Комплексная диагностика и лечение рака щитовидной железы на основе этиопатогенетических и прогностических факторов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

14.00.14 - онкология

Комплексная диагностика и лечение рака щитовидной железы на основе этиопатогенетических и прогностических факторов

Румянцев Павел Олегович

Обнинск - 2009

Работа выполнена в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами Учреждения Российской академии медицинских наук - Медицинский радиологический научный центр РАМН

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Цыб Анатолий Федорович;

доктор биологических наук, профессор Залетаев Дмитрий Владимирович.

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент Мардынский Юрий Станиславович;

- доктор медицинских наук, профессор Ольшанский Владимир Олегович;

- доктор медицинских наук Шишков Руслан Владимирович.

Ведущая организация:

ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий.

Ученый секретарь диссертационного совета Палыга Г.Ф.

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Заболеваемость раком щитовидной железы (РЩЖ) растет в РФ, как и во всех странах мира. В последние два десятилетия ежегодный темп прироста заболеваемости РЩЖ оценивался в 3-12%. Учитывая прогноз дальнейшего ее увеличения, молодой и трудоспособный возраст большинства пациентов, становится все более актуальным совершенствование методов и подходов к диагностике, лечению и реабилитации данной категории больных. РЩЖ является сборной нозологической группой не только в связи с разнообразием гистологических типов карцином, но и с точки зрения этиопатогененеза и клинического прогноза заболевания. Фактором индукции папиллярного РЩЖ (ПРЩЖ) является радиационное облучение щитовидной железы, которому подверглось огромное число детей и подростков вследствие аварии на ЧАЭС. Свидетельством тому служит драматический рост заболеваемости ПРЩЖ среди молодого населения загрязненных территорий в постчернобыльский период. К настоящему времени все эти случаи РЩЖ пересмотрены международной коллегией патологов, и их анализ необходимо проводить с учетом результатов пересмотра. После аварии на ЧАЭС прошло 23 года, но без ответа остается вопрос, отличается ли клиническое течение радиационно-индуцированного (чернобыльской аварией) РЩЖ от спонтанного. Не менее актуальным является сравнительный анализ клинического течения семейных и спонтанных случаев опухоли. РЩЖ представлен большим многообразием гистологических типов и гистопатологических вариантов опухоли, клиническое течение и прогноз выживаемости которых неоднороден. Поиск и изучение факторов прогноза, влияющих на опухолевую распространенность и безрецидивную выживаемость больных РЩЖ, открывает возможности оптимизации лечебной тактики. Таким образом, изучение этиопатогенетических и прогностических факторов с позиции накопленных научных знаний, практического опыта и современного уровня научно-технических достижений открывает новые пути к улучшению диагностики, лечения и реабилитации больных РЩЖ. Хирургическое лечение выполняется всем больным РЩЖ, что предопределяет актуальность поиска способов снижения риска осложнений и повышения качества жизни пациентов.

Цель исследования

Улучшить диагностику, лечение и реабилитацию больных РЩЖ путем разработки и внедрения этиопатогенетических и прогностических подходов, основанных на современных радиологических, фундаментальных, клинических и научно-технических достижениях.

Задачи исследования

Произвести анализ лучевых и нелучевых методов диагностики РЩЖ и оценке распространенности опухолевого процесса при различных гистологических типах. Оптимизировать диагностические алгоритмы путем совершенствования существующих и внедрения инновационных методов радиоизотопной, радиоиммунологической и молекулярно-генетической диагностики;

Оценить фактическую заболеваемость РЩЖ среди детей и подростков в четырех загрязненных радионуклидами областях РФ (Брянской, Калужской, Орловской и Тульской) в постчернобыльский период с учетом результатов международной гистологической верификации случаев опухоли. Сопоставить ожидаемую и избыточную (радиационно-индуцированную) заболеваемость РЩЖ среди детей и подростков в период с 1987 по 2004 год в четырех наиболее загрязненных областях (Брянская, Калужская, Орловская и Тульская).

Выполнить ретроспективный сравнительный когортный анализ индуцированного внутренним облучением (постчернобыльского) и спонтанного ПРЩЖ в сопоставимых половозрастных группах больных. Изучить факторы, влияющие на прогноз безрецидивной выживаемости больных, и в том числе радиационный фактор;

Сравнить медиану экскреции йода с мочой у больных ПРЩЖ, проживавших на загрязненных радионуклидами и на не загрязненных («чистых») территориях РФ;

Произвести сравнительный клинико-морфологический анализ семейного и спонтанного папиллярного РЩЖ. Оценить информативность методов лучевой и нелучевой диагностики в выявлении заболевания;

Изучить характер и частоту мутаций в онкогенах (RET и BRAF), а также степень инактивации генов-онкосупрессоров (RB1, p16 и пр.) у больных ПРЩЖ. Проанализировать влияние различных факторов, в том числе радиационного, на частоту возникновения генетических аномалий;

Провести сравнительный клинико-морфологический анализ наследственного и спонтанного медуллярного РЩЖ (МРЩЖ). Изучить влияние локализации мутаций в протоонкогене RET на возраст клинической манифестации и клинический вариант заболевания. Определить оптимальный алгоритм лучевой и молекулярно-генетической диагностики в выявлении наследственных случаев заболевания;

Определить прогностические факторы, влияющие на частоту и обширность регионарной метастатической диссеминации у больных ПРЩЖ;

Выполнить углубленный анализ факторов прогноза долгосрочной безрецидивной выживаемости больных различными гистологическими типами РЩЖ: папиллярным, фолликулярным, медуллярным;

Оценить эффективность интраоперационной электромиографии (ИЭМГ) в профилактике хирургического возвратного гортанного нерва;

На основе полученных результатов оптимизировать подходы к лучевой диагностике, комбинированному лечению и реабилитации больных различными гистологическими типами и этиопатогенетическими вариантами РЩЖ (радиационно-индуцированным, наследственным, спонтанным).

Научная новизна и практическая значимость

В клиническую практику внедрены новые методы лучевой диагностики, дополняющие и улучшающие результаты выявления на предоперационном этапе метастазов в лимфатические узлы шеи: радиоиммунологический анализ опухолевого маркера в смыве из пункционной иглы, двухфазная сцинтиграфия c технетрилом (MIBI). Впервые в отечественной медицинской науке и клинической практике разработаны и внедрены этиопатогенетические и прогностические подходы к диагностике и лечению различных гистологических типов РЩЖ. Большой объем клинического материала (1753 больных) позволил выполнить углубленный анализ прогностических факторов, влияющих на распространенность и клинический прогноз заболевания при всех гистологических типах карцином щитовидной железы. В результате анализа прогностических факторов выявлен ранее неизвестный параметр, оказывающий выраженное благоприятное влияние на показатели распространенности опухоли и долгосрочную безрецидивную выживаемость больных при всех гистологических типах РЩЖ. Впервые в мировой медицинской науке проведен сравнительный анализ клинического течения радиационно-индуцированного и спонтанного ПРЩЖ. Произведен сравнительный анализ экскреции йода с мочой у больных РЩЖ из загрязненных радионуклидами и «чистых» зон. Выполнен сравнительный анализ клинического течения РЩЖ, имеющего семейную природу, и спонтанных случаев заболевания. Изучены молекулярно-генетические аспекты канцерогенеза: мутации в онкогенах (RET, BRAF) и эпигенетическая инактивация генов-онкосупрессоров. Автором усовершенствованы лечебно-диагностические алгоритмы с учетом этиопатогенетических и прогностических факторов, что позволяет изначально подобрать оптимальную диагностическую и лечебную тактику, направленную на улучшение долгосрочных результатов выживаемости, исключить необоснованные временные и финансовые затраты. Внедрение разработанных подходов позволяет повысить качество и эффективность диагностики, лечения и реабилитации больных РЩЖ. Профилактика послеоперационных осложнений методом ИЭМГ увеличивает безопасность хирургического метода лечения. Практические результаты исследования успешно внедрены в клиническую практику МРНЦ РАМН, и продолжают внедряться во многих других медицинских учреждениях страны.

Предлагаемые новые методы лучевой диагностики позволяют значительно улучшить обнаружение метастазов в лимфатические узлы на предоперационном этапе. Знание этиопатогенеза РЩЖ позволяет выявлять опухоль на ранней стадии развития и даже осуществлять превентивное хирургическое лечение. Разработанные и усовершенствованные алгоритмы диагностики и лечения РЩЖ на основе учета этиопатогенетических и прогностических факторов позволили оптимизировать лечебную тактику, улучшить показатели безрецидивной выживаемости, реабилитации больных. Впервые в отечественной медицине применен метод интраоперационной электромиографии в профилактике хирургического повреждения возвратного гортанного нерва.

Реализация результатов исследования и внедрение в практику

Разработаны, усовершенствованы и внедрены в клиническую практику МРНЦ РАМН современные алгоритмы диагностики и лечения различных гистологических типов РЩЖ на основе этиопатогенетических и прогностических подходов. Полученные в исследовании результаты позволили расширить возможности прогнозирования развития и клинического течения заболевания, и, следовательно, оптимизировать и индивидуализировать подходы к лечению. В клиническую практику внедрен инновационный высокотехнологичный метод интраоперационной электромиографии, позволяющий снизить риск послеоперационных осложнений в виде повреждения возвратных гортанных нервов, что, в свою очередь, повышает безопасность хирургического лечения заболеваний щитовидной железы и благоприятно сказывается на качестве жизни больных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

В результате использования методов лучевой и нелучевой диагностики выделены следующие этиопатогенетические варианты РЩЖ: наследственный, семейный, радиационно-индуцированный и спонтанный, которые необходимо учитывать при выборе диагностической и лечебной тактики у больных РЩЖ;

Применение метода радиоиммунологического анализа тироспецифичных опухолевых маркеров (тироглобулина, кальцитонина) в смыве с пункционной иглы, а также сцинтиграфия c ^99mTc-MIBI позволяют улучшить диагностику распространенности РЩЖ на дооперационном этапе;

Радиационно-индуцированные случаи ПРЩЖ, выявленные в результате спецдиспансеризации (УЗ-скрининга) молодого населения загрязненных радионуклидами территорий, не отличаются более агрессивным клиническим течением при сравнении со спонтанным ПРЩЖ в аналогичных половозрастных группах;

Наследственные случаи МРЩЖ имеют особенности клинического течения заболевания, которые определяются не только наличием, но и локализацией мутации в протоонкогене RET. Всем больным для верификации наследственной этиологии МРЩЖ показан молекулярно-генетический анализ на наличие герминальной мутации в протоонкогене RET, что позволяет осуществлять целенаправленный семейный генетический скрининг;

Локализация мутации в протоонкогене RET позволяет прогнозировать возраст клинической манифестации МРЩЖ, степень агрессивности заболевания и развитие компонентов синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 типа;

Клиническое течение семейного ПРЩЖ не отличается от такового при спонтанных случаях заболевания;

Мутации в онкогенах BRAF и перестройки RET/PTC не оказывают влияние на клиническое течение и прогноз ПРЩЖ;

На частоту и обширность регионарной метастатической диссеминации РЩЖ оказывает влияние не только размер и инвазивные свойства первичной опухоли, но и локализация последней в ЩЖ;

При различных гистологических типах РЩЖ существуют специфические благоприятные и негативные факторы, влияющие на прогноз безрецидивной выживаемости больных. Изначальный учет этих факторов позволяет оптимизировать тактику диагностики и лечения больных РЩЖ;

Метод интраоперационной электромиографии позволяет снизить частоту повреждения двигательных нервов при хирургическом вмешательстве.

Доклады и публикации по теме диссертационной работы

Результаты исследования были представлены, доложены и обсуждены на:

- XI Российском симпозиуме с международным участием по хирургической эндокринологии (Санкт-Петербург, 2003 г.);

- IV Тиреоидологическом конгрессе, (Москва, 2007 г.);

- Российской научно-практической конференции с международным участием (г. Екатеринбург, 2006 г);

- 52-ом международном тиреоидологическом конгрессе (Токио, 2008 г.);

- Международном эндокринологическом конгрессе «Современные технологии в эндокринной хирургии» (Санкт-Петербург, 2009 г.).

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции клинического радиологического сектора МРНЦ РАМН 01.06.2009 г. (протокол № 7).

Результаты исследования представлены в 68 печатных работах, 18 из них - статьи в периодических журналах, входящих в список журналов, рекомендуемых ВАК для публикации материалов докторских диссертаций.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация построена по традиционному плану, содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материал и методы, результаты, обсуждение, выводы, список литературы и приложения. Рукопись содержит 64 таблицы, 17 рисунков, 7 схем-алгоритмов (в приложении). В списке цитированной литературы 603 источника. Общий объем работы - 272 страницы.

В главе «Введение» определена актуальность исследования, определены цели и задачи, выделена научная и практическая значимость, приведены положения, выносимые на защиту. В главе «Обзор литературы» обобщена информация о современных представлениях и имеющихся достижениях по изучаемой проблеме, очерчен круг существующих проблем и вопросов, остающихся без ответа. Подробно охарактеризовано состояние современного уровня знаний по проблеме этиологии и патогенеза, диагностики и лечения, диспансеризации и профилактики заболевания. В главе «Материалы и методы» содержится подробная характеристика 1753 больных РЩЖ, составляющих клинический материал исследования. Представлено распределение больных по демографическим параметрам, стадии опухоли, гистологическим типам опухоли, вариантам лечения. Описаны применявшиеся методы лучевой и нелучевой диагностики, указаны показания к их назначению, технические характеристики, разрешающая способность. Подробно описаны методы молекулярно-биологической диагностики, дизайн и методология их проведения. Указаны применявшиеся методы статистической обработки данных. В главе «Результаты исследования» изложены результаты собственных исследований. Глава состоит из четырех разделов. В первом разделе представлены результаты анализа информативности современных методов лучевой и нелучевой диагностики, а также новых методов уточняющей диагностики опухолевой распространенности у больных различными гистологическими типами РЩЖ. Второй раздел посвящен сравнительному анализу клинического течения ПРЩЖ, предположительно имевших радиационно-индуцированную природу (накопленная доза ЩЖ более 50 мГр) и спонтанных случаев ПРЩЖ в аналогичной половозрастной группе. В третьем разделе выполнен сравнительный анализ семейных и спонтанных случаев РЩЖ. Оценено влияние локализации мутаций в протоонкогене RET на сроки манифестации, клиническое течение наследственного МРЩЖ, риск развития компонентов синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 типа. Выполнен анализ частоты мутаций в онкогенах BRAF и RET, проанализировано их влияние на демографические и клинико-морфологические характеристики Охарактеризована инактивация генов-онкосупрессоров при папиллярных карциномах ЩЖ. В четвертом разделе углубленному анализу подвергнуты репрезентативные клинические группы различных гистологических типов РЩЖ: 1513 больных ПРЩЖ, 127 - МРЩЖ и 99 - фолликулярным РЩЖ (ФРЩЖ). Проанализированы прогностические факторы, влияющие на особенности опухолевой диссеминации и на показатели безрецидивной выживаемости для каждого гистологического типа. В главе «Обсуждение результатов» полученные в исследовании результаты обсуждены и сопоставлены с опубликованными результатами других исследователей. Глава «Выводы» подводит итоги выполненного исследования, резюмируя научную и практическую ценность результатов. В разделе «Приложения» приводятся разработанные и усовершенствованные алгоритмы диагностики и лечения больных РЩЖ с учетом этиопатогенетических и прогностических факторов.

Материалы и методы

Клинический материал представлен 1753 больными РЩЖ, получавшими лечение и наблюдавшихся в клинике МРНЦ РАМН в период с 1984 по 2007 год. Возраст пациентов на момент установления диагноза варьировал от 5 лет до 81 года. Средний возраст больных общей клинической группы составил 37,4 ± 15,6 лет. Папиллярный гистологический тип РЩЖ (ПРЩЖ) диагностирован в 1513 (86,3%) наблюдениях, в 99 (5,7%) случаях - фолликулярный РЩЖ (ФРЩЖ), в 127 (7,2%) случаях установлен диагноз медуллярного РЩЖ (МРЩЖ). Низкодифференцированный РЩЖ (НРЩЖ) и анапластический РЩЖ (АРЩЖ) выявлены у 9 и 5 пациентов, соответственно, что суммарно составило 0,8% всех случаев заболевания.

С этиопатогенетических позиций общая клиническая группа больных РЩЖ в 85,6% (1501 случаях) была представлена спонтанными случаями опухоли, в 9,8% наблюдения - радиационно-индуцированным РЩЖ, и в 4,6% случаев - семейной или наследственной формой заболевания. Для ретроспективного сравнительного когортного анализа радиационно-индуцированного и спонтанного ПРЩЖ выделены две клинические группы: исследуемая «РИ-группа» (предположительно индуцированная внутренним облучением ЩЖ в дозе более 50 мГр) и контрольная «СП-группа» (предположительно спонтанного ПРЩЖ у лиц, проживающих на «чистых» территориях). В изучаемую РИ-группу (предположительно радиационно-индуцированного ПРЩЖ) вошли 172 больных ПРЩЖ, возраст которых на момент чернобыльской аварии был менее 18 лет, проживающих на загрязненных территориях с удельной плотностью загрязнения по ¹³¹I более 5 Ки/км² (более 185 кБк/м²), реконструированная доза накопленного облучения ЩЖ которых превышала 50 мГр. Контрольную СП-группу составили 340 больных ПРЩЖ, проживающих на «чистых» территориях.

Всем больным при поступлении в клинику МРНЦ РАМН проводили физикальный осмотр с пальпацией ЩЖ и зон регионарного оттока. Специализированное обследование, помимо общеклинических анализов (крови, мочи, ЭКГ и пр.), включало следующие методы лучевой и нелучевой диагностики: 1. УЗИ шеи; 2. Цитологическое исследование, дополнительно к которому производился смыв из пункционной иглы после биопсии лимфатического узла с целью определения уровня тироспецифического опухолевого маркера (тироглобулина - при ДРЩЖ, кальцитонина - при МРЩЖ). 3. Анализ крови для анализа уровня ТТГ, СвТ4, ТГ, АТкТГ, КТ (при подозрении на МРЩЖ). 4. Двухфазная сцинтиграфия с ^99mTc-пертехнетатом (или ¹³¹I) и ^99mTc-MIBI (технетрил) с последующим сопоставлением результатов сканирования (по показаниям). 5. Анализ уровня экскреции йода с мочой (в период с 1995 по 2001 г.) при отсутствии признаков тироидита и/или приема пациентом йодсодержащих препаратов или тироидных гормонов. 6. Рентгенография органов грудной клетки или компьютерная томография легких (последняя по показаниям). Для молекулярно-биологических исследований на наличие мутаций и эпигенетических аномалий в опухолевых клетках использовали образцы опухолевой и нормальной ткани ЩЖ. Верификация мутаций проводилась путём прямого секвенирования соответствующих ОТ-ПЦР продуктов. При выборе тактики лечения во всех операбельных случаях на первом этапе планировалось хирургическое вмешательство. Радиойодтерапию проводили при наличии клинических показаний: отдаленные и/или регионарные метастазы, прорастание опухолью капсулы ЩЖ. Показанием к проведению дистанционной лучевой терапии являлось прорастание опухолью органов шеи (трахеи, пищевода) и/или нерадикальность хирургического удаления опухолевых очагов. С целью профилактики хирургического повреждения двигательных нервов применялся метод интраоперационной электромиографии (ИЭМГ) с помощью монитора Нейросайн-400. Во время контрольных обследований главное внимание уделялось исключению рецидива опухоли. В соответствии с международными рекомендациями выделялось три типа рецидива: 1. Локальный рецидив констатировался при обнаружении опухолевого(ых) очага(ов) в проекции ложа ЩЖ; 2. Регионарным рецидивом считалось обнаружение метастатического(их) лимфатического(их) узла(ов) в проекции уровней лимфатического оттока шеи (уровни I - VI) и/или верхнего средостения (уровень VII); 3. Отдаленный рецидив - обнаружение дистанционных метастазов (в легких, костях и др. органах). Рецидивом считалось появление очага(ов) опухолевого роста спустя 180 дней (6 месяцев) после первой операции. Если опухолевые очаги обнаруживались в пределах 6 месяцев после первичной операции они расценивались как не диагностированные ранее при выборе тактики лечения.

Описательная статистика проводилась с использованием программы GraphPad (вер. 3). Одномерный статистический анализ выполнялся с помощью таблиц сопряжения с использованием теста ранговой корреляции Спирмана и точного теста Фишера (Fisher's exact test), с вычислением отношения шансов OR (англ. Odds ratio). Все статистические расчеты проводились с оценкой границ 95%-ных доверительных интервалов (ДИ). Оценка показателей выживаемости проводилась методом Каплана-Мейера, сравнительный анализ - с помощью лог-ранк теста (Мантел-Кокса). Многомерный анализ влияния факторов на переменную результата производился методом логистического регрессионного анализа. Многофакторный анализ выживаемости производился с помощью регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса. Различие признавалось достоверным при условии P<0,05 и не включения значения 1,0 в диапазон 95% доверительных интервалов соотношения рисков HR (англ. Hazard ratio). Для выполнения статистических расчетов использовалась программа SPSS, версия 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Результаты исследования

С целью улучшения диагностики регионарных метастазов РЩЖ дополнительно к цитологическому исследованию (ЦИ) выполнялся анализ содержания опухолевых маркеров [тироглобулин (ТГ) при ДРЩЖ и кальцитонин (КТ) при МРЩЖ] в смыве из пункционной иглы после биопсии лимфатического узла. Всего было проанализировано 416 образцов на содержание ТГ в тонкоигольных пунктатах лимфатических узлов у больных ДРЩЖ и еще 204 образца на содержание КТ, полученных у больных МРЩЖ. Установлено, что при сопоставимой специфичности метода ЦИ и метода анализа опухолевого маркера в смыве пункционной иглы (85,8% против 88,6%), чувствительность последнего оказалась существенно выше (77,2% против 96,6%), соответственно. При совместном использовании ЦИ и смыва из пункционной иглы на ТГ совокупная чувствительность и специфичность диагностики метастазов ДРЩЖ составила 97,7% [95% ДИ 93,3 - 99,5] и 97,1 % [95% ДИ 93,1 - 98,8], соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Информативность цитологического исследования (ЦИ) и ЦИ с анализом тироглобулина (ЦИ+ТГ) в смыве из пункционной иглы после биопсии лимфатических узлов у больных ДРЩЖ (N=416)

При МРЩЖ сочетанное использование ЦИ и метода смыва из пункционной иглы на уровень содержания КТ совокупная чувствительность и специфичность предоперационной диагностики метастазов МРЩЖ составила 99,8 % [95% ДИ 97,6 - 100] и 98,2 % [95% ДИ 94,9 - 99,6], соответственно. Прогностическая ценность отрицательного результата составила 99,7% [95% ДИ 97,8 - 100], что предельно минимизирует вероятность не обнаружения метастаза МРЩЖ в лимфатический узел при его наличии (рис. 2).

Рис. 2. Информативность цитологического исследования (ЦИ) и ЦИ с анализом кальцитонина (ТАБ-ЦИ+КТ) в смыве пункционной иглы при биопсии лимфатических узлов у больных МРЩЖ (N=204)

Метод прост в исполнении, легко воспроизводим на практике и не требует дополнительного биоматериала. Несомненным преимуществом является работоспособность метода при наличии микрометастазов в регионарных лимфатических узлах или при неинформативных мазках, когда цитологическое исследование нерезультативно.

В качестве метода уточняющей диагностики распространенности РЩЖ изучалась информативность метода двухфазной сцинтиграфии ^99mTc-MIBI. Проанализировано 141 результат исследования. Чувствительность метода составила 93,5 % [95%ДИ 78,6 - 99,2], а специфичность - 75 % [95%ДИ 61,6 - 85,6]. Прогностическая ценность положительного результата составила 67,4 % [95% ДИ 51,4 - 80,9], отрицательного результата - 95,4 % [95%ДИ 84,5 - 99,4].

Показанием к использованию метода является наличие пальпаторно увеличенных лимфатических узлов и подозрение на метастатическое поражение лимфатических узлов передневерхнего средостения (VII уровня). На рис. 3 представлен результат радиоизотопного сканирования с ^99mTc-MIBI у больного ПРЩЖ, подтвердившее метастатическое поражение лимфатических узлов шеи боковой клетчатки на стороне опухоли (справа).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

А. Б.

Рис. 3. Больная 48 лет, ПРЩЖ с метастазами в лимфатические узлы надключичной области (уровень VB) и средней яремной группы (уровень III) на стороне опухоли. (А) - сканирование с ^99mTc-пертехнетатом; (Б) - сканирование с ^99mTc-MIBI (N=112)

Таким образом, радиоиммунологический анализ уровня тироспецифического опухолевого маркера в смыве из пункционной иглы и радиоизотопное исследование с ^99mTc-MIBI могут быть рекомендованы как дополнительные методы лучевой диагностики при обследовании больных РЩЖ с подозрением на метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. На основе полученных результатов усовершенствован алгоритм диагностики больных РЩЖ.

Радиационно-индуцированный и спонтанный РЩЖ

При сравнительном анализе экскреции йода с мочой медиана йодурии у больных, проживающих в незагрязненных радионуклидами территориях РФ, оказалась даже ниже (60,2 мкг/л), чем среди пациентов, проживающих на загрязненных территориях (72,1 мкг/л). Хотя это различие не было достоверным (P=0,211), полученные результаты в целом свидетельствуют о статусе легкого йод-дефицитного состояния среди населения РФ.

Проведен сравнительный когортный анализ клинического течения спонтанного (СП-группа) и радиационно-индуцированного (РИ-группа) папиллярного РЩЖ в сопоставимых поло-возрастных группах. Возраст больных на момент установления диагноза в обеих группах был ограничен 38 годами, соотношение по полу М:Ж было аналогичным. Сравнительный анализ демографических и клинических характеристик выявил более молодой возраст больных РИ-группы по сравнению с больными СП-группы (21,7 и 26,5; P<0,001), а также меньший размер опухоли ЩЖ (1,2 и 1,5 см; P=0,003), соответственно. Причиной первого различия является собственно канцерогенное облучение ЩЖ в детском возрасте. Наиболее вероятной причиной второго различия является регулярный УЗ-скрининг патологии ЩЖ среди облученного в детском и подростковом возрасте населения загрязненных радионуклидами территорий. Однако, несмотря на более раннее выявление первичной опухоли ЩЖ, частота регионарного метастазирования в РИ-группе была даже выше (54,7%), чем в СП-группе (48,2%), но достоверным это различие не являлось (Р=0,190). В течение десятилетнего периода наблюдения в обеих группах зарегистрировано 91 (17,8 %) случай рецидива. Из них у 25 (14,5%) больных РИ-группы и у 66 (19,4%) больных СП-группы. Наиболее частой локализацией рецидива являлись регионарные лимфатические узлы (81,6%). Локальный рецидив (в остатках ткани ЩЖ) опухоли зарегистрирован в 14,6% случаях и более редко (3,9%) встречался отдаленный рецидив. Кривые безрецидивной выживаемости для обеих групп, рассчитанные методом Каплан-Мейера и лог-ранк тестом.

При многомерном анализе влияния переменных методом Кокса, который является более надежным в оценке факторного влияния на показатели выживаемости, было подтверждено достоверное влияние трех факторов: тактики лечения, наличия регионарных метастазов на момент диагноза и присутствие признаков собственной капсулы опухоли (табл. 1).

Таблица 1. Многомерный регрессионный анализ (по Коксу) факторов, влияющих на безрецидивную выживаемость больных ПРЩЖ

В результате многофакторного анализа установлено, что прогноз безрецидивной выживаемости радиационно-индуцированного (постчернобыльского) ПРЩЖ, выявленного в процессе УЗ-скрининга среди облученных в детском и подростковом возрасте, не является более агрессивным по сравнению со спонтанными случаями опухоли в аналогичной половозрастной группе. Неблагоприятное влияние на прогноз безрецидивной выживаемости ПРЩЖ, как спонтанного, так и радионно-индуцированного, является размер карциномы ЩЖ, наличие регионарных метастазов и отсутствие собственной капсулы опухоли. Наличие опухолевой капсулы и тактика лечения согласно международным рекомендациям оказывают выраженное благоприятное влияние на прогноз безрецидивной выживаемости.

Рис. 4. Кривые Каплан-Мейера для различных факторов, влияющих на безрецидивную выживаемость и их сравнительный анализ с помощью лог-ранк теста

Наследственный (семейный) и спонтанный РЩЖ

Семейный характер зарегистрирован у 80 больных, что составило 4,6% всех случаев РЩЖ. МРЩЖ имел наследственную природу у 32 (25,2%) из 127 наблюдений. ПРЩЖ был представлен семейным вариантом у 48 (3,2%) из 1513 больных ПРЩЖ. Наследственный МРЩЖ клинически проявлялся в более молодом возрасте - 30,1±13,6 лет. Наиболее ранний возраст на момент диагностики заболевания имели больные с синдромами МЭН 2а и МЭН 2б: 21 год и 20 лет, соответственно.

У подавляющего большинства больных (28 из 32; 87,5%) с наследственными формами МРЩЖ при гистологическом исследовании обнаружены мультифокальность и билатеральность опухолевых очагов в ЩЖ (рис. 5). У всех пациентов с одиночными фокусами МРЩЖ (4 наблюдения) в противоположной доле ЩЖ выявлены очаги С-клеточной гиперплазии. Наличие регионарных метастазов обнаружено у 15 больных (47%), отдаленных метастазов - в 2 случаях (6%).

Рис. 5. Эхограмма наследственного МРЩЖ. Множественные гипоэхогенные очаги расположены в средней и верхней трети обеих долей ЩЖ

Больные в группах наследственного и спонтанного МРЩЖ были сопоставимы по полу, возрасту и клиническим стадиям опухоли. Результаты сравнительного клинико-морфологического анализа двух клинических групп представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, наследственный МРЩЖ развивался в более раннем возрасте (30,1 лет) по сравнению со спонтанными случаями, средний возраст последних составил 46,3 лет (P<0,0001).

Таблица 2. Сравнительный анализ демографических и клинико-морфологических параметров спонтанного и наследственного МРЩЖ

*- другой гистологический тип.

Таблица 3. Результаты генетического скрининга мутаций гена RET у больных МРЩЖ и родственников больных наследственным МРЩЖ

При генетическом анализе 101 образца ДНК больных МРЩЖ и родственников больных наследственным МРЩЖ онкомутации в гене RET обнаружены у 33 человек (табл. 3).

В результате сравнительного клинико-генетического анализа выявлено влияние локализации онкомутации в протоонкогене RET на возраст клинической манифестации, клинико-морфологические характеристики распространенности опухолевого процесса у больных наследственным МРЩЖ (табл. 4).

Таблица 4. Характеристика наследственного МРЩЖ в зависимости от локализации мутации в протоонкогене RET

Как видно из таблицы 4, возраст клинической манифестации больных наследственными клиническими вариантами МРЩЖ значительно различался. Наименьший возраст (20 лет) развития заболевания зарегистрирован у больного МЭН2б, при котором мутация локализуется в 918 кодоне. Средний возраст больных наследственным МРЩЖ с установленной мутацией в кодоне 634 составлял 23,4 года, а при локализации мутации в 620, 611, 791 и 804 кодонах - 38,1 лет. О более ранней манифестации МРЩЖ при мутации в 634 кодоне свидетельствует также повышение уровня КТ у носителей RET-мутации в 634 кодоне в возрасте 8,8 лет, тогда как при мутации в 620 кодоне - в 23 года.

Мультифокальность опухоли наблюдалась, как правило, при локализации мутаций в цистеиновых экзонах 10 и 11 (620 кодон - 100% больных, 634 кодон - 95,2% случаев), тогда как при мутациях в нецистеиновых экзонах 13 и 14 (791 и 804 кодоны) протоонкогена RET обнаружен лишь один случай мультицентричного роста опухолевых очагов в ЩЖ.

Для сравнительного анализа семейного (48 больных) ПРЩЖ в контрольную группу методом рандомизированной выборки были отобраны 172 больных спонтанным ПРЩЖ. Обе клинические группы были сопоставимы по полу, возрасту и опухолевым стадиям. Результаты сравнительного клинико-морфологического анализа спонтанных и семейных случаев ПРЩЖ представлены в таблице 5.

Таблица 5. Клинико-морфологическая характеристика спонтанных и семейных случаев ПРЩЖ

В результате сравнительного анализа установлено, что клиническое течение семейного ПРЩЖ не имеет отличительных особенностей от спонтанных случаев заболевания. Поэтому диагностическая и лечебная тактика при семейном и спонтанном ПРЩЖ также не должны отличаться. Достоверно более высокая частота сопутствующей доброкачественной патологии у больных семейным ПРЩЖ, по-видимому, свидетельствует о более высокой наследственной предрасположенности к узлообразованию.

При анализе мутаций в специфических для РЩЖ онкогенах мутации гена BRAF обнаружены в 92 (44,7%) из 206 случаев, химерные перестройки RET/PTC выявлены в 15 (7,3%) из 206 случаев. Результаты одномерного анализа влияния различных параметров на частоту наличия мутаций в генах BRAF и RET/PTC представлены в таблице 6.

Средний возраст больных, клетки ПРЩЖ которых имели мутацию BRAF , и больных, у которых она отсутствовала, составил 47,6±11,5 и 38,7±14,5 лет, соответственно. Частота мутаций гена BRAF оказалась статистически значимо выше с возраста 30 лет и старше (P<0,001).

Таблица 6. Частота мутаций генов BRAF и RET и клинико-морфологические параметры больных ПРЩЖ.

Частота перестроек в протоонкогене RET, напротив, имела тенденцию к снижению в более старших возрастных группах и не встречалась у пациентов старше 50 лет. Результаты определения частоты мутаций у больных различного возраста представлены в таблице 7.

Таблица 7. Частота мутаций генов BRAF и RET у больных ПРЩЖ в зависимости от возраста

Этиопатогенетические и прогностические подходы к лечению РЩЖ

За период наблюдения (в среднем десятилетний) во всей клинической группе 1753 больных РЩЖ зарегистрировано 332 случая рецидива опухоли, у 44 больных констатирован смертельный исход. Гистологические типы РЩЖ существенно различаются по клиническому течению и прогнозу выживаемости. Так, рецидив опухоли выявлен у 243 (16,1%) больных ПРЩЖ, у 10 (10,1%) больных ФРЩЖ, у 67 (52,8%) больных МРЩЖ, у 7 (77,8%) больных НРЩЖ и у 5 (100%) больных АРЩЖ. Случаи летальных исходов при различных гистологических вариантах распределились также неравномерно. Среди 1513 больных ПРЩЖ зарегистрировано 15 (1%) летальных исходов, среди 99 больных ФРЩЖ - 2 (2%), 127 больных МРЩЖ - 18 (14,2%), 9 больных НРЩЖ - 4 (44%), все пятеро больных АРЩЖ умерли от прогрессирования опухоли. К счастью, случаи НРЩЖ и АРЩЖ, характеризующиеся столь высокой агрессивностью и частым фатальным клиническим течением, в нашей клинической практике встречались редко (0,8%).

Рецидив РЩЖ чаще имел регионарный характер и проявлялся метастазами в лимфатических узлах шеи уровней VI, II-V и/или передневерхнего средостения (уровень VII). В общей группе из 1753 больных РЩЖ регионарный рецидив был обнаружен в 281 (84,6%) из 332 случаев рецидива. Причем «изолированный» регионарный рецидив имелся у 190 (57,2%) больных. Для сравнения, локальный рецидив зарегистрирован в 70 (21%) наблюдениях, отдаленный рецидив - у 77 (23,2%) пациентов. В 48 (из 70) случаях местного (в ложе ЩЖ) рецидива и в 53 (из 77) случаях отдаленного рецидива имелось их сочетание с регионарным рецидивом опухоли.

Таблица 8. Клинико-морфологические особенности ПРЩЖ в различных возрастных группах

Учитывая, что преобладающая доля (99,2%) случаев РЩЖ представлена папиллярными, фолликулярными и медуллярными карциномами, особенности клинического течения и прогноза безрецивидной выживаемости больных этими гистологическими типами РЩЖ были подвергнуты всестороннему анализу.

Папиллярный рак щитовидной железы

Папиллярный РЩЖ диагностирован у 1513 больных, возрастной состав которых был от 5 до 80 лет. Обнаружено, что возраст пациентов на момент диагноза оказывает существенное влияние на распространенность и прогноз безрецидивной выживаемости. В таблице 8 продемонстрировано влияние возраста на клинико-морфологические проявления ПРЩЖ.

С целью выявления факторов, оказывающих влияние на риск развития метастазов в лимфатические узлы, проведен многофакторный регрессионный анализ. В анализ включены не только наблюдения регионарного метастатического поражения на момент диагноза, но также случаи регионарного рецидива в течение первого года после первой операции, которые вероятнее всего уже имелись изначально, но не были диагностированы и удалены при хирургическом вмешательстве. Результаты многофакторного регрессионного логистического анализа представлены в таблице 9.

Таблица 9. Результаты регрессионного логистического анализа влияния различных факторов на наличие метастазов ПРЩЖ в регионарные лимфатические узлы

Локализация опухоли в ЩЖ вариабельна. Наиболее часто папиллярные карциномы располагались в средней (48,5%) и нижней (25,0%) части долей ЩЖ. Верхний полюс поражается в 14,8% случаев, вовлечение всей доли отмечено в 7,8% случаев, и еще в 4,2% - перешеек. С целью изучения закономерностей метастатической диссеминации ПРЩЖ в регионарные лимфатические узлы нами был проведен анализ частоты и обширности различных уровней лимфатических узлов в зависимости от локализации первичной опухоли в ЩЖ. Полученные нами данные представлены в таблице 10.

Таблица 10. Частота и обширность метастазирования ПРЩЖ в регионарные лимфатические узлы в зависимости от локализации первичной опухоли в ЩЖ

Установлено, что при локализации опухоли в верхнем полюсе ЩЖ необходимо провести тщательную УЗИ, ТАБ-ЦИ диагностику состояния латеральных лимфатических узлов с особым прицелом на лимфатические узлы II уровня. Во всех случаях рекомендуется дополнять ТАБ-ЦИ лимфатических узлов анализом уровня опухолевого маркера в смыве из пункционной иглы.

Анализ влияния различных факторов на безрецидивную выживаемость больных ПРЩЖ проводился с использованием регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса, результаты анализа представлены в таблице 11.

Неблагоприятными прогностическими факторами безрецидивной выживаемости больных ПРЩЖ являлся размер опухоли (P<0,001), мультифокальность (P=0,011) и наличие регионарных метастазов (P<0,001). Значение показателя соотношения рисков (HR, англ. Hazard Ratio) для размера опухоли более 1 см и менее 2 см (включительно) составило 3,13 [95%ДИ 2,16 - 4,53], а для размера опухоли более 2 см - 3,20 [95%ДИ 2,13 - 4,82]. Фактор наличия мультифокальности опухоли характеризовался HR 1,36 [95%ДИ 1,04 - 1,78].

Таблица 11. Ре...