Синдром обструктивного апноэ во сне у больных с артериальной гипертензией и ожирением

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.00.06 - кардиология

Автореферат

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

СИНДРОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ ВО СНЕ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ОЖИРЕНИЕМ

СВИРЯЕВ Ю.В.

Санкт-Петербург 2009

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Росмедтехнологий», Санкт-Петербург.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Александра Олеговна Конради.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Ольга Александровна Беркович,

доктор медицинских наук, профессор Александр Сергеевич Свистов,

доктор медицинских наук, профессор Владимир Олегович Константинов

Ведущее учреждение - ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Защита состоится «_____»_________________2009 года в ______ часов на заседании диссертационного совета Д.208.054.01 при ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Росмедтехнологий» (197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федерального центра сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «____» __________________2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук А.О. Недошивин

1. Общая характеристика

Актуальность проблемы. В последние годы в кардиологии активно изучается проблема нарушений дыхания во сне (НДС) в связи с тем, что накапливается все больше данных о значении НДС в развитии сердечно-сосудистой патологии, в том числе фатальных осложнений (Чазова И.Е. и соавт., 2002). В частности, больше внимание уделяется синдрому обструктивного апноэ во сне (СОАС), как состоянию, наиболее четко ассоциированному с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Распространенность СОАС колеблется в различных популяциях, о чем свидетельствуют многочисленные эпидемиологические популяционные исследования (Bearpark H. et al. 1993; Gislason T. et al., 1988; Kripke D.F. et al., 1997; Young T. et al., 1993), данные которых крайне противоречивы, так как получены на разных выборках и при использовании различных критериев в оценке НДС. В связи с этим попытки экстраполировать эти данные на другие популяции представляются некорректными, тогда как эпидемиологические данные по России практически отсутствуют.

Одной из главных проблем, затрудняющих выяснение причинно-следственных взаимоотношений во влиянии СОАС на сердечно-сосудистую заболеваемость, является коморбидность, особенно частое сочетание СОАС с ожирением, нарушениями метаболизма и артериальной гипертензией (АГ). С одной стороны, непосредственной реакцией на возобновление дыхания после прекращения апноэ является рост АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), с другой стороны, нейрогуморальные последствия избыточной массы тела, особенно абдоминальный характер распределения жировой клетчатки, обладают долгосрочным воздействием на патогенез АГ и метаболических нарушений. Поэтому метаболический синдром, названный в конце восьмидесятых годов прошлого столетия синдромом X (Reaven G.M., 1988), в 1998 году был объединен с СОАС в синдром Z (Wilcox I. et al., 1998). Другим лимитирующим фактором исследований, представленных в литературе, является акцент на изучении изолированных компонентов метаболического синдрома у больных СОАС, а не всего комплекса его проявлений (Ip M.S. et al., 2002; Haynes W. G., 2005).

Выраженность гемодинамических и метаболических изменений у больных с СОАС сказывается на прогнозе в отношении сердечно-сосудистых осложнений и состоянии органов-мишеней. Увеличение массы левого желудочка (ЛЖ) является предиктором высокой частоты сердечно-сосудистых осложнений, включая смерть (Koren M.J. et al., 1991; Lorell B.H. et al., 2000). При СОАС возможен двойной механизм развития гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ). Во-первых: у 50 % больных с СОАС регистрируется повышенное АД и до 70 % случаев резистентной к терапии АГ можно объяснить наличием у этих больных не диагностированных НДС (Nieto F.J. et al., 2000; Peker Y. et al., 2002; Peppard P.E. et al., 2002). Во-вторых: существенный вклад вносит повышение трансмурального давления ЛЖ, вследствие колебаний внутригрудного давления, сопровождающих СОАС (Bradley T.D. et al.,2001; Parker J.D. et al., 1999). Другим объектом, вызывающим повышенное внимание при изучении органных поражений при сердечно-сосудистых заболеваниях является эндотелий и его дисфункция (ДЭ), оцениваемая с помощью различных методик и косвенных маркеров. Так, в литературе приводятся немногочисленные данные о повышении у больных с СОАС уровней гомоцистеина (Svatikova A. et al., 2004), мочевой кислоты и С-реактивного белка (СРБ) (Kokturk O. et al. , 2005; Teramoto S. et al., 2005). Взаимосвязь СОАС с развитием микроальбуминурии, как маркера ДЭ, мало изучена, так как некоторые выполненные ранее работы опровергли роль НДС в развитии протеинурии (Mello P. et al., 2004). Диагностические возможности в оценке поражения головного мозга при сердечно-сосудистой патологии крайне скудны или малоинформативны; в основном работы посвящены оценке опросников, позволяющих характеризовать функциональные параметры высшей нервной деятельности. Другие способы инструментальной оценки гипоксических поражений мозга субъективны и требуют высококвалифицированных специалистов (Пальчик А.Б. и соавт., 2000. Guйrit J.M. et al., 2000). В связи с этим представляется перспективным использование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга как способа комплексной оценки поражения мозга при сочетании АГ и СОАС (Rudolf J., 2000).

В качестве механизма, ответственного за повышение АД у больных СОАС, обычно рассматривается активация симпатической нервной системы (СНС) вследствие эпизодов гипоксии во сне (Somers V.K. et al., 1995). Этот патофизиологический процесс также является важным фактором развития АГ при ожирении, хотя в последнем случае происходит преимущественное увеличение симпатической импульсации к почкам (Vaz M. et al., 1997; Rumantir M.S. et al., 1999). В последнее время широко обсуждается участие в патогенезе развития гипертензии эндогенных натрийуретических факторов, и особенно маринобуфагенина, избирательно воздействующего на Na+/K+ АТФ-азу почечных канальцев. Результаты исследований, изучающих механизмы взаимодействия ожирения и СОАС, весьма мозаичны. С одной стороны, НДС чаще встречаются у больных с ожирением и избыточной массой тела, с другой стороны, многочисленные работы свидетельствуют о большей степени ожирения и скорости прибавки массы тела у больных с СОАС (Vgontzas A.N. et al., 1994; Peppard P.E. et al., 2000; Young T. et al., 2002). Для ожирения характерно наличие лептинорезистентности, однако, по данным некоторых исследований у пациентов мужского пола с ожирением наличие СОАС ассоциировалось с более чем двукратным повышением уровня лептина в сыворотке крови (Phillips B.G. et al., 2000), хотя другие исследования этого не подтверждают (Ip M. et al., 2000; Schafer H. et al., 2002).

Результаты поиска генетических факторов, обусловливающих особенности метаболических, морфо-функциональных изменений и характеристик АГ при СОАС также неоднозначны. Наибольший интерес представляют гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), так как в некоторых исследованиях показана большая частота встречаемости аллеля I гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) у больных с СОАС, при этом АД у больных с этим генотипом было наиболее высоким (Li Y. et al., 2004). Следующим компонентом метаболических нарушений наиболее часто ассоциированных с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью являются нарушения липидного обмена и в этой связи описана большая частота встречаемости аллеля epsilon 4 гена аполипопротеина Е у больных с СОАС, однако не проведено достаточного анализа ассоциаций с клиническими данными (Gottlieb D.J. et al., 2004).

Учитывая столь выраженную связь между АГ, в том числе резистентной, и СОАС, ожидалось, что патогенетическая терапия, приводящая к устранению эпизодов гипоксии, как основной причины повышения АД, будет приводить к снижению уровня АД у больных с СОАС, а также к уменьшению потребности в антигипертензивной терапии или даже отказу от таковой. Первый мета-анализ исследований по влиянию CPAP-терапии на уровень АД, в который вошло 12 рандомизированных исследований у 572 больных (Virolainen J. et al., 1995), который показал значимое, но не очень большое снижение среднего АД на 1,69 мм рт.ст. Следует иметь в виду, что большинство исследований было выполнено у лиц с нормальным АД, степень выраженности СОАС существенно колебалась (от очень тяжелого синдрома до легкой степени НДС), длительность терапии и длительность сеансов CPAP также была различной. Кроме того, во всех исследованиях не было стандартизации сопутствующей медикаментозной терапии, и ее эффект не изучался.

Актуальным является исследование прогностического значения СОАС, тем более что проведенные ранее работы продемонстрировали снижение выживаемости у больных с СОАС (Peker Y. et al., 2002; Milleron O. et al., 2004). В то же время, по мнению P. Lavie и соавторов (2007), высокий риск смертности у пациентов с СОАС обусловлен коморбидной патологией, а не тяжестью самих НДС. Не менее интересным представляются суррогатные точки в прогностической оценке СОАС у больных с АГ и ожирением: потребность в госпитализациях, динамика метаболических показателей, критериев тяжести СОАС и объем терапии для успешной коррекции АГ и сопутствующих метаболических нарушений.

Цель исследования. Определить метаболические нарушения, структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы и особенности нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и сопутствующим ожирением, а также оценить прогноз и эффективность различных подходов к лечению этих пациентов

1. Исследовать распространенность нарушений дыхания во сне среди взрослого населения Санкт-Петербурга и проанализировать ассоциацию с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Изучить особенности метаболических параметров, состояния органов-мишеней у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением.

3. Исследовать регионарный мозговой кровоток у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением и провести оценку влияния нарушений дыхания во сне на распределение фтордезоксиглюкозы в головном мозге.

4. Оценить состояние нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных с артериальной гипертензией и ожирением в зависимости от наличия или отсутствия нарушений дыхания во время сна.

5. Проанализировать вклад генетических факторов в особенности метаболических показателей, АД, ремоделирования сердца, функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ во сне.

6. Оценить возможности монотерапии артериальной гипертензии антагонистами имидазолиновых рецепторов и рецепторов к ангиотензину II у больных синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением, а также эффективность комбинированной антигипертензивной и СРАР-терапии.

7. Оценить прогностическое значение наличия нарушений дыхания во сне у больных с артериальной гипертензией и ожирением.

Положения, выносимые на защиту. У больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением наблюдаются более высокие уровни АД, особенно диастолического АД (АДд), а также нарушение циркадного ритма АД.

Наличие синдрома обструктивного апноэ во сне сопровождается более выраженными метаболическими изменениями, повышением активности провоспалительных маркеров, ремоделированием левого желудочка, дисфункцией эндотелия. При этом указанные изменения параллельны нарастанию тяжести нарушений дыхания во сне.

Повышение активности симпатической нервной системы, с одной стороны, и повышение уровня лептина, альдостерона и маринобуфагенина, с другой, принимают участие в развитии метаболических и структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением.

Комбинированное лечение больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне - с использованием антигипертензивной и СРАР-терапии приводит к достижению более быстрого и эффективного контроля АД. В качестве антигипертензивной терапии эффективно применение агониста имидазолиновых рецепторов рилменидина и антагониста рецепторов к ангиотензину II I типа телмисартана.

Синдром обструктивного апноэ во сне у больных с артериальной гипертензией и ожирением ассоциируется с худшим прогнозом в отношении сердечно-сосудистой смертности, не фатальными инфарктами миокарда и острыми нарушениями мозгового кровообращения и требует более частых госпитализаций, применения большего количества антигипертензивных средств для контроля АД.

Научная новизна. В работе получены новые данные о распространенности СОАС среди взрослого населения Санкт-Петербурга и показано, что распространенность СОАС выше среди мужчин, у больных с избыточной массой тела (ИМТ) и увеличивается с ростом окружности талии (ОТ) и шеи.

Выявлены более высокие показатели АД у больных АГ с СОАС и ожирением. Результаты суточного мониторирования АД (СМАД) свидетельствуют о нарушении циркадности АД. При проведении прогностической оценка индекса ночного снижения (ИНС) АД как диагностического критерия СОАС показано, что наилучшим соотношением чувствительности и специфичности характеризуется ИНС диастолического АД. Выявлено, что больные АГ с СОАС характеризуются повышенной вариабельностью как систолического, так и диастолического АД.

Выявлены более выраженные изменения метаболизма липидов и углеводов у больных АГ с СОАС сопровождающиеся повышением активности провоспалительных маркеров. Показано, что при СОАС более выражена гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и дисфункция эндотелия Продемонстрировано, что существенным механизмом влияния наличия СОАС на метаболические, гемодинамические и структурные изменения сердечно-сосудистой системы у больных АГ и ожирением наряду с увеличением уровня лептина, альдостерона и маринобуфагенина является повышение активности СНС на фоне хронической гипоксии.

У больных АГ с СОАС и ожирением выявлена ассоциация аллеля I гена ангиотензинпревращающего фермента с более высоким уровнем АД, индексом апноэ/гипопноэ (ИАГ), низкочастотным (НЧ) компонентом спектра при оценке вариабельности сердечного ритма (ВСР) в покое, уровнем лептина и суточной экскрецией маринобуфагенина. Аллель D ассоциировался с более выраженным поражением органов-мишеней и большей активацией СНС преимущественно ночью.

Показано, что монотерапия АГ агонистом имидазолиновых рецепторов рилменидином и антагонистом рецепторов к ангиотензину II I типа телмисартаном у больных СОАС и сопутствующим ожирением позволяет эффективно контролировать АД, приводит к снижению хронической гиперактивности СНС, нормализации циркадного ритма АД и снижению показателей тяжести НДС.

Практическая значимость работы. Определена высокая распространенность СОАС среди мужчин, у лиц с избыточной массой тела и андроидным типом ожирения.

Разработана новая медицинская технология по применению индекса ночного снижения АД как диагностического критерия синдрома обструктивного апноэ во сне. Величина индекса ночного снижения АД менее 10 позволяет верифицировать СОАС с чувствительностью 98% и специфичностью 78%. Таким образом, отсутствие ночного снижения АД является показанием для проведения полисомнографического исследования (заявка на изобретение, приоритетная справка № 2007141082 от
06.11.2007).

Разработаны рекомендации по применению терапии агонистом имидазолиновых рецепторов рилменидином в лечении АГ у больных с СОАС и сопутствующим ожирением, которая позволяет эффективно контролировать АД, добиваться снижения хронической активации СНС, нормализации циркадного ритма АД за счет снижения показателей тяжести СОАС (заявка на изобретение, приоритетная справка № 2008148383 от 08 января 2009).

Применение в качестве монотерапии антагониста рецепторов к ангиотензину II I типа телмисартана в лечении АГ у больных СОАС и ожирением приводит к эффективному контролю АД, нормализации циркадного ритма АД вследствие снижения показателей тяжести СОАС и характеризуется положительной тенденцией в динамике регионарного мозгового метаболизма глюкозы.

Устранение СОАС при применении СРАР-терапии у больных АГ и сопутствующим ожирением приводит к уменьшению объема проводимой антигипертензивной терапии и повышает ее эффективность, что должно активно использоваться в лечении АГ, особенно резистентной.

Предложена методология выбора тактики терапии у больных АГ с СОАС и сопутствующим ожирением.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую и учебную работу ФГУ «ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова Росмедтехнологий», ГОУ СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, лечебный процесс городской больницы № 40 и городской поликлиники № 19 Фрунзенского района Санкт-Петербурга. Получено разрешение на использование новой медицинской технологии «Способ выявления синдрома обструктивного апноэ во сне у больных артериальной гипертензией», серия АА № 0001541, ФС № 2008/129, от 26.07.2008.

Апробация результатов работы. Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов на Конгрессе кардиологов стран СНГ (СПб, 2003), заседании Санкт-Петербургского кардиологического общества имени Г.Ф. Ланга (2006, 2007), научно-практической конференции в рамках медико-социальной акции «Неделя здорового сердца и мозга» (СПб, 2004), XV Европейском конгрессе по проблемам артериальной гипертензии (Милан, 2005), Первом мировом конгрессе по медицине сна (Берлин, 2005), XVI Европейском конгрессе по проблемам артериальной гипертензии (Мадрид, 2006), Международном конгрессе «Артериальная гипертензия: от Н.С. Короткова до наших дней» (СПб, 2005), 21-я научной конференции международного общества артериальной гипертензии (Фукуока, Япония 2006). По результатам диссертации опубликовано 30 печатных работ, поданы 2 заявки на патентное изобретение и 1 заявка на новую медицинскую технологию, зарегистрирована 1 новая медицинская технология.

Объем работы. Диссертация изложена на 319 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 9 глав собственных исследований, обсуждения и выводов. Указатель литературы содержит 12 отечественных и 559 иностранных источников. Работа содержит 23 рисунка, 39 таблиц и 1 приложение.

Материалы и методы исследования.

Настоящее исследование состояло из нескольких этапов. На первом этапе для оценки распространенности НДС и его ассоциации с сердечно-сосудистой заболеваемостью и факторами риска ССЗ было обследовано 959 человек при помощи специально разработанных опросников в рамках Федеральной программы по профилактике и лечению АГ. На следующем этапе у 301 пациента с жалобами на привычный храп было проведено полисомнографическое исследование для подтверждения диагноза СОАС, по результатам которого были сформированы 2 группы больные АГ с СОАС и ожирением (основная группа - 189 человек), и пациенты с АГ и ожирением без НДС (контрольная группа - 112 человек). После этого 92 пациента с СОАС и 78 пациентов без НДС соответствующие следующим критериям включения/исключения вошли в подисследование по оценке метаболических и нейрогуморальных изменений, структурно-функционального состояния сердца и функции эндотелия у пациентов с АГ:

1. Индекс массы тела от 25 кг/м2

2. Стабильное повышение артериального давления более 140/90 мм рт.ст. не менее 1 года;

3. Возможность отмены антигипертензивной терапии на срок до 14 дней;

4. Отсутствие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, которая могла бы оказать влияние на исследуемые параметры (ишемической болезни сердца, гемодинамически значимых нарушений ритма, сердечной недостаточности, клапанных поражений, кардиомиопатии и др.);

5. Отсутствие факторов, предрасполагающих к возникновению синдрома апноэ во сне (врожденные: аномалии строения лицевого черепа (макро- и ретрогнатия), макроглоссия; приобретенные: изменения лицевого черепа при ревматоидном артрите; ЛОР-патология (гипертрофия миндалин, мягкого неба, мягкого неба, язычка, паралич голосовой складки, искривление носовой перегородки, полипы, инфекционный, аллергический или вазомоторный ринит); заболеваниях сопровождающиеся гипертрофией лимфоидной ткани глотки (лимфома Ходжкина и ВИЧ-инфекция); эндокринные заболевания (акромегалия и гипотиреоз); неврологические заболевания (острые нарушения мозгового кровобращения, миастении, миотонические дистрофии, метаболические миопатии, боковой амиотрофический склероз, синдром Гийена-Барре, амилоидоз, дифтерийная, алкогольная и диабетическая полинейропатия);

6. Отсутствие тяжелой сопутствующей патологии (хронические заболевания печени, почек, сахарный диабет и др.).

У 75 больных АГ с СОАС и 70 пациентов без НДС проводилось определение полиморфизма генов АПФ и аполипопротеина Е.

151 пациент с ожирением, АГ, с наличием или отсутствием нарушений дыхания во сне были включены в пятилетнее проспективное наблюдение для изучения динамики факторов риска ССЗ и оценки влияния на прогноз не корригированного СОАС.

60 пациентам с АГ, ожирением и СОАС и 30 пациентам без нарушений дыхания во сне проводилось исследование когнитивной функции с помощью опросников FAB, MMSE и теста рисования часов. В дальнейшем 10 и 6 пациентам из этих подгрупп, соответственно, выполнялась оценка регионарного метаболизма 18-фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ) при ПЭТ в период бодрствования и после введения в медикаментозный сон.

100 пациентов с ожирением, АГ и СОАС и 20 пациентов без нарушений дыхания во сне вошли в два исследования сравнительной эффективности антигипертензивных препаратов и одно исследование комбинированной антигипертензивной и СРАР-терапии. Первое открытое 12-недельное исследование, в котором приняло участие по 30 пациентов с наличием или отсутствием нарушений дыхания во сне, проводилось для сравнительной оценки эффективности рилменидина и бисопролола. Второе исследование со схожим дизайном и количеством пациентов оценивало эффективность телмисартана против периндоприла. Кроме этого, у 10 пациентов АГ с СОАС и сопутствующим ожирением в рамках данного исследования проводилась оценка влияния терапии телмисартаном/периндоприлом на регионарный метаболизм глюкозы в головном мозге при помощи ПЭТ с 18F-ФДГ до включения в исследование и через 3 месяца терапии.

40 пациентов с СОАС и 20 пациентов без НДС вошли в исследование комбинированной антигипертензивной и СРАР-терапии. Всем пациентам назначалась антигипертензивная терапия по схеме, 20 пациентам с СОАС дополнительно к антигипертензивной проводилась СРАР-терапия. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1.

Общеклиническое обследование проводилось по общепринятым методикам. Полисомнографическое исследование проводилось при помощи портативной диагностической системы (ПДС) Эмблетта (Embletta pds., Medcare, производство Исландии) - цифрового портативного аппарата для записи сигналов при проведении диагностики нарушений дыхания во сне. Эмблетта ПДС имеет 9 каналов и может регистрировать и записывать сигналы в течение запрограммированного времени. Для диагностики СОАС использовались внешние и внутренние датчики. Внешние датчики предназначены для регистрации грудных и брюшных дыхательных движений, ротового потока воздуха, вибраций, связанных с храпом, и пульсоксиметрических данных. Внутренние датчики регистрируют давление воздуха и положение тела. Записывающее устройство Эмблетты ПДС имеет актиграф (датчик движения). Исследование проводилось в течение 8-10 часов. На следующий день проводился анализ результатов при помощи программы «Sonmologica for Embletta». При этом оценивалось наличие эпизодов апноэ - прекращения дыхания в течение 10 и более секунд, гипопноэ - уменьшение ороназального потока и/или торакоабдоминальных движении не менее чем на 50%, сопровождающихся снижением насыщения крови кислородом, при сохраненных движениях дыхательной мускулатуры. В дальнейшем рассчитывался индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ)- сумма событий гипопноэ и апноэ регистрируемых за час сна. По современным представлениями, диагноз обструктивного апноэ/гипопноэ устанавливается при значениях ИАГ более 5. При этом, чем выше значение это индекса, тем тяжелее заболевание: ИАГ менее 5/час - норма, ИАГ от 5 до 15/час - легкая степень, ИАГ 15-30/час - средняя степень, ИАГ более 30/час - тяжелая степень синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне (American Academy of Sleep Medicine Task Force, 1999).

Суточное мониторирование АД проводилось с помощью портативного прибора «SpaceLabs 90207» («SpaceLabs Medical», США). Измерения АД осуществлялись каждые 15 минут в дневные часы и каждые 30 минут в ночное время.

При анализе ВСР в покое и пробе с пассивным ортостазом оценивались как спектральные, так и неспектральные параметры. Исследование проводилось после 20 минутного отдыха в горизонтальном положении, в условиях покоя в тихой комнате при спокойном освещении, в утренние часы (от 10.00 до 13.00 часов), при температуре окружающего воздуха 20-22°С. Пациенты были специально проинструктированы перед проведением исследования (в течение 12 часов не курили, не употребляли напитков, содержащих кофеин, в течение 36 часов не употребляли алкоголь, в день исследования рекомендовался легкий завтрак). Ритмограмма регистрировалась в покое (512 отсчетов, 7-10 минут) и после перевода больного в положение пассивного ортостаза 70 с упором на стопы на поворотном столе. АД регистрировалось в начале исследования и в условиях ортостаза на 1-й и 3-й минуте. Рассчитывалась мощность НЧ (от 0,03 до 0,14 Гц) и ВЧ (от 0,15 до 0,40 Гц), а также их соотношение как симпато-вагальный индекс.

Концентрацию общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП, триглицеридов, глюкозы, мочевой кислоты и С-реактивного белка в сыворотке крови определяли с помощью реактивов фирмы «Roche» (Щвейцария) на биохимическом анализаторе (производство Hitachi Medical Systems, США). Уровень фибриногена в плазме крови определяли по методу Клауса, используемого для определения гемостатически активного фибриногена. Уровень инсулина в плазме крови определяли иммуноферментным анализом на микрочастицах (МИФА) - AxSym Insulin. Уровень лептина в сыворотке крови определялся иммуннорадиометрическим методом с использованием кита Active Human Leptin IRMA DSL-23100i (производство фирмы Diagnostic Systems Laboratories, Inc., США). Концентрацию МБГ определяли по ранее описанному методу (Fedorova O.V. et al., 2002), основанному на конкуренции между иммобилизированным антигеном (МБГ-РНКаза) и МБГ пробы за ограниченное количество мест связывания на поликлональных кроличьих антителах против МБГ. Вторичные антитела (1:2,000) (Sigma Chemicals) были помечены европием (Wallac-Oy Labeling Kit, Turku, Finland). Перекрестная реактивность маринобуфагениновых антител была (%): МБГ - 100, оуабаин - 0.1, дигоксин - 1.0, дигитоксин - 3.0, буфалин - 1.0, цинобуфагин - 1.0, преднизолон - < 0.1, спироналоктон - < 0.1, просцилларидин < 1.0, прогестерон < 0.1, смесь буфадиенолидов из яда жабы Bufo marinus, кроме МБГ - < 5. Концентрация альбумина в суточной моче определялась турбодиметрическим методом с использованием кроличьих поликлональных антител против человеческого альбумина (производство фирмы Sigma-Aldnich). Уровень гомоцистеина определялся с помощью гомоцистеин тест-системы - количественного измерения общего содержания L-гомоцистеин в сыворотке методом флуоресцентного поляризационного иммуноанализа (ФПИА) на анализаторе AxSYM. Уровень метаэпинефринов в моче определялся методом катионообменной хроматографии с фотометрической детекцией. Метаэпинефрины определялись в суточной моче (собранной с 8 часов первого дня до 8 часов другого дня) и разовых порциях, которые пациенты собирали вечером перед сном и утром после сна. Для определения активности ренина плазмы использовался набор радиоиммунного анализа «Angiotensin I (Renin)» фирмы «IMMUNOTECH». Анализ проводился на гамма-счетчике «Гамма-12».

Эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась на аппарате ACUSON ASPEN (Siemens, Germany, 2003), датчик 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях. Толщина стенок ЛЖ и размеры полости определялись из парастернальной позиции длинной оси ЛЖ. Измерения делались в М-режиме при ультразвуковом луче параллельном короткой оси ЛЖ. Масса миокарда вычислялась на основании показателей его длины и толщины по короткой оси из парастернального доступа по формуле R. Devereux и N. Reicheck (1977). ГЛЖ диагностировалась при индексе массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) более 134 г/м2 для мужчин и более 110 г/м2 для женщин. Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовался линейный датчик 7,5 мГц. Осуществляли измерение диаметра плечевой артерии в состоянии покоя и на 60-й секунде пробы с реактивной гиперемией. Изменение диаметра сосуда на 60-й секунде оценивали в процентном отношении к исходной величине как величину эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД).

Выделение ДНК и идентификация полиморфизма генов АПФ и аполипопротеина Е выполнялась по стандартным методикам. Продукты полимеразно-цепной реакции (ПЦР) визуализировались в ультрафиолетовом свете после электрофореза в 6% полиакриламидном геле и окрашивания бромидом этидия. Идентификация большинства полиморфизмов требовала рестрикции ПЦР-продукта соответствующими эндонуклеазами.

Оценка когнитивной функции проводилась при помощи опросников - минитест оценки психического состояния (Mini-mental scale examination -- MMSE) -- короткая структурированная шкала оценки когнитивных функций, FAB тест - для диагностики деменции с преимущественным поражением лобных долей и тест рисования часов (выполнение данного теста нарушается как при деменциях лобного типа, так и при альцгеймеровской деменции и деменциях с преимущественным поражением подкорковых структур).

Позитронную эмиссионную томографию выполняли на томографах Ecat Exact 47 и Ecat Exact HR+ (фирма Siemens, Германия). Перед введением РФП в течение 10 минут проводили трансмиссионное сканирование для коррекции неравномерности поглощения излучения (коррекции аттенуации) с помощью встроенных в томограф радиоактивных источников из германия-68 с разметкой положения головы пациента в кольце томографа. Не менее, чем за 20 минут перед и через 15-20 минут после введения радиофармпрепарата (РФП) соблюдался режим свето- и шумоизоляции. 18F-ФДГ вводили в установленный в кубитальную вену катетер внутривенно медленно в дозе 150-210МБк (100МБк на метр поверхности тела) в 10 мл физиологического раствора. Сканирование головного мозга начинали через 30-35 минут после введения РФП и продолжали в течение 20 минут в статическом режиме. Обработка данных включала стандартную реконструкцию и получение послойных срезов толщиной 0,5 см в трех проекциях (коронарной, трансаксиальной, сагиттальной). Для оценки метаболической активности ткани был использован стандартизированный уровень захвата РФП «Standard Uptake Value» (SUV). Обработка полученных ПЭТ данных включала сравнение радиоактивности, накопленной в области интереса относительно аналогичного усредненного показателя, рассчитанного для этой же области у пациентов группы контроля.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета SPSS version 14,0 software; SPSS, Inc., Chicago, IL. Данные приведены в виде средних (М) стандартное отклонение (у). Различия считались значимыми при p<0,05.

Результаты и их обсуждение.

Результаты изучения распространенности синдрома обструктивного апноэ во сне среди взрослого населения Санкт-Петербурга.

Оценка распространенности НДС проводилась в рамках Федеральной программы по профилактике и лечению АГ среди взрослого населения Санкт-Петербурга - основную выборку составило население, получающее лечебно-профилактическую помощь в городских поликлиниках, а также преподавательский состав средних школ и больные, находящиеся на стационарном обследовании и лечении в федеральном центре. Было опрошено 959 человек, средний возраст 49,916 лет (295 мужчин и 664 женщин), ИМТ опрошенных составил 27,3±5,3 кг/м2, окружность талии 101,2±19,2 см у мужчин и 87,4±5,2 см у женщин. Средние цифры АДс и АДд при офисном измерении составили 146±26,5 и 89,6±16,4 мм рт.ст., соответственно. По данным анкетирования привычный храп регистрировался у 566 человек (59%), средний возраст 54,113,1 лет, из них 200 (35%) мужчин и 366 (65%) женщин, наличие остановок дыхания во сне отметило 180 человек (19%), средний возраст которых составил 54,910,5 лет (80 мужчин и 100 женщин). Сравнительный анализ показал, что группа с НДС была старше (p<0,001) и показатель ИМТ был больше (29,7±6,5 против 26,1±6,2 кг/м2, p<0,05). Уровень АД был выше у лиц, имеющих НДС в сравнении с опрошенными без храпа, и для АДс составил 150±25,4 против 141±27 мм рт.ст. (p<0,001), а для АДд 92,3±15,2 против 86,1±17,2 (p<0,001), соответственно. Среди опрошенных лиц с храпом и/или остановками дыхания во сне избыточная масса тела выявлялась у 396 человек по сравнению с 232 опрошенными без НДС (2=12,3; p<0,001), 400 человек страдали АГ против 197 без храпа или остановок дыхания во сне (2=41,7; p<0,001), при этом продолжительность АГ между группами не различалась 11,6±9,2 лет у людей с храпом и 9,9±8,9 лет (p>0,05) у опрошенных без нарушений дыхания во сне. У 170 человек с храпом ранее была диагностирована стенокардия напряжения различного функционального класса против 79 пациентов без НДС (2=11,92; p<0,001), 87 человек страдали ХСН против 29 без храпа или остановок дыхания во сне (2=13,93; p<0,001) и у 72 опрошенных с жалобами на храп был ранее диагностирован сахарный диабет против 24 человек без нарушений дыхания во сне (2=11,3; p<0,01).

У 301 больного, средний возраст 54,7±11,2 лет, 180 мужчин и 121 женщина, находящихся на стационарном обследовании и лечении в федеральном центре после положительных результатов тестирования на наличие остановок дыхания во сне и храп было проведено полисомнографическое исследование на кардио-респираторной скрининговой системе. Диагноз СОАС был подтвержден у 189 больных, средний возраст 55,7±10,3 лет, 126 (42%) мужчин и 63 (21%) женщины (ч2=142,5; p<0,001). В дальнейшем больные АГ с СОАС составили основную группу, а из пациентов АГ без НДС была сформирована контрольная группа. Проведенный сравнительный анализ среди групп с подтвержденным диагнозом СОАС и без НДС показал, что больные с СОАС старше 55,710,3 по сравнению с 53±12,3 лет (p<0,05), имеют более высокий ИМТ 34,8±6,3 против 31,36,1 кг/м2 (p<0,001), ОТ 115,410,2 против 101,28,4 см для мужчин (p<0,01) и 99,114,2 против 88,312,2 см у женщин (p<0,01). Кроме того, сохранялись различия в уровне АД при «офисном» измерении, который был выше у больных с СОАС 154,621,2 по сравнению с 144,9±23,1 мм рт.ст. (p<0,01) для АДс и 97,2±14,5 по сравнению с 91,6±12,7 мм рт.ст. (p<0,01) для АДд. Таким образом, как по результатам скрининга, так и более точного инструментального обследования, наличие НДС встречается у 42% мужчин и у 21% женщин. Наличие храпа и апноэ ассоциировано с более высоким ИМТ и преимущественно абдоминальным типом распределения жира и сопровождается более высоким уровнем «офисного» АД, гликемии и общего холестерина. У людей с НДС чаще встречались АГ, ИБС, нарушения ритма и проводимости, и ХСН.

Результаты изучения метаболизма, гемодинамики, состояние органов-мишеней у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением.

При СМАД в основной группе были выше показатели АДс и АДд за сутки и ночью (таблица 1). ИНС АД, был ниже в группе больных с СОАС как для АДс, так и для АДд. Из показателей нагрузки давлением более высоким у больных с СОАС оказался индекс нагрузки АДд ночью. Нарушение суточного профиля АД было выявлено у 81 (88%) больного с СОАС и 22 (28%) пациентов контрольной группы (ч2=63,3; p<0,001). За нарушение суточного профиля у конкретного больного брался минимальный ИНС либо АДс, либо АДд (Cuspidi C. et al., 2003). При корреляционном анализе показателей СМАД у больных с СОАС выявлена положительная зависимость между ИАГ и АДд за сутки (r=0,37, p<0,01), за день (r=0,33, p<0,04) и за ночь (r=0,86, p<0,001). У больных с НДС выявлена положительная корреляционная связь между ИАГ и вариабельностью АДc в течение дня и ночи (r=0,6, p<0,01 и r=0,4, p<0,05, соответственно), АДд - в течение ночи (r=0,39, p<0,05). У больных контрольной группы вариабельность систолического АД в течение дня была связана только с возрастом пациентов (r=0,64, p<0,05). У больных контрольной группы индекс «нагрузки» АДс за сутки возрастал с увеличением массы тела (r=0,3, p<0,05).

Таким образом, у больных с СОАС выявлены более высокие показатели АД по данным СМАД, преимущественно в ночные часы. Больные с СОАС характеризуются более значимыми нарушениями циркадного ритма АД. Уровень АДд в ночные часы зависел от степени тяжести НДС. Больные с СОАС характеризуются повышенной вариабельностью как АДс, так и АДд.

По сравнению с контрольной группой у больных АГ с СОАС и ожирением выявлен более высокий уровень инсулина в плазме крови натощак, и обращала на себя внимание тенденция к более высокому уровню глюкозы (таблица 1). У больных с СОАС, по сравнению с контрольной группой, чаще встречалось повышение уровня триглицеридов более 1,7 ммоль/л (ч2=4,17, р<0,05), а именно у 56 (63%) больных основной и у 22 (28%) пациентов контрольной группы. Повышение уровня холестерина ЛПНП более 3,36 ммоль/л было выявлено у 30 (33%) больных основной и 20 (25%) пациентов контрольной группы (ч2=0,99, р>0,05). Снижение уровня холестерина ЛПВП в основной и контрольной группах ниже 1,55 ммоль/л было зарегистрировано у 83 (90%) и 51 (65%) пациентов, соответственно (ч2=15,59, р<0,001), а уровня холестерина ЛПВП ниже 0,9 ммоль/л - у 32 (35%) и 12 (15%) больных, соответственно (ч2=8,28, р<0,01). При этом нарушения липидного обмена наблюдались преимущественно у больных основной группы с ИАГ более 20 за час сна, а в контрольной группе - у пациентов с абдоминальным типом ожирения. При анализе подгрупп по степени тяжести нарушений дыхания во сне было установлено, что уровень инсулина в плазме крови увеличивался с повышением тяжести СОАС (KW=10,2, p<0,01). В основной группе по сравнению с контрольной был выше уровень СРБ, фибриногена и мочевой кислоты (таблица 1). Отмечалась зависимость уровня СРБ от тяжести СОАС. Так, у больных со средней и тяжелой степенью НДС (ИАГ более 15 за час сна) уровень CРБ был выше, по сравнению с подгруппой с ИАГ менее 15 за час сна (12,1±7 и 6,4±3,9 мг/л, соответственно; р<0,05). Уровень СРБ у больных СОАС увеличивался с ростом ИАГ (r=0,71, p<0,05) и ОШ (0,34, р<0,05), а у больных контрольной группы уровень СРБ возрастал с увеличением массы тела (r=0,24, p<0,05) и ИМТ пациентов (r=0,323, p<0,01).

В группе пациентов с СОАС у 85% (78 больных, из них 67 мужчин и 11 женщин) была выявлена ГЛЖ, а в контрольной группе у 67% (52 пациента, из них 37 мужчин и 15 женщин). При сравнительном анализе у пациентов с СОАС регистрировалась более выраженная ГЛЖ (табл. 1). При оценке зависимости ГЛЖ от степени тяжести СОАС у пациентов с тяжелой степенью (ИАГ более 30/час) определялись большие значение ИММЛЖ, чем у больных с ИАГ менее 15/час (186,234,1 г/м2 и 150,736,1 г/м2, р<0,01, соответственно). ИММЛЖ пациентов с ИАГ от 15 до 30 эпизодов в час сна не отличался от показателей других групп. После определения массы миокарда и ОТС ЛЖ пациенты были распределены на группы ремоделирования. Анализ распространенности различных вариантов ремоделирования в группах обследованных продемонстрировал, что среди лиц с НДС КГЛЖ встречалась у 62 против 12 больных без СОАС (ч2=46,45, р<0,001), в тоже время ЭГЛЖ чаще встречалась у пациентов контрольной группы 23 пациента против 9 в основной группе (ч2=20,51, р<0,001).

Корреляционный анализ выявил в основной группе увеличение ИММЛЖ при росте ИАГ (r=0,32, р<0,05). Сравнительный анализ ИММЛЖ в зависимости от типа ремоделирования и ожирения показал большие значения ИММЛЖ у больных СОАС с КГЛЖ и андроидным типом ожирения в сравнении с больными контрольной группы с тем же типом ремоделирования и ожирения (198,142,2 и 174,633,4 г/м2, соответственно; р<0,05). Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о более выраженной ГЛЖ у пациентов с СОАС. Величина ИММЛЖ увеличивалась по мере нарастания тяжести НДС. В основной группе достоверно чаще регистрировался КГЛЖ, а в контрольной ЭГЛЖ. Большая величина ИММЛЖ и частота КГЛЖ у больных основной группы при большей частоте больных контрольной группы с нормальной геометрией ЛЖ позволяют предполагать независимое аддитивное влияние СОАС на развитие ремоделирования миокарда.

Для исследования функции эндотелия всем пациентам основной и контрольной группы проводилась проба с реактивной гиперемией, результаты которой свидетельствуют, что у 2 пациентов в основной и у 2 в контрольной группе (ч2=0,03, р>0,05) определялась патологическая вазоконстрикторная реакция, 7 пациентов основной и 25 больных контрольной группы (ч2=16,5, р<0,001) демонстрировали достаточную вазодилататорную реакцию плечевой артерии (увеличение диаметра более 10%) и снижение ЭЗВД плечевой артерии было зарегистрировано у 83 и 51 больных основной и контрольной группы, соответственно (ч2=15,59, р<0,001). Корреляционный анализ выявил, что величина ЭЗВД уменьшалась при увеличении ИАГ (r=-0,48, p<0,01) и ИММЛЖ (r=-0,5, p<0,01). Мы изучили уровень биомаркера состояния эндотелиальной функции гомоцистеина. При сравнительном анализе уровня гомоцистеина в основной и контрольной группах достоверных различий не наблюдалось (13,5±0,2 и 6,9±0,6 ммоль/л, соответственно; p>0,05). Статистический анализ уровня гомоцистеина у пациентов основной группы в зависимости от тяжести СОАС, характера распределения жировой клетчатки различий не выявил.

Таблица 1 Основные различия в показателях метаболизма, структурно-функционального состояния и нейро-гуморальной регуляции кровообращения между основной и контрольной группой (М±у).

Примечание: р - уровень значимости

У больных основной, по сравнению с контрольной группой, микроальбуминурия выявлялась чаще и была выявлена у 67 пациентов с НДС и у 37 больных контрольной группы (ч2=11,46, р<0,001), но при сравнительном анализе была получена только тенденция к более высокому уровню микроальбуминурии в основной группе (таблица 1).

Результаты изучения нейро-гуморальной регуляции кровообращения у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением.

Сравнительный анализ общей ВСР показывает снижение этого показателя в исследуемых группах. Однако, у пациентов с СОАС значения НЧ компонента спектра и симпатовагального индекса, в большей степени отражающих активность СНС, были выше, по сравнению с пациентами без НДС (таблица 1). При анализе подгрупп по степени тяжести НДС было установлено, что значения НЧ компонента спектра возрастают с увеличением тяжести СОАС во сне - 259±23,5; 310±28,1 и 385±31,2 мс2, соответственно для легкой, средней и тяжелой степени СОАС (KW=13,17, p<0,001).

При сравнительном анализе суточная экскреция метаэпинефринов, содержание метаэпинефринов в вечерней и утренней порциях было повышено в обеих группах, однако не различалось в основной и контрольной группах. В группе пациентов с СОАС была достоверно ниже разность между содержанием метаэпинефринов в вечерней и утренней порциях по сравнению с контрольной группой. метаболический артериальный гипертензия апноэ

Уровень лептина в сыворотке крови был выше у больных с СОАС по сравнению с контрольной группой (таблица 1). При анализе подгрупп по степени тяжести НДС было установлено, что уровень лептина в сыворотке крови повышается с увеличением тяжести СОАС - 28,2±7,1; 34,2±8,5 и 44,5±8,1 нг/мл, соответственно для легкой, средней и тяжелой степени СОАС (KW=13,17, p<0,001). При корреляционном анализе у пациентов с СОАС увеличение уровня лептина происходило пропорционально росту ИАГ (r=0,51, p<0,001), ИМТ (r=0,46, p<0,001), и в некоторой степени с OT (r=0,21, p=0,06). У пациентов контрольной группы наблюдалась связь уровня лептина в сыворотке крови и ИМТ (r=0,4, p<0,05).

При сравнительном анализе основной и контрольной групп наблюдалась тенденция к более высокому уровню альдостерона плазмы у пациентов с СОАС (таблица 1) и отсутствие достоверных различий в активности ренина плазмы (1,51,3 и 1,10,7 нг/мл, соответственно, р>0,05).

У больных основной группы концентрация маринобуфагенина в суточной моче была выше, по сравнению с пациентами контрольной группы (таблица 1). При этом определялась зависимость суточной экскреции маринобуфагенина с мочой от тяжести СОАС - 0,56±0,16; 0,89±0,21 и 1,2±0,1 мкмоль/л (KW=21,7, p<0,001). При корреляционном анализе в группе пациентов с НДС установлена связь суточной экскреции маринобуфагенина с мочой с ИАГ (r=0,7, p<0,001), из антропометрических показателей наблюдалась тенденция к ассоциации с ОШ (r=0,32, p=0,06). Из показателей спектрального анализа ВСР концентрация маринобуфагенина в суточной моче ассоциировалась со значением НЧ компонента спектра и симпатовагального индекса в покое (r=0,5, p<0,01; r=0,48, p<0,05, соответственно). Также установлена связь маринобуфагенина и уровня лептина у больных основной группы (r=0,54, p<0,05), и уровня инсулина в плазме крови (r=0,41, p<0,05).

Результаты изучения метаболических изменений, состояния органов-мишеней и нейро-гуморальной регуляции кровообращения у больных артериальной гипертензии с синдромом обструктивного апноэ во сне в зависимости от I/D полиморфизма гена АПФ.

I/D полиморфизм гена АПФ был определен у 75 пациентов основной группы и 70 пациентов контрольной. В группе пациентов с СОАС 10 больных (13,5%) были гомозиготами по аллелю D (генотип DD), 39 (51,4%) - гетерозиготами (генотип ID) и 26 больных (35,1%) были гомозиготами по аллелю I (генотип II). Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди-Вейнберга. Частота аллеля I в этой группе составила 0,61, а частота аллеля D - 0,39. В контрольной группе - 14 больных (20%) были гомозиготами по аллелю D (генотип DD), 40 (57,1%) - были гетерозиготами (генотип ID) и 16 пациентов (22,9%) были гомозиготами по аллелю I (генотип II). Частота аллеля I в этой группе составила 0,51, а частота аллеля D - 0,49, соответственно. Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди-Вейнберга. Достоверных различий по частоте встречаемости аллелей I и D между группами получено не было. У больных основной группы с генотипом DD и ID отсутствовало снижение экскреции метаэпинефринов в ночное время в сравнении с генотипом II (соответственно, -0,540,13; -0,260,03 и 0,550,04 мкг/л; p<0,05). ИММЛЖ был больше у пациентов с DD генотипом, по сравнению с ID и II генотипом (202,760,8; 174,436,4 и 148,138,6, соответственно; p<0,05).

При сравнительном анализе параметров СМАД между пациентами с СОАС и контрольной группой с различным I/D полиморфизмом гена АПФ было установлено, что у пациентов с НДС при II генотипе наблюдались более высокие значения АДс за сутки (165,8±9,2 и 152,2±6,1, соответственно; р<0,01) и АДд (96,5±7,4 и 87,1±5,1 мм рт.ст., соответственно; р<0,05), АДд за ночь (94,2±7,2 и 83±5,1 мм рт.ст., соответственно; р<0,05), а также более низкие значения ИНС АДд (5,8±3,1 и 14,1±4,2, соответственно; р<0,01). У больных с ID генотипом наблюдались более высокие значения индекса нагрузки АДд за сутки и за ночь (соответственно 64,5±7,3 и 47,1±7,1 %, р<0,001; 73,1±7,1 и 46±8,1 %, р<0,01), а также более низкие значения ИНС АДд (7,5±2,6 и 11,7±4,1 %, соответственно; р<0,05).

У больных основной групп суточная экскреция маринобуфагенина с мочой была выше у пациентов с генотипом II (0,92±0,11 мкмоль/л) по сравнению с пациентами с генотипами ID (0,81±0,14 мкмоль/л, р<0,05) и DD, (0,56±0,1 мкмоль/л, р<0,001), и между пациентами с генотипом ID и генотипом DD (р<0,01).

Результаты изучения сравнительной эффективности антигипертензивной монотерапии и, комбинированной антигипертензивной и СРАР-терапии у больных артериальной гипертензии с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением.

Для оценки эффективности антигипертензивной терапии у больных основной группы было проведено два исследования, в первом сравнивался рилменидин и бисопролол, а во втором телмисартан и периндоприл. Длительность лечения составила 12 недель, параметрами эффективности являлись уровень АД при офисном измерении и СМАД, динамика ИАГ. В исследовании рилменидин против бисопролола также проводилась оценка динамики суточной экскреции метаэпинефринов с мочой, а в исследовании телмисартан против периндоприла динамика параметров распределения 18F-ФДГ в головном мозге при ПЭТ. Всего предусматривалось 4 визита: на предварительном визите после ознакомления больного с целями и задачами исследования, проводилась оценка соответствия критериям включения/исключения и подписание информированного согласия. При необходимости на 5 дней пациенту отменялась антигипертензивная терапия («период отмыва») (если требовалась постепенная отмена терапии то «период отмыва» увеличивался до 10-14 дней). На визите включения проводилась рандомизация методом конвертов в одну из групп терапии. Стартовая доза в исследовании рилменидина и бисопролола составила 1 и 5 мг, соответственно; в исследовании телмисартана и периндоприла 40 и 4 мг, соответственно. На следующем визите 285 дней исследователь оценивал общую переносимость препарата, фиксировал возможные побочные явления, проверял соблюдение пациентом режима приема препарата, проводил измерение АД и ЧСС. При необходимости доза увеличивалась до 2 мг рилменидина и 10 мг бисопролола в сутки, а в исследовании телмисартана и периндоприла до 80 и 8 мг/сутки, соответственно. Критериями для повышения дозы являлось отсутствие снижения АД до «целевого уровня» (140/90 мм рт.ст.). На заключительном визите (12 недель) оценивалась общая переносимость препарата, возможные побочные явления, соблюдение пациентом режима приема препарата, АД и ЧСС.