Методологические аспекты диагностики, мониторинга и лечения пациентов с пищеводом Барретта

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.00.14. - онкология

14.00.27. - хирургия

Методологические аспекты диагностики, мониторинга и лечения пациентов с пищеводом Барретта

Белова Галина Вячеславовна

Москва - 2009

Работа выполнена в отделении эндоскопических методов исследования Медицинского центра Банка России (Директор - академик РАН, профессор Г.И. Назаренко) и в отделении эндоскопических и физических методов диагностики и лечения опухолей ФГУ «Московский Научно-Исследовательский Онкологический институт им. П.А. Герцена» (Директор - академик РАМН, профессор В.И. Чиссов)

Научные консультанты:

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор Назаренко Герасим Игоревич

Доктор медицинских наук, профессор Соколов Виктор Викторович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Годжелло Эллина Алексеевна Российский Научный Центр Хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН

Доктор медицинских наук, профессор Старков Юрий Геннадьевич Институт хирургии им. А.В. Вишневского Росмедтехнологий

Доктор медицинских наук, профессор Щербаков Петр Леонидович Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии

Ведущее учреждение: РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Седых Сергей Анатольевич

1. Общая характеристика работы

пищевод барретт хеликобактерный инфекция

Актуальность темы.

Актуальность работы обусловлена высокой распространенностью рака пищевода. В настоящее время он остается на 6-м месте в структуре мировой онкозаболеваемости. Отсутствие отчетливой симптоматики часто позволяет диагностировать заболевание на далеко зашедшей стадии, что делает неэффективным проводимое лечение и приводит к высокой смертности [Holland J.F., Frei E, 2000, Clark G.W, 2003, Sharma P., 2004].

Рост гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) среди населения Земли в последние годы изменил спектр онкопатологии в пищеводе: повысился рост аденокарциномы пищевода (АП) по сравнению с плоскоклеточным раком. В связи с этим пристальное внимание было обращено на пищевод Барретта (ПБ)- наиболее тяжелое осложнение ГЭРБ.

ПБ - приобретенное патологическое состояние, развивающееся в результате замещения разрушенного многослойного плоского эпителия нижней части пищевода цилиндроклеточным в результате повторного воздействия повреждающих факторов на слизистую оболочку пищевода.

По данным ряда авторов ПБ является облигатным предраком с высоким (20-30%) индексом малигнизации. Это патологическое состояние развивается у 15-20% больных с ГЭРБ. АП на фоне ПБ - у 0,5% пациентов.

Несмотря на большое количество публикаций, касающихся этого вопроса, в литературе сохраняется противоречивость в оценке эффективности инструментальных и лабораторных методов диагностики пищевода Барретта. Отсутствует также оптимальная схема лечения этой группы пациентов. Остается неясным прогноз заболевания.

Цель исследования:

Создание комплексной программы диагностики, лечения и мониторинга пациентов с пищеводом Барретта.

Задачи исследования:

Определить роль хеликобактерной инфекции и антихеликобактерной терапии в этиологии и патогенезе пищевода Барретта.

Оценить эффективность и провести сравнительную характеристику эндоскопических методов диагностики пищевода Барретта: витальное окрашивание метиленовым синим, орошение 1,5% раствором уксусной кислоты с последующим осмотром с увеличением, осмотр в монохроматическом свете (NBI-эндоскопия).

Оценить эффективность флуоресцентной эзофагоскопии в диагностике пищевода Барретта.

Разработать методики комплексной терапии пациентов с пищеводом Барретта в зависимости от особенностей эндоскопической картины, данных цитоморфологического и иммунологического исследований, уровня секреции, характера желудочно-пищеводного рефлюкса, наличия хеликобактерной инфекции, оксидантного/антиоксидантного статуса и оценить их эффективность.

Определить сравнительную эффективность двух методов эндохирургического лечения пациентов с пищеводом Барретта: аргоноплазменную коагуляцию и фотодинамическую терапию.

Разработать шкалу оценки эффективности лечения и с ее помощью сравнить ближайшие и отдаленные результаты консервативного и эндохирургического лечения пациентов с ПБ.

Разработать показания и выработать оптимальную лечебно-диагностическую программу для пациентов с пищеводом Барретта.

Научная новизна.

Разработана комплексная программа диагностики, мониторинга и лечения пациентов с ПБ, позволяющая на различных этапах медицинской помощи (амбулаторный, стационарный) проводить минимально достаточные и максимально эффективные диагностические и лечебные мероприятия пациентам с ПБ.

Проведена сравнительная характеристика специфичности и чувствительности эндоскопических методов диагностики ПБ: стандартной эзофагогастроскопии (ЭГС), хромоэзофагогастроскопии (ХРОМОЭГС) с витальным окрашиванием 2,5% раствором Люголя, 0,2% раствором метиленового синего, а также осмотром с увеличением (ZOOM-эндоскопии) в сочетании с орошением 1,5% уксусной кислотой и узкоспектральной эндоскопии (NBI-эндоскопии).

Впервые применен комбинированный метод сочетанного использования 2-х красителей: 1,5% раствора Люголя и 0,2% раствора метиленового синего, а также 1,5% раствора уксусной кислоты и 0,2% раствора метиленового синего в сочетании с осмотром с увеличением. Проведена оценка его специфичности и чувствительности.

Разработана новая эндоскопическая семитиотика изменений слизистой у пациентов с ПБ при осмотре в монохроматическом свете.

Определена роль хеликобактерной инфекции (Нр) и антихеликобактерной терапии (АГБТ) в этиологии и патогенезе ПБ.

Проведена оценка эффективности флуоресцентной эзофагоскопии в диагностике ПБ.

Проведено проспективное и ретроспективное исследование плоидности и пролиферативной активности клеток слизистой в очагах ПБ в динамике и на основании этого разработан дифференцированный подход к пациентам с кишечной метаплазией без дисплазии.

Проведено исследование нарушений оксидантно/антиоксидантного равновесия крови пациентов с ПБ, как предрасполагающего фактора канцерогенеза, разработана константа равновесия и проведен анализ динамических изменений этого показателя в процессе лечения.

Разработана шкала достижения целей (ШДЦ) позволяющая провести объективную комплексную оценку эффективности различных схем лечения пациентов ПБ.

Практическая значимость.

Разработана лечебно-диагностическая программа, целью которой является максимально ранняя диагностика заболевания и дальнейшее максимально эффективное проведение лечебных мероприятий.

В рамках программы разработаны различные схемы терапии пациентов с ПБ в зависимости от особенностей эндоскопической картины, данных цитоморфологического и иммунологического исследований, уровня секреции, характера желудочно-пищеводного рефлюкса, наличия Нр, оксидантного/антиоксидантного статуса.

На основании разработанной ШДЦ проведена сравнительная характеристика эффективности различных схем комплексной консервативной терапии и эндохирургических методов лечения: аргоноплазменной коагуляции и фотодинамической терапии в различных группах пациентов с ПБ

Базы проведения научного исследования.

Отделение эндоскопических методов исследования Медицинского центра Банка России.

Отделение эндоскопических и физических методов диагностики и лечения опухолей ФГУ «Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена Росмедтехнологий»

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Создание оптимальной программы обследования пациента включающей в себя данные эндоскопического обследования, цитоморфологического исследования биопсийного материала, оценку пролиферативной активности и плоидности клеток, общеклиническое и лабораторное обследование с учетом данных оксидантного/антиоксидантного статуса позволяет дифференцированно подходить к постановке диагноза и оценивать риск неопластической прогрессии у каждого отдельного пациента.

2. Комплексная оценка состояния пациента позволяет четко определить показания к консервативной терапии, органосохраняющим операциям у пациентов с диспластическими изменениями слизистой и ранней формой АП, а также к хирургическому лечению - резекции грудного отдела пищевода и кардиального отдела желудка с формированием пищеводно-желудочного анастомоза и расширенной лимфодиссекцией - операция типа Льюиса.

3. Мониторинговое наблюдение за пациентами, позволяет установить динамичный характер выявленных изменений и зависимость его от соблюдения принципов проводимого лечения, а также от общеклинического состояния пациента, наличия сочетанной патологии со стороны других органов и систем.

4. Оценка показателей плоидности и пролиферативной активности может достоверно служить фактором прогноза неопластической прогрессии клеток в очагах ПБ в отношении АП.

Апробация работы.

Основные положения и материалы диссертации доложены и представлены на всероссийских и международных конференциях и конгрессах:

IX Всероссийская гастроэнтерологическая неделя, Москва, 2003;

XII Всероссийская гастроэнтерологическая неделя, Москва, 2006;

XIII Всероссийская гастроэнтерологическая неделя, Москва, 2007;

V съезд Всероссийского научного общества гастроэнтерологов, Москва, 2007 г.;

XII Московский международный конгресс по эндоскопической хирургии, Москва, 2008 г.;

VII съезд Всероссийского научного общества гастроэнтерологов, Москва, 2009 г.;

В указанных работах и докладах полностью отражены фактические материалы и сделанные автором заключения и выводы.

Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции ФГУ «Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена» 03 февраля 2009 г.

Внедрение результатов в клиническую практику

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу отделения эндоскопических методов исследования Медицинского центра Банка России и отделении эндоскопических и физических методов диагностики и лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена. Научные положения и практические рекомендации, разработанные в диссертации, использованы в материалах методических рекомендаций и пособий для врачей. Материалы исследования излагаются в лекциях и докладах на заседаниях Московского эндоскопического общества, а также ежегодной Всероссийской гастроэнтерологической неделе и съездах Всероссийского научного общества гастроэнтерологов.

Публикации.

За период написания диссертации опубликовано 15 печатных работ, по теме диссертации - 13 работ, среди них 8статей в центральной печати и 5 тезисов в материалах научных конференций и съездов.

Объем и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 240 страницах машинописного текста, иллюстрированы 81таблицей и 32 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 123 источника: из них - 30 отечественных и 93 зарубежных.

2. Материалы и методы

Общая характеристика больных.

В работе проанализированы данные 1394 пациентов, обследованных в Медицинском центре Банка России и МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 1996 по 2008год, с направительным диагнозом ГЭРБ. Среди них 657 (47,1%) мужчин и 737 (52,9%) женщин в возрасте от 18 дот 82лет. Средний возраст пациентов составил 56,6+ 11,1 лет.

Характеристика пациентов по возрасту и времени наблюдения приведена в таблице 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов по возрасту и времени наблюдения

Время наблюдения (годы)	1-4	5-8	9-12
Количество пациентов(%)	482 (34,6)	598 (42,9)	314 (22,5)	1394 (100)

В результате проведенных диагностических мероприятий, диагноз ПБ бы поставлен 174 пациентам (12,5% от числа всех обследованных) (табл. 2). Из них 94 (54,0%) мужчин и 80 (46,0%) женщин в возрасте от 29 до 81года. Средний возраст пациентов составил 59,4+ 13,8 лет.

Характеристика пациентов с ПБ по возрасту и времени наблюдения приведена в таблице 2.

Таблица 2. Сравнительная характеристика пациентов с ПБ по возрасту и времени наблюдения.

Время наблюдения (годы)	1-4	5-8	9-12
Количество пациентов(%)	53 (30,5)	62 (35,6)	59 (33,9)	174(100)

Диагноз ПБ ставился в том случае, если хотя бы в одном из множественных биоптатов, взятых из пищевода при ЭГС, был выявлен цилиндрический эпителий. В случае гетерогенности изменений пациента относили к той или иной группе в зависимости от наличия наиболее тяжелых морфологических изменений.

В соответствии с критериями Американского общества гастроэнтерологов и Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии пациенты в зависимости от данных морфологического исследования были распределены по группам (табл. 3).

Таблица 3. Статистическая характеристика групп пациентов с ПБ в зависимости от морфологических изменений

Тип метаплазии	Число пациентов (% от общего числа)
Желудочная метаплазия (ЖМ)	49(28,2%)
Кишечная метаплазия (КМ)	81(46,6%)
Кишечная метаплазия с дисплазией (КМ+Д) от легкой до тяжелой степени	40 (22,9%)
Аденокарцинома пищевода (АП)	4 (2,3%)
Всего	174 (100%)

Характеристика методов исследования и лечения.

Все пациенты прошли обследование и лечение в соответствии с программой, представленной в виде разработанной нами технологической карты (табл. 4).

Таблица 4. Технологическая карта ведения пациентов с ГЭРБ.

Место	Поликлиника	Приемное отделение	Терапевтическое отделение	Поликлиника
Продолжительность	1-10день	1 час (2 ч при выполнении ЭГДС)	11-30 день	Диспанс. наблюдение. Снимается с учета через 3 г, если нет обострений и морфологи-ческого субстрата (КМ)
Кто ведет	Терапевт или гастроэнтеролог	Терапевт	Гастроэнтеролог или терапевт	Терапевт или гастроэнтеро-лог
Общеклиническое обследование
Оценка характерных и нехарактериных клинических проявлений	Наличие или отсутствие, степень выраженности, характер симптомов: Изжога, отрыжка, срыгивание пищи, дисфагия, боли в эпигастральной области, боли за грудиной и/или в грудной клетке, одинофагия, ощущение кома в горле, боль в ухе и нижней челюсти, кашель	+
Пальцевое ректальное исследование.	При подозрении на кровотечение
Консультации	хирурга при наличии симптомов осложнения заболевания: кровотечение, стриктура, нарушенная эвакуация, пульмонолога при наличии внепищеводных осложнений со стороны бронхо-легочной системы кардиолога при наличии изменений на ЭКГ 4) ЛОР - врача при наличии внепищеводных ЛОР-осложнений 5) онколога (по показаниям)
Инструментальные исследования
ХромоЭГДС с применением различных типов витальных красителей и прицельной биопсией, или ZOOM-, или NBI- эндоскопия	+	+ (проводится в приемном или коечном отделении, если не проведена на догоспитальном этапе)
ЭГДС (повторная) с проведением витального окрашивания, ZOOM- или NBI - исследования	+		+	ЖМ - через 2 года КМ без дисплазии - через 1год КМ +Д лег. ст. ч/з 1, 3, 6 мес. (в дальнейшем через 1 год) КМ +Д тяж. ст. через 1мес, в дальнейшем пациент переходит в др. группу или решается вопрос об эндохир. леч.
Гисто/ цитологическое исследование биопсийного материала	+		+	+
Исследование желудочной секреции (возможно при проведении ЭГДС)	+	+	+	+
Р-контрастное иссл. верхних отделов желудочно-кишечного тракта (при ГПОД, коротком пищеводе, стриктуре, подозрении на рак)	+		+	+
Р-графия грудной клетки (при наличии внепищеводных бронхолегочных осложнений ГЭРБ)	+		+	По показаниям
УЗИ органов брюшной полости (при сочетании с патологией гепато-билиарной системы, желчным рефлюксом и наличием УЗИ бр. п-ти более 3мес.назад)	+		+	По показаниям
ЭКГ (при наличии болей в грудной клетке и за грудиной)	+	+	+	По показаниям
Лабораторные исследования
Клинический ан крови, ретикулоциты	+	+	+1 раз в 10 дн при отсутствии отклонений	+ По показаниям
Ан. мочи			+1 раз в 5 дней
Ан. кала на скрытую кровь	+		+	+
Биох. ан крови, электролиты, Fe, К			+
Коагулограмма (при проведении пациенту эндоскопического или оперативного лечения в амбулаторных или стационарных условиях))	+		+
HBS, анти-HCV, RW, ВИЧ	+		+
Группа крови, Р-фактор	+
СЭА, СА 19-9, СА 72-4 (при подозрении на онкологический процесс)	+		+	+
Исследование факторов повышенного канцерогенного потенциала
Оценка оксидантного/антиоксидантного равновесия	+		+	+
Иммунологи-ческое исследование биопсийного материала			+ проточная цитофлуориметрия проводится для оценки ИП и ИА у пац. с КМ
Флуоресцентная эндоскопия (ФЛ)	+		+ (при КМ +Д или КМ с высокими показателями ИП)	+
Проведение эндоУЗИ			+ при подозрении или обнаружении АП с целью определения глубины инвазии
Оценка риска развития осложнений	Оценивается риск развития кровотечения , стриктуры и предрасположенности к онкогенезу (АП) по данным ЭГДС, морфологического и иммунологического исследования биопсийного материала и ФЛ) .
Индикаторы качества	1.Ранняя диагностика ПБ 2. Раннее выявление диспластических изменений слизистой пищевода и определение предрасположенности к онкогенезу
Лечебные мероприятия
Ингибиторы протонной помпы	+		+ не менее 12 недель	+
Препараты дезоксихолевой кислоты при желчном рефлюксе	+		+ не более 2недель	+
Антациды для купирования боли и изжоги, цитопротек-торы	+		+	+
Прокинетики для нормализации работы НПС и моторики верхних отделов ЖКТ (но не при стриктуре!)	+		+ не более 4 недель	+
Антибактериальные препараты (при наличии Нр)	+		+	+
Антиоксидант-ная терапия	+		+ курсами по 4недели - 1раз в полгода	+
Индикаторы качества	3. Назначение адекватной корригирующей консервативной терапии.
Эндохирургическое лечение			+ ( при наличии КМ с тяжелой дисплазией 1или КМ с высокими показателями ИП, сохраняющимися через 1месяц после проведения адекватной консервативной терапии)
Хирургическое лечение			+ (при развитии АП с инвазией глубже верхней трети подслизистого слоя на фоне ПБ после перевода пациента в хирургическое отделение)
Индикаторы качества Своевременное проведение эндохирургического и хирургического лечения с последующим проведением консервативной терапии и реабилитационных мероприятий.
Индикаторы качества	5. Регресс клинических, эндоскопических и морфологических проявлений ПБ.
Образование пациента	Беседы об изменении образа жизни (отказе от курения, коррекции диеты и веса пациента, коррекции режима питания и т.д.)
Критерии выписки
	1. Стойкое купирование симптомов ГЭРБ 2. Положительная эндоскопическая динамика, подтвержденная гистологическим, цитологическим и иммунологическим исследованием биопсийного материала
Типичные технологические нарушения
	Не проведена ХРОМОЭГДС с применением витальных красителей Не проведено рентгенологическое исследование при с-мах нарушенной эвакуации Не проведен Р-графия грудной клетки (при наличии внепищеводных бронхолегочных осложнений Не проведена консультация пульмонолога при наличии внепищеводных бронхо-легочных осложнений. Не проведена консультация ЛОР-врача при наличии внепищеводных ЛОР-осложнений Не проведена терапия ИПП Не проведена терапия антиоксидантами Не проведена антибактериальная терапия при наличии НР Проведена терапия кислотоснижающими препаратми при щелочном рефлюксе Не проведено эндохирургическое лечение при тяжелой дисплазии (через 1мес. после неэффективной консервативной терапии) Нарушение сроков динамического наблюдения за пациентами с ПБ

Основным скриниговым методом диагностики ПБ являлась ЭГС в различных модификациях.

Учитывая продолжительный характер проводимого исследования, были применены различные типы эндоскопического исследования в соответствии с темпами развития эндоскопической техники и технологий (табл. 3).

Таблица 5.Статистическая характеристика эндоскопических методов исследования, проведенных пациентам с ГЭРБ

Метод исследования	Число пациентов	Число исследований
ЭГС	421	726
ХРОМОЭГС	565	1275
ZOOM-	345	609
NBI-	63	128
Всего	1394	2738

Эндоскопическая рН-метрия проводилась непосредственно во время ЭГС с помощью рН-зондов и ацидогастрометра АГМ-03, Исток (Россия).

Флуоресцентные исследования (ФЛ) проводились в отделении эндоскопических и физических методов диагностики и лечения опухолей (руководитель - проф. В.В. Соколов) МНИОИ им. П.А. Герцена.

Методом исследования являлась лазер-индуцированная локальная спектрофотометрия. Для обследование пациентов с ПБ применялся препарат Аласенс и было использовано излучение с длиной волны 442 нм, 510 нми 532 нм (в синей части спектра). Для интерпретации данных использовали величину относительного диагностического параметра Df, которую определяли по соотношению интегральных интенсивностей регистрируемого спектра в диапазоне флуоресценции протопорфирина IХ на 620650 нм и аутофлуоресценции на 555585 нм, соответственно.

Все полученные при ЭГС биоптаты и отпечатки с них направлялись на плановое гистологическое, цитологическое и, в ряде случаев, иммунологическое исследования (табл. 4)

Таблица 6. Статистическая характеристика методов исследования биопсийного материала

Метод исследования	Число пациентов	Число исследований
Гистологическое	1394	2738
Цитологическое	1394	2738
Определение контаминации слизистой Нр	1394	2738
Иммунологическое	56	112

Иммунологические исследования проводились с целью изучения плоидности хромосомного набора и активности пролиферации клеток цилиндрического эпителия.

Особое место в лабораторном обследовании занимали показатели оксидатного-антиоксидантного статуса крови пациента.

Нами было предложено исследовать соотношение в крови перекисного окисления липидов (ПЛ) и общей антиоксидантной активности (АО), что было представлено как константа осидантного/антиоксидантного равновесия (К):

К = ПЛ/ АО

К характеризует сдвиг оксидантного/антиоксидантного равновесия в ту или иную сторону, что позволило в дальнейшем включить антиоксиданты в корригирующую консервативную терапию пациентов с ПБ.

Показатель К был исследован в динамике как общий показатель предрасположенности организма к канцерогенезу.

Лечение пациентов с ПБ включало: консервативную терапию, а также по показаниям эндохирургическое и/или хирургическое лечение.

Комплексная консервативная терапия в зависимости от особенностей эндоскопической картины, данных цитоморфологического и иммунологического исследований, уровня секреции, характера желудочно-пищеводного рефлюкса, наличия хеликобактерной инфекции, оксидантного/антиоксидантного статуса проводилась всем без исключения пациентам.

Эндохирургическое лечение включало следующие методы: электрокоагуляция (ЭК), аргноплазменная коагуляция (АПК), фтотодинамическая терапия (ФДТ) и эндоскопическая резекция слизистой оболочки (ЭР).

Хирургическое лечение - резекция грудного отдела пищевода и кардиального отдела желудка с формированием пищеводно-желудочного анастомоза в куполе правой плевральной полости с расширенной лимфодиссекцией (операция типа Льюиса).

Статистическая обработка данных.

В диссертации описано значительное количество методов диагностики, результаты которых дают в свою очередь большое число параметров, которые рассматриваются в динамике. В связи с этим необходимым является наличие инструмента для дальнейшей оценки проведенного лечения, анализа удач и неудач проведенной работы.

Для сравнения ближайших и отдаленных результатов лечения пациентов с ПБ была разработана шкала достижения целей, которая предлагает схему систематической динамической оценки и планирования лечения с учетом реальных целей и возможностей проводимого лечения.

Для этого были определены показатели, которые считаются наиболее важными для исследуемой патологии и ожидаемые результаты. Наиболее вероятный результат, ожидаемый в случае эффективности лечения или вмешательства, был обозначен как «0». Оставшиеся уровни целей были заполнены в графах возможных результатов: гораздо хуже, чем ожидалось (-2), несколько хуже, чем ожидалось (-1), несколько лучше, чем ожидалось (+1) и гораздо лучше, чем ожидалось (+2).

После прохождения заранее определенного временного интервала производилась оценка эффективности проведенного лечения по уровню достижения целей: общий балл достижения целей определяли по таблице в зависимости от суммарного числа результатов. Путем простой статистической обработки оценивали насколько полученный результат отличался от реально ожидаемого в 50баллов, а также от полученного в результате применения другого метода или схемы лечения (табл. 7, 8).

Таблица 7. Шкала достижения целей.

Проверьте, обсудили ли врач и пациент шкалу в деталях	Название целей
	Да	Нет	Да	Нет	Да	Нет	Да	Нет	Да	Нет
Достижение целей и уровни	Цель 1 Исчезновение изжоги	Цель 2 Необходи-мость ограничений по диете (по рекоменда-циям П. Григорьева)	Цель 3 Необходи-мость приема ИПП	Цель 4 Нормализа-ция рН в пищеводе	Цель 5 Нормализация эндоскопичес-кой картины (по Savary-Miller)
Наихудший результат терапии (-2)	Сохраняется постоянная изжога, особенно в ночные часы	Строгое соблюдение режима питания (включая все пункты по рекомен-дациям П. Григорьева)	Постоянный прием ИПП	рН= 1,0-2,3	Рефлюкс-эзофагит 4-5степени
Меньший успех терапии, чем ожидалось (-1)	Сохраняется частая изжога, 2-3раза в неделю	Соблюдение режима питания (включая 1- 6 пункты)	Прием ИПП при появлении изжоги (2-3 раза в неделю)	рН= 2,4-3,9	Рефлюкс-эзофагит 1степени (эритема, эрозии)
Ожидаемая степень успеха терапии (0)	Изжога отсутствует при соблюдении режима питания	Соблюдение режима питания (включая 1-3 пункты)	Прием ИПП при нару-шениях ре-жима пита-ния (не чаще 1 раза в неделю)	рН= 4,0-5,5	Рефлюкс-эзофагит 1степени (эритема)
Больший, чем ожидалось успех терапии (+1)	Изжога отсут-ствует при незначитель-ных наруше-ниях в режи-ме питания	Соблюдение режима питания (включая 1 пункт)	Прием ИПП при наруше-ниях режима питания (не чаще 1раза в месяц)	рН= 4,0-5,0	Рефлюкс-эзофа-гит 1 степени (незначительная эритема)
Наибольший ожидаемый успех терапии (+2)	Изжога отсутствует, даже после погрешностей в режиме питания	Соблюдение режима питания не требуется	Прием ИПП не требуется	рН= 4,0	Данных за рефлюкс-эзофагит нет
Достижение целей и уровни	Цель 6 Нормализация гисто-/цитологической картины в пищеводе	Цель 7 Нормализа-ция данных ФЛ	Цель 8 Нормализа-ция ИП	Цель 9 Нормализа-ция К	Цель 10 Удовлетворен-ность лечением
Наихудший результат терапии (-2)	Сохраняется дисплазия цилинд-рического эпителия 1-3степени	13,2+6,8	22,5+3, 8	2,7+0,2	Не удовлетворен
Меньший успех терапии, чем ожидалось(-1)	Сохраняется кишечная метаплазия в пищеводе (без дисплазии)	1,7+1,3	17,5+4,8	2,2+0,2	Не совсем удовлетворен
Ожидаемая степень успеха терапии (0)	Произошла регрессия кишечной метапла-зии в желудочную	2,0+1,3	12,5+4,2	1,7+0,2	Удовлетворен
Больший, чем ожидалось успех терапии (+1)	Произошла регрессия кишечной метапла-зии в желудочную, а частично и в плоский эпителий.	3,0+1,5	11,5+ 1,6	1,3+0,2	Эффект от лечения превзо-шел мои ожида-ния
Наибольший ожидаемый успех терапии (+2)	Произошла полная регрессия метаплазии и на месте очагов ПБ определяется плоский эпителий	3,0+1,5	9,8+2,4	1,3+0,2	Я выздоровел

Таблица 8. Определение баллов по шкале достижения целей

Общий балл	Количество целей
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
20										82,9
19										81,2
18									82,5	79,6
17									80, 7	77, 9
16								82, 1	78, 9	76, 3
15								80, 1	77, 1	74, 7
14							81, 6	78, 1	75, 3	73, 0
13							79, 4	76, 1	73, 5	71, 4
12						81, 0	77, 1	74, 1	71, 7	69, 7
11						78, 4	74, 8	72, 1	69, 9	68, 1
10					80, 2	75, 8	72, 6	70, 1	68, 1	66, 4
9					77, 1	73, 2	70, 3	68, 1	66, 3	64, 8
8				79, 0	74, 1	70, 7	68, 1	66, 1	64, 5	63, 2
7				75, 4	71.1	68, 1	658	64, 1	62, 7	61, 5
6			77, 4	71, 8	68, 1	65, 5	63, 6	62, 0	60, 8	59, 9
5			72, 8	68, 1	65, 1	62, 9	61, 3	60, 0	59, 0	58, 2
4		74, 8	68, 3	64, 5	62, 1	60, 3	59, 0	58, 0	57, 2	56, 6
3		68, 6	63, 7	60, 9	59, 0	57, 7	56, 8	56, 0	55, 4	54, 9
2	70, 0	62, 4	59, 1	57, 3	56, 6	55, 2	54, 5	54, 0	53, 6	53, 3
1	60, 0	56, 2	54, 6	53, 6	53, 0	52, 6	52, 3	52, 0	51, 8	51, 6
0	50, 0	50, 0	50, 0	50, 0	50, 0	50, 0	50, 0	50, 0	50, 0	50, 0
-1	40, 0	43, 8	45, 4	46, 4	47, 0	47, 4	47, 7	48, 0	48, 2	48, 4
-2	30, 0	37, 6	40, 9	42, 7	44, 0	44, 8	45, 5	46, 0	46, 4	46, 7
-3		31, 4	36, 3	39, 1	41, 0	42, 3	43, 2	44, 0	44, 6	45, 1
-4		25, 2	31, 7	35, 5	37, 9	39, 7	41, 0	42, 0	42, 8	43, 4
-5			27, 2	31, 9	34.9	37.1	38, 7	40, 0	41, 0	41, 8
-6			22, 6	28, 2	31, 9	34, 5	36, 4	38, 0	39, 2	40, 1
-7				24, 6	28, 9	31, 9	34, 2	35, 9	37, 3	38, 5
-8				21, 0	25, 9	29, 3	31, 9	33, 9	35, 5	36, 8
-9					22, 9	26, 8	29, 7	31, 9	33, 7	35, 4
-10					19, 8	24, 2	27, 4	29, 9	31, 9	33, 7
-11						21, 6	25, 2	27, 9	30, 1	32, 0
-12						19, 0	22, 9	25, 9	28, 3	30, 3
-13							20, 6	23, 9	26, 5	28, 6
-14							18, 4	21, 9	24, 7	27, 0
-15								19, 9	22, 9	25, 3
-16								17, 9	21, 1	23, 7
-17									19, 3	22, 1
-18									17, 5	20, 4
-19										18, 8
-20										17, 1

Преимуществами такой оценки являются:

Простое определение общего показателя достижения цели;

Выявление того звена в состоянии и лечении пациента, которое является «камнем преткновения» в достижении поставленной врачом цели, с целью проведения дальнейшей коррекции именно в этом направлении;

Четкая сравнительная характеристика по конкретным пунктам состояния пациента в динамике;

Создание необходимого согласия между врачом, пациентом и его родственниками (учитывая наличие подобного пункта в 1-й строке таблицы над каждой конкретной целью)

При проведении статистической обработки данных возможность проведения сравнительной характеристики общей суммарной оценки достижения целей в различных группах пациентов, даже если количество поставленных при диагностике и лечении целей было различно для каждого пациента.

Динамическое наблюдение пациентов проводилось в течение от 3 до 12лет. Средняя продолжительность динамического наблюдения составила 7,2+2,4 года.

Периодичность осмотров соответствовала срокам динамического наблюдения рекомендуемым Американским обществом гастроэнтерологов, отраженным в технологической карте (табл. 4).

Статистическая обработка данных была произведена с использованием встроенных функций программных пакетов и Microsoft Excel 2003.

Результаты собственных исследований.

Сравнительная характеристика эндоскопических методик.

Проведенная сравнительная характеристика эндоскопических методов диагностики выявила следующие данные, представленные в таблице 9.

Таблица 9. Сравнительная характеристика эндоскопических методов диагностики ПБ.

Эндоскопический метод	Число пациентов	Число исследований	Чувствительность%	Специфичность%
Стандартная ЭГС	421	726	88	70
ХРОМОЭГС с окрашивание 2,5% раствором Люголя	366	739	93	69
ХРОМОЭГС с окрашиванием 0,2% раствором метиленового синего	125	326	74	80
Орошение 1,5% уксусной кислотой + осмотр с увеличением	345	609	91	92
Сочетание 0,2% раствора метиленового синего и 2,5% раствора Люголя	35	62	81	84
Сочетание 0,2% раствора метиленового синего и 1,5% раствора уксусной кислоты.	39	148	94	93
NBI-эндоскопия	63	128	91	96
Всего	1394	2738

Согласно приведенным в таблице данным стандартная ЭГС обладает низкими показателями чувствительности (88%) и специфичности (70%), в связи с чем не может быть рекомендована как скрининговый метод первичного обследования пациентов с симптомами ГЭРБ.

ХРОМОЭГС с окрашиванием 2,5% раствором Люголя слизистой оболочки пищевода имеет достаточно высокую чувствительность (93%), проста в применении, имеет низкую себестоимость и позволяет выявить весь спектр изменений слизистой пищевода. В связи с чем может использоваться как скрининговый метод при первичном осмотре в широкой эндоскопической практике.

Однако низкая специфичность метода (69%) не позволяет рекомендовать его в плане прицельной диагностики и динамического наблюдения пациентов с ПБ.

Наиболее чувствительными (91% в обоих случаях) и специфичными (92% и 96% соответственно) в диагностике ПБ и динамическом наблюдении являются уточняющие эндоскопические методики ZOOM и NBI-эндоскопии. Оба метода могут быть рекомендованы для диагностики и динамического наблюдения пациентов с ПБ. Однако применение их требует наличия дорогостояще аппаратуры, что доступно только ведущим эндоскопическим центрам.

Разработанный метод использования 1,5% раствора уксусной кислоты и 0,2% раствора метиленового синего позволил повысить чувствительность и специфичность последнего (93 и 94% соответственно) по сравнению с использованием реагентов в монорежиме. Метод также может быть отнесен к уточняющим методикам и рекомендован для диагностики и динамического наблюдения пациентов с ПБ в широкой эндоскопической практике.

Алгоритм обследования и лечения пациентов с ПБ.

В результате проведенных исследований был разработан алгоритм обследования и лечения пациентов с установленным диагнозом ПБ (схема).

Разработанный алгоритм позволил дифференцированно подходить к оценке риска неопластической прогрессии у каждого отдельного пациента, а также сформулировать показания к консервативной терапии, эндохирургическому и хирургическому лечению.

Роль Helicоbacter pylori в патогенезе ПБ.

С целью определения роли хеликобактерной инфекции и антихеликобактерной терапии в этиологии и патогенезе пищевода Барретта было проведено исследование контаминации Нр очагов ПБ. В ходе работы был проведен ретроспективный анализ по выявлению корреляции между тяжестью выявленных морфологических изменений и ранее проводимой АГБТ, а также анатомическими особенностями в области кардиоэзофагеального перехода. На основании полученных данных была отмечена обратная корреляция между тяжестью морфологических изменений и % обсемененности (табл. 10).

Таблица 10. Соотношение морфологических изменений слизистой пищевода, ранее проведенной АГБТ и сократительной функцией НПС

Тип метаплазии	Число пациентов	Контаминация Нр слизистой пищевода (% от общего числа)	Ранее проведенная АГБТ	Недостаточ-ность НПС
ЖМ	49 (28,2)	17 (9,8)	12 (6,9)	10 (5,9)
КМ	81 (46,5)	7 (4,0)	18 (10,3)	15 (8,3)
КМ+Д (от легкой до тяжелой степени)	40 (23,0)	5 (2,9)	11 (6,3)	8 (4,7)
АП	4 (2,3)	0	1 (0,6)	1 (0,6)
Всего (%)	174 (100)	29 (16,7)	42 (24,1)	34 (19,5)

Анализ полученных данных выявил, что большая часть пациентов (19,5%), у которых был поставлен диагноз ПБ на фоне ранее проведенной АГБТ имели недостаточность замыкательной функции НПС.

В результате проведенной работы был сделан вывод, что Нр инфекция не является этиологическим фактором в развитии пищевода Барретта, однако АГБТ, результатом которой является восстановление секреторных свойств слизистой желудка в сочетании с недостаточностью замыкательной функции НПС может являться одним из патогенетических факторов болезни.

Исследование факторов повышенного канцерогенного потенциала

Особое место в работе занимает исследование факторов повышенного канцерогенного потенциала, которое включало в себя прежде всего оценку показателей плоидности и пролиферативной активности, а в зависимости от полученных результатов исследование К оксидантного/антиоксидантного состояние и проведение ФЛ.

Оценка показателей плоидности и пролиферативной активности

Исследование было проведено 56 пациентам (30 женщинам и 26 мужчин в возрасте 39 до 62лет), Показаниями к проведению исследования являлись: 1/ КМ с /без дисплазии различной степени при длительном отсутствии эффекта от проводимой терапии - 28пациентов; 2/ КМ в сочетании с онкопатологией другой локализации 28 пациентов.

Оценка ИА и ИП плоидности и пролиферативной активности до и после проведеного лечения представлена в таблицах 11 и 12.

Таблица 11. Показатели плоидности и пролиферативной активности до лечения

ИА	Диплоидное сост.	Тетраплоидное сост.	Анеуплоидное нететраплоид. сост	Анеуплоидное многоклоновое сост.	Всего
Тип метапла-зии	Число	ИП	Число	ИП	Число	ИП	Число	ИП
КМ	5	8,6+2,2	6	12,2+2,8	10	17,4+5,1	18	21,9+4,2	39
КМ+Д	0		0		10	21,2+3,4	5	31,1+5,6	15
АП	0		0		1	11,6	1	26,2	2
Всего									56

Таблица 12. Показатели плоидности и пролиферативной активности после лечения

ИА	Диплоидное сост.	Тетраплоидное сост.	Анеуплоидное нететраплоид. сост.	Анеуплоидное многоклон. сост.	Всего
Тип метап-лазии	Число	ИП	Число	ИП	Число	ИП	Число	ИП
ЖМ	23	15,8+6,9	3	17,2+4,8	0		0		26
КМ	6	14,3+5,6	3	12,5+4,2	8	15,3+3,7	6	21,7+3,4	23
КМ+Д	2	6,4+1,2	2	7,2+2,2	1	24,1	1	27,9	6
АП	0		0		1	11,6	0		1
Всего		56

Полученные результаты позволили сделать следующие выводы:

1) по мере гистологического прогрессирова...