Малярия у детей: клинические и иммунопатогенетические особенности, оптимизация лечения

Кроме того, были выявлены повышенные концентрации IL-2 и IFN-г в периодах разгара и ранней реконвалесценции (р<0,001). Эти данные свидетельствовали об изменении баланса цитокинов Th1/Th2 в пользу повышения уровня продукции цитокинов Th1-типа, так как IL-2 способствует дифференцировке Th0-лимфоцитов по Th1-пути иммунного ответа и наработке цитотоксических Т-лимфоцитов, участвующих в иммунном ответе против локализованных внутриклеточно паразитов. Кроме того, проявлялась ярко выраженная противопаразитарная активность таких Th1-цитокинов, как IFN-г и TNF-б, усиливающих клеточный иммунный ответ.

Таблица 4.

Содержание плазменных цитокинов при трехдневной малярии у детей

Периоды заболевания	n	TNF-б	IL - 1в	IL - 6	IFN-г	IL - 2	IL - 4
Разгар І ІІ ІІІ Все больные:	25 25 25	22,4 ± 1,2 27,0 ± 2,5* 49,4 ± 2,7*** 31,5 ± 2,3***	24,8 ± 1,9 32,9 ± 3,5 55,0 ± 7,1*** 34,5 ± 3,1	38,1 ± 6,5 48,4 ± 5,1** 56,2 ± 7,5** 45,5 ± 6,8**	16,3 ± 1,3* 17,2 ± 2,4* 12,5 ± 1,1 16,0 ± 2,5*	652,2±41,5*** 338,5±22,3*** 14,4 ± 3,9 376,4±14,6***	21,7 ± 2,2 20,8 ± 3,0 28,6 ± 4,3 20,8 ± 1,5
Ранняя реконвалесценция І ІІ ІІІ Все больные:	25 25 25	19,4 ± 1,4 20,2 ± 2,1 29,7 ± 3,2 20,7 ± 4,1	23,3 ± 1,2 28,8 ± 2,6 35,9 ± 4,7 28,3 ± 5,6	32,1 ± 2,4 38,6 ± 3,5 40,4 ± 6,1 36,7 ± 1,3*	15,4 ± 2,1 18,5 ± 1,7** 14,5 ± 2,3 16,4 ± 1,2*	208,4±23,6*** 128,9±15,2*** 36,1 ± 7,7 *** 132,8±13,4***	56,7 ± 3,9*** 102,1±12,9*** 210,4±23,4*** 114,2±17,4***
Поздняя реконвалесценция І ІІ ІІІ Все больные:	18 20 18	19,9 ± 1,1 20,3 ± 1,4 21,1 ± 2,8 20,4 ± 1,3	24,9 ± 2,2 25,6 ± 1,6 30,8 ± 3,2 26,7 ± 1,3	31,7 ± 2,1 34,6 ± 2,2 33,2 ± 1,8 33,1 ± 1,7	12,7 ± 1,3 12,9 ± 2,4 15,6 ± 1,4 12,9 ± 0,8	68,3 ± 5,9** 31,4 ± 3,1** 61,5 ± 5,7** 51,8 ± 3,7**	22,4 ± 4,2 38,1 ± 2,6*** 46,3 ± 3,9*** 29,6 ± 1,4***
Контроль	30	20,3 ± 1,1	24,4 ± 3,5	32,3 ± 0,41	11,31 ± 1,7	12,2 ± 0,03	20,8 ± 0,22

Примечание: І - легкая форма; ІІ - среднетяжелая форма; ІІІ - тяжелая форма.

* - р<0,05, ** - р<0,01; *** - р<0,001 - достоверность различий по сравнению с контролем.

В периоде реконвалесценции отмечалось увеличение содержания противовоспалительного IL-4 по сравнению с показателями здоровых детей (р<0,001), что можно объяснить активацией иммунокомпетентных клеток паразитарными антигенами и преобладанием соответственно Th2-пути иммунного ответа в этом периоде болезни. Но ярко выраженная противопаразитарная активность таких цитокинов, как TNF-б, IFN-г и IL-2, повышенные уровни которых удерживались и в периоде ранней реконвалесценции, способствовали поддерживанию Th1- типа иммунного ответа.

Иммунный статус у больных тропической малярией.

У больных легкой формой болезни (табл. 5) показатели клеточного звена иммунитета на всех стадиях болезни практически не отличались от таковых контрольной группы (p>0,05), но индекс иммунорегуляции в разгар болезни был сниженным (2,0).

Низкая продукция ранних антител (IgM) на начальных стадиях заболевания способствовала снижению ИАА. Высокие уровни IgG и ЦИК постепенно снижались к периоду реконвалесценции, но и на стадии поздней реконвалесценции при отсутствии плазмодиев в периферической крови они ещё достоверно превышали контрольный уровень. В стадии разгара заболевания легкой формы тропической малярии в состав ЦИК входили иммуноглобулины класса G, что, по-видимому, было связано с более активным связыванием IgG одной из антигенных детерминант малярийного плазмодия. Об этом также свидетельствовал достоверно повышенный уровень абсолютного содержания В-клеток в этот период болезни (p<0,05), что, очевидно, связано с выраженным неоантигенным раздражением В-клеточной системы иммунитета. Значения С3 сыворотки крови во все периоды болезни оставались нормальными.

Динамика показателей клеточного и гуморального звена иммунитета у больных легкой формой тропической малярии свидетельствовала о слабой иммунной перестройке организма вследствие непродолжительного раздражения иммунной системы антигенами паразита. Очевидно, с этим и связано более частое возникновение рецидивов и повторных случаев болезни после перенесенных легких форм тропической малярии (77,3%).

Изменения иммунного статуса при среднетяжелой форме тропической малярии значительно отличались от таковых при легком течении заболевания. Наиболее выраженные изменения наблюдались в периодах разгара и ранней реконвалесценции: достоверно снижались абсолютное количество Т-лимфоцитов и CD4+. В указанных стадиях заболевания отмечалась активация гуморального звена иммунитета, выражающаяся в достоверном увеличении концентрации IgМ (p<0,01), IgG (p<0,05) и ИАА (p<0,01). В отличие от легкой формы болезни в разгар среднетяжелого течения в составе ЦИК преобладали комплексы крупных размеров, содержащие IgM. Cохраняющаяся активная иммунная перестройка при среднетяжелых формах болезни предопределяет благоприятный исход заболевания, о чем свидетельствовали отсутствие рецидивов и формирование бессимптомного паразитоносительства.

Тяжелая форма тропической малярии характеризовалась практически такими же количественно-качественными изменениями клеточного звена иммунитета, как и в случаях среднетяжелого течения при сниженном ИИР. Показатели гуморального звена иммунитета не отличались от таковых здоровых детей, что свидетельствовало о низкой продукции антител классов А, М и G при данной форме тяжести болезни. В периоде разгара отмечалось достоверное увеличение ЦИК, причем, как и при среднетяжелой форме, в их составе преобладали иммунные комплексы крупных размеров, содержащие IgM. Депрессия клеточно-гуморальных факторов защиты на фоне высоких значений ЦИК требует проведения иммунокорригирующей терапии.

Рецидивы характеризовались снижением индекса антителогенеза за счет повышения концентрации IgM и снижения IgG, что создает предпосылки для развития повторных рецидивов и формирования бессимптомного паразитоносительства. Высокие количественные значения ЦИК, в составе которых в периоде разгара болезни преобладали комплексы промежуточных размеров, содержащие IgG, постепенно снижались, но оставались повышенными на стадии поздней реконвалесценции.

У паразитоносителей P.falciparum наблюдалось достоверное снижение показателей ИИР, ИАА и С3, в то время как уровень ЦИК был достоверно повышен. В составе ЦИК выявлялись комплексы промежуточных размеров, содержащие IgG. Можно предположить, что на каком-то этапе инфекционного процесса в результате депрессии клеточно-гуморальных механизмов иммунологического реагирования создаются условия для продолжительного существования трофозоитов. Следовательно, эти иммунопатологические реакции способствуют развитию состояния толерантности между возбудителем и иммунокомпетентными клетками, а также позволяют рассматривать паразитоносительство P.falciparum как субклиническую форму тропической малярии.

Таблица 5.

Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных тропической малярией

Периоды болезни

n

легкая форма

Т-лимф.

CD 4+

CD 8+

CD 4/8

В-лимф.

Ig A

Ig M

Ig G

ЦИК

С3

%

%

г/л

усл.ед.

Разгар

39

54,6 ± 8,0

31,2 ± 7,4

15,4 ± 5,8

2,0

30,7 ± 6,0 p< 0,05

3,02 ± 0,2

1,35 ± 0,9

12,6 ± 0,6

2,4 ±0,13 р < 0,001

1,2 ± 0,23

Ранняя реконвалесц.

34

56,7 ± 8,5

32,6 ± 8,0

10,5 ± 5,3

3,1

19,8 ± 6,3

2,7 ± 0,5

1,4 ± 0,5

13,6 ± 0,7 р < 0,01

2,1 ± 0,13 р < 0,001

1,2 ± 0,4

Поздняя реконвалесц.

24

59,1 ±10,0

35,9 ± 9,8

11,9 ± 6,6

3,1

14,7 ± 7,2

1,8 ± 0,4

1,8 ± 0,5 р < 0,01

12,9 ± 0,4 р < 0,01

0,8 ± 0,03

1,4 ± 0,7

Среднетяжелая форма

Разгар

60

43,1 ± 6,4 p< 0,001

18,6 ± 5,0 р < 0,001

7,6 ± 3,4

2,4

14,3 ± 4,5

2,85± 0,37

1,8 ± 0,3 p< 0,01

22,6 ± 1,1 p< 0,001

2,56 ± 0,2 p< 0,001

1,1 ± 0,1

Ранняя реконвалесц.

51

49,4 ± 7,0 p< 0,01

28,1 ± 6,3 р < 0,01

9,0 ± 4,0

3,1

14,0 ± 4,9

2,0 ± 0,5

1,6 ± 0,58 p< 0,01

17,0 ± 1,2 p< 0,05

2,38 ± 0,3 p< 0,001

1,38 ± 0,2

Поздняя реконвалесц.

30

52,1 ± 9,1

36,6 ± 9,8

11,6 ± 5,8

3,2

13,4 ± 6,2

1,65 ± 0,4

1,65 ±0,36

13,1 ± 1,1

1,1 ±0,04 p< 0,001

1,56 ± 0,4

Тяжелая форма

Разгар

25

42,4 ± 9,9 p< 0,01

14,7 ± 7,1 p< 0,001

7,5 ± 5,3

1,96

15,4 ± 7,2

3,1 ± 0,3

1,3 ± 0,3

12,1± 0,1

2,43 ± 0,2 p< 0,001

0,61 ± 0,3

Ранняя реконвалесц.

24

44,5 ±10,1 p< 0,05

24,0 ± 8,7 р < 0,01

9,6 ± 6,0

2,5

16,2 ± 7,5

2,6 ± 0,5

1,5 ±0,58

12,9 ± 1,2

2,15 ± 0,3 p< 0,001

1,0 ± 0,4

Поздняя реконвалесц.

20

50,4 ±11,2

32,7 ±10,5

11,7 ± 7,2

2,8

14,9 ± 8,0

2,2 ± 0,1

1,4 ±0,36

13,9 ± 1,1 p< 0,05

1,3 ± 0,04 p< 0,001

1,2 ± 0,7

Контроль

100

66,7 ± 4,7

46,3 ± 5,0

16,7 ± 3,7

2,77

13,9 ± 3,5

1,65± 0,89

1,02± 0,07

11,2 ±0,35

0,84±0,04

1,02 ±0,08

Примечание: р - достоверность различий в сравнении с показателями контроля.

Таким образом, тропическая малярия характеризовалась депрессией клеточного и гуморального звеньев иммунитета, степень которой зависела от тяжести патологического процесса. Обращают внимание низкие показатели Т-лимфоцитов при среднетяжелых и тяжелых формах болезни, значительное снижение Т-лимфоцитов-хелперов при относительно сохранном уровне Т-лимфоцитов-супрессоров. Наиболее выражены изменения при среднетяжелой форме заболевания: они сопровождаются существенным увеличением функциональной активности клеток, обладающих киллерной цитотоксической активностью и активацией гуморальных факторов защиты. Эти изменения можно считать закономерными и адекватными, поскольку они обеспечивают санагенез и полное выздоровление при тропической малярии при условии проведения своевременной и эффективной химиотерапии, а также генетически детерминированной иммунной реакцией адаптации организма, направленной на связывание и элиминацию возбудителя и его антигенов.

Возрастные особенности характера иммунологического реагирования.

У детей грудного возраста в острый период болезни наблюдались достоверное снижение Т-лимфоцитов, преимущественно, за счет CD4+ при относительно сохранном уровне CD8+; ИИР, а также показателей гуморального звена иммунитета: уменьшалось общее количество В-лимфоцитов, при отсутствии достоверных изменений концентраций IgA и IgG. В то же время уровень IgM, а также ЦИК и комплементсвязывающая активность оказались достоверно повышенными в периодах ранней и поздней реконвалесценции, в результате чего снижался индекс активности антителогенеза. Следует отметить, что у части детей первого года жизни (40,0%) содержание Т-лимфоцитов было значительно повышено, что свидетельствовало об активации клеточного звена иммунитета и усилении реакций клеточной цитотоксичности.

Таким образом, тропическая малярия у детей грудного возраста характеризовалась следующими вариантами нарушений Т-звена иммунитета:

1. Недостаточностью иммунорегуляторного звена и дисбалансом иммунорегуляции за счет CD4+ с преимущественной депрессией иммунного ответа (у 50% детей);

2. Активацией естественной киллерной цитотоксичности со снижением числа зрелых В-лимфоцитов (у 40% детей);

3. Преобладанием супрессии иммунного ответа со снижением числа всех клеточных субпопуляций (у 10% детей).

Следует отметить, что при тропической малярии процент детей грудного возраста с активацией киллерной цитотоксичности превышал таковой при трехдневной малярии (40% против 15% соответственно, p<0,01), вероятно, в силу выраженной экспрессии различных антигенных эпитопов P.falciparum на поверхности инфицированных клеток хозяина.

У детей раннего возраста тропическая малярия в периоде разгара сопровождалась Т-лимфопенией за счет CD4+ и некоторым снижением CD8+ (хотя достоверной разницы в содержании Т-супрессоров по отношению к контролю не выявлено), в результате чего снижался ИИР. Повышенное содержание активированных Т-лимфоцитов в данной возрастной группе, в отличие от предыдущей группы, было констатировано у 25,0%, что свидетельствовало о некотором снижении киллерной цитотоксичности на органы-мишени и клинически определяло увеличение частоты среднетяжелых и уменьшение тяжелых форм болезни. В острый период болезни сдвигов в показателях гуморального иммунитета (В-лимфоцитов, IgM, IgG, ЦИК с КСА) по отношению к таковым контрольной группы не было выявлено, что свидетельствовало о задержке формирования специфического иммунного ответа. В периоде поздней реконвалесценции в данной группе, в отличие от детей грудного возраста, отмечалась активация вышеуказанных показателей: повысилось содержание зрелых и активированных В-лимфоцитов по отношению к группе контроля (48,8±13,2 против 18,4±8,7% соответственно, p<0,05), а также содержание сывороточных иммуноглобулинов классов А (0,9±0,03 против 0,68±0,03г/л, p<0,001), М (2,6±0,1 против 1,1±0,04г/л, p<0,01) и G (13,2±0,6 против 10,8±0,1г/л, p<0,01), ЦИК (0,64±0,02 против 0,38±0,04г/л, p<0,001) с КСА (2,2±0,3 против 1,04±0,02 усл.ед., р<0,001). Следует отметить, что указанные изменения были наиболее выраженными при среднетяжелой форме тропической малярии.

В целом, у детей раннего возраста в периоде разгара отмечалась недостаточная функциональная активность иммунорегуляторных механизмов, о чем свидетельствовали выявленные нарушения иммунного статуса, с тенденцией к активации гуморального звена только в периоде поздней реконвалесценции. Характер иммунологического реагирования соответствовал тяжести патологического процесса: в клинической картине преобладали среднетяжелые и тяжелые формы болезни, а также отмечалась довольно высокая частота рецидивов (у 25,6% больных).

Тропическая малярия в данной возрастной группе, в отличие от трехдневной, характеризовалась достоверным угнетением CD4+ (19,1±7,7 против 40,1±11,0% соответственно, p<0,01) и поздней активацией гуморального звена иммунитета.

У детей дошкольного возраста иммунный ответ имел несколько иной характер: уменьшилась депрессия клеточного звена иммунитета, вследствие чего достоверной разницы этих показателей по сравнению с контролем не было установлено. В периоде разгара болезни обращали на себя внимание неизмененные показатели гуморального звена иммунитета (В-клеток, IgM, IgG и IgA, p>0,05). Повышение уровня антител классов M (2,6±0,7 против 1,02±0,04 г/л в контроле, p<0,05) и G (12,7±0,5 против 11,1±0,2 г/л, p<0,01) отмечалось в периоде ранней реконвалесценции. Содержание ЦИК с их КСА определялось на высоком уровне (0,79±0,02г/л и 1,6±0,3 усл.ед. соответственно, против 0,6±0,03 г/л и 1,03±0,08 усл.ед. в контрольной группе, p<0,001) в составе которых встречались как комплексы промежуточных, так и крупных размеров, которые, по-разному элиминируются МФС. Динамика уровня ЦИК в сыворотке крови строго коррелировала с характером течения заболевания. В связи с этим, в данной возрастной группе в одинаковой степени встречались легкие и среднетяжелые формы тропической малярии. С задержкой активации клеточных и гуморальных иммунных реакций связана и достаточно высокая частота возникших рецидивов (в 13,5% случаев).

Характер иммунных реакций в данной возрастной группе практически не отличался от таковых при трехдневной малярии, достоверной разницы в показателях не установлено. Единственным отличием является механизм иммунокомплексообразования - при трехдневной малярии в составе ЦИК преобладали комплексы крупных размеров, содержащие IgM.

В 1-й группе детей школьного возраста в динамике заболевания наблюдалась активация Т-звена иммунитета как за счет CD4+, так и CD8+, в результате чего ИИР не отличался от возрастных контрольных значений. В то же время, в отличие от показателей предыдущих возрастных групп, выявлялись более раннее достоверное увеличение количества В-клеток (с 27,9±8,8 до 48,8±10,2% против 16,2±8,2% в контрольной группе, p<0,05), концентрации иммуноглобулинов класса М (2,44±0,6 против 1,04±0,2 г/л, p<0,05), G (12,8±0,2 против 11,1±0,2 г/л, p<0,001). Содержание ЦИК постепенно снижалось и в периоде поздней реконвалесценции достоверной разницы с контролем не выявлялось (с 1,12±0,1 до 0,9±0,1 г/л против 0,68±0,02г/л, p>0,05). Обратная динамика отмечена в концентрации С3-комплемента (с 1,0±0,02 и 1,2±0,04 до 1,9±0,1 усл.ед. против 1,02±0,01 усл.ед. в группе контроля, р<0,001), что может свидетельствовать о функциональной активности клеточного и гуморального звена иммунитета, осуществляющих функцию контактного цитотоксического киллинга клеток, зараженных внутриклеточными паразитами. Низкая концентрация С3 в периодах разгара и ранней реконвалесценции, обусловленная высоким потреблением факторов неспецифической резистентности, свидетельствовала об усилении лизирующей и опсонирующей функции компонентов комплемента.

У детей старшего школьного возраста наблюдались практически те же количественно-качественные изменения иммунного статуса, как и в предыдущей группе детей.

В целом, у детей школьного возраста, в силу большей функциональной зрелости иммунорегуляторных механизмов, активация Т-В-клеточного звеньев иммунитета способствовала реализации адекватного иммунного ответа, направленного на элиминацию возбудителей и восстановление нарушенных функций организма, при условии своевременной этиотропной терапии. Об адекватности иммунологических реакций, развивающихся в ходе инфекционного процесса у больных этой возрастной группы, свидетельствовала меньшая частота возникших рецидивов (7,4% против 25,6% у детей раннего возраста, p<0,05).

Таким образом, реакция иммунной системы при тропической малярии у детей существенно зависела от возраста и характеризовалась разнонаправленностью механизмов иммунологического реагирования.

Фагоцитарная активность нейтрофилов коррелировала с тяжестью тропической малярии. Так, легкая форма характеризовалась нормальными показателями фагоцитарной активности НГ (ФП - 60,9±2,1; ФИ - 5,6±0,6 против 66,0±4,4 и 5,8±0,4 соответственно у здоровых, p>0,05), среднетяжелая форма - активацией показателей фагоцитоза (ФП - 75,1±1,1, p<0,05 и ФИ- 6,1±0,2, p<0,01), способствующей более быстрой элиминации инфицированных эритроцитов и возбудителей из организма, тяжелая форма - низкими показателями фагоцитоза (ФП - 48,4±3,1; p<0,05 и ФИ - 4,0±0,3; p<0,001), свидетельствующими об истощении резервных функциональных возможностей фагоцитов за счет подавления микробицидной системы НГ.

Характер изменений функциональных характеристик фагоцитов показал, что у большинства обследованных детей (68,8%) с тропической малярией выявлялся дефицит фагоцитарной и оксидазной активности фагоцитов периферической крови. Оксидазная активность фагоцитов характеризовалась повышением уровня спонтанной активности нейтрофилов, как правило, на всех стадиях болезни (207±2,6; 197,4±1,3 и 152,1±2,8 против 90±3,6 соответственно периодам разгара, ранней и поздней реконвалесценции, p<0,001).

Комплексное исследование микробицидной системы нейтрофильных лейкоцитов при тропической малярии выявило неспецифический характер изменений их цитохимического статуса. Во всех обследованных группах выявлено значительное угнетение активности миелопероксидазы, снижение содержания катионного белка, гликогена и липидов, в то время как активность щелочной и кислой фосфатаз была повышена. Максимальные отклонения цитохимических показателей от нормы наблюдались на высоте патологического процесса. В динамике заболевания параллельно угасанию клинических симптомов происходило постепенное повышение активности МП (с 166,7±1,5 до 181,2±1,1 усл.ед; против 198,4±1,1 усл.ед. у здоровых, p<0,001), увеличение содержания КБ (с 78,4±1,2 до 94,1±1,4 усл.ед.; против 118±1,8; p<0,001), ГЛ (с 119,9±1,4 до 145,1±1,1 усл.ед.; против 164±1,6; p<0,001) и Л (с 176,4±1,6 до 207,9±2,3 усл.ед; против 232±1,3; p<0,001), снижение активности ЩФ (с 38,6±1,3 до 26,0±2,3 усл.ед.; против 21,3±2,1; p<0,001) и КФ (с 87,2±1,2 до 64,4±1,8 усл.ед.; против 56,6±1,5; p<0,001), но, как правило, не достигающих контрольных величин.

Изучение цитокинового профиля у больных позволило выявить разнонаправленное воздействие медиаторов воспаления на течение и исход тропической малярии (табл.6).

Тропическая малярия характеризовалась достоверным увеличением содержания провоспалительных цитокинов практически во всех периодах заболевания со снижением показателей в периоде поздней реконвалесценции, за исключением IL-1в и IL-6, уровень которых не достигал контрольных значений. В то же время в периоде разгара выявлялись достаточно низкие уровни IFN-г и IL-2 (p<0,05), свидетельствующие о подавлении активности фагоцитов, участвующих в уничтожении внутриклеточных возбудителей. Следует отметить, что уровень медиаторов воспаления коррелировал с тяжестью заболевания и наиболее высокие показатели провоспалительных цитокинов выявлены при тяжелой форме тропической малярии, возможно, за счет избыточной активности моноцитов/макрофагов, ответственных за продукцию ими провоспалительных компонентов регуляции, а также высвобождения реакционно-способных радикалов.

Концентрация IL-4, продуцируемого Th2-клетками, достоверно превышала контрольные значения во всех периодах болезни, наиболее высокое содержание отмечено в периоде разгара болезни (р<0,001), что предполагает дисбаланс иммунорегуляторных механизмов по типу Th2. Установленный дисбаланс иммунных механизмов был непродолжительным и в периоде реконвалесценции наблюдалось доминирование Th1-типа иммунного ответа, вызванного посредством продукции IFN-г, а также снижением уровня провоспалительных цитокинов. Повышение концентрации IL-4 носило скорее компенсаторный, чем активный контррегуляторный характер по отношению к провоспалительным цитокинам, что больше предполагает его стабилизирующую функцию в реакции воспаления.

При анализе корреляционных связей между содержанием изучаемых цитокинов в сыворотке крови и клиническими симптомами, а также лабораторными показателями была обнаружена высокая степень корреляции при достоверном уровне значимости между IL-1в и уровнем паразитемии, а также содержанием эритроцитов и гемоглобина. Кроме того, высокий уровень взаимосвязи выявлен между провоспалительным цитокином TNF-б и симптомами интоксикации, включая синдром энцефалопатии, продолжительностью лихорадочного периода, а также с выраженностью гепатоспленомегалии. Также достоверно значимым со средней степенью связи коэффициент Спирмена зафиксирован между энцефалопатией, длительностью болезни и IL-6 и с высокой максимальной обратной степенью связи между длительностью болезни и IFN-г (табл.7).

Таблица 7.

Коэффициенты корреляции между клинико-лабораторными параметрами и уровнем содержания цитокинов в сыворотке крови при тропической малярии

Показатели	TNF-б	IL-1в	IL-2	IL-6	IL-4	IFN-г
Длительность болезни	0,95*	0,68	0,33	0,67	-0,51	-0,91*
Температура	0,95*	0,71	0,22	0,25	-0,79	-0,66
Головная боль	0,97*	0,6	0,55	0,39	0,3	-0,55
Озноб	0,69	0,5	0,4	0,7	0,38	0,13
Потливость	0,44	0,7	0,31	0,39	0,39	0,23
Аппетит	0,71	0,81*	0,39	0,56	0,67	0,25
Слабость	0,69	0,81*	0,67	0,61	0,2	0,34
Лимфаденопатия	0,55	0,6	0,41	0,55	0,54	0,27
Энцефалопатия	0,78	0,77	0,32	0,51	0,54	0,56
Гепатомегалия	0,76	0,69	0,66	0,25	0,93*	0,23
Спленомегалия	0,89*	0,84*	0,55	0,69	0,98*	0,27
Эритроциты	0,77	0,87*	0,49	0,69	0,71	0,4
Гемоглобин	0,86*	0,81*	0,33	0,76	0,55	0,49
Билирубин	0,33	0,21	0,27	0,34	0,44	0,3
Общий белок	0,13	0,21	0,41	0,13	0,21	0,4
Уровень паразитемии	0,55	0,96*	0,3	0,35	0,77	0,46

* - достоверность уровней значимости (p<0,001).

Таблица 6.

Содержание плазменных цитокинов при тропической малярии у детей

(в пг/мл)

Периоды заболевания	n	TNF-б	IL - 1в	IL - 6	IFN-г	IL - 2	IL - 4
Разгар І ІІ ІІІ Все больные:	24 24 24	42,8 ± 1,7*** 102,1± 15,6*** 332,9±48,9*** 150,5 ± 6,3***	61,6 ± 5,8*** 120,2 ±10,7*** 466,8 ±51,4*** 216,2 ±40,1***	76,4 ± 2,5*** 108,1 ± 6,2*** 306,2 ± 7,1*** 160,6 ± 3,4***	9,3 ± 0,6 6,8 ± 0,4* 5,4 ± 0,1* 7,2 ± 0,2*	20,3 ± 2,3 18,4 ± 1,1 13,5 ± 1,6 16,3 ± 1,7	135,8 ± 7,1*** 233,9± 22,4*** 458,5 ±16,7*** 271,1 ± 9,4***
Ранняя реконвалесценция І ІІ ІІІ Все больные:	24 24 24	29,4 ± 1,2** 40,2 ± 2,4** 122,6 ± 3,2*** 60,7 ± 2,1***	43,3 ± 1,2*** 88,8 ± 2,6*** 135,9 ± 4,7*** 89,1 ± 8,7***	49,2 ± 1,7*** 58,1 ± 3,5*** 102,4 ± 4,2*** 68,2 ± 2,3***	10,4 ± 1,1 12,9 ± 1,5 12,1 ± 1,3 11,2 ± 1,2	108,4 ±13,2*** 82,9 ± 5,2*** 46,3 ± 3,7 *** 72,2 ± 3,7***	46,6 ± 3,9*** 72,1 ± 2,9*** 200,4 ± 3,4*** 104,6 ± 5,7***
Поздняя реконвалесценция І ІІ ІІІ Все больные:	18 20 17	20,9 ± 1,1 22,3 ± 1,4 29,1 ± 2,8** 23,4 ± 1,3	24,9 ± 2,2 30,6 ± 1,6 39,8 ± 3,2* 31,4 ± 2,5*	31,2 ± 1,1 39,4 ± 2,2 46,5 ± 1,8* 38,8 ± 1,5*	14,7 ± 1,3 18,9 ± 2,2** 17,6 ± 1,1** 16,8 ± 1,3*	202,2 ±11,5*** 188,5±12,3*** 24,4 ± 1,9*** 130,4 ± 9,6***	32,4 ± 4,2** 39,1 ± 1,6*** 44,3 ± 2,9*** 32,6 ± 2,2***
Контроль	30	20,3 ± 1,1	24,4 ± 3,5	32,3 ± 0,41	11,31 ± 0,7	12,2 ± 0,03	20,8 ± 0,22

Примечание: І - легкая форма; ІІ - среднетяжелая форма; ІІІ - тяжелая форма.

* - р<0,05; ** - р<0,01, ***- р<0,001 - достоверность различий в сравнении с контролем.

Установленные связи между уровнями исследуемых цитокинов с клиническими и лабораторными показателями свидетельствуют об их значительной роли в иммунопатогенезе тропической малярии. Чрезмерное повышение содержания TNF-б, IL-4 на фоне дефицита Th1-лимфоцитов усугубляет деструкцию инфицированных и неинфицированных эритроцитов. Можно предположить, что основные симптомы интоксикации, лихорадка, изменение аппетита, выраженность гепатоспленомегалии, а также гематологические сдвиги находятся под контролем цитокинов.

Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при малярии

Дисфункция системы мононуклеарных фагоцитов, характеризующаяся резким повышением уровня провоспалительных цитокинов, дисбаланс иммунорегуляторных механизмов и другие признаки вторичной иммунной недостаточности приводят к истощению антиоксидантной системы сыворотки крови.

Так, при vivax-малярии в периоде разгара отмечалось достоверное повышение уровня МДА (0,327 ± 0,03 против 0,210 ± 0,02 мкмоль/мл у здоровых детей, р<0,01), свидетельствующее об активации процессов ПОЛ за счет выработки АФК мононуклеарными фагоцитами. В периодах ранней и поздней реконвалесценции значения данного показателя не отличались от нормальных величин (0,268 ± 0,06 и 0,174 ± 0,03 мкмоль/мл соответственно, p>0,05), указывающих на непродолжительный и доброкачественный характер патологического процесса. Концентрация вторичных продуктов переокисления коррелировала с тяжестью трехдневной малярии.

Кроме того, в периодах разгара и ранней реконвалесценции трехдневной малярии отмечалось угнетение системы АОЗ, о чем свидетельствовали достоверно сниженные значения фермента каталазы (119,8 ± 1,3 и 134,4 ± 3,2 ммоль/л соответственно, против 156,4 ± 5,3 ммоль/л в контроле, р<0,001).

В периоде поздней реконвалесценции наблюдалось достоверное повышение уровня каталазы по сравнению с периодом разгара (149,1 ± 5,1 и 119,8 ± 1,3 ммоль/л соответственно, р<0,001) и отсутствие достоверных различий по сравнению с контролем (р>0,05).

При проведении корреляционного анализа между концентрацией конечных продуктов переокисления (МДА) и параметрами провоспалительных цитокинов (TNF-б, IL-1в, IL-6) при vivax-малярии установлены слабые взаимосвязи (r = 0,13, р=0,28; r = 0,17, р=0,4; r = 0,12, р=0,17 соответственно), что, вероятно, исключает аутоиммунный механизм деструкции клеточных биомембран. В то же время выявлена средняя корреляционная связь между показателями процессов ПОЛ и IFN-г (r = 0,59, р<0,01 и r = 0,72, р<0,01 соответственно), указывающая на ярко выраженную противопаразитарную активность Th-1 цитокинов.

При тропической малярии наблюдалось достоверное увеличение содержания МДА в периодах разгара и ранней реконвалесценции и снижение уровня каталазы практически во всех периодах заболевания.

Наибольшая концентрация МДА отмечена в периоде разгара болезни (0,344±0,03 против 0,210±0,02 мкмоль/мл в контроле, р<0,001). В периоде реконвалесценции отмечалась тенденция к снижению содержания вторичных продуктов переокисления и повышению уровня каталазы, но не достигающих контрольных величин. Изучаемые показатели коррелировали с тяжестью тропической малярии. Концентрация МДА в периоде поздней реконвалесценции, в отличие от содержания каталазы, не отличалась от показателей здоровых детей (0,221 ± 0,01 против 0,210 ± 0,02 мкмоль/мл у здоровых, p>0,05 и 140,1 ± 3,2 против 156,4 ± 5,3 ммоль/л у здоровых, p<0,05, соответственно указанным показателям).

Высокие концентрации вторичных токсичных метаболитов в периодах разгара и ранней реконвалесценции способствуют не только ускорению разрушения мембран эритроцитов, но и повышению чувствительности клеток к другим повреждающим агентам, в частности, TNF-б, IL-1в и IL-6.

При исследовании взаимодействий между показателями процессов ПОЛ и параметрами цитокинового профиля было выявлено следующее: установлены сильные корреляционные связи между МДА и TNF-б, IL-1в, IL-6 (r = 0,97, р<0,001; r = 0,93, р<0,001; r = 0,76, р<0,01 соответственно), а также противовоспалительным цитокином IL-4 (r = 0,94, р<0,001), продуцируемым Th2-клетками, что доказывает наличие прямой зависимости между активацией иммунологических процессов и механизмами деструкции биомембран эритроцитов.

Кроме того, выявлена зависимость различной направленности между активацией иммунологических процессов и механизмами дестабилизации клеточных мембран, на что указывает обратная связь между каталазой и противовоспалительными цитокинами TNF-б, IL-1в (r = -0,42, р<0,01 и r = -0,72, р<0,01 соответственно), а также прямая зависимость с ИЛ-2 (r = 0,48, р<0,01) и ИФН-г (r = 0,72, р<0,001).

Для полноты оценки показателей окислительного метаболизма нами в НСТ-тесте изучены кислородзависимые механизмы бактерицидности фагоцитов.

Установлена обратная корреляционная зависимость между НСТ-спонтанным, НСТ-стимулированным и уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-1в (r = -0,59, р<0,05 и r = -0,31, р<0,01 соответственно), что свидетельствует о недостаточной регуляции функциональной активности фагоцитов и подтверждает тот факт, что высокие концентрации провоспалительных цитокинов являются ингибиторами процесса фагоцитоза и Th1-лимфоцитарных реакций.

Сравнительная эффективность различных этиотропных препаратов при тропической малярии.

Нами оценена эффективность различных противомалярийных препаратов по клиническим и паразитологическим критериям.

Обследовано 224 пациента, 75 из которых принимали хлорохин перорально и парентерально (1 группа), 14 - хинин парентерально (2 группа), 19 - хинин перорально (3 группа), 56 - фансидар (4 группа) и 24 - артесунат (5 группа) и 36 - артесунат в комбинации с фансидаром (6 группа).

Установлено наличие химиорезистентности почти на все использованные противомалярийные препараты, кроме артесуната в комбинации с фансидаром. Чаще всего устойчивость R1 наблюдалась при лечении тропической малярии хлорохином (13,3%). Реже химиорезистентность R1 встречалась при применении фансидара (5,4%), хинина внутрь (5,3%) и артесуната (4,2%). Наблюдалась также устойчивость R2 при использовании хлорохина (6,7%). А при применении комбинированной терапии артесуната и фансидара лекарственной устойчивости не выявлено.

При приеме хинина внутрь и парентерально, значительно раньше происходила нормализация температуры и исчезновение паразитов из крови, чем при лечении хлорохином.

Установлено, что парентеральное введение хинина приводит быстрее к нормализации температуры и исчезновению паразитемии, чем пероральный прием. Кроме того, при парентеральном использовании хинина не наблюдалось рецидивов в отличие от приема препарата внутрь. Наибольший процент побочных эффектов отмечен при применении хинина, как внутрь, так и парентерально (26,3 и 28,6% соответственно).

Сроки прекращения лихорадки и исчезновения паразитемии при лечении тропической малярии хинином внутрь, фансидаром и артесунатом были одинаковыми. Однако, тенденция к более высокой частоте рецидивирующего течения при лечении хинином и фансидаром, в сравнении с применением артесуната, делает предпочтительным для терапии прием артесуната, особенно в комбинации с другими противомалярийными средствами при меньшем побочном действии.

Наилучший клинико-паразитологический результат при лечении тропической малярии у детей отмечался при комбинированном приеме артесуната и фансидара.

Иммунотропная терапия малярии

Характер иммунопатологических сдвигов при тяжелой форме трехдневной малярии, а также при всех формах тяжести тропической малярии определяет целесообразность применения иммунокорригирующей терапии. В связи с этим, с целью ускорения клинического и паразитологического выздоровления, восстановления нарушенных иммунных реакций, предупреждения или уменьшения числа рецидивов, формирования паразитоносительства, в дополнение к базисной терапии включен новый иммуномодулятор «Аминофталгидразид/Тамерит» (Россия) и проведен сравнительный анализ эффективности комплексной терапии в сопоставлении с традиционными методами лечения.

Препарат АФГ, по своим фармакологическим свойствам, является активным ингибитором гиперактивности макрофагов, которые ответственны за выработку десятков биологически активных соединений (ФНО, интерлейкины, окись азота и др.), меняющих течение физиологических процессов.

В зависимости от характера проводимой терапии и результатов обследования были выделены 2 группы больных с трехдневной малярией в возрасте от 4 до 14 лет: 1 группа (контрольная) - 58 детей с тяжелой формой трехдневной малярии, находившихся на традиционной терапии; 2 группа - 28 больных, находившихся на комплексной иммунной и гемошизонтоцидной терапии, а также 2 группы больных с тропической малярией: в 1 группу вошли 30 детей, получивших базисную терапию (контрольная), и 2 группу - 28 больных, получивших в дополнение к базисному лечению иммуномодулятор.

Учитывая фармакокинетику АФГ, больным с трехдневной малярией его назначали в 1 сутки 2 раза по 100 мг в/м; в дальнейшем - при уменьшении симптомов интоксикации - по 100 мг х 1 раз в сутки в течение 3-5 дней; с тропической малярией - по 200 мг (первоначальная доза) с повторным введением 100 мг препарата через 12 часов; в дальнейшем по 100 мг х 1 раз в сутки в течение 5-7 дней.

Курс лечения у детей, поступивших на 1 неделе болезни, составил 3 дня, при позднем поступлении - 5-7 дней.

Критериями клинической эффективности терапии малярии служили: сроки исчезновения симптомов интоксикации и малярийного пароксизма, нормализации температуры тела, размеров печени и селезёнки, частота рецидивов и осложнений, показатели паразитологического выздоровления.

Сравнительная оценка эффективности комплексной иммунной и химиотерапии дополнялась изучением: показателей клеточного и гуморального иммунитета, ЦИК; фагоцитоза и микробицидной системы НГ; концентрации ключевых плазменных цитокинов, а также состояния перекисного окисления липидов.

Отличный эффект препарата при трехдневной малярии (во 2 группе) отмечен у 78,6% больных, у 17,8% - хороший и у остальных - 3,6% удовлетворительный. В контрольной группе - наилучший результат при применении хлорохина отмечен у 34,5%, хороший - 46,4% и удовлетворительный - 20,7%.

При тропической малярии отличный эффект (во 2 группе) отмечен у 67,9% больных, хороший - 25,0% и удовлетворительный - 7,1%. В 1-й группе соответствующие значения были следующими: 40,0%, 40,0% и 20,0%.

При включении в комплексную терапию АФГ, у большинства детей, как с трехдневной, так и с тропической малярией сокращалась не только продолжительность лихорадочного периода (p<0,001), но и малярийного пароксизма в целом. Кроме того, сроки исчезновения симптомов интоксикации (р<0,001), миалгии (р<0,001), гепатоспленомегалии (р<0,001), паразитемии (р<0,001), а также сроки нормализации диспепсических проявлений, нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (р<0,01) соответственно были лучше при применении комплексной иммунохимиотерапии.

Кроме того, в данных группах при применении иммуномодулятора не наблюдалось тяжелых поражений центральной нервной системы.

В двух группах больных, находившихся на комплексной иммунохимиотерапии, не отмечено развития ранних рецидивов и формирования паразитоносительства. На фоне базисной терапии у больных с трехдневной малярией возврат болезни и бессимптомное паразитоносительство имели место в 5,4% и 7,1% случаях соответственно и в контрольной группе больных с тропической малярией - у 13,3% и 6,7% реконвалесцентов соответственно.

В группах больных, получавших иммуномодулятор, отмечалось статистически достоверное сокращение общей продолжительности болезни и сроков пребывания больных в стационаре (р<0,001). Это существенно с экономической точки зрения.

При трехдневной малярии в периоде ранней реконвалесценции у больных, получавших АФГ, достоверно возрастала концентрация иммуноглобулинов А, М, G, С3-комплемента, а уровень ЦИК не отличался от показателей здоровых детей (р>0,05), т.е. наблюдалась активации синтеза специфических антител и более раннее снижение уровня ЦИК. При тропической малярии - отмечались значительное повышение абсолютного числа Т-лимфоцитов за счет CD4 и ИИР без существенных изменений гуморального звена иммунитета, а также достоверно раннее снижение ЦИК по сравнению с традиционной терапией (p<0,01), т.е. очевидно восстановление нарушений клеточного иммунитета.

На фоне проведенной комплексной иммунотерапии, как при трехдневной, так и при тропической малярии отмечались достоверно раннее повышение показателей фагоцитоза, нормализация НСТ-теста и более быстрое восстановление показателей интралейкоцитарных компонентов (р<0,001), в то время как в контрольных группах восстановление цитохимических показателей происходило только в периоде поздней реконвалесценции.

У больных, как с трехдневной, так и с тропической малярией в процессе лечения иммуномодулятором отслеживались динамические изменения показателей цитокинов. Применение препарата приводило к устранению дисбаланса в интерфероновом статусе и цитокиновой регуляции, в результате чего снижались повышенные уровни провоспалительных цитокинов по отношению к норме и выраженное по отношению к базовой терапии (p<0,001). В то же время отмечалось достоверное повышение содержания IFN-г (p<0,01).

Традиционная химиотерапия способствовала снижению повреждающего воздействия паразитарных факторов и уменьшению концентрации токсичных продуктов ПОЛ (МДА) и повышению фермента АОЗ (каталазы), но лучший результат был отмечен при применении иммуномодулятора (p<0,01).

Равноценная продукция регуляторных цитокинов приводила к выравниванию баланса содержания Th1 и Th2-цитокинов и нормальному функционированию иммунной системы. Все это делает препаратом выбора иммуномодулятор Аминофталгидразид в терапии малярии любой этиологии, как средства, обладающего мощным противовоспалительным, антиоксидантным, иммунокорригирующим и гепатопротекторным действиями.

ВЫВОДЫ

1. Малярия у детей, независимо от вида возбудителя, характеризовалась острым началом, преобладанием легких и среднетяжелых форм, отсутствием классического типа температуры и полиморфизмом клинических проявлений. Установлено бессимптомное паразитоносительство P.vivax у 6,2% и P.falciparum у 1,9% детей, проживающих в эндемичном регионе.

2. Клиническими маркерами малярии у детей первого года жизни, независимо от вида возбудителя, являлись: неправильный тип температурной кривой, выраженная интоксикация с развитием синдрома нейротоксикоза, сердечно-сосудистые нарушения, гепатомегалия, анемия и лейкоцитоз периферической крови, высокий уровень паразитемии при отсутствии типичного малярийного пароксизма.

3. Иммунологические нарушения при трехдневной малярии обусловлены высоким уровнем ЦИК с преобладанием в их составе IgM в сочетании с уменьшением абсолютного количества Т-лимфоцитов периферической крови. Иммунологические реакции не пролонгированы во времени и отражают адекватность иммунного ответа. Тропическая малярия характеризовалась депрессией клеточного звена иммунитета, преимущественно, за счет CD4+ при относительно сохранном уровне CD8+ и угнетением гуморального звена иммунитета.

4. Характер иммунных сдвигов при паразитоносительстве, определяемый высоким уровнем ЦИК различных модификаций и снижением индекса антителогенеза, позволяет рассматривать паразитоносительство P.falciparum как субклиническую форму тропической малярии.

5. Разнонаправленность иммунологического ответа при малярии у детей различных возрастных групп и сроки восстановления нарушенного гомеостаза зависят от потенциальных возможностей их иммунной системы - в раннем возрасте определяющихся депрессией клеточно-гуморальных механизмов иммунологического реагирования, старших возрастных группах - активацией иммунных факторов.

6. Показатели неспецифической резистентности у больных трехдневной малярией в 50,0% характеризовались дефицитом фагоцитарной и оксидазной активности фагоцитов периферической крови. При тропической малярии установлена слабая активация фагоцитов с истощением резервных возможностей кислородзависимых механизмов их микробицидности, которые сопряжены с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов.

7. Трехдневная малярия характеризовалась преобладанием Th1-пути иммунного ответа, что способствует наиболее ранней элиминации из организма инфицированных эритроцитов и возбудителей, адекватности механизмов иммунологического реагирования. При тропической малярии на ранних стадиях заболевания преобладал Th2-путь иммунного ответа с переключением в периоде реконвалесценции на Th1-характер лимфоцитарных реакций, определяющих «гладкое» течение заболевания. Указанные сдвиги цитокинового профиля следует использовать для прогноза тяжелых, осложненных и рецидивирующих форм тропической малярии.

8. Характер нарушений ПОЛ при трехдневной малярии исключает аутоиммунный механизм деструкции мембран эритроцитов. Высокая активность процессов ПОЛ в сочетании с интенсивной продукцией вторичных продуктов переокисления и провоспалительных цитокинов при тропической малярии отражают единый механизм цитолитического повреждения эритроцитов вследствие инициации окислительного стресса.

9. Применение артесуната или комбинированного приема артесуната и фансидара является оптимальным при лечении неосложненной лекарственно-устойчивой тропической малярии у детей в Республике Таджикистан.

10. Комплексная иммунохимиотерапия, включающая применение эффективного противомалярийного препарата и иммунотропного средства «Аминофталгидразид» способствует более раннему клиническому и паразитологическому выздоровлению, восстановлению иммунорегуляторных механизмов, предотвращению возникновения рецидивов и формирования паразитоносительства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Возрастные особенности малярии у детей, ввиду атипичности течения болезни, следует учитывать для ранней диагностики и проведения своевременного лечения.

2. Исследования показателей иммунного статуса, неспецифической резистентности и цитохимических параметров микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов являются дополнительными критериями при оценке тяжести и прогноза инфекционного процесса:

? длительная Т-лимфопения при активации гуморальных факторов защиты (повышенный уровень суммарных антител IgM и IgG), а также высокий уровень ЦИК различных модификаций в периоде реконвалесценции могут свидетельствовать о риске развития рецидива и формирования паразитоносительства P.falciparum;

? удерживающийся дисбаланс в системе Th1/Th2 цитокинов, наблюдаемый при тропической малярии, является предиктором тяжелого, осложненного течения болезни;

? высокие показатели ПОЛ, сопряженные с выработкой провоспалительных цитокинов, могут свидетельствовать о тяжести патологического процесса и являются одними из важных критериев неблагоприятного течения болезни.

3. В эндемичных очагах Таджикистана, где регистрируется лекарственная устойчивость P.falciparum к хлорохину, стартовым препаратом для лечения тропической малярии следует рекомендовать артесунат (4 мг/кг один раз в первый день лечения, затем 2 мг/кг один раз в день в последующие 6 дней лечения) либо комбинированный прием артесуната и фансидара (4 мг/кг один раз в день артесуната в течение трех дней и 25 мг/кг сульфадоксина 1,25 мг/кг пириметамина однократно); при тяжелых и осложненных формах тропической малярии препаратом выбора является хинин (парентерально).

4. Раннее применение в составе комплексной терапии иммунотропного препарата «Аминофталгидразид» при тяжелых формах трехдневной малярии (в дозах: 100 мг х 2 раза внутримышечно в первые сутки и по 100 мг препарата 1 раз в сутки в последующие 3-5 дней) и при тропической малярии, независимо от формы тяжести (200 мг - первоначальная доза - с повторным введением по 100 мг через 12 часов внутримышечно в первые сутки и по 100 мг препарата 1 раз в сутки в последующие 5-7 дней), способствует предупреждению развития злокачественных форм болезни, рецидивов и бессимптомного паразитоносительства.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рецидивы тропической малярии / Д.М. Зияева, Н.М. Ходжаева, // Здравоохранение Таджикистана - 2005. - № 4. - С. 116-119.

2. Характеристика нарушений функции печени при тропической малярии у детей / Д.М. Зияева, Н.М. Ходжаева // Вестник Авиценны. - 2006. - № 1-2. - С. 87-91.

3. Клиническая характеристика малярии в период эпидемической вспышки / Н.Ф. Файзуллоев, Н.М. Ходжаева, Д.М. Зияева // Вестник Авиценны. - 2006. - № 1-2. - С. 567-573.

4. Особенности клинического течения тропической малярии у детей / Д.М. Зияева, Н.М. Ходжаева // Вестник Авиценны. - 2006. - № 1-2. - С.573-577.

5. Особенности клинического течения трехдневной малярии у детей / Г.М. Саидмурадова, М.Г. Мамадярова, Н.М. Ходжаева // Материалы 54-годичной научно-практической конференции ТГМУ с международным участием. - Душанбе, 2006. - С. 207-208.

6. Ходжаева Н.М. Характеристика осложнений тропической малярии у детей / Н.М. Ходжаева, Д.М. Зияева // Материалы 54-годичной научно-практической конференции ТГМУ с международным участием. - Душанбе, 2006. - С. 221-222.

7. Ходжаева Н.М. Малярия у детей / Н.М. Ходжаева, Н.Ф. Файзуллоев, А.К. Токмалаев // Инфекционные болезни. - 2007. - Т.5. - № 2. - С. 88-91.

8. Диагностика и лечение малярии /А.К. Токмалаев, Т.Н. Иванова, Г.М. Кожевникова, Н.М. Ходжаева// Терапевтический архив. - 2007. - Т.79. - № 11. - С.17-20.

9. Ходжаева Н.М. Сравнительный анализ эффективности различных этиотропных препаратов при тропической малярии у детей / Н.М. Ходжаева, Д.М. Зияева // Вестник Авиценны. - 2007. - № 4. - С.102-107.

10. Ходжаева Н.М. Иммунологическая характеристика трехдневной малярии у детей / Н.М. Ходжаева, А.К. Токмалаев, Н.Ф. Файзуллоев // Здравоохранение Таджикистана. - 2008. - №1. - С.16 - 19.

11. Ходжаева Н.М. Характеристика нарушений некоторых показателей периферической крови и гемостаза у больных трехдневной малярией / Н.М. Ходжаева, А.К. Токмалаев, Н.А. Рахматов // Вестник Авиценны. - 2008. - № 2. - С. 73-78.

12. Ходжаева Н.М. Особенности иммунологического реагирования детей раннего возраста с трехдневной малярией / Н.М. Ходжаева // Здравоохранение Таджикистана. - 2008. - № 3. - С. 142-145.

13. Ходжаева Н.М. Функционально-метаболическая активность нейтрофилов у детей с трехдневной малярией / Н.М. Ходжаева, А.К. Токмалаев // Материалы Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. Витебск, 2008. - С.120.

14. Ходжаева Н.М. Состояние иммунорегуляторных механизмов при трехдневной малярии у детей // Н.М. Ходжаева, А.К. Токмалаев // Материалы Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. Витебск, 2008. - С.120-121.

15. Ходжаева Н.М. Клинико-эпидемиологическая характеристика тропической малярии у детей в Республике Таджикистан / Н.М. Ходжаева, А.К. Токмалаев, Н.Ф. Файзуллоев // Тезисы VI Международной научно-практической конференции «Паразитарные болезни человека, животных и растений». - Витебск, 2008. - С.16-19.

16. Ходжаева Н.М. Некоторые иммунопатогенетические аспекты тропической малярии у детей / Н.М. Ходжаева, А.К. Токмалаев // Тезисы VI Международной научно-практической конференции «Паразитарные болезни человека, животных и растений». - Витебск, 2008. - С.20-23.

17. Ходжаева Н.М. Лечение тропической малярии у детей / Н.М. Ходжаева, Д.М. Зияева, А.К. Токмалаев // Инфекционные болезни. - 2008. - Т.8. - № 2. - С. 98-100.

18. Ходжаева Н.М. Особенности тропической малярии у детей раннего возраста / Н.М. Ходжаева, М.Г. Мамадярова, А.К. Асоев // Вестник Авиценны. - 2008. - №3. - С. 65-67.

19. Ходжаева Н.М. Цитокиновый профиль при малярии у детей / Н.М. Ходжаева, Н.Ф. Файзуллоев, А.К. Токмалаев // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2008. - № 4. - С.22-26.

20. Ходжаева Н.М. Прогностическое значение цитокинов при малярии у детей / Н.М. Ходжаева, А.К. Токмалаев // Материалы Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения. - С-Пб, 2008. - С. 247.

21. Ходжаева Н.М. Малярия у детей (этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение) / Учебно-методическое пособие - Душанбе: Изд-во ТГМУ, 2008. - 42 с.

22. Ходжаева Н.М. Возрастные аспекты иммунологических нарушений при тропической малярии у детей / Н.М. Ходжаева, Н.Ф. Файзуллоев // Здравоохранение Таджикистана. - 2008. - № 4. - С. 53-57.

23. Ходжаева Н.М. Возрастные особенности тропической малярии у детей / Н.М. Ходжаева, Рахматов Н.А., Саидмурадова Г.М., Фузайлова М.С.// Вестник Авиценны. - 2009. - № 1. - С. 105-111.

24. Характеристика цитокиновой регуляции и свободнорадикального окисления при тропической малярии у детей / А.К. Токмалаев, Н.М. Ходжаева // Материалы I Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - М., 2009. - С. 209-210.

25. Ходжаева Н.М. Основы иммунокорригирующей терапии малярии у детей / Н.М. Ходжаева, А.К. Токмалаев // Материалы I Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - М., 2009. - С. 223.

26. Динамика цитохимических показателей микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов при тропической малярии у детей / А.К. Токмалаев, Н.М. Ходжаева, М.Т. Абидов // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2009. - № 2. - С. 8-10.

27. Ходжаева Н.М. Иммуномодулятор Тамерит в регуляции нарушений микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов при тропической малярии / Н.М. Ходжаева, М.Т. Абидов // Вестник Авиценны. - 2009. - №2. - С. 110-114.

28. Ходжаева Н.М. Роль оксидативного стресса в иммунопатогенезе малярии у детей / Н.М. Ходжаева, П.Р. Хашимова, А.К. Токмалаев // Инфекционные болезни. - 2009. - № 4. - С 18- 22.

29. Эпидемиологическая и клиническая характеристика малярии в современных условиях Таджикистана /Х.К. Рафиев, С.П. Алиев, С.С. Каримов, Н.М. Ходжаева // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2009, № 4. - С. 32-35

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ - антиоксидантная защита

АФГ - аминофталгидразид

АФК - активные формы кислорода

Г6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ИАА - индекс активности антителообразования (IgG / IgM)

...