Генетические факторы риска невынашивания беременности



Частоты «функционально ослабленных» генотипов по генам системы детоксикации GSTM1, GSTT1 и GSTP1 (*-р<0,05)

При наличии сочетанных «функционально неблагоприятных» генотипов по двум-трем генам системы детоксикации GSTM1 GSTT1 GSTР1 повышает в 3-5 раз риск как первичного, так и вторичного НБ (OR=3,4; 95% CI: 1,44-8,27) и (OR=5,0; 95% CI: 1,28-19,8).

У мужчин в парах с первичным НБ выявлено достоверно повышение сочетанного «ослабленного» генотипа по трем генам GSTM10\0+ GSTT1 0\0+ GSTP1 A\S (р<0,05).

В парах с первичным НБ оба супруга достоверно чаще являлись носителями сочетанного «функционально неблагоприятного» генотипа GSTM10\0+GSTТ10\0 (р<0,05). Риск первичного НБ в таких семьях увеличивается в 12 раз (OR=12,3; 95% CI: 1,43-107).

Гены фолатного обмена MTHFR и MTRR. У женщин и мужчин из пар с первичным и вторичным НБ частоты аллелей и генотипов 677С>Т полиморфизма по гену MTHFR статистически не отличались (рис.6.). При анализе 66A>G полиморфизма гена MTRR выявлено достоверное повышение частоты «функционально ослабленного» генотипов G\G у женщин со вторичным НБ. У женщин с генотипом G\G по гену MTRR увеличивается риск вторичного НБ (OR=2,71; 95% CI: 1,5-4,85).



Рис. 6. Частота «функционально ослабленных» генотипов по генам фолатного обмена MTHFR и MTRR (*-р<0,05)

Также у пациенток с вторичным НБ выявлено повышение частоты сочетанного «функционально ослабленного» генотипа MTHFR Т/Т+MTRR G/G (р<0,05). У женщин носителей данного генотипа повышен риск вторичного НБ (OR=14,3; 95% CI: 1,81-114).

Гены факторов свертывания крови (FI, FII, FV). Частоты «функционально ослабленных» генотипов по 3-м генам факторов свертывания крови (фибриногена, протромбина, фактора V) не отличались в парах (как у женщин, так и у мужчин) с первичным и вторичным НБ. У женщин с первичным НБ частота сочетанного «функционального неблагоприятного» генотипа FI G\A+ FII G\G+ FV G\A была достоверно выше, чем в контроле (2,6% и 0%, р<0,05).

Гены HLA II класса (DRB1, DQA1, DQB1) и гена HLA-G. Выявлены статистически значимые различия в частотах некоторых аллелей изученных 3-х генов в парах с первичным и вторичным НБ. Так, только у женщин с первичным НБ частота аллелей DRB1 11 и DQB1 601 достоверно повышена, чем у пациенток с вторичным НБ (р<0,05). У женщин, имеющих данные аллели увеличен риск первичного НБ - DRB1 11 (OR=2,8, CL:1,03-7,7) и DQB1 601 (OR=12,0, CL:1,74-82,3). Только у женщин с первичным НБ идентифицированы генотипы DQA1 0501\0101 и DQВ1 0301\0501, что достоверно чаще по сравнению с пациентками с вторичным НБ (р<0,05). Рассчитанный коэффициент соотношения шансов показал повышенный риск первичного НБ у женщин с генотипами DQA1 0501\0101 (OR=10,6, CL:1,24-91,1) и DQВ1 0301\0501 (OR=9,04, CL:1,03-79,7).

У мужчин из супружеских пар с первичным НБ достоверно чаще выявлялись аллели DRB1 13 и DQB1 601 (р<0,05). Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов риск первичного НБ увеличивается в 3 раза в семьях, где мужчина является носителем аллеля DRB1 13 (OR=2,83, CL:1,03-7,81); и в 12 раз при носительстве аллеля DQB1 601 (OR=12,0, CL:1,74-82,3). хромосомный выкидыш невынашивание беременность

Только у мужчин из пар с первичным НБ были обнаружены генотипы DQA1 0301\0101 и DQB1 0602-8\601 (р<0,05). Рассчитанный коэффициент соотношения шансов показал повышенный риск первичного НБ в семьях, где мужчина имеет генотипы DQA1 0301\0101 (OR=10,6, CL:1,24-91,1) и DQB1 0602-8\601 (OR=9,04, CL:1,03-79,7).

При анализе частоты супружеских пар, совпадающих по 1, 2 и 3 локусам система HLA II класса (DRB1, DQA1, DQB1) выявлены достоверные отличия: в парах с первичным НБ супруги чаще совпадали по 3 локусам по сравнению с парами с вторичным НБ (р<0,05) (рис.7.).У супружеских пар, совпадающих по 3 и более локусам увеличен риск первичного НБ (OR =2,69, CL:1,03-7,03).

Выявлены некоторые особенности распределения генотипов гена HLA-G в группах с первичным и вторичным НБ. В группе пациенток с первичным НБ генотип D\I встречался достоверно реже, чем в контроле (р<0,05). Частота «функционально ослабленного» генотипа I\I не отличалась между исследуемыми группами. Однако, распределение генотипов у женщин в контроле и с первичным НБ достоверно отличалось (р<0,05). При сравнительном анализе частот аллелей и генотипов D\I полиморфизма гена HLA-G у мужчин из пар с разной характеристикой акушерского анамнеза не выявлены статистически значимые различия.

Ген васкулярно-эндотелиального фактора роста (VEGF). При сравнении частот генотипов и аллелей 936 С>Т полиморфизма гена VEGF между изучаемыми группами не было выявлено статистически значимых отличий.

Таким образом, в супружеских парах с первичным НБ (как у женщин, так и мужчин) выявлено увеличение частоты «функционально ослабленных» генотипов по изученным генам по сравнению с парами с вторичным НБ.

Исследование плацент у пациенток с невынашиванием беременности

Частоты аллелей и генотипов 3-х генов II фазы детоксикации GSTM1, GSTT1 и GSTP1 изучены в 132 плацентах у женщин с НБ и без НБ в анамнезе. Плаценты были получены от 132родильниц: у 104 пациенток при физиологических срочных родах и у 28 при спонтанных преждевременных родах. В группу I (контроль) вошли 54 плаценты от родильниц с физиологическими срочными родами и без НБ в анамнезе. Группу II составили 40 плацент от родильниц c НБ, которые имели в прошлом самопроизвольные выкидыши и преждевременные роды. В группу III вошли 28 плацент от родильниц с НБ в анамнезе, и те у которых настоящая беременность прервалась раньше срока (выкидыши и преждевременные роды). Самопроизвольное прерывание настоящих беременностей происходило во всех случаях в III триместре.

Сочетания генотипов 2-х генов GSTM1 и GSTT1 в плацентах родильниц с невынашиванием беременности и в контроле (*-р<0,05)

В плацентах из группы III частота «функционально ослабленного» генотипа GSTM1 0/0 (60,7%) была достоверно выше, чем в контроле (42,6% р<0,05) и в группе II (32,5%, р<0,05). Частоты «функционально ослабленных» генотипов по геном GSTT1 и GSTР1 в плацентах в исследованных группах не отличались. Рассчитанный коэффициент соотношения шансов показал повышенный риск преждевременного прерывания настоящей беременности, при наличии генотипа GSTM1 0\0 в плаценте (OR=3,1; 95% CI: 1,19-8,11).

В плацентах группы II сочетание генотипов GSTM10\0+ GSTT1+ встречалось достоверно реже, чем в III группе (р<0,05). Сочетание «функционально ослабленных» генотипов GSTM10\0+ GSTT10\0 достоверно чаще выявлено в группе III, чем в контроле (р<0,05). (рис.8).

Рассчитанный коэффициент соотношения шансов показал повышенный риск преждевременного прерывания настоящей беременности при наличии в плацентах генотипа GSTM1 0\0+ GSTT1 0\0 (OR=3,91; 95% CI: 1,17-13,1).

«Функционально ослабленные» генотипы GSTM1+ GSTT10\0 GSTP1 S\S (7,1%) и GSTM10\0 GSTT10\0 GSTP1 S\S (10,7%) достоверно чаще обнаружены в плацентах из группы III, чем в контроле (0%, р<0,05).

При наличии в плаценте «функционально неблагоприятных» генотипов повышается риск преждевременного прерывания настоящей беременности - GSTM1+ GSTT10\0 GSTP1 S\S (OR=10,3; 95% CI: 1,03-102) и GSTM10\0 GSTT10\0 GSTP1 S\S (OR=15; 95% CI: 1,72-130)

Определение глутатион-S-трансферазной активность (GST) в плацентах. В исследуемых плацентах GST активность была достоверно ниже при «функционально ослабленном» генотипе С\С по гену GSTP1, по сравнению с таковой при всех других генотипах (рис.9.).



Рис.9. Уровень активности фермента глутатион-S-трансферазы в плацентах с различными генотипами гена GSTP1 (*-р<0,05, **- р<0,01, ***- р<0,001)

Согласно полученным данным при «функционально ослабленных» генотипах GSTМ10\0 GST активность несколько ниже, чем при генотипах GSTМ1+ (16,88±1,85 и 19,42±2,04). При «функционально ослабленных» генотипах GSTТ10\0 GST активность также несколько ниже, чем при генотипах GSTТ1+ (15,88±1,99 и 19,04±1,73).

Рис.10. Уровень активности фермента глутатион-S-трансферазы в плацентах в зависимости от сочетания генотипов генов GSTМ1 и GSTТ1

В плацентах с сочетанными «функционально ослабленными» генотипами GSTM10\0 GSTT10\0 GST активность была достоверно ниже по сравнению с таковой при генотипах GSTM1+GSTТ1+ (рис.10.).

Самая низкая GST активность определена в плацентах с сочетанными «функционально ослабленными» генотипами GSTM10\0 GSTT1+ GSTP1 S\S и GSTM10\0 GSTT10\0 GSTP1 S\S, что достоверно ниже по сравнению с таковой при сочетании других генотипов 3-х изученных генов (р<0,05-0,001) (таблица.4).

Таким образом, глутатион-S-трансферазная активность в плацентах напрямую зависит от генотипов по GST генам.

Таблица 4 Уровень активности фермента глутатион-S-трансферазы в плацентах в зависимости от сочетания генотипов 3-х генов GSTМ1, GSTТ1 и GSTP1 (M±m)

Сочетание генотипов	Активность
GSTM10\0 GSTT1 0\0 GSTP1 A\A	11,15±1,83
GSTM10\0 GSTT1 0\0 GSTP1 A\S	17,74±4,77
GSTM10\0 GSTT1 0\0GSTP1 S\S	10,80±3,56
GSTM10\0 GSTT1 + GSTP1 A\A	18,49±3,08**
GSTM10\0 GSTT1 + GSTP1 A\S	19,24±4,47*
GSTM10\0 GSTT1 + GSTP1 S\S	9,26±0,83
GSTM1+ GSTT1 0\0 GSTP1 A\A	23,63±7,44
GSTM1+ GSTT1 0\0 GSTP1 A\S	15,26±3,75
GSTM1+ GSTT1 0\0 GSTP1 S\S	16,6±6,51
GSTM1+GSTT1+ GSTP1 A\A	21,98±4,39**
GSTM1+GSTT1+ GSTP1 A\S	19,25±2,74***
GSTM1+GSTT1+ GSTP1 S\S	12,06±2,27

Примечание: *-р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001

Исследование уровня гомоцистеина (ГМ). У 136 небеременных женщин и у 82 мужчин из пар с НБ в анамнезе определен уровень ГМ в крови.

Средний уровень ГМ в крови у женщин с НБ составил 7,82±0,34 мкмоль\л и был достоверно ниже, чем у мужчин - 9,14±0,63 мкмоль\л (р<0,05).

У 13,2±2,9% женщин с выкидышами в анамнезе достоверно чаще выявлено существенное снижение уровня ГМ, чем в у мужчин (1,2±1,2%, р<0,001). Содержание в крови ГМ в пределах нормы установлено у 78,0±4,6% мужчин, что достоверно чаще по сравнению с 52,9±4,3% женщин (р<0,001). У 33,8±4,0% женщин достоверно чаще выявлен повышенный уровень ГМ, тогда как у мужчин ГМ выше нормы отмечен в 20,7±4,5% случаях (р<0,05). При этом средний уровень повышенного ГМ в крови у мужчин составил 16,22±1,47мкмоль\л, а у женщин - 11,93±0,59 мкмоль\л (р<0,01).

У женщин с одним выкидышем средний уровень ГМ составил 7,1±0,4 мкмоль\л, что достоверно ниже уровня ГМ у мужчин из этих пар (9,6±1,16 мкмоль\л, р<0,05) и у женщин с 2 выкидышами (8,6±0,6 мкмоль\л, р<0,05). Интересно отметить, что и у женщин, и у мужчин из пар с ?3 выкидышами в анамнезе средний уровень ГМ ниже аналогичных показателей в группах с одним и двумя выкидышами.

При анализе уровня ГМ в крови у женщин и у мужчин с НБ в зависимости от генотипов по генам фолатного цикла MTHFR и MTRR выявлено ряд особенностей, что представлено на рисунках 11-14.

У женщин при различных генотипах С677Т полимофизма гена MTHFR содержание ГМ в крови статистически не отличалось. У мужчин с генотипом С\С по гену MTHFR отмечено достоверно более низкий средний уровень ГМ (7,32±0,37 мкмоль\л) по сравнению с носителями генотипа С\Т (9,51±0,66 мкмоль\л, р<0,05) и генотипа Т\Т (17,66±5,05 мкмоль\л, р<0,01).

У женщин и мужчин с генотипом С\С по гену MTHFR уровень ГМ в крови не отличался (7,85±0,53 и 7,32±0,37 мкмоль\л). У мужчин с генотипами С\Т и Т\Т выявлено достоверно повышение ГМ (9,51±0,66 и 17,66±5,05 мкмоль\л, соответственно) по сравнению с женщинами (7,83±0,62 и 7,37±0,47 мкмоль\л, р<0,05).

У женщин и мужчин носителей генотипов A\A, A\G и G\G по гену MTRR содержание ГМ в крови статистически не отличалось. Надо отметить, уровень ГМ не отличался что между женщинами и мужчинами с генотипами А\А и G\G, при этом у мужчин с генотипом A\G уровень ГМ был достоверно выше (9,80±1,05 мкмоль\л) по сравнению с женщинами (7,5±0,51мкмоль\л, р<0,05).

Частота женщин с высоким уровнем ГМ была практически одинакова в подгруппах с различными генотипами по гену MTHFR. Тогда как 80% мужчин с генотипом Т\Т гена MTHFR имели высокий уровень ГМ, что достоверно выше чем в подгруппах с генотипами С\Т (28,2%, р<0,01) и С\С (7,4%, р<0,001). Кроме того, женщины с генотипом С\С достоверно чаще имели высокий уровень ГМ в крови по сравнению с мужчинами и наоборот, у мужчин с генотипом Т\Т достоверно чаще определялся повышенный уровень ГМ (р<0,05). Cреди женщин и мужчин с разными генотипами по гену MTRR повышенный уровень ГМ в крови встречался одинаково часто (рис.15.).

В таблице 5 представлены результаты анализа уровня ГМ при различных сочетаниях генотипов по 2-м генам MTHFR и MTRR у обследованных женщин и мужчин с НБ.

Рис. 11. Уровень гомоцистеина в крови у женщин с различными генотипами по гену MTHFR



Рис. 13. Уровень гомоцистеина в крови у женщин с различными генотипами по гену MTRR

Рис. 12. Уровень гомоцистеина в крови у мужчин с различными генотипами по гену MTHFR



Рис. 14. Уровень гомоцистеина в крови у мужчин с различными генотипами по гену MTRR

Рис.15. Частота женщин и мужчин с повышенным уровнем гомоцистеина в зависимости от генотипа по генам MTHFR и MTRR (*-р<0,05 - между группами, ¦¦-р<0,01, ¦¦¦-р<0,001- внутри группы)

У женщин с сочетанием генотипов MTHFR C\C+MTRRA\A был выявлен самый низкий уровень ГМ в крови (5,82±1,14 мкмоль\л), что достоверно ниже уровней ГМ у женщин с генотипами MTHFRC\C+MTRRG\- и MTHFRC\T+MTRRG\- (8,22±0,47 и 8,66±0,81 мкмоль\л, р<0,05). При этом у женщин с генотипом MTHFR T\T+MTRRG\- уровень ГМ был достаточно низким (7,02±0,48 мкмоль\л).

Таблица 5 Уровень гомоцистеина у женщин с НБ и у мужчин в зависимости от сочетания генотипов генов MTHFR и MTRR

Генотипы	Женщины	Мужчины
	N	M±m, мкмоль\л	N	M±m, мкмоль\л
MTHFR C\C MTRRA\A	6	5,82±1,14	4	8,35±1,32
MTHFR C\C MTRRG\-	53	8,22±0,47¦	17	7,89±0,64
MTHFR C\T MTRRA\A	5	7,22±0,82	7	9,29±1,26
MTHFR C\T MTRRG\-	40	8,66±0,81¦	20	9,48±1,06
MTHFR T\T MTRRA\A	0	0	0	0
MTHFR T\T MTRRG\-	8	7,02±0,48*	4	19,50±6,12

Примечание: *-р<0,05 - между группами, ¦-р<0,05-внутри группы

У мужчин из пар с НБ при различных сочетаниях генотипов генов MTHFR и MTRR уровень ГМ в крови не отличался. Однако уровень ГМ у мужчин с генотипами MTHFRC\C+MTRRA\A был выше, чем у женщин с такими же генотипами (5,82±1,14 и 8,35±1,32 мкмоль\л). У мужчин носителей генотипов MTHFRT\T+MTRRG\- уровень ГМ в крови равнялся 19,5±6,12 мкмоль\л, что достоверно выше аналогичного показателя у женщин (7,02±0,48 мкмоль\л, р<0,05).

Таким образом, уровень ГМ в крови у супружеских пар с НБ в анамнезе зависит от пола, числа выкидышей, а также от генотипа по генам фолатного цикла MTHFR и MTRR, и их сочетания. Определение уровня ГМ следует рекомендовать всем супружеским парам с самопроизвольными выкидышами при планировании беременности. Для исключения наследственной предрасположенности к гипергомоцистеинемии показано также генетическое исследование полиморфизма 2-х генов фолатного обмена MTHFR и MTRR.

В настоящее время не вызывает сомнений, что НБ следует рассматривать как мультифакториальную патологию, развивающуюся в результате сочетанного действия функционально ослабленных вариантов (аллелей) множества генов и неблагоприятных внешних и внутренних факторов. На основании полученных данных, как по отдельным аллельным вариантам, так и по сочетаниям определенных ослабленных генотипов по изученным генам, можно предположить наличие единых патогенетических механизмов развития НБ. Относительная роль каждого генетического и средового фактора различна в каждом конкретном случае. Её объективная оценка возможна только в условиях тщательного клинического обследования женщины и молекулярно-генетического тестирования полиморфизма уже известных генов предрасположенности у супружеской пары, то есть как у женщины, так и мужчин.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют об ассоциации риска возникновения разных форм НБ от функционального состояния генов системы детоксикации, генов фолатного обмена, генов HLA-системы, генов факторов роста, генов дисфункции эндотелия и, отчасти, генов факторов свертывания крови.

Тестирование полиморфизма данных генов дает возможность ранней досимптоматической диагностики у супругов риска возникновения НБ и позволяет начать упредительные профилактические мероприятия, направленные на снижение риска самопроизвольных выкидышей. На наш взгляд, это особенно важно для пар, у которых в анамнезе уже были случаи самопроизвольного прерывания беременности (начиная с одного выкидыша),но так же является существенным, и для пар, которые только планируют беременность.



Рис. 16. Алгоритм генетического обследования семей высокого риска по НБ

ВЫВОДЫ

1. В период с 1983 по 2003 год у женщин с одним и более выкидышами наблюдается общая тенденция к увеличению возрастного состава пациенток, отягощенности аллергического анамнеза, гинекологических заболеваний (воспалительных заболеваний матки и придатков, эндометриоза и миомы матки, сочетанной урогенитальной инфекции, гиперандрогенемии различного генеза); экстрагенитальной патологии (сердечно-сосудистых заболеваний, патологии почек, заболеваний щитовидной железы).

2. Частота самопроизвольных выкидышей на ранних сроках и неразвивающихся беременностей у женщин с разным числом выкидышей в течение последних 20 лет возросла. Среди пациенток с одним и повторными выкидышами в анамнезе частота преждевременного прерывания повторной беременности увеличилась с 5% в 1983 году до 15% в 2003 году.

3. Особенностями первичного НБ являются молодой возраст (до 25 лет), нарушения менструальной функции (46,7%), бесплодие (11,4%), гиперпролактинемия и гиперандрогенемия (12,6%); самопроизвольное прерывание беременности до 8 недели беременности; угроза раннего выкидыша (65,8%).

Особенностями вторичного НБ являются возраст пациенток старше 30 лет, самопроизвольные выкидыши на поздних сроках в анамнезе, высокая частота экстрагенитальной патологии (варикозной болезни, миокардиодистрофии, хронического пиелонефрита, мочекаменной болезни), угрозы позднего выкидыша и преждевременных родов, плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода - в родах.

4. Установлены достоверные различия частоты хромосомной патологии в парах в зависимости от числа выкидышей в анамнезе, первичного и вторичного НБ. У супругов с ?3 выкидышами чаще встречаются СХА (9,9%); у супругов в парах с одним выкидышем повышена частота СХА (3,9%) по сравнению с популяционным уровнем (0,2%); в парах со вторичным НБ частота СХА в 2 раза выше, чем в группе с первичным НБ (7,2% и 4,6%).

5. У женщин с ?3 выкидышами частота «функционально ослабленного» генотипа GSTM1 0\0 повышена. У пациенток с одним и с повторными выкидышами сочетанный генотип GSTM10\0+ GSTT10\0 встречается достоверно чаще, чем в контроле; повышена частота генотипа GSTM1 0\0 у женщин с первичным НБ и сочетанного генотипа GSTM1 0\0+ GSTT1 0\0 у женщин с первичным и вторичным НБ. Частота сочетанных генотипов GSTM1 0\0+ GSTT10\0+ GSTP1A\S и GSTM1 0\0+ GSTT10\0+ GSTP1 S\S достоверно увеличена у всех женщин с разными формами НБ. У мужчин из пар с первичным НБ увеличена частота сочетанного генотипа GSTM10\0+GSTT10\0+ GSTP1A\S; в парах с ?3 выкидышами и с первичным НБ установлено повышение частота совпадений обоих супругов по генотипам GSTM10\0+GSTT10\0.

6. В плацентах у женщин с НБ повышена частота «функционально ослабленных» генотипов по генам системы детоксикации: GSTM10\0 и сочетание генотипов GSTM1 0\0+GSTT1 0\0, GSTM1+GSTT1 0\0+GSTP1 S\S и GSTM1 0\0+GSTT1 0\0 GSTP1 S\S. Уровень глутатион-S-трансферазной активности коррелирует с генотипами по генам GST. В плацентах с сочетанными «функционально ослабленными» генотипами GSTM1 0\0 GSTT1+ GSTP1 S\S и GSTM1 0\0 GSTT1 0\0 GSTP1 S\S зарегистрирована наиболее низкая глютатион-S-трансферазная активность.

7. Уровень гомоцистеина у женщин коррелирует с увеличением числа спонтанных выкидышей в анамнезе; содержание гомоцистеина в крови у мужчин достоверно выше, чем у женщин вне зависимости от числа самопроизвольных выкидышей в анамнезе у пары. Самый высокий уровень гомоцистеина выявлен у мужчин с генотипом Т\Т по гену MTHFR.

8. У женщин вне зависимости от числа выкидышей и у мужчин из пар с 2 и более выкидышами в анамнезе повышена частота «функционально ослабленного» генотипа G\G по гену MTRR; в супружеских парах с ?3 выкидышами увеличена частота совпадений обоих супругов по генотипу G\G по гену MTRR; у пациенток с вторичным НБ выявлено повышение частоты генотипа G\G по гену MTRR; у женщин с ?3 выкидышами и с вторичным НБ зарегистрировано увеличение частоты сочетанных «функционально неблагоприятных» генотипов - MTHFR Т\Т MTRR G\-.

9. У супругов с ?3 выкидышами повышена частота совпадений аллелей по 2 локусам системы HLA II, у супругов с первичным НБ - по 3 локусам системы HLA II; в парах с ?3 выкидышами выявлено увеличение частот некоторых аллелей и генотипов по генам HLA II класса: у женщин - DQB1 0301 и DQB1 0301\0501; у мужчин - DRB1 10 и DQA1 0102, DQA1 0301\0102 и DQB1 0501\0501, и повышение частоты совпадений обоих супругов по аллелю DQА1 0301; установлено повышение частоты некоторых аллелей и генотипов у женщин с первичным НБ - DRB1 11, DQB1 601, DQA1 0501\0101 и DQB1 0301\0501, и их супругов - DRB1 13, DQB1 601, DQA1 0301\0101 и DQB1 0602-8\0601. У женщин с одним выкидышем и у мужчин из пар с ?3 выкидышами выявлено повышение частоты «функционально неблагоприятного» генотипа I\I по гену HLA-G.

10. Объём клинико-генетических исследований для супружеских пар с НБ должен проводиться с учетом количества самопроизвольных выкидышей в анамнезе, первичного и вторичного НБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании проведенных исследований нами предложены алгоритмы генетического исследования пар в зависимости от количества самопроизвольных выкидышей в анамнезе, с учетом первичного и вторичного НБ, которые включает 3 последовательных этапа (рис.16.):

1 этап: отбор супружеских пар (групп риска) с разными формами НБ. К ним относят пары как с двумя, тремя и более выкидышами (привычное невынашивание беременности), так и с одним самопроизвольным выкидышем в анамнезе.

2 этап: консультация врача акушера-гинеколога, имеющего специализацию по медицинской генетике, или врача генетика с опытом работы в акушерской клинике; назначение супругам цитогенетического и молекулярно-генетического обследования для исключения/подтверждения патологии кариотипа или наличия/отсутствие «неблагоприятных» аллельных вариантов генов «предрасположенности» к НБ (индивидуальный набор генов для каждой пары).

3 этап: повторная консультация супругов с расшифровкой и интерпретацией полученных данных генетического обследования. Рекомендации по дополнительным обследованиям, лечению и профилактики НБ, совместное ведение пары с другими специалистами - иммунологами, гематологами, эндокринологами.

Обследование пациентов желательно проводить до планируемой беременности или при наличии беременности до 12-16 недель; исходя из особенностей анамнеза, целесообразно назначать тестирование генетических систем - наиболее вероятных кандидатов наследственной предрасположенности к НБ.

Тестирование генов наследственной предрасположенности к НБ возможно и в парах, планирующих первую беременность. В случае выявления генетических факторов риска любой акушерской патологии, её манифестация может быть отсрочена или полностью предотвращена еще в досимптоматический период с помощью соответствующих методов профилактики

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. A66G polymorphism of methionine synthase reductase (MTRR) gene is associated with spontaneous abortions / Bespalova O.N., Baranov V.S., Ivashchenko T.E. [et al.] // Abstracts European human genetics conference. - Nice, France. - 2007. - P.214.

2. Analysis of IGF1 gene polymorphism in newborn and elderly people from North-West region of Russia / Bespalova O.N., Baranov V.S., Ivashchenko T.E. [et al.] // Abstracts European human genetics conference. - Nice, France. - 2007. - P. 256.

3. Association of glutation-S-transferase genes polymorphisms with placental insufficiency / Bespalova O.N., Baranov V.S., Ivashchenko T.E. [et al.] // Abstracts European human genetics conference. - Amsterdam, The Netherlands. - 2006. - P.322-323.

4. Bespalova O. Analysis of environmental genes polymorphisms in patients with recurrent early pregnancy miscarriage / Bespalova O., Arzanova O., Baranov V., Ivaschenko T. // Abstracts X International Congress of Human Genetics. - Vienna, Austria, 2001. - P.378.

5. Bespalova O. Feasible contribution of inherited thrombophilia factors in pregnancy miscarriage / Bespalova O., Baranov V., Ivashchenko T., Malysheva O. // Abstracts European human genetics conference. - Nice, France. - 2007. - P.210-211.

6. Bespalova O. Polymorphism of the glutation-S-transferase P1 gene and early recurrent miscarriage/ Bespalova O., Vasileva I., Ivashchenko T., Tarasenko O. // Abstracts European human genetics conference. - Prague, Czech Republic, - 2005. - P.330.

7. Bespalova O. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene in placentas with intrauterine growth restriction (IUGR) / Bespalova O., Baranov V., Ivashchenko T., Tarasenko O. // Abstracts European human genetics conference. - Prague, Czech Republic, - 2005. - P.329-330.

8. Bespalova O. The glutation-S-transferase T1 and M1 genes polymorphism and risk for early recurrent miscarriage / Bespalova O., Vasileva I., Ivashchenko T., Tarasenko O. // Abstracts European human genetics conference. - Prague, Czech Republic, - 2005. - P.328.

9. Bespalova O. The polymorphisms of genes responsible for xenobiotic conjugations enzymes of phase II detoxification system in patients with recurrent early spontaneous abortions / Bespalova O., Arzanova O., Baranov V., Ivaschenko T. // Abstracts International Congress in Predictive Medecine. - Vichy, France, 2001. - P.8.

10. Polymorphism in ACE gene is associated IUGR / Bespalova O.N., Baranov V.S., Ivashchenko T.E. [et al.] // Abstracts The 6 Atnens Congress on womens health and disease. - Athens, Greece. - 2005. - P.121-122.

11. Polymorphisms in the ACE gene are associated with recurrent spontaneous miscarriages and placental insufficiency / Bespalova O.N., Baranov V.S., Ivashchenko T.E. [et al.] // Abstracts European human genetics conference. - Amsterdam, The Netherlands - 2006. - P.233.

12. The Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with pregnancy miscarriage and placental insufficiency / Bespalova O.N., Ajlamazjan E.K., Baranov V.S.[еt al.] // Balkan Journal of Medical Genetics. - 2007. - Vol.10(1). - P.3-8.

13. The glutation-S-transferase T1 gene polymorphism in woman with recurrent spontaneous miscarriages/ Bespalova O., Baranov V., Ivashchenko T. [et al.] // Abstracts European human genetics conference. - Munich, Germany, - 2004. - P.290.

14. The PROGINS polymorphism in women with spontaneous recurrent abortion in North-West region Russia/ Bespalova O.N., Baranov V.S., Ivashchenko T.E. [et al.] // Abstracts The 6 Atnens Congress on womens health and disease. - Athens, Greece, - 2005. - P.103.

15. Анализ «возрастных» изменений полиморфизма гена инсулиноподобного фактора роста - IGF-1 / Глотов О.С., Беспалова О.Н., Вахарловский В.Г. [и др.] // Медицинская генетика. - 2007. - №4. - С.52-55.

16. Беспалова О.Н. Анализ полиморфизма генов нейрональной (nNOS) и эндотелиальной (eNOS) NO-синтаз при плацентарной недостаточности (ПН) и задержке внутриутробного развития плода / Беспалова О.Н., Баранов В.С., Иващенко Т.Э., Тарасенко О.А. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - Т.LV, №1. - С.7-63.

17. Беспалова О.Н. Анализ ассоциации полиморфизма глютатионзависимой антиоксидантной системы с невынашиванием беременности / Беспалова О.Н., Парцалис Г.К. // Юбилейная научная конференция молодых ученых северо-западного региона: материалы конференции. - Медицинский академический журнал. - СПб, 2004. - Т.4, №3. - прилож. 5. - С.26.

18. Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности / Беспалова О.Н. // Журнал Акушерства и женских болезней. - 2007. - Т.LVI, №1. - С.81-95.

19. Беспалова О.Н. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков / Беспалова О.Н., Аржанова О.Н., Асеев М.В., Иващенко Т.Э. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2001. - Т.XLX, №2, - С.8-13.

20. Беспалова О.Н. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности / Беспалова О.Н., Аржанова О.Н., Иващенко Т.Э., Баранов В.С. // Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека: сборник тезисов I Кубанский конгресс по гинекологии. - Краснодар, 2001. - С.148-149.

21. Беспалова О.Н. Особенности течения беременности и родов у женщин с привычными выкидышами ранних сроков / Беспалова О.Н. // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2002: сборник тезисов научно-практической конференции молодых ученых. - СПб.: СПбМАПО, 2002. - С.117-118.

22. Беспалова О.Н. Особенности аллельного полиморфизма 3-х локусов HLA II класса (DRB1, DQA1, DQB1) у супружеских пар с невынашиванием беременности (НБ) / Беспалова О.Н., Баранов В.С., Васильева И.Ю., Иващенко Т.Э. // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. - СПб.: Издательский дом СПб МАПО, 2005. - С.235-236.

23. Беспалова О.Н. Особенности репродуктивной функции у супружеских пар с привычными выкидышами ранних сроков / Беспалова О.Н., Аржанова О.Н., Кузнецова Т.В. // Человек и его здоровье: матер. IV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей. - СПб., 2001. - С.33-35.

24. Беспалова О.Н. Плацентарная недостаточность (ПН) и полиморфизм генов глютатион-S-трансфераз М1, Т1 и Р1 / Беспалова О.Н., Иващенко Т.Э., Малышева О.В., Тарасенко О.А. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - Т.LV, №2. - С.25-31.

25. Беспалова О.Н. Плацентарная недостаточность и полиморфизм генов глютатион-S-трансфераз М1, Т1 и Р1 (GSTM1, GSTT1, GSTP1) / Беспалова О.Н., Иващенко Т.Э., Малышева О.В., Тарасенко О.А. // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии: материалы Российской научной конференции с международным участием. - Курск: КГМУ, 2006. - Т.1. - С.429-432.

26. Беспалова О.Н. Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и риск возникновения невынашивания беременности / Беспалова О.Н., Баранов В.С., Васильева И.Ю., Иващенко Т.Э. // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. - СПб.: Издательский дом СПб МАПО, 2005. - С.243-244.

27. Беспалова О.Н. Полиморфизм генов глютатион-S-трасфераз М1 и Т1 и риск возникновения плацентарной недостаточности / Беспалова О.Н., Баранов В.С., Иващенко Т.Э., Тарасенко О.А. // Медицинская генетика: материалы V съезда Российского общества мед. генетиков. - 2005. - №6. - С.274.

28. Беспалова О.Н. Роль генетических факторов в структуре привычного невынашивания / Беспалова О.Н. // Новые технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии: сборник тезисов 1-ой международной конференции молодых ученых. - М., 2000. - С.11-12.

29. Беспалова О.Н. Роль полиморфных аллелей генов системы детоксикации ксенобиотиков и гемостаза при невынашивании беременности раннего срока / Беспалова О.Н., Баранов В.С., Иващенко Т.Э., Малышева О.В. // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / под ред. Масленикова А.Б. - Новосибирск.: Альфа Виста Н, вып.12. - 2008. - С.100-112.

30. Беспалова О.Н. Синдром потери плода и полиморфизм гена метилен-тетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) / Беспалова О.Н., Васильева И.Ю., Иващенко Т.Э., Малышева О.В. // II Международная конференция: молекулярная медицина и биобезопасность: сборник тезисов. - М., б.и. 2005. - С.82.

31. Беспалова О.Н. Структура причин привычного невынашивания беременности ранних сроков / Беспалова О.Н., Аржанова О.Н. // Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: тезисы докладов V Всероссийской научно-практической конференции. - СПб., 2001. - С.17.

32. Беспалова О.Н. Хромосомный полиморфизм у супружеских пар с привычным невынашиванием беременности / Беспалова О.Н. // Актуальные вопросы клинической и экстремальной медицины - 2000: тезисы докладов международной научно-практической конференции молодых ученых. - Минск, 2000. - С.194-195.

33. Беспалова О.Н. Цитогенетические факторы привычного невынашивания / Беспалова О.Н., Аржанова О.Н. // Матер. VI съезда акушеров-гинекологов Казахстана. - Алматы, 2000. - С.128.

34. Беспалова О.Н. Цитогенетические факторы привычного невынашивания ранних сроков / Беспалова О.Н., Аржанова О.Н. // Молодые ученые и специалисты - здравохранение Санкт-Петеребурга в ХХI веке: сборник тезисов научно-практического семинара Санкт-Петербургской ассамблеи молодых ученых и специалистов. - СПб., 2000. - С.4.

35. Иващенко Т.Э. Генетические основы предрасположенности к акушерской и гинекологической патологии / Иващенко Т.Э., Беспалова О.Н., Тарасенко О.А., Швед Н.Ю. // Молекулярная медицина. - 2007. - №3. - С.19-26.

36. Малышева О.В. Невынашивание беременности и полиморфизм генов системы свертывания крови / Малышева О.В., Баранов В.С., Беспалова О.Н., Иващенко Т.Э. // Журнал Акушерства и женских болезней. - 2007. - Т.LVI, №1. - С.21-27.

37. Невынашивание беременности ранних сроков и полиморфизм генов II, V факторов свертываемости крови (FII, FV) и гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) / Беспалова О.Н., Васильева И.Ю., Иващенко Т.Э., [и др.] // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии. Материалы Российской научной конференции с международным участием. - Курск: КГМУ, 2006. - Т.2. - С.53-54.

38. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение: Учебное пособие / Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н., Плужникова Т.А. и [и др.] // СПб.: Издательство Н-Л, 2002. - 70с.

39. Определение наследственной предрасположенности к некоторым частым заболеваниям при беременности. Генетическая карта репродуктивного здоровья: методические рекомендации / Баранов В.С., Иващенко Т.Э., Глотов А.С. и [и др.]; под ред. Баранова В.С. и Э.К Айламазяна. - СПб.: «Изд-во Н-Л», ООО, 2009. - 68 с.: ил. - (Серия Ex libris «Журнал акушерства и женских болезней»).

40. Особенности аллельного полиморфизма генов HLA II класса (DRB1, DQA1, DQB1) у супругов в парах с невынашиванием беременности / Беспалова О.Н., Бескоровайная Т.С., Иващенко Т.Э. и [и др.] // Журнал Акушерства и женских болезней. - 2006. - Т.LV, № 3. - С.5-11.

41. Привычное прерывание беременности I триместра / Беспалова О.Н., Баранов В.С. Васильева И.Ю. и [и др.] // Медицинская генетика: материалы V съезда Российского общества мед. генетиков. - 2005. - №4. - С.158.

Размещено на Allbest.ru

...