Риск-адаптированная терапия лимфомы Ходжкина у детей и подростков

Четверо детей с рецидивами после программного лечения DAL-HD принадлежали к 1-й группе риска, 3 пациента - ко 2-й группе и 4 - к 3-ей группе. Основная доля детей с рецидивами, закончивших программу СПбЛХ-05, относилась к 3-й группе риска (7 больных или 77,8%), по одному пациенту было из 1-й и 2-й групп риска.

Сто сорок два ребенка (91%) из 156 получили полихимиотерапию 2-3 линий, у 14 детей (9%) с повторными рецидивами проведена высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (табл. 13). При первичном обследовании этих больных с I-II стадиями было 5 (35,7%), с III-IV стадиями - 9 (64,3%) из 14 пациентов. Общие симптомы при первичном стадировании выявлены у 8 детей (57,1%), биологическая активность - у 12 (85,7%).

Длительность ремиссии составила 1 - 60 мес. (в среднем 10 мес.). Перед высокодозной полихимиотерапией у всех детей диагностирована IV стадия заболевания. После проведения трансплантационных мероприятий из 14 живы 6 больных (42,9%).

Таблица 13 Результаты высокодозной полихимиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

Используя опыт клиники и литературные сведения, нами были определены факторы прогноза, неблагоприятно сказывающиеся на лечении первого рецидива и, соответственно, становлении повторной ремиссии:

1) ранние рецидивы; вовлечение в процесс экстранодальных тканей и паренхиматозных органов; анемии, сопровождающие рецидив заболевания;

2) наличие при рецидиве симптомов интоксикации и/или биологической активности процесса. Был разработан алгоритм лечебной тактики при рецидивах и рефрактерных формах лимфомы Ходжкина у детей (схема 5).

Схема 5. Лечебный алгоритм резистентных форм ЛХ

- без эффекта (стабилизация или прогрессирование на фоне лечения).

Поздние рецидивы - 0 - отсутствие неблагоприятных прогностических факторов, сопровождающих рецидив.

Поздние рецидивы - 1 - наличие одного и более неблагоприятных для становления второй ремиссии факторов.

ВД ПХТ с ТКМ/ПСК - высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией костного мозга и/или периферических стволовых клеток

* - при возникновении рецидива в первые 6 мес. после завершения лечебной программы следует решить вопрос о ВД ПХТ с ТКМ/ПСК

Вторые опухоли. В группе «МОРР» диагностировано 8 вторых злокачественных опухолей (5,7%), в группе «DAL-HD» - 3 случая (3,6%). Диагностированный после завершения лечебной программы СПбЛХ-05 острый лимфобластный лейкоз у больного 8 лет при обследовании гематологами ДГБ №1 идентифицирован как первичный (синхронная первично-множественная неоплазия).

Перспективы для оптимизации протокола СПбЛХ-05.

Прогностическая модель. В 2006 г. в отделении был предпринят еще один анализ факторов, неблагоприятно сказывающихся на прогнозе заболевания (Колыгин Б.А., Анишкин М.Ю). В исследование были включены первичные больные всех стадий, леченные с использованием разных методов. В результате многофакторного анализа с использованием модели Cox'а выявлены 6 признаков, ухудшающих показатели выживаемости: возраст больного 11 лет и старше, размер конгломерата пораженных лимфатических узлов 5 см и более, наличие общих симптомов, гистологический вариант лимфоцитарного истощения, IVB стадия и/или экстранодальные поражения (Е) при I-III стадиях, наличие биологической активности процесса. Применение данной прогностической модели позволит увеличить число больных в группах низкого и среднего риска, что существенно снизит риск «перелечивания» пациентов.

Предложения по формированию биологической стадии. В отделении предпринят анализ прогностического значения лабораторных показателей. В результате многофакторного анализа выяснено, что лишь 3 из 7 признаков (анемия, значение СОЭ и уровень альбуминов) имеют самостоятельное влияние на прогноз, более выраженное для СОЭ (относительный риск составляет 2,52). Эти данные планируется использовать в новых версиях протокола.

Редукция доз цитостатиков. У некоторых больных в связи с развитием интеркуррентных заболеваний или по причине осложнений приходилось увеличивать интервалы между циклами, что обусловило снижение дозно-временной интенсивности как отдельных цитостатиков, так и схемы в целом. Однако это обстоятельство существенно не отразилось на показателях выживаемости, и снижение дозно-временной интенсивности схемы до 75% не ухудшило 5-летние результаты. В связи с этим обстоятельством следующим шагом, вероятно, будет редукция разовой дозы блеомицина в схеме ABVD до 5 мг/м² (суммарно 10 мг/м² за курс) и, возможно, уменьшение числа циклов ПХТ во 2-й группе риска (сроки наблюдения за больными еще недостаточны, чтобы быть уверенным в стабильности наблюдающейся у них полной ремиссии).

Использование функциональных методов диагностики. В последние годы большое внимание уделяется вопросам использования функциональных методов диагностики (ПЭТ, сцинтиграфия с ⁶⁷Ga) в прогнозировании течения ЛХ и оценке эффективности проводимой терапии. Данные ПЭТ позволяют планировать объем лучевой терапии, давая возможность сократить площадь радиационных полей до облучения только резидуальных очагов.

Использование международного прогностического индекса для стратификации больных 3 группы риска. Различия в цифрах безрецидивной и бессобытийной выживаемости у больных 3 группы риска протоколов DAL-HD и СПбЛХ-05 в 5-15% дают основания для пересмотра режимов терапии в этой группе. Стратификация больных 3 группы риска на подгруппы согласно International Prognostic Score (IPS) позволяет выделить группу (с IPS 3 и более), для терапии которой необходимо использовать эскалированные дозы цитостатиков и в обязательном порядке планировать проведение высокодозной полихимиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

ВЫВОДЫ

1. Лимфома Ходжкина у детей и подростков является наиболее курабельным злокачественным заболеванием, показатели 5-летней общей и бессобытийной выживаемости при использовании комбинированных методов составляют 82% и 56% соответственно.

2. Использование современных риск-адаптированных программ позволяет снизить лечебные (цитостатические и лучевые) нагрузки, при этом общая и бессобытийная выживаемость остаются высокими.

3. Протокол DAL-HD является достаточно эффективной риск-адаптированной программой, 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость при использовании которой, несмотря на снижение лечебных нагрузок, составляет 95% и 80% соответственно; очень важно и то, что уменьшается частота отдаленных последствий химиолучевого лечения: к примеру, число вторых неоплазий (в особенности острого миелобластного лейкоза) было снижено с 10,6% (литературные данные) до 3,6% (собственный материал).

4. При стратификации больных с лимфомой Ходжкина на группы риска необходимо учитывать большее число факторов, неблагоприятно влияющих на прогноз заболевания, а именно возраст пациентов старше 10 лет, IV стадию заболевания, размеры конгломерата более 5 см и/или МТИ более 0.33, число пораженных 4 и более, наличие симптомов интоксикации и биологической активности процесса.

5. Использование схемы VBVP (винбластин, блеомицин, вепезид, преднизолон) в лечебной программе позволяет достичь высоких цифр выживаемости (5-летняя общая выживаемость составляет 93%, бессобытийная - 80%), при этом из схемы исключены цитостатики с выраженным последействием, влекущим за собой серьезные отдаленные осложнения, - антрациклины и алкилирующие препараты; однако недостаточная эффективность ее в группе высокого риска послужила основанием применения схемы VBVP в альтернирующем режиме с ABVD (адрибластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин).

6. Разработанный в отделении оригинальный риск-адаптированный протокол СПбЛХ-05 отвечает всем вышеперечисленным условиям (включение в программу индуктивной полихимиотерапии схемы, не содержащей антрациклинов и препаратов с алкилирующим действием, и оптимизация системы стратификации больных на группы риска); 5-летняя общая выживаемость при его использовании составляет 95% (DAL-HD - 94%), бессобытийная - 89% (DAL-HD - 72%).

7. Частота рецидивов после риск-адаптированных программ (DAL-HD и СПбЛХ-05) ниже, чем в контрольной группе (15% vs. 24%).

8. Наиболее низкие показатели выживаемости наблюдаются в группе пациентов с рецидивами, возникшими в первые 6 мес. после завершения лечебной программы (20%), поэтому больные с этой формой рецидивов нуждаются в ранней интенсификации лечения с эскалацией доз цитостатиков (высокодозной полихимиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При лечении лимфомы Ходжкина у детей и подростков оптимальными следует считать риск-адаптированные программы, при использовании которых учитываются долечебные факторы, неблагоприятно влияющие на прогноз заболевания. В прогностический индекс следует включать большее количество неблагоприятных факторов (возраст пациентов старше 10 лет, IV стадию заболевания, размеры конгломерата более 5 см и/или МТИ более 0.33, число пораженных 4 и более, наличие симптомов интоксикации и биологической активности процесса). Согласно прогностическому индексу необходимо проводить долечебную стратификацию пациентов на группы риска и определять объем терапевтической программы. В группах низкого и промежуточного риска целесообразно снижать лечебные нагрузки и проводить 2 и 4 цикла полихимиотерапии соответственно и, наоборот, в группе высокого риска - интенсифицировать программы с эскалацией доз цитостатиков. Вторая стратификация пациентов должна проводиться после индуктивной полихимиотерапии, когда определяются суммарные очаговые дозы консолидирующего облучения, зависящие от полноты ремиссии. При достижении полной ремиссии в лимфатической зоне или при уменьшении размеров конгломератов в результате ПХТ на 75% и более СОД составляет 25 Гр, а при регрессии опухолевых масс менее, чем на 75% - 30-36 Гр

При выборе лечебной программы для резистентной лимфомы Ходжкина необходимо руководствоваться алгоритмом, учитывающим неблагоприятные для прогноза повторной терапии факторы. Строгое соблюдение алгоритма улучшает результаты лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей и подростков на 10%.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анишкин М.Ю. Предложения по формированию биологической стадии при лимфоме Ходжкина (ЛХ) у детей и подростков / М.Ю. Анишкин, С.А. Кулева, Б.А. Колыгин // Детская онкология. - 2008. - №1. - С. 80-83.

2. Голощапов О.В. Эффекты и роль дипептида глутамина в интенсивной терапии осложнений полихимиотерапии / О.В. Голощапов, М.А. Кучер, В.Я. Кубит, С.А. Кулева и др. // VII-я Межрегиональная научно-практическая конференция «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний». - Великий Новгород. - 2007. - С. 19-21.

3. Иванова С.В. Реабилитация как заключительный этап лечения детей и подростков с онкологическими заболеваниями / С.В. Иванова, О.М. Дмитриева, С.А. Кулева // Амбулаторная хирургия. - 2006. - № 4. - С. 46-48.

4. Колыгин Б.А. Диагностика и лечение лимфомы Ходжкина / Б.А. Колыгин, С.А. Кулева // СПб.: "Гиппократ", 2009. - 207 с.

5. Колыгин Б.А. Диагностика и лечение рефрактерных и рецидивных форм лимфомы Ходжкина у детей / Б.А. Колыгин, А.П. Малинин, С.А. Кулева // Пособие для врачей - 2006.

6. Колыгин Б.А. Оптимизация лечебной тактики у детей с лимфомой Ходжкина / Б.А. Колыгин, Н.В. Кочурова, С.А. Кулева // Метод. указ. - 2005.

7. Колыгин Б.А. Результаты риск-адаптированной терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков / Б.А. Колыгин, С.А. Кулева, Н.В. Кочурова // Детская онкология. - 2005. - № 2. - С.16-19.

8. Кочурова Н.В. Отдаленные результаты лечения лимфомы Ходжкина у детей: влияние поражения средостения и объема опухолевой массы / Н.В. Кочурова, С.А. Кулева, Б.А. Колыгин // 1 Российская научно-практическая конференция «Торакальная онкология». - Краснодар. - 2003. - С. 79.

9. Кочурова Н.В. Предварительная оценка эффективности схемы VBVP при лечении лимфогранулематоза у детей / Н.В. Кочурова, С.А. Кулева, Б.А. Колыгин // IV ежегодная Российская онкологическая конференция. - Москва. - 2002. - С. 209.

10. Кочурова Н.В. Эффективность лингвальной формы зофрана при полихимиотерапии в онкопедиатрии / Н.В. Кочурова, С.А. Кулева, Б.А. Колыгин // Совр. онкология. - 2002. - № 3. - С. 151.

11. Кулева С.А. Вторые злокачественные опухоли у детей с лимфомой Ходжкина, леченных по протоколу DAL-HD / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, Б.А. Колыгин // Детская онкология. - 2004. - № 1. - С. 27-30.

12. Кулева С.А. Гиперплазия тимуса, возникающая после лечения злокачественных новообразований у детей / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, Б.А. Колыгин // Детская онкологи. - 2003. - № 2. - С. 51-54.

13. Кулева С.А. Злокачественные новообразования средостения у детей / С.А. Кулева, Б.А. Колыгин // Вест. хирургии им. И.И. Грекова. - 2003. - С. 46-48.

14. Кулева С.А. Использование риск-адаптированных программ при лимфоме Ходжкина у детей и подростков // Вопр. онкол. - 2008. - № 6. - С. 768-770.

15. Кулева С.А. Клинические симптомокомплексы при злокачественных поражениях средостения у детей / С.А. Кулева // В сб.: Материалы конференции молодых ученых и специалистов СПбМАПО «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». - 2002. - С. 157.

16. Кулева С.А. Лечение лимфомы Ходжкина у детей и подростков / С.А. Кулева // Материалы 4-го съезда детских онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии», 3-5 июня 2008 года. - Москва. - С. 112.

17. Кулева С.А. Лимфома Ходжкина у детей и подростков: эффективность риск-адаптированного протокола СПбЛХ-05 / С.А. Кулева, М.Ю. Анишкин, Б.А. Колыгин // Детская онкология. - 2007. - № 3-4. - С.16-22.

18. Кулева С.А. Лимфома Ходжкина у детей: 14-летний опыт применения протокола DAL-HD / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, А.Ф. Бородина, Б.А. и др. // Материалы 3-го съезда детских онкологов России, 3-5 июня 2004 года. - Москва. - [CD].

19. Кулева С.А. Медиастинальные формы неходжкинской лимфомы и лимфомы Ходжкина у детей / С.А.Кулева // Вопр. онкол. - 2002. - № 6. - С. 735-737.

20. Кулева С.А. Отдаленные результаты лечения детей со злокачественными новообразованиями средостения / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, Б.А. Колыгин // 1 Российская научно-практическая конференция «Торакальная онкология». - Краснодар. - 2003. - С. 80.

21. Кулева С.А. Резистентные формы лимфомы Ходжкина у детей / С.А. Кулева, Б.А. Колыгин // Детская онкология. - 2007. - № 2. - С. 39-45.

22. Кулева С.А. Результаты лечения лимфомы Ходжкина (ЛХ) у детей при использовании программы DAL-HD / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, Б.А. Колыгин // Детская онкология. - 2007. - № 2. - С. 47-55.

23. Кулева С.А. Сравнительный анализ двух риск-адаптированных программ, используемых в терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков / С.А. Кулева, М.Ю. Анишкин, Б.А. Колыгин // Вопр. онкол. - 2008. - № 1. - С.53-58.

24. Кулева С.А. Схема VBVP в терапии лимфомы Ходжкина у детей / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, Б.А. Колыгин // Детская онкология. - Москва. - 2004. - № 1. - С. 37-40.

25. Кулева С.А. Эффективность риск-адаптированного протокола СПбЛХ-05 в терапии детей с лимфомой Ходжкина / С.А. Кулева, Б.А. Колыгин // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 35-летию Архангельской областной детской клинической больницы им. П.Г. Выжлецова «Педиатрия Поморья». - Архангельск. - 2007. - С. 198.

26. Кулева С.А. Эффективность схемы VBVP в терапии лимфомы Ходжкина у детей / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, Б.А. Колыгин // VII Российский онкологический конгресс. - Москва. - 2003. - С.189.

27. Способ оптимизации лечебной тактики при лимфоме Ходжкина у детей и подростков / Б.А. Колыгин, С.А. Кулева, Ю.А. Пунанов // положительное решение о выдаче патента на изобретение № 2007147299/14(051841), приоритет от 18.12.2007.

28. Сравнение эффективности схем МОРР, СОРР и DAL в условиях комбинированного лечения лимфогранулематоза у детей / Н.В. Кочурова, А.Ф. Бородина, Ю.А. Пунанов, С.А. Сафонова, С.А. Кулева и др. // II съезд детских онкологов и гематологов России. - Ростов-на-Дону. - 2001. - С.98.

29. Схема ICE в лечении рецидивов злокачественных опухолей и химиорезистентных новообразований у детей / С.А. Кулева, С.А. Сафонова, Ю.А. Пунанов и др. // II съезд детских онкологов и гематологов России. - Ростов-на-Дону. - 2001. - С. 108.

30. Kobikov S.Ch. Comparison of risk-adapted treatment and MOPP for childhood Hodgkin lymphoma / S.Ch. Kobikov, B.A. Kolygin, S.A. Kulyova // 20-th International Congress on Anti Cancer Treatment (February 3rd-6th, 2009), Paris. - Р. 359.

31. Kobikov S.Ch. Resistant childhood Hodgkin's lymphoma / S.Ch. Kobikov, B.A. Kolygin, S.A. Kulyova // 19-th International Congress on Anti Cancer Treatment (February 5th-8th, 2008), Paris. - Р. 287.

32. Kolygin B.A. Childhood Hodgkin's lymphoma: pure infradiaphragmatic disease / B.A. Kolygin, S.A. Kulyova // Haema. - 2007. - № 10. - P. 61-65.

33. Kolygin B.A. Risk-adapted treatment for childhood Hodgkin lymphoma / B.A. Kolygin, S.A. Kulyova // 20-th International Congress on Anti Cancer Treatment (February 3rd-6th, 2009), Paris. - Р. 354.

34. Kulyova S.A. DAL-HD as a risk-adapted treatment of children with Hodgkin's lymphoma / S.A. Kulyova, N.V. Kochurova, B.A. Kolygin // Haema. - 2006. - № 9. - P. 98-104.

35. Kulyova S.A. The experience of the risk-adapted treatment for childhood Hodgkin's lymphoma / S.A. Kulyova, B.A. Kolygin // Hemopoietic stem cell transplantation: abstracts of International meeting dedicated to the memory of Raisa Gorbacheva (September 21-22, 2007), Saint-Petersburg. - P. 22-23.

36. Kulyova S.A. VBVP (vinblastine, bleomycin, VP-16 and prednisolone) in treatment for childhood Hodgkin's lymphoma / S.A. Kulyova, N.V. Kochurova, B.A. Kolygin // Haema. - 2005. - № 8. - P. 78-82.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВД ПХТ высокодозная полихимиотерапия

ЛИ лимфоцитарное истощение

ЛП лимфоцитарное преобладание

ЛТ лучевая терапия

ЛХ лимфома Ходжкина

НС нодулярный склероз

ПИ прогностический индекс

ПХТ полихимиотерапия

РАТ риск-адаптированная терапия

СК смешанноклеточный тип

СОД суммарная очаговая доза

СПбЛХ Санкт-Петебургская группа по изучению лечения лимфомы Ходжкина у детей

ТКМ/ПСК трансплантация костного мозга/периферических стволовых клеток

ABVD Adriamyсin, Bleomyсin, Vinblastine, Daсarbazine - адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин

ChlVPP Сhlorambuсil, Vinblastine, Рroсarbazine, Рrednisolone - хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизолон

COPPCyclophosphamide, Oncovin, Procarbazine, Prednisolone - циклофосфамид, онковин, прокарбазин, преднизолон

DAL Deutsche Arbeitsgemeinschaft fur Leukaemieforschung und Bechendlung im Kindesalter - Немецкая рабочая группа по изучению и лечению лейкемий у детей

Dexa-BEAM Dexamethazone, BCNU, Etoposide, Alexan, Melfalan - дексаметазон, BCNU, этопозид, алексан, мелфалан

EFSevent-free survival - бессобытийная выживаемость

HD Hodgkin's disease - болезнь Ходжкина

IPSInternational Prognostic Score - международный прогностический индекс

LOPP Lomustine, Oncovin, Procarbazine, Prednisolone - ломустин, онковин, прокарбазин, преднизолон

MOPPMustargen, Onсovin, Рroсarbazine, Рrednisolone - мустарген, онковин, прокарбазин, преднизолон

MOPP/ABVMustargen, Onсovin, Рroсarbazine, Рrednisolone, Adriamyсin, Bleomyсin, Vinblastine - мустарген, онковин, прокарбазин, преднизолон, адриамицин, блеомицин, винбластин

OEPAOnсovin, Etoрoside, Рrednisolone, Adriamyсine - онковин, этопозид, преднизолон, адриамицин (схема использовалась у мальчиков)

OPPAOnсovin, Рroсarbazine, Рrednisolone, Adriamyсine - онковин, прокарбазин, преднизолон, адриабластин (схема использовалась у девочек)

OSoverall survival - общая выживаемость

PCVP Prospidine, Cyclophosphamide, Oncovin, Prednisolone - проспидин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин

P.o.per os (by mouth) - через рот

RFSrelapse-free survival - безрецидивная выживаемость

SEstandard error - стандартная ошибка

TBItotal body irradiation - тотальное облучение тела

VBVPVinblastine, Bleomyсin, Etoрoside, Рrednisolone - винбластин, блеомицин, этопозид, преднизолон

vs.versus - против

ПРИЛОЖЕНИЕ

Поля облучения

II стадия (поражение шейно-надключичных лимфатических узлов)

II стадия (поражение шейно-надключичных и медиастинальных лимфатических узлов)

II стадия (поражение шейно-надключичных, медиастинальных и подмышечных лимфатических узлов)

II стадия (поражение шейно-надключичных и подмышечных лимфатических узлов)

II стадия (поражение забрюшинных, тазовых лимфатических узлов, селезенки)

II стадия (поражение забрюшинных и тазовых лимфатических узлов)

II стадия (поражение забрюшинных лимфатических узлов)

II стадия (поражение забрюшинных лимфатических узлов, селезенки)

III стадия (поражение всех групп лимфатических узлов, за исключением тазовых)

III стадия (поражение всех групп лимфатических узлов, включая в селезенку)

IV стадия (поражение легких)

IV стадия (поражение печени)

Размещено на Allbest.ru