клинические особенности синдрома Эдвардса у плода / Вахарловский В.Г., Кащеева Т.К., Кузнецова Т.В., Гусева М.Е., Акопова Ю.В., Баранов В.С. //Акушерство и гинекология. Достижения и пути развития в ХХI веке. Сб. научных трудов. -- 2002, СПб. -- С. 35-39.

40. Некрасова Е.С. Комбинированный ультразвуковой и биохимический скрининг хромосомной патологии плода в первом триместре беременности / Некрасова Е.С., Кащеева Т.К., Коротеев А.Л. // Мед. генет. -- 2003. -- Т. 10. -- С. 430.

41. Белки в пренатальной диагностике врожденных и наследственных заболеваний человека / Кащеева Т.К. [и др.] // Материалы 3-й научн. конф. «Белки - маркеры патологических состояний». Астрахань. -- 2003. -- С. 7-8.

42. Kascheeva T. Pecularities of biochemical markers fluctuation in 130 Down syndrome cases / Kascheeva T., Vakharlovsky V., Baranov V., Vokhmyanina N. // Eur.J.Hum.Genet. -- 2003. -- V.11, Suppl.1. -- P.150.

43. Maternal serum markers in North-West Russia / Kascheeva T., Vakharlovsky V., Vokhmyanina N., Kuznetzova T., Romanenko O., Baranov V. //Down's screening news.- 2003.- V.10, N2. - P.30-31.

44. Prenatal first trimester screening in Saint-Petersburg / Kascheeva T., Nekrasova E., Koroteev A., Kuznetzova T., Baranov V. // Eur. J. Hum.Genet. -- 2004. -- V.12. Suppl. 1. -- P.157.

45. Опыт биохимического скрининга маркерных сывороточных белков у беременных Санкт-Петербурга (1997-2002) / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Гусева М.Е., Вохмянина Н.В., Романенко О.П. // Пренатальная диагностика. -- 2004. -- Т. 3, № 2. -- С. 94 - 98.

46. Биохимический скрининг маркерных сывороточных белков у беременных / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Гусева М.Е., Некрасова Е.С., Вохмянина Н.В., Романенко О.П. // Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга. К 35-летию организации медико-генетического центра. -- СПб, 2004. -- С. 188 - 194.

47. Вахарловский В.Г. Риск болезни Дауна у плода в зависимости от возраста матери / Вахарловский В.Г., Кащеева Т.К., Баранов В.С. // Современные проблемы формирования здоровья человека в перинатальном периоде и детском возрасте / Ред. Н.П.Шабалов. -- СПб, 2004. -- С. 52 - 54.

48. Prenatal Biochemical Screening In Saint-Petersburg / Kascheeva T., Vakharlovsky V., Vokhmyanina N., Kuznetzova T., Romanenko O., Baranov V. // 12-th Int. Clinical Genetics Seminar. 2004. Athens. Greece. Abstracts. P. 30-31.

49. First results combined ultrasound and biochemical screening of fetal chromosomal disorders in the first trimester of pregnancy in Russia / Nekrasova E., Kascheeva T., Koroteev A., Kuznetzova T., Baranov V. // 12-th Int. Clinical Genetics Seminar. 2004. Athens. Greece. Abstracts. P. 29.

50. Пренатальная диагностика в акушерстве / Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Коротеев А.Л. / Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Вып.5.- Новосибирск: Альфа-Виста, 2004.-- С. 81 - 109.

51. Алгоритмы пренатальной диагностики в Санкт-Петербурге / Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К., Асеев М.В., Коротеев А.Л., Вахарловский В.Г., Некрасова Е.С., Романенко О.П., Воронин Д.В., Вохмянина Н.В. / Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Вып.5. -- Новосибирск: Альфа-Виста, 2004.-- С. 29 - 80.

52. Кащеева Т.К. Первый опыт комбинированного биохимического и ультразвукового скрининга в 1-м триместре беременности / Кащеева Т.К., Некрасова Е.С. // Лабораторная диагностика. -- 2004. -- Т. 3. --С. 24 - 25.

53. Кащеева Т.К. О соблюдении принципов проведения биохимического скрининга беременных в Санкт-Петербурге / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Баранов В.С. // Лаборатория. -- 2005. -- № 2. -- С. 16.

54. Кащеева Т.К. Первый опыт комбинированного скрининга в 1-м триместре беременности / Кащеева Т.К., Некрасова Е.С. // Терра медика. -- 2005. --Т.2. -- С. 12 - 14.

55. Kascheeva T.K.The 1st and the 2nd trimesters DS-screening in Saint-Petersburg / Kascheeva T.K., Nikolaeva Yu.A., Krechmar M.V., Nekrasova E.S. // The 7-th Int. Congress of Int. Down Syndrome Screening Group. Abstracts. Amsterdam. -- 2006. -- P.24.

56. Down's syndrome screening in Saint-Petersburg. Ten years experience (1997-2006) / Kascheeva T.K., Nikolaeva Y.A., Vokhmyanina N.A. et al. // Eur. J. Hum. Genet. -- 2007. -- V.15, Suppl.1. -- P.134.

57. Кащеева Т.К. Современное состояние пренатального биохимического скрининга // Клин.-лабор. консилиум. -- 2007. -- №15. -- С. 37 - 41.

58. Кащеева Т.К. Риск рождения ребенка с синдромом Дауна в случае исследования крови матери в первом и во втором триместре беременности / Кащеева Т.К., Николаева Ю.А., Кузнецова Т.В., Баранов В.С. // Современные медицинские технологии / Ред. Масленников А.Б.; Вып. 12.; Новосибирск: Альфа-Виста Н. -- 2008. -- С. 170 - 178.

59. Кащеева Т.К. Пренатальный биохимический скрининг и автоматизированный расчет риска патологии плода / Кащеева Т.К., Баранов В.С., Полынцев Д.Г., Кубайчук А.Б. // Справ. зав. КДЛ. -- 2008. -- № 8. -- С. 24 - 28.

60. Кащеева Т.К. Использование программ пренатального скрининга - возможности и перспективы / Кащеева Т.К., Ивашкина С.Г., Денисова О.В., Гордеев А.С. // Справ. зав. КДЛ. -- 2008. -- Т. 10. -- С.27 - 34.

61. Пренатальный биохимический скрининг в Санкт-Петербурге (1997-2007) / Кащеева Т.К., Николаева Ю.А., Кречмар М.В., Вохмянина Н.В., Романенко О.П., Баранов В.С. // Сб. материалов IV съезда медицинских генетиков Украины. Львов. -- 2008. -- С.32.

62. Кащеева Т.К. Упрощенный метод расчета индивидуального риска рождения ребенка с синдромом Дауна по результатам пренатального скрининга в 1 и 2-м триместрах // Клин.-лабор. консилиум. -- 2008. -- Т. 5. -- С. 33 - 37.

63. Sequential and Integrated prenatal screening for Down syndrome / Kascheeva T.K., Nikolaeva Y.A., Kuznetzova T.V., Baranov V.S. // Eur.J.Hum.Genet.--2008.--V.16,Suppl.2.--P.174.

64. Correction of individual risk estimation for prenatal Down syndrome screening in Saint-Petersburg / Kascheeva T.K., Nikolaeva Y.A., Krechmar M.V., Baranov V.S. // IDSSG. 8-th Int.Congress. 2008. Abstracts book. Vankouver, Canada. P.22-23.

65. Prenatal biochemical screening in Saint-Petersburg / Kascheeva T., Nikolaeva Yu., Koroteev A., Vokhmyanina N., Kuznetzova T., Romanenko O., Baranov V. // Prenat. Diagn. -- 2008. -- V.28, S.1. -- S.60.

Размещено на Allbest.ru