Жесткость магистральных сосудов при ишемической болезни сердца: связь с атеросклерозом коронарных артерий, прогностическая значимость, возможности выявления и коррекции в амбулаторной практике

0,99-3,39

1,92

0,055

Возраст (>56/?56лет)

2,19

1,25-3,86

2,30

0,022

ТГ(>1,7/?1,7ммоль/л)

1,78

1,03-3,08

1,74

0,081

Профиль факторов риска развития ССО в общей популяции и у больных ССЗ могут в значительной степени различаться. Например, в исследовании Euro Heart Survey (Daly CA, 2006), включившем пациентов с впервые выявленной стенокардией, мужской пол не был статистически значимо ассоциирован с прогнозом (ОР=1,19, р=0,40), как в известных популяционных исследованиях. Особенности в наборе предикторов прогноза при различных ССЗ могут быть связаны не только с различиями в задействованных патофизиологических механизмах, но и с тактикой ведения этих больных (Marchioli R, 2001). Современные рекомендации по лечению пациентов со стабильной ИБС предполагают обязательное (при отсутствии противопоказаний) назначение в-блокаторов, статинов, ингибиторов АПФ. Безусловно, подобная терапия не может не оказать влияния на уровень таких модифицируемых параметров как ОХС, АД, ЧСС. Известно, что эти показатели могут достаточно быстро уменьшаться на фоне эффективной терапии и маскировать истинные риски, при этом на первый план могут выходить другие факторы, ранее остававшиеся за рамками статистической значимости (Austin MA., 1989; Haim, M., 1999, Faergeman O., 2009). В нашем исследовании подавляющее большинство пациентов к моменту включения уже получали холестеринснижающие препараты (71%), ИАПФ (59%) и в-блокторы (76%). За период наблюдения в 3,5 года у них не проявилась связь с прогнозом уровня ОХС, САД, ПАД и ЧСС. При этом определялась явная тенденция к увеличению ССО у пациентов-мужчин с уровнем ТГ плазмы, превышающим 1,7 ммоль/л (ОР=1,78, р=0,081).

Далее для оценки влияния СПВпл на развитие ССО у мужчин с учетом вклада других факторов было построено 4 модели Кокса, различающиеся по набору влияющих переменных (табл.12). При введении поправок на основные детерминанты СПВпл - возраст и срАД (модель 1); на факторы, включенные в шкалу SCORE (модель 2); количество баллов по шкале SMART (модель 3) и другие изучаемые параметры (модель 4) СПВпл не утратила своего значимого влияния на прогноз мужчин с ИБС.

Таблица 12 - Результаты многофакторного анализа. Отношение рисков развития ССО у мужчин с ИБС при СПВпл ?14,0 /<14,0м/с. (n=224).

	ОР	ДИ95%	t	p
Модель 1 (р=0,0002) - поправка на срАД и возраст	5,63	2,77-11,47	4,01	<0,001
Модель 2 (р=0,0006) - поправка на САД, ОХС, курение при включении, возраст	5,73	2,82-11,63	4,06	<0,001
Модель 3 (р=0,0001) - поправка на балл по шкале SMART	4,29	2,34-7,87	3,97	<0,001
Модель 4 (р=0,007) - поправка на возраст; АГ, ОИМ, в анамнезе; стенокардию, курение при включении; ЧСС, САД, ДАД, ИМТ, ГЛЖ, уровень глюкозы, ОХС и ТГ	5,77	2,71-12,29	3,82	<0,001

Оценка выживаемости без ССО в предстоящие 3,5 года у мужчин с ИБС в зависимости от уровня СПВпл. Для проведения такого анализа пациенты были разделены на три группы в зависимости от значения СПВпл (по терцилям) (табл.13). В первую группу вошло 80 пациентов, имевших СПВпл<12,4м/с, во вторую 65 пациентов с СПВпл от 12,4 до 14,3 м/с, в третью 79 больных с СПВпл>14,3м/с. Количество развившихся за период наблюдения ССО, значимо различалось между группами (р<0,001). В первой группе произошло 6 событий, во второй - 11, а в третьей - 21. С помощью логистической регрессии рассчитывался относительный риск развития ССО в зависимости от степени повышения СПВпл. За единицу принималось отношение шансов (ОШ) в группе пациентов, у которых значение СПВпл соответствовало нижней терцили (<12,4м/с) (табл. 13).

Таблица 13 - Отношение шансов развития ССО в зависимости от значения СПВпл (р=0,001). (*- значения даны с поправкой на возраст и СрАД)

	Кол-во пациентов	Кол-во событий	ОШ	(95% ДИ)	ОШ*	(95% ДИ)*
СПВпл <12,4 м/с	80	6	1,0	-	1,0	-
СПВпл 12,4 -14,3м/с	65	11	2,06	1,30-3.25	2,30*	1,31-4,02*
СПВпл >14,3 м/с	79	21	4,23	1,69-10,57	5,27*	1,72-16,14*

Пациенты из средней терцили (СПВпл=12,4-14,3м/с) имели шанс развития ССО в 2,06 раза больший, чем пациенты из нижней терцили, а если значение СПВпл попадало в верхнюю терциль (>14,3м/с), шанс возрастал в 4,23 раза. При введении поправки на возраст и срАД ОШ увеличилось в 2,30 и 5,27 раза соответственно.

Три кривые Каплана-Мейера были построены соответственно созданным группам. На рисунке 9 видно, что пациенты из первой группы (СПВпл<12,4м/с) уже к концу первого года позитивно отличаются от больных с более выраженным поражением магистральных артерий. Применение критерия 2 для множественных сравнений кривых дожития позволило выявить достоверные различия между ними.



Рисунок 9. Кривые Каплана-Мейера кумулятивных вероятностей отсутствия ССО в зависимости от значения СПВпл (р=0,008).

Результаты представленной работы свидетельствуют о самостоятельном прогностическом значении артериальной ригидности у мужчин со стабильным течением ИБС. Впервые показано, что СПВпл, суммируя результаты большинства негативных воздействий, оказывает независимое влияние на развитие ССО у этой категории больных. Полученные нами данные логично вписываются в ряд существующих свидетельств прогностической ценности артериальной жесткости (Stefanadis C, 2001; Tomiyama H.,2005). Подобные результаты получены для больных с ХПН (Blacher J., 1999), артериальной гипертонией (Laurent S., 2001), СД (Cruickshank K, 2002).

Снижение артериальной ригидности ассоциировано с благоприятным прогнозом больных с ИБС. Через 6 месяцев после включения 235 из 312 пациентов группы длительного наблюдения была повторно проведена объемная сфигмография с оценкой СПВпл и КЛСИ, измерено АД, выполнен биохимический анализ крови. Из анализа были исключены пациенты, у которых ССО развились за первые полгода. Всего с 6-го месяца до конца срока наблюдения было зафиксировано 42 ССО (30 у мужчин и 12 у женщин).

Пациенты-мужчины исходно имели относительно невысокие значения АД и показателей жесткости, которые в целом по группе оставались стабильными (р>0,05) в течение первых 6 месяцев наблюдения. У женщин статистически значимо (р<0,01) снижались САД (-8,8%), ДАД (-6,7%) и СПВпл (-6,1%), достоверных изменений КЛСИ отмечено не было. Изучаемые биохимические параметры - ОХС, ТГ, глюкоза крови - не продемонстрировали существенной динамики в обеих группах.

Оценка связи динамики показателей жесткости магистральных сосудов и других изучаемых параметров проводилась с помощью корреляционного анализа (табл.14). Дельта СПВпл значимо коррелировала только с изменениями АД, в большей степени с дельтой срАД. КЛСИ демонстрировал взаимосвязь также только с уровнем АД, однако, менее выраженную, чем СПВпл. В группе женщин она не достигала уровня статистической значимости. Важно отметить, что изменения параметров артериальной ригидности не зависели ни от возраста пациентов при включении в исследование, ни от динамики ЧСС, ОХС, ТГ и глюкозы крови.

Таблица 14 - Связь динамики показателей жесткости артерий с изменениями других факторов сердечно-сосудистого риска. Значение коэффициента корреляции Спирмена. (n=235).

	ДСПВпл	ДКЛСИ
	мужчины	женщины	мужчины	женщины
Возраст	-0,06(p=0,432)	-0,17(р=0,231)	-0,10(p=0,194)	-0,12(р=0,334)
ДСАД	0,32(p<0,001)	0,42(p<0,001)	0,30(p<0,001)	0,24(р=0,056)
ДДАД	0,32(p<0,001)	0,51(p<0,001)	0,18(p=0,025)	0,15(р=0,140)
ДПАД	0,18(p=0,021)	0,17(p=0,044)	0,25(p=0,001)	0,18(р=0,106)
ДСрАД	0,36(p<0,001)	0,54(p<0,001)	0,25(p=0,002)	0,22(р=0,075)
ДЧСС	0,08(p=0,388)	0,02(p=0,791)	0,06(p=0,481)	-0,01(p=0,866)
ДГлюкоза	-0,07(p=0,443)	0,03(p=0,665)	-0,06(p=0,486)	0,02(p=0,775)
ДОХС	0,07(p=0,445)	-0,05(р=0,544)	-0,06(p=0,474)	-0,04(p=0,604)
ДТГ	-0,03(p=0,758)	-0,01(р=0,867)	-0,01(p=0,877)	0,01(p=0,856)



Через 6 месяцев СПВпл снизилась у 129 пациентов (76 мужчин и 53 женщин), у 106 (85 мужчин и 21 женщины) повысилась или не изменилась. При этом, у пациентов, имевших улучшение структурно-функциональных характеристик магистральных сосудов, за первые 6 месяцев наблюдения произошло 10 (23,8%) ССО, а у остальных 32 (76,2%) ССО. Характеристики пациентов в зависимости от динамики СПВпл представлены в таблицах 15 и 16.

Таблица 15 - Характеристика пациентов-мужчин в группах с разнонаправленной динамикой СПВпл за первые 6 месяцев наблюдения (n=161).

	ДСПВпл?0 (n=85)	ДСПВпл<0 (n=76)	р
Количество ССО (n/%)	24 (28,2%)	6 (7,9%)	0,001
Возраст (лет) М±SD	56,8±11,0	56,9±10,8	0,649
ОИМ в анамнезе (n/%)	55(64,7%)	46 (60,5%)	0,626
АГ в анамнезе (n/%)	60(70,6%)	53(69,7%)	1,000
Наследственность отягощена	32(37,7%)	26(34,2%)	0,902
Стенокардия в наст.время (n/%)	61(71,7%)	52(68,4%)	0,731
Курение в наст. время (n/%)	25(29,4%)	23(30,3%)	1,000
СД 2 тип (n/%)	8 (9,4%)	12 (15,8%)	0,242
Шкала SMART (баллы) М±SD	8,5 ±1,61	8,6±1,43	0,734
ЧСС (уд/мин.) М±SD	58,7±7,9	63,6±11,1	0,002
САД (мм рт.ст.) М±SD	133,0±18,8	139,1±19,4	0,046
ДАД (мм рт.ст.) М±SD	85,8±11,8	90,0±11,5	0,023
ПАД (мм рт.ст.) М±SD	47,3±11,4	49,2±12,4	0,322
СрАД (мм рт.ст.) М±SD	101,5±13,4	106,4±13,4	0,024
ОТ (см) М±SD	99,8±11,0	98,1±10,8	0,518
ИМТ (кг/м2) М±SD	27,3±4,0	27,6±3,6	0,538
ФВ% М±SD	56,6±8,6	56,1±7,2	0,743
Глюкоза (ммоль/л) М±SD	5,76±0,92	5,95±1,36	0,320
ОХС (ммоль/л) М±SD	4,88±1,26	5,32±1,39	0,042
ТГ (ммоль/л) (Мед., ВКв,НКв)	1,37 (0,90;1,35)	1,26 (1,03;1,77)	0,836
СРБ (Мед., ВКв,НКв)	1,46 (0,77;2,38)	1,34 (0,47;2,59)	0,801

Пациенты не различались между группами по наличию основных факторов риска и принимаемой терапии. Мужчины с позитивной динамикой СПВпл имели исходно более высокий уровень АД и ОХС (p<0,05). У женщин присутствовали те же тенденции, не достигавшие, однако, уровня статистической значимости. Важным моментом является то, что у мужчин и у женщин в группах со снижением СПВпл, этот показатель исходно был выше: у мужчин 14,19±2,40м/с против 13,15±2,16 м/с (р=0,004), у женщин 16,79±2,41 м/с против 15,07±1,43 м/с (р=0,013).

У 49 пациенток из 53, со снижением СПВпл в первые 6 месяцев, не развилось ССО в последующие 3 года, а у 21 больной с нарастанием СПВпл произошло 8 ССО. Таким образом, повышение эластичности магистральных сосудов в 92,5% случаев сопровождалось стабильным течением ИБС (негативная предсказующая ценность=92,5%), а рост артериальной ригидности за этот период приводил к развитию ССО в 38,1% случаев (позитивная предсказующая ценность=38,1%). Чувствительность в этом случае составляла 0,67, а специфичность - 0,79. У мужчин имела место та же тенденция. Негативная предсказующая ценность ДСПВпл у них составила 92,1%, а позитивная - 28,2%, при чувствительности равной 0,80 и специфичности - 0,54.

Таблица 16 - Исходные характеристики пациентов-женщин в группах с различной динамикой СПВпл за первые 6 месяцев наблюдения (n=74).

	ДСПВпл?0 (n=21)	ДСПВпл<0 (n=53)	р
Количество ССО (n/%)	8 (38,1%)	4 (7,6%)	0,001
Возраст (лет) М±SD	65,0±8,6	66,9±6,9	0,410
ОИМ в анамнезе (n/%)	4 (19,1%)	5(9,4%)	0,222
АГ в анамнезе (n/%)	19(90,5%)	50(94,3%)	0,440
Наследственность отягощена (n/%)	10(47,6%)	19(35,9%)	0,586
Стенокардия в наст.время (n/%)	21(100%)	51(96,2%)	0,510
СД 2 тип (n/%)	5 (23,8%)	6 (11,3%)	0,178
Шкала SMART (баллы) М±SD	8,0 ±1,1	7,9±1,2	0,514
ЧСС (уд/мин.) М±SD	63,6±15,3	65,9±10,5	0,140
САД (мм рт.ст.) М±SD	155,2±15,9	161,0±22,6	0,331
ДАД (мм рт.ст.) М±SD	87,6±9,4	91,0±10,1	0,136
ПАД (мм рт.ст.) М±SD	67,6±15,2	70,1±16,8	0,456
СрАД (мм рт.ст.) М±SD	110,1±9,6	114,3±13,3	0,212
ОТ (см) М±SD	97,6±7,5	95,7±11,7	0,376
ИМТ (кг/м2) М±SD	30,8±4,4	28,9±4,6	0,674
Глюкоза (ммоль/л) М±SD	5,83±1,29	6,07±1,58	0,674
ОХС (ммоль/л) М±SD	6,47±1,21	6,48±1,27	0,832
ТГ (ммоль/л) (Мед., ВКв,НКв)	1,86 (1,26;2,64)	1,40 (1,13;2,10)	0,119

При однофакторном анализе отсутствие снижения СПВпл через 6 месяцев повышало риск развития ССО у мужчин в 3,8 раза (ОР=3,77, 95%ДИ=1,83-7,77; р=0,003), у женщин в 5,9 раза (ОР=5,87, 95%ДИ=1,89-18,20, р=0,002). Динамика КЛСИ не была связана с прогнозом ни у мужчин (ОР=0,97, 95%ДИ=0,80-1,19, р=0,815), ни у женщин (ОР=1,19, 95%ДИ=0,90-1,56, р=0,310) с ИБС.

Далее для оценки влияния динамики СПВпл на развитие ССО с учетом вклада других факторов были созданы модели пропорциональных рисков Кокса с разным набором зависимых переменных. Результаты для пациентов обоих полов оказались близки (табл.17 и 18).

Таблица 17 - Отношение рисков развития ССО у пациентов-мужчин в зависимости от динамики СПВпл (?0/<0м/с) за 6 месяцев. Результаты многофакторного анализа (n=161).

	ОР	ДИ95%	t	p
Модель 1 (р=0,004) - ДсрАД, возраст	4,40	2,03-9,52	3,17	0,002
Модель 2 (р=0,007) - ДСАД, ДОХС, курение при включении, возраст	4,57	2,08-10,06	3,18	0,002
Модель 3 (р=0,01) - балл по шкале SMART	3,48	1,64-7,43	2,72	0,007
Модель 4 (р<0,001) - возраст; СПВпл и срАД при включении; ДсрАД	12,69	4,87-33,07	4,38	<0,001

Дельта СПВпл демонстрировала независимое влияние на прогноз при введении в модель возраста (при включении в исследование) и дельты срАД за 6 месяцев (модель 1), при этом ОР составило 4,40 (р=0,002) и 7,77 (р=0,001) для мужчин и женщин соответственно.



Таблица 18 - Отношение рисков развития ССО у пациентов-женщин в зависимости от динамики СПВпл (?0/<0м/с) за 6 месяцев Результаты многофакторного анализа (n=74).

	ОР	ДИ95%	t	p
Модель 1 (р=0,012) - срАД, возраст	7,77	2,69-22,43	3,19	0,001
Модель 2 (р=0,030) - ДСАД, ДОХС, курение при включении, возраст	7,08	2,59-19,32	3,22	0,001
Модель 3(р=0,002) - балл по шкале SMART	5,49	2,14-14,13	2,97	0,003
Модель 4 (р=0,029) - возраст; СПВпл и срАД при включении; ДсрАД	8,26	2,73-25,03	3,15	0,002
Модель 5 (р=0,0003) - возраст, балл по шкале SMART, отягощение наследственности, ОИМ в анамнезе, ДАД	5,54	2,12-14,48	2,94	0,003

В модель 2 были включены, помимо ДСПВпл, динамика уровня ОХС и САД за 6 месяцев, а также возраст и пристрастие к курению на момент включения; в модель 3 вошли ДСПВпл и количество баллов по шкале SMART (табл.17,18). То обстоятельство, что пациенты в группах со снижением СПВпл имели исходно более низкие значения этого показателя, продиктовало создание 4-ой модели. В нее помимо ДСПВпл и ДсрАД были включены СПВпл, срАД и возраст при включении. У мужчин значимо влиял на прогноз исходный уровень СПВпл (ОР=4,59, ДИ95%=2,43-8,67, р<0,001). Однако введение в модель этого параметра не снизило прогностического значения ДСПВпл за 6 месяцев (ОР=12,69, ДИ95%=4,87-33,07; р<0,001). У женщин исходный уровень СПВпл не был ассоциирован с прогнозом (р=0,817) и введение его в модель 4 существенно не повлияло на предсказующую способность ДСПВпл. Учитывая, что у женщин с ИБС была выявлена связь с прогнозом исходного уровня ДАД, суммарного риска по шкале SMART, отягощенной наследственности и наличия ОИМ в анамнезе, для этой группы была создана пятая модель, включаюшая, помимо ДСПВпл, перечисленные параметры и возраст. Во всех созданных моделях ДСПВпл за 6 месяцев сохраняла свое независимое влияние на прогноз пациентов с ИБС в последующие 3 года (табл.17 и 18).

Выживаемость без ССО больных с ИБС в зависимости от динамики СПВпл за 6 месяцев. Для оценки влияния динамики СПВпл за первые 6 месяцев наблюдения на выживаемость без ССО за последующие три года был проведен анализ по Каплану-Мейеру (рис.10 и 11).

Рисунок 10. Кривые Каплана-Мейера кумулятивных вероятностей отсутствия событий в зависимости от динамики СПВпл (р=0,002).

Построенные кривые дожития были сравнены с использованием лог-рангового критерия, который показал статистически значимые различия - р=0,002 у мужчин (рис.10) и р=0,001 у женщин (рис.11). Т.о. анализ по Каплану-Мейеру подтвердил результаты, полученные при построении моделей пропорциональных рисков Кокса: у пациентов обоих полов, продемонстрировавших снижение СПВпл за первые 6 месяцев наблюдения, выживаемость без ССО была достоверно выше.



Рисунок 11. Кривые Каплана-Мейера кумулятивных вероятностей отсутствия событий в зависимости от динамики СПВпл у женщин (р=0,001).

Полученные результаты позволяют говорить о том, что снижение СПВпл за 6 месяцев ассоциировалось с улучшением прогноза пациентов обоих полов и не зависело ни от исходных характеристик пациентов, ни от динамики основных модифицируемых факторов риска. Эти данные дают все основания рассматривать снижение СПВпл как надежный критерий эффективности лечения. Изменения значения КЛСИ за 6 месяцев не были ассоциированы с развитием повторных ССО в последующие 3 года ни у мужчин, ни у женщин с ИБС.

Возможности медикаментозной коррекции ригидности магистральных артерий. Все пациенты, включенные в группу длительного наблюдения, получали вазоактивную терапию еще до начала исследования. Большинству из них были ранее назначены холестеринснижающие препараты. Помимо этого, коррекция терапии проводилась в течение всех лет наблюдения. Перечисленные обстоятельства существенно затруднили дифференцированный анализ вклада различных групп препаратов в улучшение механических свойств сосудов в группе длительного наблюдения. Поэтому для оценки возможностей коррекции артериальной ригидности лекарственными средствами с разными механизмами действия было спланировано и выполнено 5 самостоятельных протоколов. Учитывая данные о влиянии динамики артериальной жесткости на прогноз, полученные у мужчин и у женщин, в этот раздел работы были включены пациенты обоих полов (табл.19).

Таблица 19 - Клинико-демографическая характеристика пациентов (n=128).

	Эналаприл	Бисопролол	Небиволол	ИСМН	Аторвастатин
Пол (М/Ж)	19/11	13/7	17/13	11/9	20/8
Возраст (лет)	58,9±8,6	67,3 ± 5,3	63,1 ± 7,7	61,3 ± 7,4	63,9 ± 8,4
ОИМ в анамнезе, n/%	15/50,0%	3 /15,0%	11 /36,7%	2 /10,0%	6 /21,4%
АГ, n/%	30/100,0%	20/100,0%	30/100,0%	20/100,0%	11/39,3%
ГЛП, n/%	24/80,0%	16/80,0%	30/100,0%	18/90,0%	28/100,0%
курение в наст.время, n/%	9/30,0%	6 /30,0%	4 /13,3%	0 /0%	3 /10,7%
СД 2 типа, n/%	1/3,3%	5/25,0%	0/0%	3/15,0%	10/35,7%
отягощенная наследственность	19/63,3%	5/25,0%	15/50,0%	10/50,0%	15/53,6%
Лечение при включении в протокол (n/%)
-ИАПФ/АРА	-	12 /60,0%	18 /60%	20 /100%	19 /67,9%
-дезагрегантами	27/90,0%	16 /80,0%	17 /56,6%	17 /85,0%	24 /85,7%
-нитратами	12/40,0%	5 /25,0%	11 /36,6%	-	3 /10,7%
-в-блокаторами	23/76,6%	-	-	15 /75,%	15 /53,6%
-БКК	10/33,3%	4 /20,0%	28 /93,3%	13 /65,0%	10 /35,7%
-статинами	22/73,3%	12 /60,0%	17 /56,6%	11 /55,0%	-

В качестве основной терапии в первом протоколе пациенты в течение 6 месяцев получали ингибитор АПФ эналаприл. Доза препарата титровалась до индивидуально переносимой и составила в среднем 19,8±7,1мг/сут. Другая терапия оставалась неизменной в течение всего периода исследования. Терапия ингибитором АПФ привела к значимому снижению АД во всей группе больных уже через 3 месяца. САД снизилось со 153,9±9,8 до 136,9±12,1мм рт.ст. (р<0,01), ДАД с 99,9±9,6 до 83,7±9,9 (р<0,01), срАД с 113,0±14,6 до 100,1±12,5 мм рт.ст.(р<0,01) (рис.12). В последующие 3 месяца лечения АД снижалось минимально - САД до 132,8±11,2 мм рт.ст., ДАД до 82,6±8,9мм рт.ст., срАД до 99,8±13,7мм рт.ст. Биохимические показатели крови исходно были в пределах нормы и на фоне лечения значимо не менялись. ОХС в исследуемой группе был выше нормальных значений (5,46±0.87 ммоль/л), его уровень не изменился ни через 3 месяца (5,42±0.80 ммоль/л), ни через 6 месяцев терапии (5,23±0.95 ммоль/л).

Рисунок 12. Динамика АД и показателей артериальной жесткости на фоне 6-ти месячной терапии эналаприлом.

СПВпл при включении составляла 14,89±2,04 м/с и снизилась в первые 3 месяца до 14,12±2,11м/с, а в следующие до 13,85±1,98м/с. Значимые отличия имелись только между исходным уровнем и значением СПВпл через 6 месяцев лечения (р<0,01). Та же тенденция наблюдалась в отношении КЛСИ. Исходно он составил 9,4(9,1;9,9), через 6 месяцев терапии - 9,1(8,9;9,3) (р<0,05). Индекс жесткости в на бедренных артериях при включении имел значение 34,9±13,1. Уровень этого показателя значимо снижался уже через 3 месяца терапии (25,8±14,3, р<0,01). Через 6 месяцев он продолжил снижение (24,1±13,8), однако значимые различия имелись только с исходным уровнем (р<0,01).

В первые 3 месяца динамика срАД достоверно коррелировала с изменениями СПВпл (r=0,48, р=0,001), с 3-его по 6-ой месяц эта связь ослабела (r=0,23, р=0,015). Таким образом, наши данные показывают, что эналаприл основную часть своего гипотензивного эффекта реализует в первые 3 месяца терапии, в то время как его позитивное влияние на эластические свойства магистральных артерий продолжается в течение всего периода наблюдения.

Второй протокол посвящен изучению влияния на артериальную жесткость в-блокатора бисопролола. 3-хмесячная терапия этим препаратом в средней дозе 15,6±7,3мг привела к достоверному снижению АД во всей группе больных. САД снизилось со 149,1±19,6 до 143,4±20,5 мм рт.ст. (р<0,05), ДАД с 88,1±8,6 до 84,3±10,1 (р<0,05), срАД с 103,3±26,0 до 98,8±26,1мм рт.ст.(р<0,05) (рис.13). СПВпл уменьшилась с 15,82±1,76 до 15,03±1,80 (р=0,041), при этом значимого снижения КЛСИ на фоне лечения бетаксололом не было (р=0,387). До лечения он составил - 9,95 (8,7;10,6), после - 9,9 (9,2;11,0). Терапия бетаксололом приводит к улучшению эндотелиальной функции, о чем свидетельствовует достоверное увеличение поток-зависимой вазодилатации при пробе с реактивной гиперемией в среднем на 6,4%. Однако необходимо отметить, что значимых связей между величиной ПЗВ и СПВпл не выявлено.

Рисунок 13. Динамика АД и показателей артериальной жесткости на фоне 3-хмесячной терапии бетаксололом.

Корреляционный анализ показал очень высокую статистически значимую связь между дельтами СПВпл и срАД (r=0,83, р<0,001), в отличие от других протоколов, где коэффициент корреляции был существенно ниже (менее 0,5). Это обстоятельство в сочетании с отсутствием достоверного снижения КЛСИ, показателя артериальной жесткости, корригированного на уровень АД, дает возможность предположить, что динамика СПВпл в данном случае в большей степени обусловлена уменьшением АД, чем улучшением эластических свойств сосудов под воздействием терапии бетаксололом. Корреляций динамики артериальной ригидности и ПЗВ не выявлено. Также не было найдено связи между ДЧСС и Д СПВпл (r=0,01, p>0,1).

В третьем протоколе тестировалась гипотеза о том, что перевод пациентов с обычных в-блокаторов на небиволол приведет к дополнительному снижению артериальной ригидности за счет его положительного влияния на функцию эндотелия. Для этого 30-ти пациентам с ИБС, которые ранее длительно принимали другие в-блокаторы (атенолол - 17 больных, бисопролол - 9 больных, метопролола сукцинат - 3 больных и бетаксолол -1 больной), был назначен небиволол. Средняя доза его составила 6,2 мг/сут., лечение продолжалось 3 месяца.

САД снизилось со 142,6±13, 7 до 132,9±13,2 мм рт.ст. (р<0,01), ДАД с 85,6±11,2 до 81,0±9,0 (р<0,01), срАД с 103,9±12,6 до 96,8±12,7 мм рт.ст.(р<0,01) (рис.14). ПЗВ возросла в среднем на 27% (р<0,01), СПВпл снизилась с 14,79±2,22 до 13,89±1,60м/с (р<0,01), КЛСИ с 9,5(8,9;10,0) до 8,5(8,2;8,9) (р<0,05) (рис.14).

Рисунок 14. Динамика АД и показателей артериальной жесткости на фоне 3-хмесячной терапии небивололом.

Приведенные результаты показывают, что дополнительное снижение параметров артериальной жесткости при переводе больных на небиволол было достигнуто, однако при проведении рангового корреляционного анализа ДСПВпл не коррелировала с ДПЗВ (r=-0,04, р>0,05). ДСПВпл демонстрировала связь с ДсрАД (r=0,46, p<0,001), в то время как корреляции с изменениями ЧСС выявлено не было (r=-0,02, р>0,05).

Пациенты из этого протокола, после его окончания, вошли в группу длительного наблюдения. Это позволило отследить их статус в течение 3,5 лет. У 9 (30%) из них (6 мужчин и 3 женщины) за 3 месяца лечения небивололом не было отмечено снижения ригидности артерий. У 4-х из них произошли ССО с 313 по 669 дни наблюдения. 2 пациента (1 мужчина и 1 женщина) умерли внезапно, у 1 мужчины развился ОИМ и 1 мужчина был госпитализирован с диагнозом ОКС, однако наличие ОИМ не подтвердилось, и он был выписан с диагнозом «нестабильная стенокардия». Ни у одного из пациентов, которые продемонстрировали снижение СПВпл к окончанию третьего месяца лечения, за весь период наблюдения не было отмечено ССО.

В четвертом протоколе пациентам назначалась пролонгированная форма ИСМН в дозе 50мг 1 раза в сутки в течение 4-х недель. Предполагалось, что ИСМН может привести к снижению СПВпл даже на фоне стандартной терапии ИБС (табл.19).



Рисунок 15. Динамика уровня АД и показателей артериальной жесткости на фоне 4-хнедельной терапии ИСМН.

Однако за 4 недели лечения не было получено значимой динамики ни СПВпл (15,53±2,01м/с до лечения и 15,76±2,66м/с после, р=0,251), ни КЛСИ (исходно - 10,2 (8,8;11,6), после лечения - 9,2 (8,6;11,1), р=0,341) (рис.15). Уровень АД при этом имел тенденцию к уменьшению - САД снижалось с 139,8±8,8 до и 136,40±14,6 мм рт.ст. (р=0,089); ДАД с 85,9±4,9 до 83,8±6,7 мм рт.ст.(р=0,094). Основные биохимические параметры оставались стабильными.

Последний протокол был посвящен изучению влияние 3-хмесячной терапии блокатором ГМГ-КоА-редуктазы - аторвастатином. Всем пациентам препарат назначался в первоначальной дозе 10 мг в сутки. Титрационные визиты назначались каждые 4 недели, при недостижении целевого уровня ОХС (<4ммоль/л) и отсутствии противопоказаний доза препарата удваивалась. К 8-ой неделе в среднем по группе она составляла 15,7 мг/сут., к 12-ой неделе - 21,5мг/сут.



Рисунок 16. Динамика уровня ОХС, АД и показателей артериальной жесткости на фоне 3-хмесячной терапии аторвастатином.

ОХС и ЛПНП снижались у всех пациентов (р<0,001): с 5,99±0,93 до 4,36±0,72 ммоль/л и с 3,82±0,77 до 2,33±0,57 ммоль/л соответственно. Достоверной динамики ЛПВП не отмечалось. Снижение СПВпл имело место у 19 (67,9%) пациентов. Среднее значение этого показателя до лечения составило 14,14±1,97м/с, после - 13,67±2,88м/с (р=0,004) (рис.16). КЛСИ также снижался с 7,9 (6,5;8,6) до 7,6 (7,2;9,3) (р=0,028). При этом значимой динамики уровня АД не было. СрАД исходно составило 98,8±11,7 мм рт.ст., после 3-х месяцев приема препарата -101,6±13,3мм рт.ст. (р=0,096). Надо отметить, что в этой выборке ДСПВпл демонстрировала слабые статистически незначимые корреляционные связи как с ДсрАД (r=0,17, р>0,05) так и ДОХС (r=0,18, р>0,05), взаимосвязь с динамикой ЛПНП также отсутствовала (r=0,05, р>0,05).

ОХС и ЛПНП снижались у всех пациентов (р<0,001): с 5,99±0,93 до 4,36±0,72 ммоль/л и с 3,82±0,77 до 2,33±0,57 ммоль/л соответственно. Достоверной динамики ЛПВП не отмечалось. Снижение СПВпл имело место у 19 (67,9%) пациентов. Среднее значение этого показателя до лечения составило 14,14±1,97м/с, после - 13,67±2,88м/с (р=0,004) (рис.16). КЛСИ также снижался с 7,9 (6,5;8,6) до 7,6 (7,2;9,3) (р=0,028). При этом значимой динамики уровня АД не было. СрАД исходно составило 98,8±11,7 мм рт.ст., после 3-х месяцев приема препарата -101,6±13,3мм рт.ст. (р=0,096). Надо отметить, что в этой выборке ДСПВпл демонстрировала слабые статистически незначимые корреляционные связи как с ДсрАД (r=0,17, р>0,05) так и ДОХС (r=0,18, р>0,05), взаимосвязь с динамикой ЛПНП также отсутствовала (r=0,05, р>0,05).

В заключение необходимо сказать, что улучшения механических свойств артерий можно достичь с помощью терапии ИАПФ эналаприлом, в-болкатором с дополнительными вазодилатирующими свойствами небивололом и ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатином. Причем первые результаты могут быть получены уже через 3 месяца лечения. Для определения возможностей коррекции жесткости магистральных артерий пролонгированными нитратами требуются дальнейшие исследования.



ВЫВОДЫ

Параметры артериальной жесткости, полученные при использовании нового автоматизированного метода - объемной сфигмографии - связаны с большинством классических факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов обоего пола. Основной вклад в формирование величины «плече-лодыжечной» скорости пульсовой волны (СПВпл) вносят возраст и среднее АД; наиболее значимыми детерминантами кардио-лодыжечного сосудистого индекса (КЛСИ) являются возраст и пульсовое АД. Существенных гендерных отличий в наборе влияющих факторов не выявлено.

Жесткость крупных артерий ассоциирована с выраженностью коронарного атеросклероза у мужчин с ИБС. СПВпл является независимым маркером стенозирующего поражения коронарных артерий, а ее значение выше 12,4 м/с увеличивает шанс пациента иметь стеноз коронарных артерий ?75% в 4,6 раза (чувствительность-0,71, специфичность-0,71).

Жесткость магистральных артерий показала себя независимым предиктором прогноза у мужчин с ИБС. СПВпл 14,0 м/с и более повышает риск развития ССО в 4,6 раза (р<0,001), сохраняя свое значение и после введения поправок на традиционные факторы риска. В то же время связь классических модифицируемых факторов риска с прогнозом на фоне регулярной рекомендованной терапии не достигает уровня статистической значимости (за период наблюдения в 3,5 года).

У женщин с ИБС не выявлено связи исходных показателей артериальной жесткости с прогнозом. Вероятность развития ССО в этой группе определяли классические факторы риска (отягощенная наследственность, уровень АД, суммарный риск, рассчитанный по шкале SMART).

Уменьшение артериальной жесткости является значимым предиктором благоприятного прогноза у пациентов с ИБС обоего пола, независимо от динамики других факторов риска. Отсутствие снижения СПВпл через 6 месяцев увеличивает риск развития ССО в последующие 3 года в 5,9 раза у женщин и в 3,8 раза у мужчин с ИБС.

Кардио-лодыжечный сосудистый индекс (показатель жесткости сосудов, корригированный на уровень артериального давления) не имеет преимуществ перед СПВпл при оценке прогноза больных ИБС, но позволяет выявить изменения эластических свойств сосудистой стенки на фоне длительного медикаментозного лечения.

Длительная терапия ингибитором АПФ эналаприлом, в-блокатором небивололом и ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатином приводит к снижению артериальной ригидности у больных ИБС. 4-хнедельный прием изосорбида-5-мононитрата не оказывает влияния на эластические свойства магистральных артерий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Комплексная оценка риска развития ССО у больных ИБС должна проводиться не только на основе изучения традиционных факторов риска, но включать в себя измерение параметров артериальной жесткости. Объемная сфигмография является надежным методом измерения структурно-функционального состояния стенок магистральных артерий больных ИБС, приемлемым для использования в широкой амбулаторной практике.

При невозможности выполнения тестов, рекомендованных для диагностики ИБС, или получении сомнительных результатов, значения СПВпл более 12,4 м/с являются дополнительным основанием для проведения коронароангиографии мужчинам с высоким риском ИБС. Для оценки индивидуальной вероятности выявления коронарного поражения можно использовать формулу (1) или график (рис.8) зависимости наличия стеноза коронарных артерий 75% и более от величины СПВпл.

Данные о связи выраженности коронарного атеросклероза с повышением артериальной ригидности и полученные пороговые значения СПВпл могут быть использованы для создания методики неинвазивной диагностики ИБС, приемлемой для скрининговых обследований в условиях амбулаторной практики.

Полученные результаты о влиянии повышенной артериальной ригидности на прогноз мужчин с ИБС позволяют рекомендовать в качестве порогового значения для стратификации риска развития повторных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и выбора оптимальной цели лечения значение СПВпл равное 14,0 м/с.

Снижение СПВпл через 6 месяцев является независимым предиктором благоприятного трехлетнего прогноза у пациентов с ИБС обоего пола и может применяться в качестве одного из критериев эффективности терапии.

В длительной терапии больных ИБС целесообразно использование лекарственных препаратов с доказанным положительным действием на эластические свойства сосудов, что может приводить к дополнительному улучшению прогноза данной категории пациентов.



СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Орлова Я.А., Кулев Б.Д., Рогоза А.Н., Кузьмина А.Е., Сербул В.М., Агеев Ф.Т. Влияние комбинированной терапии ингибитором АПФ эналаприлом и тиазидоподобным диуретиком хлорталидоном на функциональное состояние магистральных артерий у больных артериальной гипертонией. Артериальная гипертензия. 2004г. Т. 10, №4, с. 8-14.

2. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции. Сердце, 2006, Т. 5. №2, с.65-70.

3. Агеев Ф. Т., Санкова А. В., Орлова Я. А., Нуралиев Э. Ю., Кулев Б.Д., Масенко В.П. Лечение стабильной стенокардии напряжения в амбулаторной практике: клинические и сосудистые эффекты перевода больных на небиволол. Сердце.2006.Т.5,№5, с.269-270.

4. Агеев Ф.Т., Орлова Я.А., Кулев Б.Д., Цыбульская Т.В., Коробова Е.И., Балдина О.Н. Клинические и сосудистые эффекты бетаксолола у больных с артериальной гипертонией. Кардиология, 2006, №11, с.37-43.

5. Ageev F.T., Orlova Ya.A., Kulev B.D., Baldina O.N. Blood pressure and large arterial elastic properties. Benefit of betaxolol in hypertension. Artery Research. 2006; 1(1):S39.

6. Агеев Ф.Т., Орлова, Я.А., Нуралиев, Э.Ю., Яровая, Е.Б. Новые возможности оценки прогноза сердечно-сосудистых осложнений у мужчин с ишемической болезнью сердца. Креативная кардиология, 2007.№1-2, с.178-183.

7. Агеев Ф.Т., Орлова Я.А., Нуралиев Э.Ю., Балдина О.Н., Т.В.Фофанова, Яровая Е.Б. Скорость пульсовой волны - предиктор развития сердечно-сосудистых осложнений у мужчин с ИБС. Кардиологический вестник. 2007.Т. 2.№1.с.17-22.

8. Орлова Я.А., Кулев Б.Д., Лахова Е.Л., Жигунова Л.В., Агеев Ф.Т. Применение блокатора кальциевых каналов фелодипина у больных артериальной гипертонией: клинические и сосудистые эффекты. Сердце. 2007.Т.6,№3, с.146-148.

9. Агеев Ф.Т., Середенина Е.М., Орлова Я.А., Кулев Б.Д, Плисюк А.Г., Чернина Г.В., Патрушева И.Ф. Оценка влияния ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла на функциональное состояние сосудистой стенки у больных с артериальной гипертонией II-III степени. Кардиология, №8,2007,с.49-53.

10. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Орлова Я.А., Амбросимова О.Ю., Волкова Э.Г., Гапон Л.И., Кательницкая Л.И., Кондари А.О., Патрушева И.Ф., Фомин И.В., Хохлов Р.А. Клинические и сосдистые эффекты комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и тиазидоподобногодиуретика индапамида у амбулаторных больных с артериальной гипертонией. Результаты многоцентрового исследования ПОЭМА. Тер. Архив. 2007.№8, с.33-38.

11. Ageev F.T., Orlova Ia.A., Sankova A.V., Nuraliev E.Yu., Kulev B.D. Сlinical and vascular effects of switching patients with Coronary Artery Desease to nebivolol. Artery Research. 2007: 1(2):58.

12. Агеев Ф.Т., Ощепкова Е.В., Орлова Я.А. Современные технологии обследования и ведения больных артериальной гипертонией в амбулаторно-поликлинической практике. Сердце, 2007, т.6 №3, с.124-128.

13. Orlova Ia.A., Nuraliev E.Yu., Ageev F.T. Arterial stiffness is predictor cardivascular events in men with Coronary Artery Disease. Artery Research. 2007:1(2):59

14. Orlova Ya.A. Barinova I.V. Ageev F.T. Noninvasive quantitative assessment of atherosclerosis with the pulse wave velocity. Artery Research. 2008,2(3):101.

15. Ageev F.T., Orlova Ia.A., Kulev B.D., Barinova I.V. Influence felodipin on blood pressure and arterial properties in older hypertensive patients. Artery Research. 2008, 2(3):93.

16. Агеева Н.В., Агеев Ф.Т., Орлова Я.А., Хеймец Г.И., Рогоза А.Н. Влияние тиазидных диуретиков на артериальное давление, реологию крови и жесткость сосудистой стенки у больных с АГ: результаты исследования РОНДО (РеОлогическое и аНгиопротективное Действие прОлонгированного индапамида у больных с артериальной гипертонией). Болезни сердца и сосудов (актуальные и спорные вопросы). Том 3.№1,2008. с.30-35.

17. Агеев Ф.Т., Басинкевич А.Б., Я.А.Орлова, Патрушева И.Ф. Стратегия лечения больных стабильной стенокардией в амбулаторных условиях: фокус на эндотелий. Сердце.2009; Т. 8,№1(45), c.44-47.

18. Орлова Я.А., Кузьмина А.Е., Баринова И.В., Яровая Е.Б., Агеев Ф.Т. Оценка жесткости магистральных артерий - новые перспективы неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза. Тер.архив. 2009; №4.с.8-13.

19. Орлова Я.А., Кузьмина А.Е., Масенко В.П. , Яровая Е.Б., Агеев Ф.Т. Влияние жесткости артерий на развитие сердечно-сосудистых осложнений при ИБС. Кардиология. 2009;№12. с.

20. Макарова Г.В., Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Влияние ритмурежающей терапии на жесткость артерий у больных ИБС. Тезисы Всероссийской научно-практической конференции "Перспективы кардиологии России в ХХI веке". Москва, 8 - 9 июня 2009 года, с.22-23.

21. Орлова Я.А., Макарова Г.В., Яровая Е.Б., Нуралиев Э.Ю., Агеев Ф.Т. Прогностическое значение различных параметров артериальной жесткости при ИБС. Сердце. 2009. Т. 8,№2(46), с.98-103.

22. Bariniva I.V., Orlova Ya.A., Ageev F.T. Additional predictors of coronary atherosclerosis in men. 19th European Meeting on Hypertension, Milan, 12-16 June 2009:S95.

23. Orlova Ya.A., Barinova I., Yarovaya E., Ageev F.T. Changes in arterial function due to treatment vs arterial stiffness at base line as predictor of cardiovascular events in women with Coronary Artery Disease. 14th annual meeting of the European council for cardiovascular research (ECCR). Nice. France. 9-11th Oct. 2009:32

24. Orlova Ya.A., Nuraliev E, Yarovaya E., Ageev F.T. Prognostic role of reversible arterial stiffness in men with Coronary Artery Disease. Artery 9. Cambridge, UK. 10-12th Sept. 2009: 40.

25. Ageev F.T., Seredenina E.M., Orlova Ya.A., Plisuk A.G., Barinova I.V. Influence of long-acting isosorbide-5-mononitrate administration on large arterial stiffness in patients with essential hypertension. Artery 9. Cambridge, UK. 10-12th Sept. 2009: 51.

26. Орлова Я.А., Нуралиев Э.Ю., Кузьмина А.Е., Патрушева И.Ф., Агеев Ф.Т. Новые маркеры эффективности терапевтических вмешательств у больных ИБС. Тезис на III Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии». Москва. 27-28 октября 2009, с.

27. Баринова И.В., Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Роль скорости пульсовой волны в оценке выраженности атеросклероза коронарных артерий. Тезисы IV национальный конгресс терапевтов. Москва. 2-4 декабря, 2009, с.

28. Орлова Я.А., Нуралиев Э.Ю., Яровая Е.Б., Агеев Ф.Т. Снижение артериальной ригидности ассоциировано с благоприятным прогнозом у мужчин с ИБС. Сердце, 2009,№5,с.251-257.

29. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткости артерий как предиктор сердечно-сосудистых осложнений при ИБС. Тер.архив. 2010; №1.с.71-79



СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРА Антагонисты рецепторов к ангиотензину II

БКК Блокаторы кальциевых каналов

ГЛЖ Гипертрофия левого желудочка

ДИ Доверительный интервал

ИМТ Индекс массы тела

ИСМН Изосорбида-5-мононитрат

КЛСИ Кардио-лодыжечный сосудистый индекс

ЛПВП Липопротеиды высокой плотности

ЛПИ Лодыжечно-плечевой индекс

ЛПНП Липопротеиды низкой плотности

ОКС Острый коронарный синдром

ОТ Окружность талии

ОХС Общий холестерин сыворотки

ОШ Отношение шансов (Odds ratio)

ОР Отношение рисков (Hazard ratio)

ПАД Пульсовое артериальное давление

ПЗВ Поток-зависимая вазодилатация

СПВкф Скорость распространения пульсовой волны по каротидно-феморальному сегменту

СПВпл Скорость распространения пульсовой волны по плече-лодыжечному сегменту

срАД Среднее артериальное давление

ССО Сердечно-сосудистые осложнения

ТГ Триглицериды

Размещено на Allbest.ru

...