Комплексная диагностика и лечение рака щитовидной железы на основе этиопатогенетических и прогностических факторов

Тактика лечения согласно международным консенсусам лечения больных ДРЩЖ является высокоэффективной и может быть рекомендована с поправкой на минимально-инвазивный вариант ФРЩЖ, при котором достаточным объемом операции является удаление доли ЩЖ, пораженной опухолью.

Рис. 6. Алгоритм выбора тактики лечения у больных ФРЩЖ с учетом прогностических факторов

Медуллярный рак щитовидной железы

С целью оценки влияния различных факторов на безрецидивную выживаемость больных МРЩЖ проведен многомерный статистический анализ с использованием модели пропорциональных интенсивностей Кокса (табл. 14).

Таблица 14. Результаты многомерного анализа безрецидивной выживаемости больных МРЩЖ методом модели Кокса

Результаты проведенного факторного анализа у больных МРЩЖ продемонстрировали, что прогноз безрецидивной выживаемости больных МРЩЖ, первичная опухоль которых сохраняет признаки собственной капсулы, существенно лучше, чем у больных не инкапсулированными карциномами.

Необходимо отметить, что частота встречаемости данного признака при ПРЩЖ, ФРЩЖ и МРЩЖ составила 42,4%, 70,7 % и 30,7%. При НРЩЖ и АРЩЖ наличие собственной капсулы опухоли не было установлено ни в одном случае (табл. 15).

Таким образом, независимое благоприятное прогностическое влияние фактора наличия собственной капсулы первичной опухоли на показатели безрецидивной выживаемости было продемонстрировано при всех гистологических типах РЩЖ.

Таблица 15. Демографические и клинико-морфологические характеристики больных различными гистологическими типами РЩЖ

* - в среднем десятилетний период наблюдения.

Профилактика послеоперационных осложнений

С целью снижения риска хирургического повреждения двигательных нервов (гортанных и добавочных нервов) мы применяли метод интраоперационной электромиографии (ИЭМГ). При электрофизиологическом мониторировании гортанных нервов электроды устанавливались циркулярно на интубационной трубке чуть выше манжеты, при мониторировании добавочного нерва - чрезкожные игольчатые электроды устанавливались в трапециевидную мышцу. Схематично принцип установки электродов на интубационной трубке представлен на рис. 7 демонстрируется интубационная трубка с установленными на ней чувствительными электродами.

Рис. 7. Принцип установки чувствительных электродов для ИЭМГ на интубационной трубке

В период с 2003 по 2007 гг. в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами МРНЦ РАМН с использованием ИЭМГ было оперировано 357 больных. У 263 больных ИЭМГ была информативной и позволила осуществить мониторинг возвратного гортанного нерва. У 187 больных выполнена ТТЭ и мониторинг нерва выполнялся с обеих сторон, в остальных 76 случаях выполнена ГТЭ и поиск возвратного гортанного нерва выполнялся с одной стороны. У 213 больных дополнительно выполнялась центральная лимфодиссекция. В 12 случаях при выполнении фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи произведен мониторинг добавочного нерва. Использование ИЭМГ не увеличивает общую продолжительность операции, так как облегчается поиск и экономится время на обнаружение двигательных нервов в ране. В раннем послеоперационном периоде у 21 (8%) из 263 больных, которым во время операции проводился мониторинг ВГН, в послеоперационном периоде наблюдался односторонний парез гортани. При контрольном обследовании обнаружено, что у 17 из 21 больного подвижность гортани (спустя 1-2 мес.) полностью восстановилась. Таким образом, стойкий односторонний паралич гортани зарегистрирован у 4 (1,5%) больных. Контрольную группу составили 571 больных РЩЖ, оперированных в отделении в это же время и у которых ИЭМГ не производилась. Послеоперационный парез гортани обнаружен у 51 (9%) пациента, из них у 20 (3,5%) больных паралич гортани носил стойкий характер. Объемы операций в группе пациентов, которым выполнялась ИЭМГ и без ее проведения, были сопоставимы. Таким образом, использование метода ИЭМГ при операциях на ЩЖ способны снизить частоту паралича ВГН более чем в 2,3 раза.

Выводы

В результате анализа лучевых и нелучевых методов диагностики РЩЖ установлено, что наибольшей ценностью обладают УЗИ и цитологическое исследование, информативность которых зависит от гистологического типа карциномы. Эхографические признаки, подозрительные на злокачественность: гипоэхогенность, нечеткие контуры, кальцинаты, полигональная форма, - сочетание двух из них позволяет прогнозировать наличие РЩЖ в 80% случаев. Эхографический размер узла ЩЖ превышает его истинный (морфологический) размер в среднем на 11%.

Показано, что метод радиоиммунологического анализа тироспецифических опухолевых маркеров (тироглобулина при ДРЩЖ, кальцитонина при МРЩЖ) в смыве с пункционной иглы является высокоинформативным методом выявления метастатического поражения лимфатических узлов, повышающий специфичность и чувствительность цитологического исследования с 78% и 90% до 99% и 98%, соответственно (P<0,0001). Двухфазная сцинтиграфия шеи с ^99mTc-MIBI может применяться в качестве дополнительного метода лучевой диагностики метастазов РЩЖ в лимфатические узлы (специфичность и чувствительность 75% и 93,5%, соответственно).

Установлено, что кумулятивная заболеваемость РЩЖ среди детей и подростков в послеаварийный период превзошла ожидаемую: в Брянской области - в 4,2 раза, в Орловской области - в 2,2 раза, в Калужской области - в 1,17 раза, в Тульской области -в 1,07 раза. Наибольший канцерогенный эффект наблюдался у детей, облученных до четырехлетнего возраста.

Показано, что клиническое течение радиационно-индуцированного (чернобыльской аварией) ПРЩЖ не отличается от спонтанного (HR 0,63; P=0,056) в сопоставимых половозрастных когортах пациентов. Наиболее влиятельным фактором на прогноз безрецидивной выживаемости больных обеих групп является тактика лечения, отвечающая современным мировым стандартам (HR 0,22; P<0,0001).

Продемонстрировано, что уровень йодной экскреции больных РЩЖ соответствует легкой степени йодной недостаточности, при этом медиана йодурии оказалась умеренно низкой как среди больных из загрязненных радионуклидами территорий (72 мкг/л [95%ДИ 64,8 - 92,2]), так и у больных из «чистых» зон (60 мкг/л [95%ДИ 54,3 - 83,2]).

Установлено, что точковые мутации в онкогенах BRAF и химерные перестройки RET/PTC при ПРЩЖ не связаны с радиационным фактором и не оказывают влияние на агрессивность клинического течения заболевания. При этом обнаружено, что мутации в онкогене BRAF достоверно чаще встречаются в возрасте 50 лет и старше, а перестройки в гене RET/PTC - у пациентов до 30 лет (P<0,001). Анализ генов-онкосупрессоров (RB1, p14, p15, p16 и др) позволил охарактеризовать профиль их метилирования, наметить ряд генов-онкосупрессоров (HIC1, MGMT, CDH1) для дальнейшего изучения.

Подтверждено, что этиологическим фактором наследственных форм МРЩЖ является точковая миссенс-мутация в протоонкогене RET. Методом верификации диагноза является молекулярно-генетический анализ гена RET, который необходим всем больным МРЩЖ, так как клинико-анамнестическая диагностика не позволяет достоверно исключить НМРЩЖ, который был доказан в 7% случаях заболевания, клинически расцененных как спонтанные. При выявлении у больного МРЩЖ RET-мутации необходимо провести семейный медико-генетический скрининг среди прямых (кровных) родственников с целью выявления носителей аналогичной онкомутации.

Терапия радиоактивным йодом является эффективным адъювантным методом лучевой терапии больных ДРЩЖ, показанием к которой являются: высокий клинический риск рецидива/прогрессирования опухоли: стадия Т3 и Т4, отдаленные и/или регионарные метастазы в латеральные лимфатические узлы (уровень II - V) и/или верхне-средостенные лимфатические узлы (VII уровень), возраст менее 18 и более 45 лет, неблагоприятный гистопатологический вариант ДРЩЖ (высококлеточный, диффузный склерозирующий и др.).

Установлено, что на частоту и обширность метастатической диссеминации ПРЩЖ в регионарные лимфатические узлы негативное прогностическое влияние имеют: размер карциномы (HR 3,8-5,6; P<0,0001), экстратироидное распространение (HR 1,8; P<0,0001), мультифокальность опухоли (HR 2,73; P<0,0001). Благоприятным прогностическим фактором является наличие собственной капсулы опухоли (HR 0,24; P<0,0001). Локализация опухоли в ЩЖ является дополнительным фактором, влияющим на обширность регионарного метастатического поражения.

Выявлено неблагоприятное влияние на безрецидивную выживаемость у больных ФРЩЖ: мультифокальности опухоли (HR 5,86; P=0,049), умеренно-или широкоинвазивного клинико-морфологического варианта (против минимально-инвазивного) (HR 41,4; P<0,0001). Благоприятный эффект оказывало лечение, соответствующее международным рекомендациям (HR 0,003; P=0,028).

Обнаружено, что значительную долю (70,1%) случаев ФРЩЖ составляет прогностически благоприятный минимально-инвазивный вариант карциномы, при котором ни в одном из 70 случаев не было обнаружено опухолевой диссеминации. Тактика лечения подобных случаев может быть ограничена удалением пораженной доли ЩЖ и динамическим наблюдением.

Показано, что неблагоприятное влияние на безрецидивную выживаемость больных МРЩЖ оказывает размер опухоли (HR 1,03; P=0,012) и наличие метастазов в лимфатические узлы (HR 2,96; P=0,005). Благоприятным фактором оказалось наличие собственной капсулы первичной опухоли (HR 0,33; P=0,012) и расширенная тактика хирургического лечения (минимальный объем - ТТЭ и центральная лимфодиссекция) (HR 0,003; P=0,028).

Впервые в мировой науке на обширном клиническом материале доказано благоприятное прогностическое влияние фактора наличия собственной капсулы первичной опухоли, причем при всех основных гистологических типах РЩЖ: у больных ПРЩЖ (HR 0,37; P<0,0001), ФРЩЖ (HR 0,024; P<0,0001), МРЩЖ (HR 0,33; P=0,012).

Интраоперационная электромиография (ИЭМГ) является эффективным методом профилактики хирургических осложнений при лечении РЩЖ. Рутинное применение ИЭМГ позволило снизить частоту стойкого паралича возвратного гортанного нерва в 2,3 раза.

Список основных публикаций по теме диссертационной работы

лечение рак щитовидный железа

1. Втюрин Б.М., Абросимов А.Ю., Ильин А.А., Румянцев П.О. Папиллярный рак щитовидной железы у родных сестер // Российский онкологический журнал. - 1998. - № 4. - C. 56-57.

2. Румянцев П.О., Чеботарева И.В., Ильин А.А., Втюрин Б.М., Северская Н.В., Абросимов А.Ю., Паршков Е.М. Определение содержания тиреоглобулина в пунктате лимфатических узлов шеи для диагностики метастазов папиллярного рака щитовидной железы // Российский онкологический журнал. - 1999. - № 2. - C. 24-28.

3. Олейник Н.А., Румянцев П.О., Ильин А.А. , Втюрин Б.М., Матвеенко Е.Г., Северская Н.В., Давыдов Г.А. Применение технетрила (МИБИ) в диагностике опухолей щитовидной железы и метастазов папиллярного рака щитовидной железы в лимфоузлы шеи // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 1999. - Т. 44. - № 1. - С. 35-43.

4. Втюрин Б.М., Цыб А.Ф., Румянцев П.О., Ильин А.А. Диагностика и лечение рака щитовидной железы у лиц, проживающих на загрязненных в результате аварии на Чернобыльской АЭС территориях России // Российский онкологический журнал. - 2001. - № 2. - С. 4-8.

5. Исаев П.А., Медведев В.С., Ильин А.А., Румянцев П.О., Чеботарева И.В. Динамика уровня кальцитонина в периферической крови у больных медуллярным раком щитовидной железы // Российский онкологический журнал. - 2002. - № 6 - С. 31-33.

6. Ильин А.А., Румянцев П.О., Исаев П.А., Медведев В.С. Спорадический и семейный варианты медуллярного рака щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. - 2003.- Т. 49. - № 5. - С.45-47.

7. Исаев П.А., Медведев В.С., Ильин А.А., Румянцев П.О., Чеботарева И.В., Терентьев Р.О., Абросимов А.Ю., Втюрин Б.М., Паршков Е.М., Северская Н.И., Марченко Е.В. Определение содержания тиреокальцитонина в пунктате лимфоузлов шеи для диагностики метастазов медуллярного рака щитовидной железы // Вопросы онкологии. - 2004. - Т. 50. - № 1. - С. 46-49.

8. Васильев Е.В., Румянцев П.О., Саенко В.А., Ильин А.А., Полякова Е.Ю., Немцова М.В., Залетаев Д.В. Молекулярный анализ структурных нарушений генома папиллярных карцином щитовидной железы // Молекулярная биология - 2004. - Т. 38 - № 4 - С. 642-653.

9. Васильев Е.В., Румянцев П.О., Полякова Е.Ю., Исаев П.А., Любченко Л.Н., Немцова М.В., Залетаев Д.В. Молекулярная диагностика мутаций протоонкогена RET при различных формах медуллярного рака щитовидной железы // Молекулярная медицина. - 2004. - № 4. - С. 54-60.

10. Румянцев П.О., Залетаев Д.В., Васильев Е.В., Саенко В.А., Ильин А.А., Румянцева У.В., Абросимов А.Ю., Медведев В.С. Анализ частоты соматических мутаций генов BRAF и RET в папиллярном раке щитовидной железы // Вопросы онкологии. - 2006. - Т. 52.- № 1. - С. 42-46.

11. Румянцева У.В., Ильин А.А., Румянцев П.О. Клинико-генетические аспекты диагностики и лечения наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. - 2006. - № 2. - С. 21-27.

12. Румянцева У.В., Ильин А.А., Румянцев П.О., Медведев В.С., Абросимов А.Ю., Залетаев Д.В. Семейный дифференцированный рак щитовидной железы // Вопросы онкологии. - 2006. - Т. 5. - № C. 42-46.

13. Румянцев П.О., Чабань Ю.М., Тимохина О.В., Милешин О.А., Матусевич Е.С., Клепов А.Н.,, Дроздовский Б.Я., Шуринов А.Ю. Экспериментальное обоснование дозиметрического планирования радиойодтерапии рака щитовидной железы // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2007. - № 2 - С. 43-54.

14. Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Ванушко В.Э., Румянцев П.О., Платонова Н.М., Кавтарадзе С.Р. Спорные вопросы лечения дифференцированного рака щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. - 2008. - № 2 - С. 14-21.

Размещено на Allbest.ru