Клинико-морфологические проявления хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии во взаимосвязи с соматопсихическими нарушениями и качеством жизни пациентов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискании ученой степени

Клинико-морфологические проявления хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии во взаимосвязи с соматопсихическими нарушениями и качеством жизни пациентов

14.00.05 - внутренние болезни

доктора медицинских наук

Алексеева Анна Степановна

Томск - 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Белобородова Эльвира Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Черногорюк Георгий Эдинович

доктор медицинских наук, профессор Смирнова Ирина Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Цуканов Владислав Владимирович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава.

Защита состоится « » 2009 года в « » часов на заседании

диссертационного совета Д 208.096.02 при Сибирском государственном медицинском университете по адресу: 634050, г. Томск, Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « » 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Тюкалова Л. И.

Общая характеристика работы

морфологический гепатит цирроз соматопсихический

Актуальность исследования. В последнее время увеличилась заболеваемость хроническими гепатитами и циррозами печени, ведущим этиологическим фактором которых является глобальное распространение с неуклонной тенденцией к росту гепатотропных HBV и HCV-инфекций Серов В.Р., Апросина З.Г., 2004; Ивашкин В.Т., 2005 и употребление алкоголя с вредными последствиями [Хазанов А.И., 2003; Циммерман А.С., 2004]. Проблема хронических гепатитов и циррозов печени, кроме широкого распространения, обусловлена поражением лиц наиболее трудоспособного возраста. В связи с этим восстановление физического, психического и социального статуса больных хроническими заболеваниями печени и улучшение их качества жизни приобретает общегосударственный уровень.

Среди хронических заболеваний, сопровождающихся выраженными соматопсихическими нарушениями, важное место занимает патология печени. Часто нарушения психической сферы бывают первым проявлением хронического гепатита и цирроза печени, сохраняются на всем протяжении заболевания и обуславливают определенные трудности при лечении таких больных. Именно поражение нервной системы оказывает дезадаптирующее влияние на пациентов, определяет клиническую картину, тяжесть течения заболевания и нередко приводит к инвалидизации. При этом мало внимания уделяется практической стороне проблемы - прогнозированию соматопсихических расстройств, изучению различных вариантов отношения пациентов к своей болезни, лечению и реабилитации, что чаще всего остается вне поля зрения клиницистов. Все это подчеркивает важность и актуальность своевременной и адекватной диагностики психических нарушений у больных, находящихся в общесоматических стационарах Корнетов Н.А., 1999; Михайлов Б.В., 2002; Сукиасян С.Г., 2007.

В последние годы отмечена тенденция к увеличению продолжительности жизни больных хроническими заболеваниями печени, улучшение их качества жизни стало одной из основных задач клиницистов. В ходе специальных исследований установлено, что врачи недооценивают негативное влияние на пациента симптоматики хронических заболеваний печени, так как анализируют лишь частоту и выраженность симптомов, а для пациента решающее значение могут иметь те ограничения, которые на него накладывает болезнь Рутгайзер Я.М., Михайлов А.Г., 1999; McColl E., 2004. Все это подчеркивает важность и актуальность исследования качества жизни у больных хроническим гепатитом и циррозом печени. Поэтому общепринятые подходы и методы наблюдения за пациентами дополнились новой методикой исследования, которая заключается в оценке их качества жизни. Оценка качества жизни, сделанная самим больным, является ценным и надежным показателем его общего состояния. Качество жизни пациента обладает независимой прогностической значимостью и является более точным фактором прогноза выживаемости и состояния больного во время лечения, чем общесоматический статус Новик А.А., Ионова Т.И., 2007.

Цель исследования. Определить влияние этиологических, клинико-морфологических характеристик хронических гепатитов и циррозов печени на частоту возникновения и структуру соматопсихических нарушений; выявить факторы, влияющие на качество жизни пациентов.

Задачи исследования.

1. Исследовать психологические и личностные особенности у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени вирусной, алкогольной и сочетанной этиологии.

2. Определить взаимосвязи выявленных соматопсихических нарушений у больных гепатитом и циррозом от длительности действия основных этиологических факторов (персистенции вирусов HBV, HCV и алкоголизации).

3. Определить взаимосвязи выявленных соматопсихических нарушений у больных гепатитом и циррозом от тяжести заболевания (выраженности синдрома цитолиза, гистологической активности, фиброзообразования в печени).

4. Исследовать трофологический статус и энергетический обмен (метаболизм лептина) у больных циррозом печени различной этиологии, оценить связь с состоянием психического статуса пациентов.

5. Исследовать показатели метаболизма серотонина и определить взаимосвязь с психическими нарушениями у больных гепатитом и циррозом печени.

6. Оценить функциональное состояние головного мозга (ЭЭГ) у больных циррозом печени различной этиологии.

7. Оценить при аутопсии морфологическое состояние головного мозга у больных циррозом печени различной этиологии.

8. Исследовать показатели качества жизни у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени вирусной, алкогольной и сочетанной этиологии.

9. Выявить факторы, влияющие на качество жизни у больных гепатитом и циррозом различной этиологии.

10. Оценить влияние психического статуса пациентов на качество жизни пациентов с хроническим гепатитом и циррозом печени.

Научная новизна. Впервые у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии определены наиболее важные клинические проявления соматопсихических нарушений с учетом этиологии, длительности и тяжести заболевания. В 60% у обследованных больных наблюдалось формирование невротического типа личности с доминированием ипохондрических, депрессивных или истерических проявлений с высоким уровнем личностной тревожности. Отмечен высокий удельный вес выявления пограничных психических состояний: субсиндромальной (40%) и соматизированной (20-30%) депрессии.

Впервые были установлены взаимосвязи клинико-морфологических характеристик заболевания с личностно-типологическими особенностями пациента и определено воздействие выявленных соматопсихических нарушений на субъективные клинические симптомы гепатита и цирроза. Дана оценка влияния психического статуса пациентов на уровень качества жизни.

Впервые показаны особенности развития соматопсихических нарушений при гепатитах и циррозах печени в зависимости от этиологии заболевания (вирусной, алкогольной и сочетанной). Получены приоритетные данные, что возникновение и формы соматопсихических нарушений у больных в генезе заболевания у которых играет роль HBV и HCV-инфекция, определяется длительностью вирусного инфицирования и типом вируса.

Впервые было выявлено, что выраженность соматопсихических нарушений и ухудшение показателей качества жизни у пациентов с гепатитом и циррозом зависят от тяжести заболевания: выраженности синдрома цитолиза, гистологической активности и стадии фиброзообразования в печени.

Практическая значимость. В результате исследования получены данные о частоте встречаемости и структуре соматопсихических нарушений у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии. Соответствующая коррекция выявленных нарушений позволит повысить эффективность лечебных мероприятий и улучшить качество жизни пациентов. Показатели концентрации лептина в крови адекватно отражают состояние энергетического обмена и трофологического статуса у больных циррозом печени. Уровень содержания лептина в крови снижается по мере увеличения у пациентов трофологической недостаточности. Определение концентрации серотонина в крови может быть включено в комплекс показателей, оценивающих функциональную недостаточность печени: повышенный уровень серотонина наблюдается при более тяжелом течении гепатита и цирроза. Метод электроэнцефалографического исследования у пациентов с циррозом печени имеет диагностическое и прогностическое значение, служит критерием для оценки текущего клинического состояния пациента и позволяет выявить степень тяжести цирроза и выраженность печеночной энцефалопатии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Соматопсихические проявления у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии характеризуются формированием невротического типа личности с доминированием ипохондрических, депрессивных или истерических проявлений с высоким уровнем личностной тревожности (эмоциональной лабильности). Отмечен большой удельный вес выявления пограничных психических состояний: высокой реактивной тревоги, субсиндромальной и соматизированной депрессии.

2. У больных хроническим гепатитом и циррозом печени выявлена взаимосвязь степени выраженности соматопсихических нарушений с длительностью персистенции вирусной инфекции и длительностью злоупотребления алкоголем. Психическое состояние пациентов зависит от выраженности синдрома цитолиза, гистологической активности воспаления и стадии фиброзообразования в печени, степени выраженности трофологической недостаточности и печеночной энцефалопатии.

3. Проявления печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени нашли свое отражение в нарушении биоэлектрической активности головного мозга и в морфологических признаках поражения головного мозга при аутопсии.

4. Ухудшение качества жизни при хронических гепатитах и циррозах печени связано со снижением уровня таких социальных и личностных параметров жизнедеятельности как выполнение оплачиваемого труда, участие в общественной жизни, невозможностью полноценного отдыха, половой активностью, что проявляется снижением энергичности, нарушением сна, эмоциональными реакциями. Определена зависимость показателей качества жизни от этиологии гепатитов и циррозов печени, длительности и тяжести их течения, и в значительной степени от соматопсихических нарушений.

Внедрение в практику. Основные результаты настоящей работы внедрены в лечебно-диагностический процесс отделения гастроэнтерологии Областной клинической больницы г. Томска, Основные результаты работы используются в учебном процессе на кафедре терапии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов.

По результатам работы получено 3 патента на изобретение с внедрением их в практику: «Способ диагностики стадии хронизации гепатита» (№ 2291440, 10.01.2007); «Способ диагностики цирроза печени» (№ 22914441, 10.01.2007); «Способ диагностики печеночной энцефалопатии» (№ 2312599, 20.12.2007).

Апробация работы. Основные положения работы докладывались на 10-й, 11-й, 12-й, 13-й Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2005-2007); на 8_м Международном Славяно-Балтийском форуме (Санкт-Петербург, 2006); на 5-й и 6-й Восточно-Сибирских гастроэнтерологических конференциях «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2005, 2006); на I съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» (Сочи, 2005); на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); на II Российско-Германском форуме Коха-Мечникова «Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови менеджмент в здравоохранении» (Томск, 2007); на 3_й, 4_й, 5_й, 6_й, 7-й, 8-й Областных научно-практических конференциях «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (Томск, 2005-2009); на 14-й, 15-й, 16-й Российских научно-практических конференциях «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2006-2008); на междисциплинарной региональной научно-практической конференции «Психические расстройства в общелечебной сети» (Томск, 2009); на проблемной комиссии «Внутренние болезни» Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 43 научных работы: 38 статей из них 12 в рубриках, рекомендованных ВАК РФ; издано 2 монографии.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 350 страницах, содержит 123 таблицы и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 537 источников, из них 243 отечественных и 294 иностранных.

Характеристика клинического материала. В работе представлены результаты обследования 347 пациентов, госпитализированных в отделение гастроэнтерологии Областной клинической больницы г. Томска в период с 2004 по 2007 годы. Критериями включения больных в настоящее исследование служили положительные результаты на выявление маркеров вирусных гепатитов В и С в сыворотке крови и наличие алкогольного анамнеза. У всех пациентов, вошедших в исследование, было установлено поражение печени, диагностированное на стадии хронического гепатита (208 больных - 59,9%) и цирроза печени (139 больных - 40,1%). Согласно поставленным задачам все пациенты по этиологии заболевания были разделены на три основные группы.

Таблица 1. Распределение пациентов по группам в зависимости от этиологии заболевания

Примечание: Здесь и далее в таблицах применяются сокращенные обозначения групп:

ХГС - хронический гепатит С, ХГВ - хронический гепатит В, Алк - злоупотребление алкоголем,

Вир - выявлены маркеры вирусов гепатита при отрицательной ПЦР.

При положительных результатах ПЦР вирусное поражение расценивалось как ведущий этиологический фактор (группа I), а на фоне токсического действия алкоголя - сочетанный генез заболевания (группа II). Отдельно была выделена группа пациентов с развитием заболевания печени вследствие злоупотребления алкоголем (III группа).

Вирусное поражение печени было установлено почти в половине случаев (42,1%), причем HCV инфекция (подгруппа 1) встречалась в 2,3 раза чаще, чем HBV (подгруппа 2). Сочетанная этиология поражения печени (вирус+алкоголь) выявлялась у трети обследованных пациентов (подгруппа 3 и 4). Алкогольный генез заболевания наблюдался в 30% случаев, причем у большинства из этих больных (77,2%) алкоголь явился «изолированным» этиологическим фактором поражения печени (подгруппа 6) и у 1/4 пациентов при алкогольном генезе заболевания были выявлены положительные серологические маркеры вирусных гепатитов при отрицательных результатах ПЦР (подгруппа 5). У 22 (6,3%) больных за время наблюдения наступил летальный исход. В исследование вошли пациенты в возрасте от 16 до 68 лет (средний возраст обследованных составил 40,9±13,8 лет), мужчин было 240 (62,0%), женщин - 147 (38,0%). У всех больных подробно выяснялся вирусологический анамнез с установлением возраста, длительности и пути инфицирования, а также алкогольный анамнез (доза этанола, возраст и длительность злоупотребления). Средний возраст, при котором происходило инфицирование пациентов, составил 29,810,4 лет. Длительность течения вирусной инфекции в общей клинической группе больных в среднем составила 12,2 ± 8,1 лет. Пациенты начинали злоупотреблять спиртными напитками в возрасте от 11 до 56 лет. Длительность алкоголизации была от 1 года до 40 лет (со средними значениями 14,17,5 лет во всех группах обследованных больных). Доза употребляемого этанола в неделю колебалась от 180 до 2100 г (более высокие средние значения были установлены в группе пациентов с «изолированным» алкогольным поражением печени - 828,0 г этанола в неделю).

Методы исследования

Комплекс исследований, необходимый для решения поставленных в диссертационной работе задач, включал анализ клинико-эпидемиологических, анамнестических данных; определение биохимических показателей сыворотки крови, ключевых параметров иммунной системы, обмена серотонина и лептина; проведение специфической диагностики вирусных гепатитов, патоморфологическое изучение биоптатов печени. В работе также исследовалось функциональное состояние головного мозга с помощью ЭЭГ метода, проводилась оценка результатов морфологического исследования головного мозга и печени при аутопсии. Кроме этого был изучен нутриционный статус больных.

Для оценки психологического статуса пациентов использовался тест СМИЛ (стандартизированный многофакторный опросник для исследования личности), который характеризует в совокупности индивидуально-типологические свойства испытуемого и устанавливает тип реагирования на болезнь. Для оценки уровня тревожности применялась шкала Спилбергера-Ханина, включающая реактивную тревожность, которая характеризуется напряжением, беспокойством, нервозностью и личностную тревожность, определяющую устойчивую склонность воспринимать большой круг ситуаций как угрожающий, реагировать на такие ситуации состоянием тревоги. Опросник Бека (самооценка уровня депрессии) использовался для диагностики депрессивных состояний. Для изучения качества жизни больных применялись: тест КНЦ РАМН, модифицированный Я. Н. Рутгайзер, направленный на оценку отношения пациента к изменениям в жизни, связанных с болезнью и «Ноттингемский профиль здоровья», позволяющий детализировать характер изменений параметров качества жизни по основным сферам жизнедеятельности человека

Статистические методы анализа материала

Для проведения статистической обработки фактического материала использовали статистический пакет SAS 8.0 (SAS Inc., США).

Анализ количественных данных. Проверку на нормальность распределения фактических данных проводили с помощью критерия Шапиро-Вилка. Результаты представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me, Q₁-Q₃), и среднего ± стандартное отклонение (M±SD). При проведении сравнений независимых выборок, при количестве групп = 2 в случае нормального распределения и равных дисперсий в группах применяли t-критерий Стьюдента для независимых наблюдений или критерий Аспера-Уолча при неравенстве дисперсий; при отклонении распределения от нормального применяли критерий Манна-Уитни. При количестве выборок более 2, во избежание эффекта множественных сравнений, в случае нормального распределения применяли дисперсионный анализ или его непараметрический аналог - H-критерий Краскала-Уоллиса и при достоверных межгрупповых различиях, для попарных сравнений применяли критерий Данна и Z-критерий Краскала-Уоллиса. Для определения взаимосвязи между переменными вычисляли коэффициенты корреляции: при соответствии нормальному закону распределения - r (Пирсона), при несоответствии нормальному закону распределения или бальных оценках - R Спирмена (R(r) < 0,5 - отсутствие взаимосвязи; 0,75 > R(r) ? 0,5 - средняя сила взаимосвязи; R(r) ? 0,75 - сильная взаимосвязь).

Анализ качественных данных. Для определения взаимосвязи между качественными переменными проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия согласия х2 (при объеме выборки более 50 и частотах более 5) или (при невыполнении этих требований) точный критерий Фишера. При размерностях таблиц больше чем 2х2, при достоверных различиях эмпирических форм распределения изучаемых признаков при попарных сравнениях применяли точный критерий Фишера с поправкой Бонферрони.

Результаты исследования и их обсуждение

При диагностированном хроническом гепатите в половине случаев (52,9%) был установлен изолированный вирусный генез заболевания, при ведущем значении HCV-инфекции (69,2%), у трети пациентов (31,2%) - сочетанная этиология поражения печени (вирус + алкоголь). И только в 15,9% случаев при диагнозе хронического гепатита был выявлен изолированный алкогольный генез поражения печени. При диагностированном циррозе печени подавляющее большинство пациентов имели в этиологии развития конечной стадии заболевания алкогольный фактор (74,1%). Почти в половине случаев (48,9%) отмечалось изолированное алкогольное поражение печени, у четверти больных в основе цирроза был сочетанный (вирус+алкоголь) (25,2%) и вирусный (27,9%) генез поражения печени с равной долей HCV и HBV инфекций. Таким образом, анализ этиологической структуры заболеваний печени показал, что в настоящее время, ведущее значение в генезе поражения печени имеют два этиологических фактора: HCV-инфекция - основная причина ХГ и изолированное действие этанола, обусловливающее самую высокую частоту развития ЦП.

При анализе данных проведенного исследования было установлено, что независимо от генеза ХГ (вирусного, сочетанного или алкогольного) клинические проявления поражения печени (на основании жалоб пациентов) оказались крайне схожими, ведущими синдромами были болевой, диспептический и астенический. В результате исследования установлено, что частота встречаемости клинических синдромов достоверно чаще наблюдалась у пациентов с алкогольным гепатитом.

Результаты объективного обследования пациентов с хроническим гепатитом позволили установить клинические проявления патологического процесса в зависимости от этиологии поражения печени. Выявлено, что синдром гепатомегалии отмечался у 20% пациентов с ХГ вирусного генеза, причем, в основном, это было умеренное увеличение печени. Желтуха и спленомегалия оказались нехарактерными для вирусного гепатита (отмечались соответственно в 10,9% и 13,6% случаев). Пациенты с хроническим вирусным гепатитом, злоупотребляющие алкоголем, отличались высокой частотой выявления у них гепатомегалии (61,6 %) и в 2 раза чаще, чем при изолированном течении вирусных гепатитов у них встречался синдром желтухи и спленомегалии (20,0% и 26,2% соответственно). Для ХГ алкогольного генеза были характерны самая высокая частота гепатомегалии (81,9%, в половине случаев увеличение печени носило выраженный характер) и синдрома желтухи (39,4%).

При анализе внепеченочных проявлений заболевания при вирусных гепатитах установлена достаточно высокая частота встречаемости суставно-мышечного синдрома, а характерными проявлениями для алкогольного гепатита были нефропатия и полинейропатия. У пациентов с ХГ различной этиологии при инструментальном исследовании выявлялись внепеченочные проявления со стороны желудка и желчного пузыря. На стадии ХГ при вирусном генезе поражения в 20% случаев наблюдались эрозивные повреждения верхних отделов ЖКТ и гипотонии желчного пузыря. Наиболее часто они встречались при гепатитах сочетанного и алкогольного генеза (у трети - эрозивный гастрит, дуоденит и гипотония желчного пузыря, а в половине случаев - рефлюкс-эзофагит и реактивный холецистит). Поражение почек в виде нефропатии с мочевым синдромом наблюдалось у 1/3 пациентов с алкогольным гепатитом, что является закономерным, учитывая системное действие алкоголя на организм. Необходимо отметить, что изменения лабораторных показателей, свидетельствующих о поражении почек, при изолированном течении HCV- и HBV-инфекции были установлены в единичных случаях (3,6%). А сопутствующие заболевания одинаково часто встречались во всех наблюдаемых группах: язвенная болезнь у четверти пациентов, хронический описторхоз у трети больных, ЖКБ у каждого 10, а ожирение у 1/5 обследованных больных.

Анализ лабораторных показателей у пациентов с ХГ различного генеза позволил выделить ведущие биохимические синдромы.

Таблица 2. Основные биохимические синдромы у пациентов с гепатитом различной этиологии

В результате проведенного исследования было установлено, что при гепатите вирусной этиологии у каждого третьего больного отсутствовали биохимические синдромы, указывающие на поражение печени. Синдром цитолиза умеренного характера наблюдался у 2/3 (во всех случаях при коэффициенте де Ритиса менее 1), а иммуновоспалительный синдром у 1/3 пациентов с ХВГ. Синдром холестаза не характерен для поражения печени вирусного генеза. Синдром гипербилирубинемии встречался лишь у 13,6% пациентов с изолированным течением ХВГ и был обусловлен в основном повышением непрямой фракции маркера, при этом гипербилирубинемия во всех случаях имела незначительный характер (с максимальным значением не боле 45 мкмоль/л). У пациентов с ХВГ в сочетании со злоупотреблением алкоголя при сравнении с изолированным вирусным генезом заболевания, достоверно чаще регистрировался синдром цитолиза, который выявлялся у большинства пациентов (75,4%), с достоверно более высокими значениями обоих печеночных ферментов. Необходимо подчеркнуть, что при сопутствующем злоупотреблении алкоголем у всех пациентов определялись изменения тех или иных показателей биохимии крови, причем с высокой частотой выявления синдрома цитолиза, что является отличительным признаком, так как при вирусной этиологии ХГ в 30% случаев не было установлено биохимических синдромов, указывающих на поражение печени. У пациентов с алкогольным ХГ достоверно (р0,05) чаще отмечались синдромы цитолиза (84,8%) с преобладанием митохондриального «печеночного» фермента (коэффициент де Ритиса более 1) и холестаза (56,7%), причем с быстрой нормализацией активности трансаминаз и с более длительным сохранением синдрома холестаза. Также для алкогольного ХГ было характерным достоверное снижение альбумина и повышение холестерина, что свидетельствует о более тяжелом течении заболевания. Необходимо отметить, что при изолированном алкогольном генезе ХГ в 1/4 случаев не было выявлено каких-либо изменений со стороны анализируемых лабораторных показателей, когда диагноз пациентам был поставлен на основании синдрома гепатомегалии и алкогольного анамнеза.

Как уже было отмечено выше, почти у 40% пациентов, вошедших в исследование при первичном обращении, был диагностирован цирроз печени. При сравнительном анализе возрастных аспектов у больных ЦП не было установлено достоверных различий в возрасте развития стадии цирроза при различной этиологии заболевания, что, безусловно, заставляет задуматься о роли изучаемых этиологических факторов в скорости прогрессирования фиброза в печени.

Таблица 3. Распределение пациентов с циррозом печени по классам тяжести (Child-Pugh)

Анализ распределения пациентов соответственно классам тяжести цирроза достоверно показал, что алкогольный ЦП протекает тяжелее, чем ЦП вирусной и сочетанной этиологии, так как в группе больных с алкогольным генезом заболевания классы В и С встречались у подавляющего большинства пациентов (в 70,6% случаев), при этом конечная стадия ЦП (класс С) выявлялась у 64,6% больных. Не было установлено влияния наличия серологических маркеров вирусных гепатитов на тяжесть течения алкогольного ЦП, напротив декомпенсированный цирроз печени (класс В, С) в 3 раза чаще встречался при изолированном алкогольном поражении печени.

В результате анализа основных клинико-лабораторных синдромов при ЦП различного генеза было установлено, что у большинства больных с HCV генезом ЦП был выставлен класс А по Child-Pugh, с HBV этиологией - класс В. Клиническая характеристика пациентов с вирусным ЦП в зависимости от этиологии заболевания не имела достоверных различий по основным клинико-лабораторным синдромам и при оценке тяжести течения заболевания. Однако, у них в отличие от больных ЦП, злоупотребляющих алкоголем, достоверно чаще выявлялось ВРВП (у всех обследованных пациентов, причем в половине случаев выраженное расширение). При вирусном ЦП значительно чаще отмечались биохимические синдромы иммуновоспалительный и холестаза (только за счет повышения щелочной фосфотазы). В периферическом анализе крови определялась выраженная тромбоцитопения, а в иммунном статусе увеличение циркулирующих иммунных комплексов. Перечисленные проявления у больных циррозом вирусной этиологии обусловлены аутоиммунным механизмом повреждения печени гепатогенными вирусами, которое усиливалось циркулирующими в крови иммунными комплексами. Необходимо отметить и высокую летальность среди пациентов с вирусным ЦП (в 36,4%): летальный исход наступил у всех больных с тяжестью заболевания, соответствующего классу С, от прогрессирующей печеночной недостаточности.

При сочетанном ЦП более тяжело протекало заболевание с HCV этиологией, классы В и С по Child-Pugh наблюдались у 40% пациентов этой группы. Однако не было установлено различий в тяжести течения заболевания при сравнении их с ЦП изолированного вирусного генеза. Была выявлена только бульшая частота (40%) тяжести синдрома энцефалопатии (III-IV степени) при ЦП сочетанной этиологии, что является закономерным, учитывая отдельный вклад алкоголя в данное клиническое проявление. Сочетанный генез ЦП не влиял на смертность пациентов, так как больные этих групп придерживались режима строгого отказа от приема алкоголя со времени установления диагноза цирроза.

Большинство больных с алкогольным генезом цирроза отличались значительной тяжестью течения заболевания (у 64,6% пациентов установлена конечная стадия ЦП - класс С по Child-Pugh). Из внепеченочных проявлений, что закономерно, у больных ЦП, злоупотребляющих алкоголем (сочетанный и алкогольный генез заболевания) чаще отмечались полинейропатия (в 1,7 раза), поражение почек (в 2,5 раза), эрозивный гастрит, дуоденит и рефлюкс-эзофагит (в 2 раза) в отличие от пациентов с ЦП вирусной этиологии. У подавляющего большинства (70,5%) больных алкогольным ЦП определялась гепатомегалия, причем в половине случаев - выраженная. Желтуха (в основном, за счет прямого билирубина) была с более высокими средними показателями билирубинемии. Летальный исход имел место в большинстве случаев (45,5%) только при продолжении употребления алкоголя, при строгом отказе от приема алкоголя ЦП протекает достаточно благоприятно.

Сравнительный анализ летальности у пациентов с вирусным и алкогольным генезом заболевания позволил сделать заключение, что, несомненно, в отношении неблагоприятного прогноза, более опасна вирусная этиология (летальный исход наступил в 22,2% случаев от всех ЦП вирусного генеза, что в 2,5 раза чаще, чем при алкогольном ЦП - 8,8%).

В настоящей работе пункционная биопсия печени проводилась 215 пациентам. По данным световой микроскопии биоптатов была установлена степень гистологической активности воспаления (ИГА) в печени и стадия фиброза.

Таблица 4. Данные морфологического исследования биоптатов печени

По данным морфологического исследования ткани печени изолированное течение хронических вирусных гепатитов (HCV и HBV этиологии) характеризуется в половине случаев слабой степенью гистологической активности процесса (48,7%) и наличием только I стадии фиброза (49,6%). Умеренная активность процесса была установлена более чем у трети пациентов и высокая - у каждого шестого больного. У 30% пациентов выявлялся умеренный и в 20% случаев тяжелый фиброз (III-IV стадии) в печени.

Для выявления факта влияния на тяжесть поражения печени данных вирусологического анамнеза и характеристик вируса, основные морфологические показатели были проанализированы в работе с учетом возраста инфицирования пациентов и длительности течения вирусного процесса, а также пола обследованных больных. Кроме того, при анализе учитывался путь заражения, генотип, вирусная нагрузка HCV и дополнительное наличие HBcor антител.

При анализе анамнестических данных было установлено, что возраст пациента в момент инфицирования вирусными гепатитами влияет на степень активности воспалительного процесса в печени и тяжесть фиброза. При распределении больных ХВГ с учетом возраста инфицирования до и после 40 лет было отмечено, что с увеличением возраста (после 40 лет) инфицирования больных вирусами гепатита достоверно нарастала стадия фиброза печени. При рассмотрении всех пациентов с ХВГ, который протекал как изолированно, так и в сочетании с злоупотреблением алкоголя было установлено, что при инфицировании после 40 лет ЦП развивается в 2 раза чаще.

В результате исследования было отмечено, что на тяжесть поражения печени влияла длительность персистирования вирусов HBV, HCV более 10 лет. Для изолированного вирусного генеза заболевания в работе установлен определенный временной рубеж - 10 лет, по истечению которого у большинства пациентов наблюдалось более тяжелое поражение печени. Так, при распределении пациентов с учетом длительности заболевания до 10 лет и более, отмечалось, что достоверно чаще при персистировании вирусов гепатита свыше 10 лет у пациентов наблюдались умеренная и высокая активность процесса (32,5% и 66,7% соответственно), а также тяжелый фиброз (стадия III-IV) печени (14,5% и 36,7% соответственно). То есть, результаты исследования показали, что вирусный генез поражения печени с течением времени имеет прогрессирующий характер, причем процесс фиброзообразования в печени при вирусной этиологии заболевания, в основном, происходит на фоне высокой активности процесса. Это подтверждается и установленной в исследовании именно при вирусной этиологии поражения печени, высокой корреляцией между ИГА процесса и степенью фиброза (r=0,689; р<0,001).

Было установлено, что пол обследованных пациентов с ХГ вирусной этиологии не влияет на степень активности гепатита и тяжесть фиброза в печени, но при этом достоверно (р0,05) отмечалось развитие более тяжелого фиброза у женщин в сравнении с мужчинами.

В результате проведенного исследования было установлено, что на тяжесть поражения печени при вирусном и сочетанном течении ХГ влияет путь инфицирования вирусами гепатита. Так, было выявлено, что при инфицировании в результате гемотрансфузий и донорства достоверно чаще (в 3 раза) у пациентов был диагностирован ЦП в сравнении с заражением путем внутривенной наркомании (в 38,1% и в 12,7% случаев соответственно). При этом не было установлено зависимости степени активности процесса и тяжести фиброза печени от характеристик вируса HСV: генотипа и вирусной нагрузки, не выявлено и отягощающего влияния на тяжесть поражения печени дополнительного присутствия HBcor антител в сыворотке крови при активной HСV-инфекции.

Сопоставление данных анамнеза с результатами морфологического исследования ткани печени позволило установить динамику средней прогрессии фиброзообразования в печени при изолированном течении ХГ вирусной этиологии. Так, I стадия фиброза формируется в среднем через 6,7 лет после факта инфицирования HBV и HCV, II стадия - через 8,1 лет, III стадия - через 10,5 лет и цирроз печени - через 19,2 лет. В результате данного исследования, ориентируясь на выводы о средней скорости прогрессирования фиброза в печени при хроническом течении вирусных гепатитов и, предполагая, что интенсивность фиброзообразования в печени не изменяется со временем Poynard, T., 1997, были установлены варианты течения ХВГ. Более чем у 1/5 пациентов (22,1%) с вирусным гепатитом наблюдался быстропрогрессирующий вариант течения заболевания, когда умеренный фиброз (II стадия) был сформирован в течение 5 лет и менее, а тяжелый фиброз (III-IV стадия) - в течение 10 лет и менее персистирования вирусов в организме. У половины пациентов (52,2%) был выявлен среднепрогрессирующий вариант течения ХВГ, когда умеренный фиброз был установлен в среднем через 10 лет от начала инфицирования. И у каждого четвертого пациента (25,7%) отмечалась медленная прогрессия заболевания, когда при длительности инфицирования 20 лет и более устанавливалась I или II стадия хронизации процесса.

При анализе влияния алкогольного фактора на течение ХВГ в результате исследования было установлено, что потребление этанола в высоких дозах (среднее количество употребляемого пациентами этанола в неделю составило 645,3 г) и продолжительное по времени (10,6 лет) значительно отягощает течение HBV и HCV -инфекций, обусловливая высокую активность процесса в печени, а также развитие достоверно более тяжелого фиброза. При сочетанной этиологии поражения печени в большинстве случаев выявлялась умеренная активность гепатита (43,3%) и отмечалось увеличение в 1,5 раза (29,9%) количества больных с более тяжелым фиброзом (III-IV стадия). В результате проведенного исследования было отмечено, что сопутствующее злоупотребление алкоголем в условиях выявленных высоких доз потребляемого этанола (в среднем около 90 г в день - показатель установлен в соответствии с недельной дозой) способствовало достоверному увеличению доли пациентов с быстропрогрессирующим вариантом течением заболевания, которое было установлено почти у половины больных (40,3%) с сочетанной этиологией поражения печени. В подтверждении этого в исследовании также было доказано, что сопутствующее злоупотребление алкоголем приводит к значительному и достоверному сокращению срока, необходимого для формирования ЦП (в 1,5 раза) в сравнении с изолированным вирусным генезом поражения печени. Так, при сочетанной этиологии заболевания цирроз в среднем был сформирован за 13,0 лет, а при изолированном течении ХВГ - за 19,2 лет, что, безусловно, подтверждает отягощающее влияние алкоголя на течение вирусных гепатитов и говорит о тревожных результатах достаточно быстрого развития ЦП при алкоголизации пациентов.

Поражение печени у пациентов с алкогольным гепатитом, где этанол явился единственным этиологическим фактором повреждения, оказалось самым тяжелым в сравнении с другим генезом заболевания. У большинства пациентов (62,9%) с алкогольным гепатитом была установлена тяжелая (III-IV) стадия фиброза. Наличие серологических маркеров вирусных гепатитов на фоне ведущего этиологического значения алкоголя не влияло на тяжесть поражения печени. Фиброз печени при алкогольном генезе заболевания оказался даже более тяжелым, чем при сочетании факторов повреждения печени в виде вируса и алкоголя. Это, по-видимому, связано с более отягощенным у них алкогольным анамнезом: с крайне высокой дозой употребляемого этанола в среднем 1200 г/этанола в неделю и при значительной продолжительности злоупотребления алкоголем 18,4 года. И, безусловно, алкоголь в высоких дозах, как фактор повреждения, показал себя значительно более агрессивным агентом в сравнении с вирусами HBV, HCV. В группе пациентов с алкогольным гепатитом почти в 3 раза чаще, чем при вирусной этиологии ХГ определялась умеренная степень активности гепатита (в 62,9%) и в 3,5 раза чаще стадия цирроза (45,7%).

Тщательный анализ анамнестических данных, касающихся злоупотребления алкоголем, четко показал значимую роль в тяжести токсического поражения печени дозы потребляемого этанола и длительности алкоголизации, как при изолированном действии алкогольного фактора, так и сочетанной этиологии заболевания. Кроме того, в работе было установлено, что более тяжелое поражение печени при действии этанола наблюдается в случае начала злоупотребления спиртными напитками в более позднем возрасте.

Дальнейший анализ течения заболевания алкогольной и сочетанной этиологии позволил установить зависимость тяжести поражения печени от пола пациента. В результате исследования было отмечено, что алкоголь наиболее значительно повреждал печень у женщин, обусловливая более тяжелый фиброз в сравнении с мужчинами, как при сочетанном, так и при изолированном алкогольном гепатите. У женщин, злоупотребляющих алкоголем, более тяжелое поражение печени, происходило при достоверно меньшей (в 1,5 раза) длительности алкоголизации (12,7 лет), более низкой (в 2 раза) дозе потребляемого алкоголя (75 г/этанола в день) и с началом алкоголизации в более позднем возрасте (в 35,2 лет, на 10 лет позже). Анализируя данные алкогольного анамнеза у обследованных пациентов, необходимо подчеркнуть, что в результате проведенного исследования были установлены крайне высокие дозы и длительность злоупотребления алкоголем, как при сочетанной этиологии заболевания, так и с изолированным действием токсического фактора. Выявленные в исследовании дозы потребляемого этанола превышают установленные токсические дозы и длительность алкоголизации, опасные по развитию ЦП.

Одной из задач проведенного исследования было изучение трофологического (нутриционного) статуса больных ЦП и нарушения у них энергетического обмена. Так как печень служит центральным органом метаболизма белков, жиров и углеводов, то при циррозе происходит выраженное нарушение обмена основных питательных веществ и развивается трофологическая недостаточность (ТН).

Оценка трофологического статуса проводилась с помощью антропометрических показателей, включающих индекс массы тела (ИМТ), окружность мышц плеча (ОМП), толщину кожно-жировой складки над трицепсом (КЖСТ) и лабораторных методов исследования, состоящих из определения сывороточного уровня альбумина и абсолютного числа лимфоцитов. По толщине КЖСТ можно получить представление о запасах жира в организме. Значение КЖСТ менее 9,5 мм у мужчин и 13 мм у женщин указывает на энергетическую недостаточность. Белковый статус оценивается по состоянию соматического (определение ОМП) и висцерального (содержание альбумина и лимфоцитов) пулов белка. Значение ОМП менее 23 см у мужчин и 21 см у женщин, а также снижение альбумина крови ниже 35 г/л и лимфоцитов менее 1800 в мкл свидетельствует о наличии белково-энергетической недостаточности (БЭН).

В результате проведенного исследования достоверных различий показателей, отражающих недостаточность белка (ОМП, количество альбуминов) и запаса жира (КЖСТ) в организме, у пациентов с ЦП в зависимости от этиологии заболевания получено не было. За исключением снижения содержания висцерального пула белка, определяемого по содержанию абсолютного числа лимфоцитов и характеризующего состояние иммунной системы, которое статистически значимо (р0,01) было ниже у пациентов с вирусным и сочетанным ЦП в отличие от больных алкогольным циррозом, что, по-видимому, обусловлено непосредственным иммуносупрессивным действием вирусов HBV и HCV. Белково-энергетическая недостаточность у больных ЦП была установлена в 80% случаев, причем почти у 40% пациентов - средней степени тяжести. Значительно чаще встречающаяся БЭН у больных ЦП в нашем исследовании обусловлено тем, что в стационар обычно поступают пациенты с более тяжелым течением цирроза (64% составили больные ЦП класса В и С по Child-Pugh).

Было установлено, что с декомпенсацией цирроза печени у обследованных пациентов увеличивалась БЭН вследствие истощения соматических и висцеральных белков, а также запасов жира в организме.

Таблица 5. Показатели трофологического статуса у больных циррозом печени в зависимости от тяжести заболевания (Ме; Q₁:Q₃)

Определялись обратные взаимосвязи между тяжестью цирроза печени и основными показателями трофологического статуса: КЖСТ (r=-0,327; р=0,01), ОМП (r=-0,368; р=0,001) и количеством альбуминов (r=-0,674; р0,001), то есть с декомпенсацией ЦП нарастала белково-энергетическая недостаточность. Средние показатели ИМТ у пациентов во всех группах соответствовали избыточному питанию. Больные с декомпенсированным циррозом (класс С по Child-Pugh) визуально были истощены, что подтверждалось статистически значимым (р0,001) снижением содержания белка, как соматического, так и висцерального пулов, уменьшением в 1,3 раза запасов жира в организме и развитием более тяжелой БЭН. Избыточное питание (по ИМТ) у пациентов с ЦП в стадии декомпенсации объясняется наличием более выраженного отечно-асцитического синдрома вследствие снижения синтеза плазменных белков, приводящее к падению уровня циркулирующих протеинов, что клинически проявлялось периферическими отеками и асцитом.

Был проведен анализ зависимости нутриционного статуса у больных ЦП от длительности инфицирования вирусами HBV и HCV и продолжительности алкоголизации. При персистировании вирусов гепатита более 10 лет статистически значимо (р=0,01) наблюдалось истощение висцерального пула белков (белков крови и внутренних органов) у пациентов с вирусной и сочетанной этиологией ЦП. Развивающаяся при этом белковая недостаточность сопровождается снижением синтеза плазменных белков, что клинически проявляется отечно-асцитическим синдромом. При продолжительности алкоголизации более 10 лет статистически значимо (р=0,04) отмечалось снижение соматического пула белков (белков скелетных мышц) у больных с алкогольным и сочетанным циррозом. Развивающаяся при этом белковая недостаточность сопровождается снижением синтеза белка в мышцах, что приводит к мышечной атрофии.

Известно, что содержание лептина в крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани и может изменяться при нарушениях энергетического баланса. Учитывая наличие у больных ЦП трофологической недостаточности и в связи с тем, что лептин влияет на механизмы регуляции аппетита, веса тела и энергетического баланса, мы провели исследование его уровня в крови. Содержание лептина в сыворотке крови определялось методом иммуноферментного анализа. Количественное определение лептина проводилось с использованием иммуноферментного набора HUMAN LEPTIN ELISA (DSL 1023100), норма лептина для худощавых мужчин 2,0-5,6 нг/мл, женщин 3,7-11,1 нг/мл.

Тадлица 6. Показатели обмена лептина и трофологический статус у больных циррозом печени в зависимости от пола (Ме; Q₁:Q₃)

В результате проведенного исследования было установлено, что содержание лептина в сыворотке крови и связанный с ним энергетический обмен зависят от ИМТ и пола обследованных пациентов. Имело место прямая взаимосвязь, как у здоровых (r=0,607; р=0,005), так и у больных ЦП (r=0,559; р=0,0002) между ИМТ и уровнем лептина, то есть с нарастанием ИМТ увеличивалось содержание лептина в сыворотке крови.

Наблюдались различия между уровнем лептина в крови и полом обс...