Клинико-функциональные и иммунопатогенетические механизмы формирования усиления рефракции

Размещено на http://www.allbest.ru/

[Введите текст]

На правах рукописи

Петров Сергей Анатольевич

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ УСИЛЕНИЯ РЕФРАКЦИИ

14.00.36 - аллергология и иммунология

14.00.08 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

МОСКВА - 2009 г.



Работа выполнена в Тюменском филиале учреждения Российской академии медицинских наук «НИИ клинической иммунологии СО РАМН» и ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор, Юрий Геннадиевич Суховей член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, Евгений Иванович Сидоренко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Марина Александровна Стенина

доктор медицинских наук, профессор

Виктор Фадеевич Семенков

доктор медицинских наук, профессор

Людмила Евгеньевна Теплинская

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «21» декабря 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.05 в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинской университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Российский государственный медицинской университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент - Т.Е. Кузнецова



АКТУАЛЬНОСТЬ

Состояние здоровья человека в значительной степени зависит от полноценности функционирования иммунной системы. При этом одним из характерных клинических признаков нарушения ее функций является возникновение частых повторных воспалительных заболеваний, их тяжелое течение с тенденцией к хронизации - развитием вторичного иммунодефицитного состояния (ВИДС). Причинами возникновения ВИДС являются дефекты (дефициты) компонентов иммунной системы, нарушение (дисбаланс) взаимосвязей между компонентами иммунной и других систем организма, не тренированность иммунной системы (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 2003). При этом дисбаланс взаимосвязей между компонентами иммунной и других систем организма наименее изученная причина, которая приводит к развитию ВИДС.

В последние 20-25 лет растет интерес исследователей к изучению механизмов, принципов, закономерностей и значения для организма человека взаимодействия иммунной, нервной и эндокринной систем. Полученные результаты исследований явились попыткой объединить их в единый структурно-функциональный блок (Абрамов В.В., Абрамова т.Я., Гонтова И.А. и др., 2004; Пальцев М.А., Кветной И.М., 2006; Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е., 2002). Обсуждается влияние сенсорных систем на функциональное состояние системы иммунитета, так как через тактильную, вкусовую чувствительность, обоняние, слух и зрение мы получаем полноценную информацию об окружающем мире. Есть сведения, что зрительный анализатор участвует в иммунорегуляции (Абрамов В.В., 1991; Абрамов В.В., Абрамова Т.Я. и др. 2001; Смирнова И.Ю., 2001, 2002; Niedercorn J.Y., et al., 1982; Whittam J.A. et al., 1982). При этом единым аккумулирующим центром подобных взаимодействий является гипоталамус.

Известно, что через морфофункциональный комплекс «орган зрения - зрительный анализатор» осуществляется до 90% информации об окружающем мире. Искажение поступающей зрительной информации в свою очередь должно влиять на все системы обсуждаемого структурно-функционального блока. Тем более что аксоны ганглиозных клеток сетчатки оканчиваются в пределах промежуточного мозга на нейронах дорсального и вентрального ядер наружного коленчатого тела, перигеникулятного ядра, подушки зрительного бугра, ретикулярного ядра таламуса и ядер гипоталамуса. Часть аксонов ганглиозных клеток, минуя наружное коленчатое тело, проходят к другим структурам промежуточного и среднего мозга: в верхнее двухолмие, претектальную область и ядра покрышки среднего мозга (Николс Дж.Г. и др., 2003). Установлено, что данные структуры мозга также задействованы в функциональной регуляции иммунной системы (Абрамов В.В., Абрамова т.Я., Гонтова И.А. и др., 2004; Акмаев И.Г., Гриневич В.В., 2003).

Имеются сведения, что в 58,5-70,0% случаев у лиц с близорукостью (наиболее частая офтальмопатология, влияющая на качество зрительной информации) отмечены клинические признаки ВИДС, в 75% случаев выявлению близорукости предшествовало наличие заболеваний, ассоциированных с ВИДС (Аубакирова А.Ж. с соавт., 2001; Оковитов В.В., 2001; Рабаданова М.Г., 2001; Шаповалова В.М., 1995; Шерстнева Л.В. с соавт., 1998). А при склерально-дегенеративном типе близорукости отмечено у всех без исключения ВИДС, который является одним из факторов высокого риска прогрессирования близорукости (Данилов О.В., Сорокин Е.Л., 2001).

Известно, что иммунная система обеспечивает нормальную работу зрительного анализатора посредством сохранения антигенного постоянства микроструктур органа зрения и его функциональных компонентов (Бушуева Н.Н., 1998; Гречаный М.П., 2002; Лазук А.В., 1994; Першин К.Б. с соавт., 1999; Coday M.P., Dallow R.L., 1998). Тем не менее, в настоящее время, не существует четко разработанных иммунных маркеров чрезмерного усиления рефракции, приводящих к формированию близорукости, ее дальнейшему прогрессированию и появлению характерных осложнений.

Недостаточность подобных исследований ограничивает возможность разработок новых подходов к эффективной профилактике и лечению близорукости. В то же время результаты клинических наблюдений и экспериментальных исследований дают основание полагать, что чрезмерное усиление рефракции не является неизбежным процессом. Очевидно, что проблема близорукости высокой степени и ее осложнений может быть решена только путем разработки междисциплинарных подходов профилактики ее развития и стабилизации заболевания в начальной стадии при еще хорошем зрении с учетом результатов фундаментальных иммунологических исследований.

Необходимо отметить, что социально-экономическая проблема чрезмерного усиления рефракции увеличивается в связи с тем, что близорукость становится проблемой качества жизни у лиц самого работоспособного возраста. Так в США лечение лиц с близорукостью оценено в 250 млн. $ в год (Javitt J.C., Chiang Y.P., 1994).

Цель и задачи исследования

ЦЕЛЬЮ настоящей работы явилось изучение иммунных аспектов патогенетических механизмов чрезмерного ускорения рефрактогенеза.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

Провести сравнительное изучение распространенности близорукости, ассоциированной с ВИДС, в различных возрастных группах коренного населения Западной Сибири и Крайнего Севера.

Выявить иммуногенетические характеристики ВИДС и близорукости в группах русских староверов Западной Сибири и тундровых ненцев Крайнего Севера.

Изучить анатомо-оптические, функциональные особенности зрительной системы при близорукости в зависимости от наличия клинических признаков ВИДС.

Провести сравнительное изучение состояния иммунной системы у лиц с усиленным и соразмерным типах рефракции в различных возрастных группах коренного населения Сибири.

Изучить особенности иммунного статуса в зависимости от степени тяжести и типов течения близорукости.

Исследовать алиментарные характеристики в группах лиц с различной степенью тяжести близорукости с учетом наличия ВИДС.

Обосновать и апробировать иммунофизиологические схемы комплексной терапии пациентов с близорукостью в сочетании с ВИДС.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное сравнительное клинико-функциональное и иммунологическое исследование рефракционного статуса у малочисленного населения севера и жителей юга Тюменской области в различных возрастных периодах их жизни и установлен опережающий рост темпов распространенности близорукости среди малочисленных народов Крайнего Севера, начиная с раннего детского возраста.

Впервые обнаружено, что врожденная близорукость ассоциируется с морфофункциональной незрелостью компонентов не только органа зрения, но и иммунной системы - свидетельство наличия целостного процесса становления зрительной и иммунной систем в эмбриогенезе.

Впервые определено, что в постнатальном онтогенезе формирование близорукости сопровождается задержкой становления функциональной активности клеточного звена иммунного ответа, что компенсируется повышенной активностью фагоцитарного и гуморального иммунитета. При этом возрастное истощение морфофункциональной активности иммунной системы наступает в более ранние периоды жизни.

Определены клинико-функциональные и иммунопатогенетические механизмы формирования близорукости, выражающиеся в четкой динамической структурно-функциональной интеграции иммунной и зрительной систем. Установлено, что близорукость слабой степени характеризуется напряжением всех звеньев иммунного ответа и электрофизиологических характеристик органа зрения, средней степени - дисбалансом активационно-пролиферативных и электрофизиологических процессов обсуждаемых систем, а близорукость высокой степени - супрессией всех звеньев иммунного ответа, снижением метаболической активности во всех слоях сетчатки и, соответственно, полноценного восприятия окружающего мира.

Впервые выявлено, что ВИДС является явным отягощающим фактором в патогенезе формирования и течения близорукости. Это выражается, в частности, в том, что характерные иммунные, анатомо-оптические и электрофизиологические характеристики близорукости проявляются без ВИДС при ее более высокой степени.

Степень и тяжесть близорукости определяется характером изменения метаболических процессов в организме, в том числе алиментарным фактором (энергетической ценностью потребляемой пищи, содержанием моно- и полиненасыщенных жирных кислот, микроэлементов (протективных - Cu, Sn, Co, Zn; ассоциативных - Se, Ni, Sb, V, Mo) и витаминов).

Установлен мультипараметрический принцип взаимодействия иммунной и зрительной систем, выражающийся в наличии позитивного терапевтического эффекта иммуноактивной терапии при близорукости в сочетании с ВИДС. Иммунокоррекция структурно-функциональной деятельности иммунной системы положительно сказывается на характеристиках органа зрения (остроте зрения, приостановке прогрессирования близорукости).

Практическая значимость работы

Предложенные клинико-функциональные, иммунные и алиментарные критерии формирования близорукости в зависимости от структурно-функционального состояния иммунной системы положены в основу разработки методов контроля и коррекции различной степени тяжести и течения миопического процесса, основанных на использовании в комплексном лечении близорукости иммуноактивной терапии с целью достижения значительного позитивного терапевтического эффекта (повышения зрительных функций, стабилизации миопического процесса и предупреждения возможных осложнений).

Положения, выносимые на защиту

Дебют, прогрессирование, тяжесть и темпы роста распространенности близорукости ассоциируется с нарушениями в системе иммунитета: дисбалансом функциональных компонентов структурно-функциональной организации системы иммунитета в период детства, дисрегуляцией баланса между Th1- и Th2- зависимым иммунным ответом в подростковом и юношеском периодах жизни, ранним снижением ряда параметров лимфоцитарно-клеточного звена иммунитета, начиная с юношеского периода.

Искажение зрительной информации уже на начальном этапе формирования близорукости сопряжено с изменением ряда параметров системы иммунитета (увеличение CD16+ и CD8+ клеток, активация фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы) и анатомо-оптических характеристик органа зрения. Формирование более тяжелой формы близорукости, ее прогрессирование ассоциировано с активационной составляющей иммунной системы (CD25+ и HLA-DR+), снижением фагоцитарной активности нейтрофилов.

Наличие общих иммуногенетических маркеров (HLA-А24, -А25, -В62) свидетельствует в пользу генетической детерминированности и общих иммунных механизмов, управляющих патогенезом иммунной недостаточности и близорукости.

Присутствие иммунной недостаточности является явным отягощающим фактором, усугубляющим течение близорукости. При этом иммунные характеристики близорукости при наличии ВИДС развиваются на более ранних этапах процесса и совпадают с иммунными характеристиками более высокой степени близорукости без иммунной недостаточности.

Взаимодействие иммунной и зрительной систем имеет мультипараметрический принцип организации. Позитивное терапевтическое влияние на одну из систем позитивно влияет как на течение иммунной недостаточности, так и близорукости.

Внедрение в практику

Результаты исследований используются в работе детского глазного отделения и детской поликлиники ГЛПУ ТО «ОКБ № 2» г. Тюмени, Тюменского областного офтальмологического диспансера, лечебного бюро ЗОА «Газпромоптика», а также в учебном процессе кафедры глазных болезней ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

близорукость иммунодефитный зрительный

По теме диссертации опубликовано 175 работы, из них 18 в рекомендуемых журналах ВАК. Основные положения работы доложены на следующих форумах: 3-й научно-практической конференции «Вопросы диагностики и лечения глазных заболеваний» (Новосибирск, 1995); межрегиональной научно-практической конференции «Медико-социальная реабилитация офтальмологических больных» (Тюмень, 1997); международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-98» (Тюмень, 1998); межрегиональной научно-практической конференции «Медико-социальная реабилитация офтальмологических больных» (Тюмень, 1999); I всероссийской конференции «Актуальные проблемы эволюционной и популяционной физиологии человека» (Тюмень, 2001); X научно-практической конференции Екатеринбурского центра МНТК «Микрохирургия глаза» (Екатеринбург, 2002); международной конференции, посвященной 95-летию со дня рождения П.И. Мельникова «Криосфера земли как среда жизнеобеспечения» (Пущино, 2003); объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004); международной конференции «Криосфера нефтегазоносных провинций» (Тюмень, 2004); VIII Всероссийском научном форуме с международным участием им. Академика В.И. Иоффе «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2004); научно-практической конференции «Избранные вопросы рефракционной офтальмологии. Оптический рынок в условиях ВТО: прогнозы и перспективы» (Тюмень, 2004); международной конференции «Приоритетные направления в изучении криосферы земли» (Пущино, 2005); VIII съезде офтальмологов России (Москва, 2005); научно-практической конференции «Роль гигиены зрения в профилактике формирования близорукости и ее прогрессирования» (Тюмень, 2005); научно-практической конференции, посвященной 25-летию Центральной научно-исследовательской лаборатории Челябинской государственной медицинской академии, «Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека» (Челябинск, 2006); международной конференции «Теория и практика оценки состояния криосферы земли и прогноз ее изменений» (Тюмень, 2006); международной конференции «Криогенные ресурсы полярных регионов» (Салехард, 2007); VIII конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007); международной конференции «Рефракционные и глазодвигательные нарушения» (Москва, 2007); научно-практической конференции «Офтальмоиммунология: итоги и преспективы» (Москва, 2007); международной конференции «Криогенные ресурсы полярных и горных регионов. Состояние и перспективы инженерного мерзлотоведения» (Тюмень, 2008); II региональной научно-практической конференции «Галанинские чтения - 2008» (Исетское, 2008); научно-практической конференции «Учебный центр в реализации здоровьесберегающих технологий. Офтальмоиммунорефрактология» (Тюмень, 2008); региональной научно-практической конференции «Нижнетавдинский район: история и перспективы развития» (Нижняя Тавда, 2008).

Материалы и методы исследования.

Обследованы группы малочисленных народов Крайнего Севера (1013 чел.) и населения юга Тюменской области (1110 чел.), в том числе тюменских староверов Исетского района (146 человек). Установление у них ВИДС осуществлялось клинико-анамнестическим методом с выявлением частого рецидивирования вирусных и бактериальных воспалительных процессов.

Проводилась идентификация различных популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток и их функциональной активности методами флюресцентной микроскопии и иммуногистохимии с использованием МАТ к дифференцировочными антигенам МНК (Хаитов Р.М. и др., 1995), производства НПЦ «Медбиоспектр» и лаборатории клинической радиоиммунологии НИИ клинической онкологии ВОНЦ РАМН г. Москва (Барышников А.Ю., 1990): CD3, -4, -8, -16, -22, -34, -38, HLA-DR, -25, -71, Ki 67, -95.

Оценивались фагоцитарная активность нейтрофилов методом фагоцитоза пекарских дрожжей (Фримель Г., 1987) через 30 и 90 мин от начала соприкосновения нейтрофилов с чужеродными частицами; функциональная активность моноцитов по методу восстановления нитротетразолиевого синего (NST), розеткообразования и фагоцитоза. Определялись концентрация сывороточных IgA, M, G методом радиальной иммунодиффузии в геле (Mancini G., Carbowara A.O., Hereman J.F., 1965); количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом преципитации раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ) с концентрацией 3,5 % и 7,0 %; концентрация ИНФ-г и ИЛ-4 твердофазным ИФА методом с использованием набора реагентов «PrCon IFgamma» (ООО «Протеиновый контур», С.-Петербург); определение сыворочных IgE, аутоиммунных антител (IgG) к нативной и денатурированной ДНК, IgG к ВПГ и ЦМВ ИФА методом с использованием набора реагентов «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).

Демографические и генеалогические данные собирались с помощью анализа похозяйственных книг и статистических материалов, путем прямого и перекрестного опроса взрослых лиц. Изучение системы гистосовместимости включало иммуногенетическое типирование I и II класса антигенов HLA-системы с использованием антисыворотки из республиканского центра тканевого типирования (г. Санкт-Петербург). Группы крови АВО (А1, А2, В, О), MNSs (M, N, S, s), Rhesus (C, Cw, c, D, E, e), Duffy (Fy, Fy), P (P1), Kell (K, k) определяли в полевой лаборатории с помощью методов прямой и непрямой гемагглютинации, используя антисыворотки: anti-A, -B, -A1, -H, -M, -N, -S, -s, -K, -k, - P1, -C, - Cw, -c, -D, -E, -e, - Fy, -Fy («Biotest», Германия). Частота аллелей и гаплотипов рассчитывались по описанной методике (Осипова Л.П., Кашинская Ю.О., Посух О.Л. с соавт., 1997).

Для оценки экзогенного поступления питательных веществ в организм использовали дневник питания за 2 дня. Количество потребляемой пищи (грамм/сутки) оценивали с помощью «Альбома порций продуктов и блюд» (Мартинчик А.Н. с соавт., 1995). Для анализа химического состава пищевого рациона использовали программный пакет «Dietmast - ассистент диетолога», разработанный сотрудниками Тюменского филиала НИИ клинической иммунологии СО РАМН. Микроэлементы в сыворотке крови определялось атомно-эмиссионным спектральным анализом (Шелпаков И.Р., Гаранин В.Г., Лабусов В.А., 1999).

Оценивались параметры зрительного восприятия методами визометрии; визиоконтрастной периметрии; скиаскопии; авторефрактометрии; кератометрии; определения резервов аккомодации, положительной и отрицательной части и объема относительной аккомодации; общей электроретинографии; фосфена; термометрии глазного яблока в области проекции цилиарного тела; эхобиометрии глазного яблока и наружных прямых мышц; офтальмотонометрии, тонографии по А.П. Нестерову и эластотонометрии аппланационным тонометром Маклакова; биомикроскопии; офтальмоскопии.

Полученные данные обрабатывались на ПЭВМ IBM/РС при помощи стандартных статистических пакетов «SPSS 11,5 for Windows» (среднее значение, дисперсия средних, непараметрическое сравнение по критерию Стъюдента, коэффициента корреляций Спирмена с определением коэффициентов ранговой корреляции, частотный анализ, многофакторный регрессивный анализ).

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении распространенности ВИДС и близорукости в различных возрастных периодах было установлено, что между кривыми распространенности ВИДС и близорукости имеется определенный параллелизм (рис. 1).

Рисунок 1 - Характеристика распространенности ВИДС и близорукости по возрастам

Обращает внимание тот факт, что в период первого детства частота встречаемости ВИДС выше распространенности близорукости в 2 раза, а в последующих возрастных группах начинает преобладать близорукость. С периода 1-го детства до 1-ого периода зрелого возраста частота встречаемости ВИДС увеличивается в 2,2 раза, а близорукость - в 5,8 раз.

Установлена высокая частота встречаемости близорукости во всех обследуемых группах (рис. 2).

Рисунок 2 - Сравнительная характеристика распространенности близорукости среди населения юга Тюменской области и малочисленных народов Крайнего Севера

Так в юношеском возрасте удельный вес близорукости достигает 60,8 + 3,8 %, а среди малочисленных народов Севера (МНС) - 54,5 + 4,5 %. Близорукость слабой степени у МНС юношеского возраста составила 29,8 + 4,1 %, средней - 13,2 + 3,1 %, высокой - 11,6 + 2,9 %. За годы обучения в школе отмечается рост частоты встречаемости близорукости в 3,4 раза. В том числе, количество лиц с близорукостью слабой степени увеличивается в 2,6 раз, средней - в 6,9 раз, высокой - в 4,1 раз. При этом в группе лиц без клинических признаков ВИДС («практически здоровые») между жителями юга Тюменской области и коренного населения Севера достоверных различий по степеням близорукости не было, а в группе лиц с ВИДС были.

Так у коренного населения Севера близорукость в сочетании с ВИДС слабой степени встречается в 2,7 раз чаще, средней степени - в 15,0 раз, высокой степени - в 2,1 раз. Очевидно, распространенность близорукости среди МНС связано именно с ВИДС. У коренного населения Севера с клиническими признаками ВИДС близорукость в 3,4 раза встречается чаще в сравнении с аналогичной группой населения юга Тюменской области. Об этом же свидетельствуют полученные данные корреляционного анализа: между частотой встречаемости близорукости и ВИДС имеются высокие корреляционные взаимосвязи (КК=0,676 при p<0,05).

Учитывая то, что среди патогенетических причин развития ВИДС и близорукости выделяют генетическую предрасположенность, морфологическую незрелость мезенхимальной (соединительной) ткани и нарушения пищевого рациона, было проведено изучение их на примере различных этнических групп (тундровые ненцы и староверы), сохранивших в той или иной степени (при достаточно длительной изоляции) относительную генетическую однородность. Выбранные группы являются адекватными и до некоторой степени уникальными объектами для выяснения анализируемых патологических состояний.

В ходе изучения эритроцитарных генетических антигенов было установлено, что близорукость имеет более широкий генетический полиморфизм наследственной предрасположенности по отношению к ВИДС. Так если при ВИДС обнаружены ассоциативные связи c ABO (B и A2B), MNSs (М, NN, NSs и Ns) и Rhesus (Ccddee, ccDEE и CwcDEe), то при близорукости - с ABO (А2), MNSs (MNSs), Kell (КК и Кк), Rhesus (CcDEe, Ccddee и ccDEe), Duffy (Fy+-) аллелями и фенотипами.

При анализе антигенов ядерных клеток крови с последующим определением величины диагностического коэффициента (анализ Вальда) обнаружены ассоциации близорукости с HLA-антигенами В15 (ДК=4,61; RR=6,67), В40 (ДК=11,1; RR=16,45), В51 (ДК=11,1; RR=16,45), B62 (ДК=12,7; RR=27,56), B7 (ДК=-9,58; RR=-11,73) и HLA фенотипами В15-В15 (ДК=10,66; RR=14,45), Cw0-Cw3 (ДК=9,44; RR=13,0) и DR0-DR5 (ДК=12,89; RR=35,0). При этом для носителей антигена HLA-В62 вероятность развития близорукости составила около 95 %, а при его сочетании с HLA-В40 и -В51 - до 99,0 %. В качестве протекторного фенотипа выступает Cw0-Cw4 (ДК=-8,69; RR=-8,81). Сочетание фенотипов HLA DR0-DR5 и В40-В15 повышает вероятность реализации прогноза развития близорукости до 99,0 %.

Примечательно то, что обнаружены (табл. 1) общие иммуногенетические предрасположенности, как в плане формирования близорукости, так и ВИДС - это ассоциативные HLA-А24, -А25, -В62 и протекторный HLA-В41 антигены с высоким коэффициентом относительного риска (RR>3,0).

Таблица 1 - Общие HLA-антигены, ассоциированные с предрасположенностью к ВИДС и близорукости

HLA-антигены	ВИДС	близорукость
	ДК	RR	ДК	RR
А 24	4,53	3,1	8,87	8,64
А 25	11,04	14,56	8,87	8,64
В 41	-7,85	-6,67	-4,42	-3,09
В 62	4,72	3,26	12,7	27,56

Полученные результаты наглядно демонстрируют наличие ассоциации близорукости с иммуногенетическими маркерами тканевых антигенов и их сочетанием, что подтверждает результат корреляционного анализа. Обнаружены статистически достоверные взаимосвязи степени рефракции с HLA-A26 (КК=-0,53 при p<0,01) и B44 (КК=-0,66 при p<0,01). Установлено также, что выявленные значимые HLA-антигены связаны с иммунными показателями: HLA-В15 с уровнем CD3+ клетками (КК=-0,82 при p<0,05); HLA-В41 с уровнем ЦИК, IgA и M (КК=0,47; КК=0,5 и КК= 0,65 соответственно при p<0,05); HLA-B62 и А25 с уровнем ЦИК (КК=0,5 и КК=-0,46 соответственно при p<0,05).

Таким образом, близорукость необходимо рассматривать в контексте с функциональным состоянием иммунной системы. При этом известно, что морфологическое становление иммунной и зрительной систем происходит в эмбриональный период развития плода, а функциональное - в постнатальный период жизни ребенка.

Из представленной диаграммы (рис. 3) и таблицы 2 видно, что у детей с различными сроками гестации в период новорожденности имеет место целый ряд особенностей иммунной системы.

Рисунок 3 - Характеристика показателей клеточного звена иммунной системы у новорожденных, в усл. ед. к показателям доношенных детей

Таблица 2 - Характеристика показателей клеточного звена иммунной системы у новорожденных

Показатели	Ед. изм.	Доношенные дети	Недоношенные дети
			I	II	III
Лактоферрин	нг/мл	1444,6+74,0	842,5+97,1***	837,5+79,4***	240,0+36,4***
ИЛ-4	пг/мл	68,83+28,11	50,92 + 18,9	12,4 + 1,11 *	65,4 + 9,3
ИНФ-г	пг/мл	0,4+0,097	5,06+0,91 ***	46,07+9,9 ***	31,85+5,5 ***
ИЛ-4/ ИНФ-г	усл. ед.	172,1+37,5	10,06+7,3 ***	0,27+0,08 ***	2,05+0,81 ***
IgA	г/л	0,014+0,001	0,02 + 0,003	0,02 + 0,002	0,025 + 0,002
IgM	г/л	0,25 + 0,02	0,71+0,09 ***	0,41+0,08 *	1,1 + 0,18 ***
IgG	г/л	9,16 + 0,07	8,77+0,1 *	8,85 + 0,15 *	9,25 + 0,02
IgE	МЕ/мл	1,95 + 0,76	25,33+8,6 ***	12,0 + 4,46 **	0,8 + 0,25
IgG/IgA+M	усл.ед	34,7	12,0	20,6	8,2
ЦИК с ПЭГ 3,5	усл. ед.	7,37 + 0,78	15,0+2,57 *	7,25 + 0,79	55,0+10,5 ***
ЦИК с ПЭГ 7,0	усл. ед.	35,43 + 5,09	80,75 + 15,2 *	82,75 + 7,75 *	123,5+7,37***
ААТ к ДНК: - денатурир.; - нативной.	усл. ед.	0,38 + 0,04 1,97 + 0,29	0,97+0,08*** 1,12 + 0,08 *	0,7+0,05 *** 1,07+0,04 **	0,65+0,02 *** 0,85+0,02 **
Титр а/т ВПГ: - 0; - 1:200; - 1:400; - 1:800.	%	0,0 25,0+10,8 12,5+8,3 62,5+12,1	0,0 0,0 75,0+15,3 25,0+15,3	0,0 0,0 25,0+15,3 75,0+15,3	0,0 0,0 100,0 0
Титр а/т ЦМВ - 0; - 1:200; - 1:400; - 1:800.	%	50,0+12,5 12,5+8,3 0 37,5+12,1	25,0+15,3 0,0 50,0+17,7 25,0+15,3	0,0 25,0+15,3 75,0+15,3 0,0	0,0 0,0 100,0 0,0

* - достоверность различия по сравнению с группой доношенных новорожденных (* - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001)

Так у новорожденных детей с IV степенью недоношенности обнаружено снижение по сравнению с доношенными детьми содержания в периферической крови нейтрофилов в 2,2 раза и увеличение содержания CD16+ клеток в 2,3 раза, моноцитов в 1,7 раз, лимфоцитов в 1,5 раза (особенно CD3+ клеток - в 1,8 раз) - свидетельство повышенной активности эмбрионального тимуса. При этом с уменьшением сроков гестации новорожденных детей наблюдается рост в сыворотке крови ИНФ-г (до 26,35-37,35 пг/мл по сравнению с 0,4 пг/мл у доношенных детей) и снижение цитокинного соотношения ИЛ4/ИНФ-г почти в 84 раза. Это не может ни отразиться на дифференцировке Т-лимфоцитов в виде позднего появления Th2 лимфоцитов и соответственно становления гуморального иммунитета, а значит становление полноценного антимикробного, антитоксического и противовоспалительного потенциала.

В доказательство сказанного свидетельствует обнаружение в сыворотке крови у недоношенных новорожденных детей повышенное содержание аутоантител (ААТ) к денатурированной (до 0,97 по сравнению с 0,38) и снижение ААТ к нативной ДНК (до 0,85 по сравнению с 1,97), дисбаланс в содержании иммуноглобулинов в сторону преобладания острофазных IgA и M, высокая инфицированность ВПГ и ЦМВ инфекциями, а также достоверное снижение лактоферрина (до 240,0 нг/мл по сравнению с 1444,6 нг/мл) - антиоксиданта, механизм действия которого заключается в способности связывать железо и, тем самым, предотвращать повреждение тканей гидроксильными радикалами.

Выявленные особенности состояния иммунной системы в период новорожденности сказываются на характере клинической рефракции у детей при определении без циклоплегии: количество в периферической крови сегментоядерных нейтрофилов (F=752,7 при p<0,001; КК=0,999 при p<0,01), лимфоцитов (F=141,0 при p<0,01; КК=-0,99 при p<0,01), низкомолекулярных ЦИК (F=78,0 при p<0,05; КК=-0,99 при p<0,05), IgA (F=61,5 при p<0,05; КК=-0,98 при p<0,05), уровень лактоферрина (F=56,5 при p<0,05; КК=0,98 при p<0,05), а также наличие IgG к ЦМВ (F=52,7 при p<0,05; КК=-0,98 при p<0,05). При этом необходимо отметить, что после использования циклоплегических препаратов для исключения аккомодативного компонента на степень рефракции оказывает достоверное влияние из прежних факторов содержание в периферической крови сегментоядерных нейтрофилов (F=26,6 при p<0,05; КК=0,96 при p<0,05) и IgG к ЦМВ (F=19,0 при p<0,05; КК=-0,95 при p<0,05). В то же время обнаружены новые факторы, оказывающие влияние на степень рефракции новорожденных детей (количество в крови моноцитов (F=28,6 при p<0,05; КК=-0,97 при p<0,05), соотношение ИЛ-4 к ИНФ-г (F=30,7 при p<0,05; КК=0,97 при p<0,05), уровень IgG к нативной ДНК (F=88,3 при p<0,01; КК=0,99 при p<0,05) и к ВПГ (F=22,0 при p<0,05; КК=-0,96 при p<0,05)). По-видимому, содержание лимфоцитов, ЦИК, IgA и лактоферрина в крови сопряжено с состоянием аккомодативного аппарата новорожденных. Полученные собственные результаты показали, что на характер рефракции у детей в 1 год жизни оказывает выраженное влияние наличие в периоде новорожденности инфекционной патологии (КК=-0,96 при p<0,05), степень их недоношенности (КК=-0,89 при p<0,05), состояние аккомодативного аппарата (КК=0,88 при p<0,05), радиус кривизны передней поверхности роговицы (КК=0,88 при p<0,05), которые тесно связаны с параметрами иммунного статуса. Так уровень ЦИК с ПЭГ 3,5 % является одним из важных прогностических критериев становления рефракции у детей 1 года жизни (КК=-0,97 при p<0,05). Таким образом, становление зрительной и иммунной систем в эмбриогенезе представляет собой целостный процесс. Ко времени рождения ребенка обсуждаемые системы в общих чертах близки по строению к состоянию у взрослых, но отличаются структурной и функциональной незрелостью. После рождения ребенка происходит быстрое увеличение размеров органов иммунной и зрительной систем, ускоренная их дифференцировка на фоне возрастного развития (рис. 4).

Размещено на http://www.allbest.ru/

[Введите текст]

Рисунок 4 - Характеристика иммунной системы в зависимости от рефракции и возраста

В постнатальном онтогенезе обращает внимание наличие большой индивидуальной вариабельности характеристик иммунной и зрительной систем (даже в пределах одной возрастной группы). Поэтому были изучены постнатальные характеристики иммунной системы при близорукости в сравнении с эмметропией. Установлена задержка физиологического лимфоцитоза вплоть до 8-11 лет, в 1,9 раз снижение степени выраженности Fas/APO-1-рецептор зависимого сигнального пути гибели лимфоцитов в период 2-ого детства, снижение уровня репертуарных лимфокинов Th1- и Th2-зависимого иммунного ответа вплоть до 1-ого периода зрелого возраста. В период второго детства также наблюдается достоверно низкий уровень относительного числа клеток фагоцитарной системы - нейтрофилов (43,0+5,22 по сравнению с 56,5+3,24 при эмметропии) и моноцитов (5,25+0,21 по сравнению с 7,91+0,61 при эмметропии). Выявленное снижение показателей иммунной системы при близорукости сопровождается повышением содержания клеток естественной цитотоксичности (CD16+ клеток) в детстве и в подростковом возрастах. При этом установлено преобладание в 2 раза количества Ki67+ моноцитов над CD95+ моноцитами в детском возрасте, а в последующих возрастных промежутках соотношение их меняется (рис. 5).

Рисунок 5 - Содержание Ki67 и CD95 позитивных нейтрофилов и моноцитов при близорукости и эмметропии в различные периоды жизни

В отношении нейтрофилов выявлена иная ситуация - в периоды 1-ого и 2-ого детства уровень CD95+ нейтрофилов преобладает над уровнем нейтрофилов, экспрессирующих Ki67, а затем их соотношение меняется. Подобный перекрест выявлен и при эмметропии, но он наблюдается после подросткового периода жизни и только в отношении нейтрофилов. Кроме этого, у лиц с близорукостью обнаружено более раннее, начиная с юношеского возраста, снижение уровня периферических CD3+ лимфоцитов, NK-клеток, а также значительное увеличение (в 2,9 раз) Fas/APO-1 рецептор зависимого сигнального пути гибели лимфоцитов в 1-ый период зрелого возраста. Подобное состояние возможно связано с более ранним развитием инволюционных процессов в иммунной системе.

При соразмерной рефракции с возрастом уровень ИЛ-4 и ИНФ-г в сыворотке крови достоверно снижается и достигает минимума в 1-ый период зрелого возраста при сохранении цитокинового баланса (ИЛ-4/ИНФ-г) в пределах 1,7-1,9. У лиц с близорукостью наблюдается волнообразное изменение уровня анализируемых показателей (периоды снижения сменяются периодами достоверного повышения) со значительным преобладанием ИЛ-4, а также снижение соотношение ИЛ-4 к ИНФ-г в критические периоды прогрессии и нестабильного течения близорукости.

При анализе характеристик гуморального звена иммунной системы установлено, что концентрация IgG в крови детей с соразмерной рефракцией достигает средних значений к юношескому возрасту, соизмеримых с уровнем взрослых, а концентрация IgА к подростковому. У лиц с близорукостью рост концентрации сыворочного IgG происходит достоверно раньше (в период подросткового возраста) и в последующие возрастные промежутки сохраняется постоянным. Рост содержания IgA напротив задерживается и достигает максимальных значений у юношей с последующим достоверным снижением в 1-ый период зрелого возраста. Концентрация IgМ в сыворотке крови при эмметропической рефракции изменялась циклично. При близорукости наблюдается некоторое снижение концентрации IgM в период 2-ого детства (до 1,12+0,09 по сравнению с 1,7+0,27 в период 1-го детства), затем повышение в период подросткового возраста (до 1,47+0,09) с последующей стабилизацией.

Уровень иммунных комплексов независимо от рефракционного статуса с раннего детства стабилен вплоть до зрелого возраста. Начиная с 1-ого периода зрелости содержание низкомолекулярных ЦИК увеличивается в 1,6 раз. Уровень крупномолекулярных ЦИК нестабилен и варьирует в зависимости от возраста и типа рефракции. При соразмерной рефракции наблюдается два пика их повышения - в период 2-ого детства и во 2-ой период зрелости. При близорукости первый пик повышения крупномолекулярных ЦИК смещен в подростковый период.

Исходя из вышесказанного следует, что состояние иммунной системы и рефракционного статуса взаимосвязаны и их взаимоотношения зависят от возраста. Дополнительным аргументом в пользу этого является факт наличия корреляций между степенью анизометропии (разницы рефракции правого и левого глаз) и клиническими признаками ВИДС, лабораторными иммунологическими показателями: течением ОРЗ (КК=0,81 при p<0,05), размерами очагов герпетического высыпания (КК=0,89 при p<0,01), количеством очагов хронических инфекционно-воспалительных заболеваний (КК=0,93 при p<0,01), частотой (КК=0,94 при p<0,01) и характером их течения (КК=0,98 при p<0,01), наличием патологии желудочно-кишечного тракта (КК=0,92 при p<0,01), уровнем содержания IgG (КК=0,94 при p<0,01), низкомолекулярных ЦИК (КК=0,93 при p<0,01), CD16+ клеток (КК=-0,80 при p<0,05).

По возрастному периоду возникновения выделяют врожденную, рано приобретенную (в дошкольном возрасте) и поздно приобретенную (во взрослом состоянии) близорукость, которые различаются по причине возникновения, степени, течению и наличию характерных осложнений. По степени выраженности близорукость условно делят на слабую (до 3,0 дптр включительно), среднюю (3,25-6,0 дптр) и высокую (более 6,0 дптр), иммунная характеристика которых представлена в таблице 3.

Таблица 3 - Показателей иммунной системы у «практически здоровых» лиц с близорукостью различной степени

Показатели	Ед. изм.	Слабой степени (n=32)	Средней степени (n=20)	Высокой степени (n=40)
L	х109/л	5,69 + 0,26	5,94 ± 0,44	5,84 ± 0,42
Моноклональные антитела (CD)	38	%	24,3 + 3,76	15,29 ± 1,05 *	13,65 ± 0,59 *
	8	%	29,13 + 1,44	29,59 ± 0,67	27,76 ± 0,69 #
	4	%	35,17 + 1,32	31,59 ± 1,21	31,7 ± 0,86 *
	3	%	63,77 + 1,5	62,93 ± 2,15	60,68 ± 0,97
	22	%	14,0 + 1,16	9,7 ± 0,85 *	8,55 ± 0,50 *
	71	%	0	0,57 ± 0,14 *	0,13 ± 0,06 */#
	25	%	2,07 + 0,46	1,72 ± 0,20	1,38 ± 0,36
	16	%	19,8 + 2,28	17,67 ± 1,41	22,26 ± 1,49 #
	DR	%	12,87 + 0,91	7,24 ± 0,70 ***	5,25 ± 0,78 ***/#
	95	%	28,6 + 2,9	22,8 ± 2,31	26,2 ± 0,7
ИРИ	усл.ед	1,21	1,07	1,14
IgA,	г/л	2,17 + 0,1	1,48 ± 0,12 ***	1,83 ± 0,16
IgM	г/л	1,56 + 0,1	1,44 ± 0,15	1,75 ± 0,13
IgG	г/л	12,28 + 0,57	12,19 ± 0,90	12,28 ± 0,69
ЦИК с ПЭГ 3,5 %	усл.ед	12,28 + 2,83	24,13 ± 3,03 *	34,0 ± 4,0 **/#
ЦИК с ПЭГ 7,2 %	усл.ед	250,12+ 26,57	255,0 ± 15,91	283,0 ± 22,02
ФЧ ч/з 30 мин	%	78,33 + 2,84	85,0 ± 1,45 *	85,25 ± 0,62 *
ФЧ ч/з 90 мин	%	88,0 + 1,84	92,25 ± 1,49	89,75 ± 0,75
ФИ ч/з 30 мин	ед.	2,32 + 0,25	3,55 ± 0,30 **	1,98 ± 0,15 ##
ФИ ч/з 90 мин	ед.	2,82 + 0,14	2,85 ± 0,11	2,35 ± 0,17 */#
NST-спонтанный	%	8,15 + 0,27	6,75 ± 0,88	6,38 ± 0,36 ***
NST-стимулиров.	%	10,0 + 0,46	8,38 ± 0,91	7,13 ± 0,55 ***
ЕА-РОМ	%	12,25 + 0,67	11,13 ± 0,54	11,25 ± 0,54
ЕА-фагоцитоз	%	8,65 + 0,59	8,63 ± 0,93	9,25 ± 1,03

* - достоверность различий с миопией слабой степени (*-p<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001); # - достоверность различий с миопией средней степени (#-p<0,05; ##-p<0,001).



Установлено, что близорукость слабой степени сопряжена с повышением содержания HLA-DR+ клеток (12,87+0,91 по сравнению с 7,42+0,22 при эмметропии), CD16+ клеток (19,8+2,28 по сравнению с 14,74+0,87), CD8+ (29,13+1,44 по сравнению с 23,05+1,74 при эмметропии) и IgG (12,28+0,57 и 10,81+0,36 соответственно), а также снижением фагоцитарной активности нейтрофилов (ФИ через 90 мин: 2,82+0,14 и 3,22+0,08 соответственно) и крупномолекулярных ЦИК (12,28+2,83 и 26,52+2,07 соответственно).

При близорукости средней степени обнаружена более выраженная дисрегуляция активационно-пролиферативных процессов - с одной стороны дальнейшее повышение фагоцитарной активности нейтрофилов (85,0+1,45 и 78,33+2,84 соответственно) и количества пролиферирующих клеток (CD71+ до 0,57+0,14), а с другой стороны достоверное снижение количества клеток, экспрессирующих маркер мономорфных детерминант HLA-антигенов II класса (HLA-DR: 7,24+0,7 и 12,87+0,91 соответственно), CD38+ клеток (15,29+1,05 и 24,3+3,76 соответственно), а также В-лимфоцитов (9,7+0,85 и 14,0+1,16 соответственно) и IgА (1,48+0,12 и 2,17+0,1 соответственно) при значительном увеличении содержания крупных молекулярных ЦИК в сыворотке крови (24,13+3,03 и 12,28+2,83 соответственно). По сути, выявленные отклонения можно охарактеризовать как дисрегуляционное состояние процессов активации иммунной системы.

Характеристики иммунного статуса при близорукости высокой степени существенно отличаются от близорукости слабой и средней степени, что выражается снижением маркеров активационно-пролиферативных процессов: HLA-DR+ (5,25+0,78 и 7,24+0,7 соответственно) и CD71+ клеток (0,13+0,06 и 0,57+0,14 соответственно), фагоцитарной активности нейтрофилов (ФИ через 30 и 90 мин в 1,8 и в 1,2 раза). При этом снижается уровень CD8+ субпопуляций лимфоцитов (27,76+0,69 и 29,59+0,67 соответственно) и повышаются CD16+ клетки (22,26+1,49 и 17,67+1,41 соответственно), крупные молекулярные ЦИК (34,0+4,0 и 24,13+3,03 соответственно) в периферической крови. Выявленные отличительные черты в иммунном статусе при близорукости высокой степени можно с полным основанием отнести к болезни регуляции, которая может опосредовать осложнения со стороны органа зрения.

Таким образом, изучение характеристик иммунного статуса, используя общепринятые градации близорукости по степени, позволило получить сопоставимые данные по однородным группам и выделить иммунопатогенетические критерии, связанные с переходом биологического варианта нормы (близорукости слабой степени) в предболезнь (близорукость средней степени) и в патологический процесс (близорукость высокой степени). Так близорукость слабой степени характеризуется напряжением всех звеньев иммунного ответа (клеточного, гуморального и фагоцитарного) с высокой вероятностью формирования болезни регуляции, близорукость средней степени - дисбалансом активационно-пролиферативных процессов иммунной системы, супрессией клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа, а близорукость высокой степени - супрессией всех звеньев иммунного ответа.

Известно, что близорукость может протекать стационарно или прогрессировать. Быстро прогрессирующая близорукость даже слабой степени является неблагоприятным прогностическим признаком. К сожалению, в настоящее время, одной из нерешенных проблем в офтальмологии остается выяснение механизмов, приводящих к прогрессирующему течению близорукости. Изучение данного аспекта с использованием иммунологических методов может позволить понять суть происходящего и дать основу для разработки новых методов лечения прогрессирующей близорукости. При анализе показателей иммунной системы у лиц с близорукостью средней и высокой степени были установлены следующие особенности (рис. 6).



Рисунок 6 - Характер изменений показателей иммунной системы при прогрессирующем течении близорукости средней (а) и высокой (б) степени (* - p<0,05; ** - p<0,01)

Так прогрессирующее течение близорукости ассоциировано с повышением уровня ряда активационных маркеров: повышение содержания лимфоцитов, экспрессирующих ИЛ-2 (2,92+0,39 и 1,72+0,2 соответственно при средней степени и 3,21+0,42 и 1,38+0,36 соответственно при высокой степени) и DR-рецепторы (8,16+0,65 и 6,54+0,46 соответственно при средней степени и 11,07+1,65 и 5,25+0,78 соответственно при высокой степени), снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (80,0+1,15 и 85,0+1,45 соответственно при средней степени и 79,71+1,65 и 85,25+0,62 соответственно при высокой степени). Наряду с этим в группе лиц со средней степенью близорукости выявлено повышение функциональной активности моноцитов (ЕА-РОМ: 12,79+0,4 и 11,13+0,54 соответственно; ЕА-фагоцитоз: 11,16+0,91 и 8,63+0,93 соответственно), а при близорукости высокой степени относительное снижение CD8 (24,96+1,12 и 27,76+0,69 соответственно) и CD4 (29,31+0,78 и 31,7+0,86 соответственно) позитивных лимфоцитов.

Таким образом, близорукость и ее прогрессирующее течение ассоциировано в первую очередь с нарушением (дисбалансом) активационной составляющей иммунной системы, а также дефектом (дефицитом) компонентов иммунной системы при близорукости более 6,0 дптр., что типично для ВИДС. Логично предположить, что ВИДС может влиять на возникновение и прогрессирование близорукости. Поэтому следующим этапом исследования явилось изучение характеристик иммунной и зрительной систем при близорукости в сочетании с ВИДС (рис. 7).

Рисунок 7 - Сравнительная характеристика иммунных показателей при близорукости различной степени в зависимости от наличия ВИДС, %

Было установлено, что для ВИДС с соразмерной рефракцией (эмметропией) в первую очередь характерно нарушение (дисбаланс) взаимосвязей между компонентами иммунной системы с повышением активационно-пролиферативных характеристик иммунной системы.

При близорукости слабой степени с наличием ВИДС по сравнению с группой «близорукость слабой степени без ВИДС» направленность выявленных отклонений в иммунной системе была практически однотипна, но более выражена (рис. 7а), что проявилось в повышении крупномолекулярных ЦИК на 265,6%, интенсивности фагоцитоза нейтрофилов на 19,1%, количества CD71+ клеток более чем в 2 раза, также снижение В-лимфоцитов на 60,9% и IgG на 10,8%.

При близорукости средней степени в сочетании ВИДС по сравнению с близорукостью той же степени, но без ВИДС, выявлена (рис. 7б) более выраженная дисрегуляция активационно-пролиферативных процессов. С одной стороны повышение функциональной активности моноцитов: NST-спонтанный (10,63+1,22 и 6,75+0,88 соответственно) и NST-стимулированный (11,75+0,98 и 8,38+0,91 соответственно), ЕА-РОМ (14,75+0,54 и 11,13+0,54 соответственно) и ЕА-фагоцитоз (12,75+0,89 и 8,63+0,93 соответственно). С другой стороны - признаки иммуносупрессии: снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (ФИ через 30 и 90 мин в 1,9 и в 1,2 раза соответственно) и повышение уровня CD8+ лимфоцитов (26,79+0,92 и 29,59+0,67 соответственно).

Близорукость высокой степени с ВИДС в сравнении с близорукостью высокой степени без ВИДС ассоциирована (рис. 7с) со значительной депрессией активационно-пролиферативных процессов, о чем свидетельствует снижение CD71+ (0,0 и 0,13+0,06 соответственно), CD16 (16,22+1,62 и 22,26+1,49 соответственно) и CD8 (27,5+1,24 и 27,76+0,69 соответственно) позитивных лимфоцитов при повышении уровня CD4+ (34,65+0,55 и 31,7+0,86 соответственно) и CD25+ (4,18+0,5 и 1,38+0,36 соответственно) лимфоцитов.

Таким образом, рефракционный статус органа зрения связан с морфо-функциональным состоянием иммунной системы. При этом в случае сочетания близорукости с клиническими признаками ВИДС по мере роста степени близорукости происходит изменение иммунных характеристик. Так близорукость слабой степени сопровождается с повышением активационной составляющей иммунной системы, близорукость средней степени - с дисрегуляцией активационно-пролиферативных процессов, близорукость высокой степени - с функциональной депрессией иммунной системы. Аналогичная картина наблюдается при близорукости без ВИДС. Однако присутствие ВИДС является явным отягощающим фактором, усугубляющим течение рефракционной офтальмопатологии. Иммунологические характеристики при близорукости с ВИДС формируются раньше, чем при близорукости без ВИДС, где они наблюдаются при более высокой степени близорукости.

Установлено также, что наличие клинических признаков ВИДС существенно оказывает влияние и на характер течения близорукости (рис. 8).

При прогрессирующем течении близорукости обнаружена дисрегуляция функциональной активности иммунной системы: увеличение содержания в периферической крови DR+ лимфоцитов (на 27,2% и 91,8% соответственно при средней и высокой близорукости) при снижении на 33,2% и 22,2% соответственно уровня лимфоцитов, экспрессирующих ИЛ-2 рецепторы, и функциональной активности моноцитов (способности к розеткообразованию с эритроцитами барана на 24,6% и 21,9%, ЕА-фагоцитоз на 34,3% и 38,5% соответственно).



Рисунок 8 - Характер изменений показателей иммунной системы при прогрессирующем течении близорукости средней (а) и высокой (б) степени при ВИДС, %

Кроме того, выявлено снижение популяции зрелых Т-лимфоцитов (CD3+ на 6,5%), клеток с естественной цитотоксичностью (CD16+ на 22,8%) и бактерицидной активности моноцитов в спонтанном и стимулированном NST-тесте (на 37,6% и 23,4% соответственно) при прогрессирующей близорукости средней степени. Увеличение содержания активированных лимфоцитов (на 26,2%), IgA (на 51,5%), G (на 17,5%), явное снижение общего количества лейкоцитов (на 27,2%) в периферической крови, В-лимфоцитов (CD22+ на 28,3%), фагоцитарной активности нейтрофилов (на 14,1%), низкомолекулярных ЦИК (на 29,0%) при прогрессирующей близорукости высокой степени.

Если существуют взаимосвязи между состоянием иммунной и зрительной системами, то патологические процессы иммунной системы (ВИДС) должны оказывать влияние на анатомо-оптические, функциональные и другие составляющие процесса обеспечения четкого изображения на сетчатке. Поэтому выявление влияния ВИДС на рефракционные, аккомодационные и электрофизиологические характеристики органа зрения чрезвычайно важно.

Согласно широко распространенным взглядам, в основе формирования близорукости и ее прогрессирования лежат нарушения сопротивляемости склеры, что ведет к ее растяжению под влиянием повышения внутриглазного давления (ВГД). При ВИДС имеет место системная «просадка» фиброзной ткани всего организма. Разрушение коллагеновых белков ведет к образованию большого количества низкомолекулярных коллагеновых пептидов (КП). КП являются биологически активными веществами по отношению ко многим типам клеток. В частности КП активируют миграцию нейтрофилов в коллагенновый матрикс и ингибируют аналогичную функцию макрофагов. Обработка нейтрофилов КП приводит к усилению продукции активных форм кислорода, тогда как макрофаги отвечают на добавление КП ее ингибированием. При этом в отношении нейтрофилов КП выступают, с одной стороны, как хемотаксический фактор, а с другой - как праймирующий агент. Кроме того, снижая уровень спонтанного апоптоза нейтрофилов КП очевидно не позволяет им погибнуть, не реализовав своих функций (инициируют и обеспечивают фазу альтерации). КП ингибируют миграцию макрофагов, продукцию ими свободных радикалов и поддержание их жизнеспособности за счет снижения апоптоза, это может свидетельствовать о том, что КП регулируют переход воспаления от альтернативных процессов к репаративным (Козлов И.Г., Емельянов А.Ю., Давыдова Н.В. с соавт., 1999).

Некоторые свойства соединительной ткани глаза в условиях ВИДС иллюстрируют полученные результаты при анализе эластотонометрической кривой (рис. 8).

Установлено, что присутствие клинических признаков ВИДС при эмметропии сопровождается снижением внутриглазного давления (14,6+0,6 и 15,7+0,3 мм.рт.ст. соответственно при p<0,05), измеряемое тонометром в 5,0 граммов, а также укорочение размаха эластонометрической кривой - признак нарушения ригидности соединительнотканной оболочки глазного яблока (склеры).

Рисунок 9 - Эластонометрия при близорукости и эмметропии в зависимости от наличия ВИДС

Так, если у «практически здоровых» эмметропов размах эластотонометрической кривой составил в пределах 4,4-15,6 мм рт.ст., то у лиц с клиническими признаками ВИДС - 5,2-15,4 мм рт.ст. (достоверно укорочен), а в группе «близорукость высокой степени с ВИДС» - 4,5-10,0 мм рт.ст.. У «практически здоровых» излом эластокривых при различных видах рефракции не был выявлен, а при близорукости в сочетании с ВИДС излом имел место. Обнаруженные факты свидетельствуют о снижении ригидности фиброзной оболочки глазного яблока, что и подтверждают результаты дисперсионного анализа. Так, острый характер течения ОРЗ в анамнезе с высокой температурной реакцией организма, а также затяжной характер течения ОРЗ (более 7 дней) имеют прямую взаимосвязь с повышением тонометрического ВГД (КК=0,22 при p<0,01 и КК=0,17 при p<0,05 соответственно) и являются одними из определяющих факторов в повышении тонуса глазного яблока (F=4,87 при p<0,01). Обнаружено, что ВГД является одним из определяющих факторов в усилении рефракции. Однако при исследовании истинного внутриглазного давления было установлено, что у лиц с близорукостью оно достоверно не изменяется, а при высокой степени близорукости в сочетании с ВИДС даже снижается (15,8+0,6 и 16,9+0,5 мм.рт.ст при p<0,05).

...