р<0,05

Таким образом, выявлено, что доксазозин обладает комплексным положительным влиянием на объективный статус пожилых пациентов с АГ и ДГПЖ, улучшает клиническую симптоматику и нейроиммуноэндокринный статус. Доксазозин оказывает влияние на ключевые моменты патогенеза АГ и ДГПЖ на уровне межклеточной сигнализации, однако не обладает прямым противовоспалительным эффектом в активной стадии воспаления.

Нейроиммуноэндокринные аспекты лечения некоторых форм рака предстательной железы:

Динамика IFN-г в процессе лечения. Уровень IFN-г в группе пациентов с ДГПЖ составил 142,1±9,8 пг/мл. При наличии рака простаты уровень IFN-г был достоверно выше (310,1±26,4 пг/мл у больных с метастатическим процессом и 227,3±18,3 пг/мл в группе пациентов, у которых наблюдался локальный рак, р<0,05).

На фоне лечения наблюдалось снижение уровня IFN-г: недостоверное (p>0,05) у больных с метастатическим раком - до 273,5±57,0 пг/мл и достоверное (p<0,05) в группе пациентов, у которых онкологический процесс носил локальный характер - до 163,8±81,6.

При окончании терапии наблюдалось достоверное (p<0,05) снижение уровня IFN-г как у больных с метастатическим процессом, так и в группе пациентов, у которых не было метастазов - до 172,2±26,5 и 155,4±12,4 соответственно, и эти значения достоверно не отличались у таковых у пациентов контрольной группы.

Таким образом, онкологические процессы в простате характеризуются выраженным повышением уровня провоспалительного цитокина IFN-г в кровотоке. В процессе лечения наблюдается снижение IFN-г (рис. 12). Следует подчеркнуть, что и при раке простаты с метастазами, и без метастатического поражения наблюдается достоверное повышение уровня IFN-г по сравнению с пациентами, страдающими ДГПЖ.

Однако при метастатическом раке повышение уровня IFN-г настолько велико, что достоверно превышает даже увеличенный уровень IFN-г в кровотоке у пациентов без метастазов (310,1±26,4 пг/мл против 227,3±18,3 пг/мл, p<0,05).



Рис. 12. Динамика уровня IFN-г в кровотоке в процессе лечения больных раком простаты:

а - до лечения

б - на фоне проведения терапии

в - после окончания лечения

По окончании комплексной терапии такая же диспропорция в уровнях IFN-г сохраняется (172,2±26,5 пг/мл у пациентов с метастазами и 155,4±12,4 пг/мл у больных без метастазов, р<0,05).

Лишь в стадии излеченности наблюдается достижение нормальных значений IFN-г в кровотоке (173,0±24,4 пг/мл у пациентов с метастазами и 155,7±10,3 пг/мл у больных без метастазов, р>0,05 для обеих групп по сравнению со значениями IFN-г в контрольной группе пациентов с ДГПЖ - 142,1±9,8 пг/мл) (табл. 5).

Интерлейкины-11 и 18 при раке предстательной железы. Уровень IL-11 в контрольной группе пациентов с ДГПЖ составил 1,05±0,20 нг/мл, IL-18 - 3,05±0,16 пг/мл. До начала терапии уровень IL-11 был достоверно выше (3,93±0,36 нг/мл у больных с метастазами и 2,91±0,24 нг/мл в группе пациентов, у которых онкологический процесс протекал без метастазирования, р<0,05).

Таблица 5. Уровни IFN-г в кровотоке (пг/мл) на разных стадиях лечения больных раком предстательной железы

Группа больных	Контрольная группа	Стадии течения заболевания
		До лечения	После лечения	Излеченность
1-я, с метастазами	130,2±16,8	310,1±26,4*,***	273,5±18,3*,***	172,2±26,5**
2-я, без метастазов		227,3±18,3*,***	163,8±21,6**,***	155,4±12,4**

Примечание: «излеченность» - отсутствие признаков болезни через пять лет после лечения:

* - p<0,05 в сравнении с пациентами с ДГПЖ (контрольная группа)

** - p<0,05 в сравнении с метастатическим раком

*** - p<0,05 между группами «до лечения», «после лечения», «излеченность»

Уровень IL-18 был достоверно выше (15,12±2,54 пг/мл) у больных с метастатическим процессом (р<0,05). В группе пациентов, у которых не наблюдалось метастазирования, этот показатель составил 12,92±1,23 пг/мл (р>0,05).

В динамике лечения наблюдалось снижение уровня IL-11: недостоверное (p>0,05) у больных с метастазами - до 3,54±0,45 нг/мл и достоверное (p<0,05) в группе пациентов, у которых рак протекал без метастазов - до 1,13±0,32 нг/мл.

Уровень IL-18 снизился достоверно (p<0,05) в обеих группах пациентов: у больных с метастазами - до 4,39±1,25 пг/мл и в группе пациентов, у которых онкологический процесс носил локальный характер - до 4,24±1,12 пг/мл.

На фоне лечения наблюдалось достоверное (p<0,05) снижение уровней IL-11 и IL-18 как у больных с метастазами, так и в группе пациентов, у которых метастазов не было - соответственно до 1,21±0,33 нг/мл и 1,10±0,42 нг/мл для IL-11, до 3,15±0,39 пг/мл и 3,11±0,16 пг/мл для IL-18, и эти значения достоверно не отличались у таковых у пациентов контрольной группы.

Таким образом, наличие онкологического процесса характеризуется выраженным повышением уровней IL-11 и IL-18 в кровотоке, в динамике лечения наблюдается снижение уровней этих сигнальных молекул.

Однако восстановление уровней интерлейкинов происходит различными темпами, как в зависимости от типа интерлейкина, так и от наличия/отсутствия метастазов. Восстановление уровня IL-18 наблюдается уже в динамике лечения, в то время как уровень IL-11, достоверно не отличающийся от такового в контрольной группе, достигается только к периоду окончания лечения.

Молекулы адгезии при раке предстательной железы. Уровень молекул адгезии sVAP-1 и sPSGL-1 в контрольной группе пациентов с ДГПЖ составил соответственно 52,3±11,0 нг/мл и 51,6±42,5. До начала лечения достоверного повышения уровней данных молекул не происходило: уровень sVAP-1 составил 65,2±18,1 нг/мл у больных с метастазами и 55,3±13,7 нг/мл в группе пациентов, у которых метастазы отсутствовали.

В динамике лечения уровень молекул адгезии также достоверно не отличался от такового в контрольной группе пациентов: у больных с местастазами - 66,1±14,6 нг/мл и в группе пациентов, у которых метастатического процесса не было - 54,2±7,5 нг/мл для sVAP-1, для sPSGL-1 - соответственно 495,1±32,2 и 505,3±34,7 нг/мл.

После лечения уровень молекул адгезии в кровотоке также не отличался от такового в контрольной группе: у больных с метастазами и в группе пациентов, у которых их не было - для sVAP-1 соответственно 56,3±9,2 и 52,0±9,3 для sPSGL-1 - 494,3±31,5 и 517,7±16,4 нг/мл.

Таким образом, достоверных изменений уровня молекул адгезии в кровотоке у пациентов как с метастазами, так и у больных, не имеющих метастазов, не наблюдалось ни в динамике терапии, ни до начала лечения.

Гуморальный иммунитет при раке простаты с метастазами. При метастатическом раке простаты наблюдается угнетение гуморального иммунитета. Происходит достоверное снижение (р<0,05) уровня IgA - до 1,22±0,22 г/л (в контрольной группе этот показатель составил 2,43±0,17 г/л) и IgG - до 8,3±0,05 г/л (в контрольной группе - 13,4±0,02. Уровень IgM достоверно не изменялся (p>0,05): 1,72±0,35 г/л у больных и 1,23±0,38 в контрольной группе (рис. 13).

Также обнаружены значительные изменения во фракциях IgG. Достоверно (p<0,05) снижается количество IgG1 до 3,21±0,12 г/л (в контрольной группе больных с ДГПЖ этот показатель составил 7,64±0,05 г/л), IgG2 - до 5,21±0,05 г/л (в контрольной группе - 5,87±0,03), IgG3 - до 0,21±0,01 г/л) (в контрольной группе - 1,0±0,01).

Рис. 13. Состояние гуморального иммунитета при метастатическом раке простаты

*- достоверно относительно контрольной группы (р<0,05).

Также следует подчеркнуть, что нами выявлено низкое содержание специфического Ig G - 90,1±12,0 МЕ/мл.



Рис. 14. Уровни фракций Ig G при метастатическом раке простаты

* - достоверно относительно контрольной группы (р<0,05).

Количество IgG4 достоверно не изменилось (p>0,05): 0,36±0,10 г/л при уровне 0,36±0,08 г/л в контрольной группе (рис. 14).

Гуморальный иммунитет при раке простаты без метастазов. При раке простаты без метастазов также наблюдается угнетение гуморального иммунитета. Происходит достоверное снижение (р<0,05) уровня IgA - до 1,33±0,05 г/л (в контрольной группе этот показатель составил 2,48±0,16 г/л) и IgG - до 9,25±0,35 г/л (в контрольной группе - 13,4±0,01. Уровень IgM достоверно не изменялся (p>0,05): 1,21±0,13 г/л у больных и 1,23±0,34 в контрольной группе.

Также обнаружены значительные изменения во фракциях IgG. Достоверно (p<0,05) снижается количество: IgG1 до 5,57±0,06 г/л (в контрольной группе этот показатель составил 7,64±0,06 г/л); IgG2 - до 3,85±0,05 г/л (в контрольной группе - 5,85±0,06); IgG3 - до 0,22±0,01 г/л) (в контрольной группе - 1,1±0,02).

Количество IgG4 достоверно не изменилось (p>0,05): 0,33±0,11 г/л при уровне 0,36±0,09 г/л в контрольной группе.



Рис. 15. Состояние гуморального иммунитета при раке простаты без метастазов.

* - достоверно относительно контрольной группы (р<0,05).

Рис. 68. Уровни фракций Ig G при раке простаты без метастазов

* - достоверно относительно контрольной группы (р<0,05).

Сравнительная характеристика гуморального иммунитета в зависимости от наличия/отсутствия метастатического процесса. Несмотря на то, что и при раке простаты с метастазами, и при отсутствии метастатических изменений наблюдается снижение показателей гуморального иммунитета, эти изменения имеют отличия (табл. 6). Основные отличия касаются характера изменения фракций IgG. В обеих группах происходит достоверное снижение в сравнении с контролем (p<0,05) уровней IgG3 - до 0,21±0,01 и 0,23±0,01 г/л.

И в одном и в другом случае происходит достоверное в сравнении с контролем (p<0,05) снижение уровней IgG1 - до 3,11±0,12 и 5,58±0,06 г/л. Следует отметить, что при наличии метастазов снижение еще более значимое (p<0,05), чем при их отсутствии.

Таблица 6. Особенности гуморального иммунитета в зависимости от наличия/отсутствия метастазов

Показатель	Контроль	1-я группа, с MTS	2-я группа, без MTS
Ig A, г/л	2,43±0,47	1,22±0,22*	1,33±0,05*
Ig M, г/л	1,23±0,38	1,72±0,35	1,21±0,13
Ig G, г/л	13,4±0,02	8,3±0,05*	9,25±0,35*
Ig G1, г/л	7,64±0,05	3,21±0,12*,**	5,57±0,06*,**
Ig G2, г/л	5,87±0,03	5,21±0,05*,**	3,85±0,05*,**
Ig G3, г/л	1,0±0,01	0,21±0,01*	0,22±0,01*
Ig G4, г/л	0,36±0,08	0,36±0,10	0,33±0,11
IgG1/IgG2	1,31±0,18	0,61±0,02*,**	1,44±0,06**

* - p<0,05 в сравнении с контрольной группой

** - p<0,05 в сравнении между 1-й, 2-й группами и группой контроля

Также в одном и в другом случае происходит достоверное в сравнении с контролем (p<0,05) снижение уровней IgG2 - до 5,15±0,04 и 3,91±0,05 г/л. Но в этом случае более значимое снижение (p<0,05) происходит у пациентов, не имеющих метастазов.

Таким образом, в группе пациентов, не имеющих метастазы, соотношение IgG1/IgG2 составляет 1,44±0,05 и достоверно не отличается (p>0,05) от контрольной группы 1,28±0,18). А у пациентов с метастатическим раком простаты, соотношение IgG1/IgG2 достоверно снижается (p<0,05) и составляет 0,57±0,02.

В группе пациентов, не имеющих метастазы, соотношение IgG1/IgG2 составляет 1,44±0,05 и достоверно не отличается (p>0,05) от контрольной группы 1,28±0,18), а у пациентов с метастатическим раком простаты, соотношение IgG1/IgG2 достоверно снижается (p<0,05) и составляет 0,57±0,02.

Восстановления уровней молекул гуморального иммунитета в процессе лечения не наступает, что связано с иммуносупрессорным эффектом как химиопрепаратов, так и радиотерапии.

Заключение

Обобщение результатов собственных исследований, гистологического и иммуногистохимического исследований аутопсийного и биопсийного материала интактной предстательной железы, а также при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме позволило нам определить ряд факторов, играющих значительную роль в нейроэндокринных механизмах регуляции старения предстательной железы.

Нами установлено, что наличие в ткани предстательной железы большого количества синаптофизин-позитивных клеток является неблагоприятным фактором в отношении прогноза опухолевого процесса предстательной железы, который увеличивается с возрастом человека. Повышение количества синаптофизин-позитивных клеток при аденокарциноме и при ДГПЖ является, фактором, стимулирующим их прогрессию, а его значительное их увеличение можно считать маркером неблагоприятного прогноза этих заболеваний.

С другой стороны, кальцитонин также увеличивается при выше указанных обстоятельствах. При этом увеличение продукции этого гормона может играть положительную роль. Возможно, если под влиянием каких-то механизмов нарушается синтез кальцитонина, то это может провоцировать дальнейшее развитие патологических процессов. Таким образом, кальцитонин выступает как фактор стабилизирующий, регулирующий развитие патологических процессов в предстательной железе (аденокарцинома и ДГПЖ).

Как показали результаты наших исследований, в норме имеется определенный уровень экспрессии кальцитонина, необходимый для нормальной функции предстательной железы у человека. При старении происходит нарушение регуляторных механизмов, что приводит к увеличению количества синаптофизин-позитивных нейроэндокринных клеток, что может провоцировать развитие ДГПЖ и аденокарциномы.

Результаты проведенных нами иммуногистохимических исследований показывают, что в ряде случаев происходит формирование патологически замкнутого процесса, что проявляется онкозависимой стимуляцией активности синаптофизин- и кальцитонин-позитивных клеток, когда сама опухоль стимулирует образование новых нейроэндокринных клеток.

Представленные выше результаты проведенных нами исследований показывают что, предстательная железа содержит нейроэндокринные клетки, продуцирующие биогенные амины и пептидные гормоны, которые играют важную роль в эндогенных механизмах старения и развития таких патологических состояний как рак предстательной железы и доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

По данным литературы, установлена связь между пролиферативной активностью клетки и ее программированной гибелью, что ключевым образом определяет скорость старения [McConkey с соавт., 1996].

Результаты наших исследований показали, что количество синаптофизин- и кальцитонин-позитивных клеток предстательной железы изменяется по мере старения и при развитии патологических процессов. Поскольку функции предстательной железы изменяется с возрастом, отмеченные изменения биологических параметров могут указывать на ключевые механизмы компенсаторных регуляторных процессов, возможно происходящих на фоне старения.

По современным представлениям, регуляция функций предстательной железы представляет собой сложный процесс, в котором пептидергическая регуляция имеет большое значение. В.В. Южаков c соавт. (1996) к регуляторам функций предстательной железы относят широкий спектр физиологически активных гормонов и медиаторов, продуцируемых клетками диффузной нейроэндокринной системы.

Проведенные электронно-микроскопические исследования позволили идентифицировать в предстательной железе основные типы нейроэндокринных клеток и характеризовать их по ультраструктурным характеристикам секреторных гранул, локализованных в цитоплазме.

Установлено, что синаптофизин- и кальцитонин-позитивные клетки встречаются в относительно большом количестве в предстательной железы, располагаясь поодиночке или гнездами из нескольких клеток среди неэндокринных клеток и отличаясь от них более крупными размерами и овальной или округлой формой. Многие нейроэндокринные клетки часто имели длинный апикальный отросток, который достигал просвета канальцев и обеспечивал контакт клетки с внешней средой, выполняя рецепторную функцию.

В синаптофизин- и кальцитонин-позитивных клетках обнаруживалось полиморфно организованное ядро с конденсированным хроматином и хорошо контурируемым ядрышком. Цитоплазма содержала различное количество органелл, среди которых отчетливо выявлялись митохондрии, рибосомы, полисомы, лизосомы и иногда вакуоли. Шероховатый и гладкий эндоплазматический ретикулум имел обильные цистерны в данных клетках. Пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи) также отчетливо контурировался и проявлял признаки разной активности в зависимости от стадии функционального цикла клетки. В базальной части цитоплазмы под ядром выявлялись секреторные гранулы различной величины и формы, размеры и форма которых коррелирует с типом гормона, синтезируемого той или иной эндокринной клеткой [Кветной И.М., 1987,1988].

Анализ биологических свойств многих физиологически активных веществ, вырабатываемых клетками ДНЭС, позволяет предположить их важную роль в механизмах старения железы. С одной стороны, регуляторные пептиды и биогенные амины могут выполнять роль регуляторов нормального функционирования железы; с другой стороны, эти вещества в той или иной степени принимают участие в патогенезе таких нарушений как рака и доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Мы присоединяемся к мнению ряда авторов, которые считают, что, обладая указанными свойствами синаптофизин- и кальцитонин-позитивные клетки могут активно влиять на развитие патологических процессов, возникающих вследствие старения как прямо, потенцируя или снижая развитие патологических процессов, так и опосредованно - через их участие в механизмах развития отдельных синдромов.

Патоморфологическая картина состояния клеток предстательной железы в разные сроки после пинеалэктомии изучена недостаточно. Исходя из этого, нами было проведено детальное ультраструктурное исследование организации синаптофизин- и кальцитонин-позитивных клеток предстательной железы после пинеалэктомии.

Ультраструктурный анализ альтерации НЭК предстательной железы показал, что в поздние сроки после пинеалэктомии преимущественно наблюдаются повреждения митохондрий, эндоплазматического сети и всех мембранных структур клетки. Митохондрии набухают, кристы их укорачиваются и разрушаются, повреждается наружная (реже внутренняя) мембрана. Эндоплазматический ретикулум вакуолизируется, его цистерны расширяются и заполняются электронно-прозрачным содержимым. Клеточные мембраны подвергаются очаговой деструкции, в результате чего в цитоплазме апудоцитов отмечается появление единичных миелиновых структур.

В некоторых нейроэндокринных клетках иногда встречаются липофусциновые гранулы разного размера, что следует рассматривать как результат нарушения липидного обмена. После пинеалэктомии в синаптофизин- и кальцитонин-позитивных клетках наблюдаются выраженные ультраструктурные повреждения.

Установлено, что синаптофизин- и кальцитонин-позитивные клетки имели как ультраструктуру без существенных повреждений и близкую к контролю, так и с выраженными нарушениями. Встречались отдельные эндокринные клетки в состоянии выраженного некроза, цитоплазма которых состояла из очагов отека, лишенных органелл. Лимитирующая мембрана таких клеток была подвержена деструкции, в результате чего границы между ними и соседними эпителиоцитами выглядели неотчетливо.

В то же время необходимо отметить существенные признаки активизации репарационных внутриклеточных процессов, связанных с усилением метаболизма и восполнением органоидов, которые проявлялись в следующем. Увеличивалось количество лизосом, повышалось число свободных рибосом и полисом, отмечалось образование укрупненных митохондрий с уплотненным матриксом, увеличивались размеры ядрышкового аппарата, расширенные канальцы шероховатого эндоплазматического ретикулума заполнялись электронно-плотным содержимым, что указывало на усиление биосинтеза в клетках, а так же на то, что синтезирующиеся продукты предназначены для выведения во внеклеточное пространство [Манохина Р.П., 1992].

Длительность жизни нейроэндокринных клеток предстательной железы варьирует от 100 до 124 часов [Cheng G., Leblond K., 1974].

Отличительной чертой ультраструктурной патоморфологии апудоцитов после пинеалэктомии является их дегрануляция. Обращают на себя внимание некоторые особенности в развитии процессов дегрануляции и вакуолизации цитоплазмы эндокринных клеток: часто они протекают параллельно, при этом секреторные гранулы обычно располагаются по периферии вакуолей, тесно прилегая к ним. Иногда цитоплазма вакуолизированных клеток содержала только единичные секреторные гранулы. По-видимому, обнаруженное явление может рассматриваться как способ освобождения секреторного материала.

В то же время необходимо отметить, что при пинеалэктомии секреторные гранулы в эндокринных клетках обладали достаточной морфологической стабильностью, сохраняя типичные признаки и тинкториальные свойства даже в погибших клетках.

По общепринятым представлениям, выведение продуктов, запасаемых эндокринными клетками в секреторных гранулах, осуществляется, главным образом, путем молекулярной дисперсии: секреторный продукт попадает из гранул в цитозоль и затем выделяется на поверхность клетки через цитоплазматическую мембрану, которая в определенных условиях становится проницаемой для данного гормона.

Другой формой секреции, но менее распространенной, считают экзоцитоз на базолатеральных поверхностях клеток, хотя его присутствие в некоторых эндокринных органах известно давно [Nagasawa O., 1977]. Полученные в наших исследованиях данные позволяют считать, что в условиях адаптации организма к старению (в наших экспериментах - модель преждевременного старения при пинеалэктомии), может при необходимости осуществлять выброс секреторного продукта путем его лизиса в многочисленных вакуолях.

Согласно результатам электронно-микроскопического исследования, при пинеалэктомии развивается внутриклеточный отек с повреждением мембранного аппарата. Кроме того, вследствие отека и повреждения митохондрий в клетках может подавляться энергетический обмен.

Следовательно, нарушение транспортных, ионных и энергетических внутриклеточных механизмов в эндокринных клетках может вести к снижению транспорта предшественников, нарушению синтеза и накопления в секреторных гранулах биогенных аминов. А отек базальных отделов цитоплазмы, в свою очередь препятствует переносу секреторных гранул к базальной мембране клетки, через которую осуществляется экзоцитоз. Не исключено, что при пинеалэктомии (а значит и при старении) разрушается тубулярно-филаментозная система эндокринных клеток и тем самым возникает препятствие зкзоцитозу секреторных гранул.

Как показало проведенное исследование, нейроэндокринные подходы могут быть использованы в терапии как неонкологической, так и онкологической патологии предстательной железы.

Так, например, нами выявлено, что доксазозин обладает комплексным положительным влиянием на объективный статус пожилых пациентов с АГ и ДГПЖ, улучшает клиническую симптоматику и нейроиммуноэндокринный статус. Доксазозин оказывает влияние на ключевые моменты патогенеза АГ и ДГПЖ на уровне межклеточной сигнализации, однако не обладает прямым противовоспалительным эффектом в активной стадии воспаления.

В связи с выявленной способностью доксазозина улучшать нейроиммуноэндокринный статус можно предположить его профилактическое противораковое воздействие, что, однако, требует дальнейшего изучения. В связи со сходными нейроиммуноэндокринными нарушениями при АГ и ДГПЖ, необходимо применение препаратов, осуществляющих модуляцию нейроиммуноэндокринных взаимодействий в едином направлении, что будет способствовать повышению качества и эффективности лекарственной терапии.

В настоящее время известно, что нервные, иммунные и клетки диффузной эндокринной системы (APUD-системы) представлены во всех органах, причем эти клетки продуцируют идентичные пептиды и биогенные амины. Это дало основание объединить нейроны, APUD-клетки и иммуноциты в единую функциональную систему - "диффузную нейроиммуноэндокринную систему", которая опосредует свою регуляторную активность через совокупность сигнальных молекул. С этих позиций рассматриваются механизмы развития многих заболеваний, в том числе АГ и ДГПЖ.

При ДГПЖ клиническая симптоматика развивается вследствие недостаточности функции детрузора в условиях повышенного уретрального сопротивления. По данным проведенных исследований в ткани детрузора отмечается снижение активности ферментов энергетического метаболизма, повышена активность гликолитических ферментов и ферментов пентозофосфатного шунта.

Вероятным механизмом развития нарушений мочеиспускания при ДГПЖ - нарушение механизмов межклеточной сигнализации, в частности повышение количества провоспалительных цитокинов, в частности, IFN-г. IFN-г имеет патогенетическое значение как иммуномодулятор, обладает провоспалительным действием, проатерогенным эффектом, вызывает дисфункцию эндотелия, стимулирует экспрессию других провоспалительных цитокинов. По своему строению IFN-г. представляет собой гомотример, который приобретает биологически-активные свойства при связывании с соответствующими мембранными рецепторами.

Принято объединять в единую систему IFN-г, мембранную форму рецепторов к нему, растворимую форму рецепторов к IFN-г. Последняя субстанция рассматривается как маркер атеросклеротического поражения сосудов.

IL-18 синтезируется фибробластами, адипоцитами, лимфоцитами, эндотелиоцитами. Этот интерлейкин является одним из мощнейших факторов, вызывающих дисфункцию эндотелия, а также стимулирует синтез белков острой фазы.

sVAP-1 расcматривается как маркер хронического иммунного воспаления, повышение содержания молекулы в сыворотке крови отмечается в основном при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Уровень sVAP-1 меняется в зависимости от образа жизни, при этом широко обсуждаются такие аспекты как уровень физической активности, курение, особенности диеты - употребление легкоусваеваемых углеродов и жиров, алкоголя. Вместе с тем, роль этих молекул в патогенезе и прогнозе ДГПЖ, их динамика в процессе лечения изучены недостаточно.

Известно, что улучшение сократительной способности детрузора может быть при помощи вазоактивных препаратов, в первую очередь относятся б1-адреноблокаторы. Известны следующие механизмы купирования симптоматики при ДГПЖ: уменьшение динамического компонента обструкции за счет снижения тонуса гладких мышц шейки мочевого пузыря, фиброзно-мышечной стромы и капсулы простаты; улучшение кровообращения в области детрузора, восстановление энергетического гомеостаза тканей; модуляция б-адренергических влияний на состояние акта мочеиспускания на уровне спинного мозга и эфферентных волокон мочевого пузыря.

В связи выявленным положительным влиянием доксазозина на динамику цитокинов и молекул адгезии можно предположить его значимость в нормализации межклеточной сигнализации при хроническом иммунном воспалении при ДГПЖ. Следует отметить, что уровень IL-11 не претерпел изменений, что свидетельствует об интактности препарата в плане влияния на проявления острого воспаления.

Доксазозин является удачным препаратом для лечения коморбидной патологии ДГПЖ и АГ в связи с протективным влиянием на сердечно-сосудистую систему.

В отношении онкологической патологии предстательной железы, обобщая полученные данные, следует выделить основные положения, отражающие результаты лечения пациентов с распространенной формой ГР-РПЖ.

На фоне развития рака предстательной железы, как локального характера, так и с метастазами, происходит повышение уровня провоспалительных сигнальных молекул, включая IFN-г, IL-11 и IL-18. Максимальных их уровень до лечения имел место при метастатическом раке, в обоих случаях содержание молекул уменьшалось в динамике лечения и достоверно падало после окончания комплексной терапии.

Развитие онкологического процесса в предстательной железе, в том числе с метастазами, не оказывает влияния на содержание молекул адгезии, уровень которых не изменяется в динамике терапии. Вместе с тем, на фоне рака предстательной железы происходит снижение содержания иммуноглобулинов, в том числе на фоне лечения специфическими препаратами, имеющими мощный иммуносупрессивный потенциал.

Существует ряд препаратов, которые обладают комплексным положительным влиянием на объективный статус пожилых пациентов с АГ и ДГПЖ, улучшает клиническую симптоматику и нейроиммуноэндокринный статус. В связи с выявленной способностью доксазозина улучшать нейроиммуноэндокринный статус можно предположить его профилактическое противораковое воздействие, что, однако, требует дальнейшего изучения. В связи со сходными нейроиммуноэндокринными нарушениями при соматической патологии и ДГПЖ, в случае сочетания этих состояний целесообразно применение препаратов, осуществляющих модуляцию нейроиммуноэндокринных взаимодействий в едином направлении, что будет способствовать повышению качества и эффективности лекарственной терапии.

Таким образом, знание нарушений экспрессии конкретных молекул, от которых зависит развитие и прогноз опухолевых заболеваний позволяет повысить объективизацию диагностики, избрать патогенетический метод лечения и получить ценные сведения о прогнозе, исходе и успехе лечения опухолей в каждом конкретном случае на любом этапе обследования и лечения больного.

Выводы

1. В нормальной предстательной железе с увеличением возраста животных повышается численность общей популяции нейроэндокринных клеток, в том числе синаптофизин- и кальцитонин-позитивных клеток. При моделировании старения (пинеалэктомия) численность популяции нейроэндокринных клеток снижается, и при этом выявляется их ультраструктурная дезорганизация различной степени тяжести.

2. В предстательной железе мужчин без патологии мочеполовой системы выявляются возрастные инволютивные изменения, выражающиеся в атрофических процессах, а у лиц старше 60 лет атрофические процессы сопровождаются часто гиперплазией органа. При этом отражением гиперпластических процессов являются очаговые разрастания железистых, фиброзной и мышечной ткани предстательной железы, локализующиеся преимущественно в окружности периуретральных желез.

3. При ультразвуковой визуализации патологических процессов наличие выраженно извитых сосудов по всему объему патологического очага в простате пожилых пациентов с некоторым преобладанием на его периферии и значительное превышение плотности сосудистого сплетения патологического очага над плотностью сосудистого сплетения периферических тканей предстательной железы коррелирует с высокой вероятностью злокачественного опухолевого процесса. Кроме того, особенностью гемодинамики в сосудах опухолевого очага у пожилых пациентов является турбулентный характер кровотока, в отличие от организованного кровотока артериального типа в сосудах доброкачественной гиперплазии.

4. Экспрессия синаптофизина и кальцитонина в нейроэндокринных клетках предстательной железы человека достоверно снижается с увеличением возраста. Площадь экспрессии синаптофизина и кальцитонина в доброкачественной гиперплазии предстательной железы достоверно выше, чем в контрольной группе.

5. В опухолях предстательной железы содержатся нейроэндокринные клетки, ответственные за синтез синаптофизина и кальцитонина. Нейроэндокринная дифференцировка в аденокарциномах простаты проявляется в виде изолированных островков нейроэндокринных клеток, экспрессирующих синаптофизин и кальцитонин. При раке предстательной железы обширные и множественные скопления нейроэндокринных клеток в основном обнаруживаются в высокодифференцированных опухолях.

6. Оба гормона - синаптофизин и кальцитонин в большей степени экспрессируются в аденокарциноме, чем при доброкачественной гиперплазии, что свидетельствует об их активном участии в прогрессии опухолей простаты через паракринные и аутокринные секреторные механизмы.

7 Синтетический пептид простамакс обладает выраженной тканеспецифичностью в отношении предстательной железы, как молодых, так и старых животных. Простамакс оказывает стимулирующее влияние на рост эксплантатов ткани предстательной железы.

8. Впервые показано нейроэндокриннотропное воздействие доксазозина при патологии предстательной железы. Так, доксазозин обладает комплексным положительным влиянием на объективный статус пожилых пациентов с артериальной гипертензией и доброкачественной гиперплазией предстательной железы, улучшает клиническую симптоматику и нейроиммуноэндокринный статус. Доксазозин оказывает влияние на ключевые моменты патогенеза артериальной гипертензии и доброкачественной гиперплазии предстательной железы на уровне межклеточной сигнализации, однако не обладает прямым противовоспалительным эффектом в активной стадии воспаления.

9. На фоне развития рака предстательной железы, как локального характера, так и с метастазами, происходит повышение уровня провоспалительных сигнальных молекул, включая IFN-г, IL-11 и IL-18. Максимальный их уровень до лечения выявлен при метастатическом раке, в обоих случаях содержание молекул уменьшалось в динамике лечения и достоверно падало после окончания комплексной терапии.

10. Развитие онкологического процесса в предстательной железе, в том числе с метастазами, не оказывает влияния на содержание молекул адгезии, уровень которых не изменяется в динамике терапии. Вместе с тем, на фоне рака предстательной железы происходит снижение содержания иммуноглобулинов, в том числе на фоне лечения специфическими препаратами, имеющими мощный иммуносупрессивный потенциал.

11. Проведенные исследования свидетельствуют о ключевой роли нейроиммуноэндокринных межклеточных взаимодействий и основных сигнальных молекул в локальной регуляции нейроэндокринного гомеостаза предстательной железы и патогенезе возраст-ассоциированной опухолевой патологии простаты.

Практические рекомендации

1. С диагностической и прогностической целью при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и раковых опухолях простаты целесообразно определять экспрессию синаптофизина и кальцитонина. При этом усиление экспрессии синаптофизина является неблагоприятным признаком, тогда как увеличение кальцитонина является благоприятным признаком при оценке прогноза развития новообразований.

2. У пациентов пожилого возраста при скрининге патологии предстательной железы и мониторинге за состоянием доброкачественной гиперплазии целесообразно использовать цветное дуплексное сканирование предстательной железы для улучшения объективной дифференцировки рака простаты и ее доброкачественной гиперплазии.

3. В связи со сходными нейроиммуноэндокринными нарушениями при артериальной гипертензии и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, необходимо применение препаратов, осуществляющих модуляцию нейроиммуноэндокринных взаимодействий в едином направлении, что будет способствовать повышению качества и эффективности лекарственной терапии.

4. Динамика уровня провоспалительных сигнальных молекул, включая IFN-г, IL-11 и IL-18 при гормонрезистентном раке предстательной железы может служить показателем эффективности проводимой комплексной терапии данной серьезной патологии в пожилом возрасте.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи в журналах по перечню ВАК РФ:

1. Чалисова Н.И., Закуцкий А.Н., Анискина А.И., Филиппов С.В., Зезюлин П.Н. Эффект аминокислот и антител к рецепторам факторам роста нервов на развитие органотипической культуры лимфоидной ткани. Бюлл. экспер. биол. мед. - 2007. - Т. 143. - №2. - С. 255-258.

2. Чалисова Н.И., Закуцкий А.Н., Анискина А.И., Филиппов С.В., Зезюлин П.Н., Ноздрачев А.Д. Эффект аргинина и его метаболитов на миокард крыс в органотипической культуре ткани. Докл. РАН. Биол. науки. - 2007. - т. 415. - С. 257-260.

3. Прощаев К.И., Ильницкий А.Н., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Лукьянов А.А., Жернакова Н.И. Медико-социальные проблемы геронтологии и гериатрии: осведомленность населения и медиицнских работников. Усп. геронтол. - 2008. - Т.21. - №1. - С. 160-164.

4. Чалисова Н.И., Закуцкий А.Н., Анискина А.И., Филиппов С.В., Зезюлин П.Н. Развитие органотипической культуры селезенки крыс под действием аминокислот и антител к рецепторам фактора роста нервов. Морфология. - 2007. - Т.131. - №2. - С.71-74.

5. Закуцкий А.Н., Чалисова Н.И., Рыжак Г.А., Анискина А.И., Филиппов С.В., Зезюлин П.Н. Тканеспецифический эффект синтетических пептидов - биорегуляторов на органотипическую культуру молодых и старых крыс. Усп. геронтол. - 2006. Т.19. - №1. - С. 93-96.

6. Анискина А.И., Чалисова Н.И., Закуцкий А.Н., Комашня А.В., Филиппов С.В., Зезюлин П.Н. Эффект аминокислот на клеточную пролиферацию и апоптоз в органотипической культуре молодых и старых крыс. Усп. геронтол. - 2006. - Т.19. -№1. - С.55-59.

7. Прощаев К.И., Ильницкий А.Н., Кветной И.М., Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Коновалов С.С., Филиппов С.В. Изменения эндотелия при сердечно-сосудистой патологии у пожилых. 1. Сигнальные молекулы и функции эндотелия. Клин. мед., 2007, т. 85, №11, с. 9-13.

8. Прощаев К.И., Ильницкий А.Н., Кветной И.М., Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Коновалов С.С., Филиппов С.В. Изменения эндотелия при сердечно-сосудистой патологии у пожилых. 2. Сигнальные молекулы и патогенез атеросклероза. Клин. мед., 2007, т. 85, №12, с. 4-7.

9. Прощаев К.И., Сливкин В.В., Филиппов С.В., Ильницкий А.Н., Гилева В.В., Люцко В.В. Клинико-нейроиммуноэндокринные эффекты доксазозина в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы в пожилом возрасте // Успехи геронтологии. - 2008. - Т. 21, № 2. - С. 318-321.

10. Ильницкий А.Н., Прощаев К.И., Филиппов С.В., Люцко В.В., Сливкин В.В. Доксазозин в лечении артериальной гипертензии, сочетающейся с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в пожилом возрасте // Клиническая медицина. - 2008. - № 5. - С. 39-41.

11. Филиппов С.В. Экспрессия мелатонина и серотонина в опухолях предстательной железы у человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . - 2008. - № 2. - С. 21 - 23.

Статья в журнале:

12. Прачшаеэ К.I., Iльнiцкi А.М., Зязюлин П.М., Фiлiпаэ C.В. Сучасная геранталогия i гуманiтарная адукацыя у пошуках страчанага// Весник полоцкого государственного университета. - 2006. - № 11. - С. 168-172.

Монографии:

13. Князькин И.В., Кветной И.М., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В. Нейроиммуноэндокринология мужской половой системы, плаценты и эндометрия. - С-Пб. - Деан. - 2007. - 191 с.

Главы в учебниках и руководствах:

14. Пальцев М.А., Кветной И.М., Князькин И.В., Хейфец В.Х., Супиев А.Т., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В. Нейроиммуноэндокринология предстательной железы и яичек. В кн. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. - М., - Медицина. - 2006. - С. 286-299.

15. Пальцев М.А., Кветной И.М., Хейфец В.Х., Полякова В.О., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В. Нейроиммуноэндокринология почек. В кн. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. - М., Медицина. - 2006. - С. 367-373.

16. Пальцев М.А., Кветной И.М., Князькин И.В., Хейфец В.Х., Супиев А.Т., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В. Нейроиммуноэндокринология предстательной железы и яичек. В кн. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. - 2 изд. - М., - Медицина. - 2008. - С. 346-359.

17. Пальцев М.А., Кветной И.М., Хейфец В.Х., Князькин И.В., Полякова В.О., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В. Нейроиммуноэндокринология почек. В кн. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. - 2 изд. - М., -Медицина. - 2008. - С. 483-489.

18. Хавинсон В.Х., Коновалов С.С., Супиев А.Т., Филиппов С.В., Князькин И.В., Зезюлин П.Н. Предстательная железа и старение: роль локальной нейроэндокринной регуляции. В кн.: Избранные лекции по геронтологии. - С-Пб. - Прайм-Еврознак. - 2009. -С. 267-289.

Тезисы докладов:

19. Кветной И.М., Кветная Т.В., Полякова В.О., Трофимов А.В., Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В. Мелатонин в иммунокомпетентных клетках: синтез, депонирование, биологическая роль // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2006. - С.161.

20. Трофимов А.В., Тафеев Ю.А., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В. Компьютерный анализ микроскопических изображений и его значение в объективизации геронтологических исследований //Тезисы докладов Всерос. конфер. «Перспективы фундаментальной геронтологии». СПб. 2006. С. 136-137.

21. Князькин И.В., Кветная Т.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В. Нейроиммунноэндокринные механизмы старения // Тезисы VII Междун. симпозиума "Биологические механизмы старения". Харьков. 2006. С. 13.

22. Chalisova N., Haase G., Zakutskii A., Anisimova A., Filippov S., Zezulin P. The amino acids effect on the apoptosis in the lymphoid tissue culture // 1st Workshop on “The Immune Response Against Dying Tumor Cells”. Villejuif, France, 2006. P. 38-39.

23. Чалисова Н.И., Закуцкий А.Н., Анискина А.И., Филиппов С.В., Зезюлин П.Н. Стимулирующее влияние биорегуляторных пептидов на различные ткани при культивировании // Тезисы докладов Всерос. конфер. «Перспективы фундаментальной геронтологии». СПб. 2006. С. 153-154.

24. Ильницкий А.Н., Прощаев К.И., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Коновалов С.С., Князькин И.В. Перспективы использования экзогенного мелатонина в лечении и реабилитации пациентов с сердечной недостаточностью // Сердечно-сосудистые заболевания: Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева. - 2007. - Т. 8, № 6. - Прил. (Тезисы XIII съезда сердечно-сосудистых хирургов). - С. 287.

25. Ильницкий А.Н., Прощаев К.И., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Князькин И.В., Коновалов С.С. Мелатонин в решении вопросов кардиопрофилактики у пожилых больных // Сердечно-сосудистые заболевания: Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева. - 2007. - Т. 8, № 6. - Прил. (Тезисы XIII съезда сердечно-сосудистых хирургов). - С. 287.

26. Кветной И.М., Коновалов С.С., Полякова В.О., Кветная Т.В., Князькин И.В., Трофимов А.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Сливкин В.А., Костючек И.Н., Клещев М.А., Сопова Е.С., Тафеев Ю.А. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроиммуноэндокринной регуляции гомеостаза // Тез. докл. Всероссийской научно-практич. конф. «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований». СПб. 2008. С. 22-23.

27. Александров В.П., Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Сморчков А.А., Гинзбург И.Н., Быков Н.М., Филиппов С.В., Шинкаренкова В.В., Рыльчиков И.В., Гурко Г.И. Применение препарата простаплант для лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы // тезисы докладов VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» СПб. 2001. С. 324.

28. Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Сморчков А.А. Применение препарата вилон в терапии хронического простатита // Биохимия - медицине. Тезисы докладов Всероссийской научной конференции, посвященной 110-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии и 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Г.Е. Владимирова. СПб. 2002. С. 40.

29. Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Сморчков А.А. Применение препарата вилон в терапии доброкачественной железы// Биохимия - медицине. Тезисы докладов Всероссийской научной конференции, посвященной 110-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии и 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Г.Е. Владимирова. СПб. 2002. С. 40-41.

30. Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Сморчков А.А., Гурко Г.И., Аксенов Д.В., Филиппов С.В., Быков Н.М., Рыльчиков И.В., Воскресенский Д.А. Доплерографический контроль терапевтического эффекта при лечении эректильной дисфункции препаратом импаза // Научно-практическая конференция. Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике. СПб. 2004. С. 32-34.

31. Князькин И.В., Александров В.П., Зезюлин П.Н., Сморчков А.А., Гинзбург И.Н., Быков Н.М., Филиппов С.В., Шинкаренко А.В., Рыльчиков И.В., Гурко Г.И. Дальфаз (альфузозин) в терапии больных хроническим простатитом // тезисы докладов VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» М.. 2001. С. 329- 330.

32. Александров В.П., Ткачук В.Н., Аль-Шукри С.Х., Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Сморчков А.А., Быков Н.М., Филиппов С.В. Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы препаратом «простаплант» // Сборник научных работ: актуальные вопросы урологии и андрологии. СПб. 2001. С. 21-24.

33. Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Сморчков А.А., Быков Н.М., Филиппов С.В., Гинзбург И.Н., Рыльчиков И.В., Гурко Г.И. Новые данные о применении препарата спеман в терапии хронического простатовезикулита // тезисы докладов VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» М.. 2002. С. 212.

34. Чалисова Н.И., Закуцкий А.Н., Анискина А.И., Филиппов С.В., Зезюлин П.Н. Стимулирующее влияние биорегуляторных пептидов на различные ткани при культивировании // Всероссийская конференция. Перспективы фундаментальной геронтологии. Тезисы докладов. СПб. 2006. С. 153-154.

35. Трофимов А.В., Тафеев Ю.А., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В. Компьютерный анализ микроскопических изображений и его значение в объективизации геронтологических исследований //Тезисы докладов Всерос. конфер. «Перспективы фундаментальной геронтологии». СПб. 2006. С. 136-137.

36. Князькин И.В., Кветная Т.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В. Нейроиммунноэндокринные механизмы старения // Тезисы VII Междун. симпозиума "Биологические механизмы старения". Харьков. 2006. С. 13.

37. Chalisova N., Haase G., Zakutskii A., Anisimova A., Filippov S., Zezulin P. The amino acids effect on the apoptosis in the lymphoid tissue culture // 1st Workshop on “The Immune Response Against Dying Tumor Cells”. Villejuif, France, 2006. P. 38-39.

Размещено на Allbest.ru

...