Комплексная оценка состояния внутренних органов при неоадъювантном и адъювантном лечении больных раком молочной железы II-III стадии с HER-2-негативным статусом

Таблица 2. Распределение больных РМЖ по стадии опухолевого процесса

Инструментальные методы на скрининговом визите в обязательном порядке включали маммографию пораженной и здоровой молочной железы и/или ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез и регионарных лимфатических узлов, УЗИ органов брюшной полости (в комплексе), почек, малого таза; рентгенографию легких, остеосцинтиграфию. У ряда пациентов была выполнена компьютерная томография органов грудной и брюшной полости.

Диагноз РМЖ на момент включения был подтвержден данными морфологического исследования. В послеоперационном периоде в обязательном порядке осуществлялся анализ операционного материала. Для установления стадии опухолевого процесса использовалась международная классификация злокачественных опухолей TNM (T - Tumor, N - Node, M - Metastasis (5 редакция)). В исследование включались только те больные, у которых удалось ретроспективно оценить HER2-статус (трансмембранный белок с рецепторными функциями, аффинный к эпидермальному фактору роста и герцептину по сохранившимся парафиновым блокам). HER2-отрицательная модель выбрана ввиду лучшего прогноза и большей выживаемости, что дает возможность у большего числа больных оценить позднюю токсичность.

Рис. 1. Схема протокола исследования

До включения в исследование всем больным проведено полноценное физикальное обследование. На каждом последующем визите оценивались витальные функции, состояние кожи и слизистой оболочки полости рта. У всех пациенток по данным лабораторных исследований оценивалось состояние кроветворной системы, функции печени и почек. У части больных оценивалось состояние слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки до начала химиотерапии, в процессе и после лечения по данным эндоскопии. Всем женщинам проводилось УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, органов малого таза. Ряду пациенток была выполнена эхокардиография (ЭХО-КГ). Все больные на момент начала исследования, находились в удовлетворительном состоянии (0-1 степень по 5-степенной системе ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения - Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG-WHO). Схемы лечения представлены на рис. 2.

Оценка побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта проводилась согласно стандартной шкале токсичности Центра клинических исследований Национального института рака Канады (Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada, CTC-NCIC) версия 2.0. Оценка побочных эффектов со стороны печени устанавливалась в соответствии с критериями Национального Ракового Института США (CTCAE, 2003). Учитывая известную сложность верификации патологии ПЖ, отсутствие маркеров панкреатоксичности в шкале CTC-NCIC и недостаточную информативность шкалы CTCAE, мы разработали критерии оценки ранней и поздней панкреатоксичности. Ранняя панкреатоксичность оценивалась по следующим критериям: 1. типичный для поражения ПЖ болевой абдоминальный синдром; 2. повышение амилазы в сочетании с липазой крови и/или повышение панкреатической амилазы в сыворотке крови более 2-х норм; 3. УЗИ признаки острых интерстициальных изменений в ПЖ (увеличение размеров в сочетании с размытостью контуров и гипоэхогенностью паренхимы ПЖ и др.). Степень повышения уровня панкреатических ферментов в крови оценивалась по стандартной шкале CTCAE.

Поздняя панкреатоксичность оценивалась по следующим критериям: 1. типичный для поражения ПЖ болевой абдоминальный синдром; 2. клинические признаки экзокринной недостаточности (диарея, метеоризм, стеаторея) в сочетании с изменениями в копрограмме; 3. усугубление течения имевшего место ранее сахарного диабета или его манифестация после завершения лечения; 4. признаки хронического панкреатита (ХП) по данным УЗИ и КТ (размытость и нечеткость контуров, гиперэхогенность паренхимы ПЖ, кальцификация, уплотнение стенок вирсунгова протока). Оценка ранних побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (острой кардиотоксичности) проводилась согласно шкале токсичности CTC-NCIC, версия 2.0 (1996). Критериями поздней кардиотоксичности являлось наличие ряда признаков, не обусловленные усугублением или появлением артериальной гипертонии и ишемическая болезнь сердца (ИБС) (Jensen B.V., 2006): нарушения ритма сердца; хроническая сердечная недостаточность (ХСН); повышение конечно диастолического объема (КДО); снижение ФВ, СИ, УИ.

Рис. 2. Схемы комбинированного / комплексного лечения

У 1643 пациенток, включенных в исследование, в установленные сроки были выполнены общие анализы крови. Снижение уровня гемоглобина ниже 110 г/л в ходе неоадъювантного лечения было зарегистрировано у 67,93% больных, начиная со 2 визита. Частота гематологической токсичности нарастала к 4 визиту до 69,45%. 1 степень токсичности по уровню гемоглобина регистрировалась достоверно чаще, чем 0 и 2 степени (p<0,05). На 5 визите достоверно уменьшилось число больных с токсичностью (p<0,05) по сравнению с 4 визитом. По всей видимости, данный эффект объясняется тем, что период между 4 и 5 курсом был дольше, чем предшествующий интервал, и у большей части больных картина крови успела восстановиться. Дальнейшее снижение токсичности к 6 визиту, видимо, связано с длительным периодом (от 7 до 11 недель) между 4 и 6 визитами, когда функция костного мозга успела частично восстановиться. Объемы интраоперационной кровопотери были минимальными, свидетельствуя о том, что низкие значения гемоглобина у 32,9% больных РМЖ к 6 курсу химиотерапии связаны с предшествующей химиотерапией. После 5 курса полихимиотерапии отмечен прирост случаев со сниженными показателями значений гемоглобина с 32,9 до 52,8% на 6 и 7 визитах, соответственно (p<0,05). К 8 визиту число больных с нормальным уровнем гемоглобина едва превышало четверть от всех случаев.

Дополнительно к плановым визитам, у 1315 (80%) больных выполнены динамические клинические анализы крови в связи с развитием токсических реакций и наличием соматической патологии. Частота токсичности по уровню гемоглобина во время этих визитов превысила 87% против 68,3% на стандартных визитах (p<0,05) (Рис. 3). Более тяжелые токсические реакции (3-4 степени), редуцировались к моменту очередного планового визита.

Рис. 3. Частота гематологической токсичности

Снижение уровня лейкоцитов крови ниже 4х10³/мм³ в ходе неоадъювантного лечения было зарегистрировано у 70,4% больных, начиная со 2 визита, и достоверно нарастало к 4 визиту до 77,9% (p<0,05). Частота регистрации токсичности достоверно нарастала от 2 к 4 визиту с 61,1 до 63,0% (1 степень), и с 9,3 до 14,9% (2 степень). После 5 курса полихимиотерапии 1 степень токсичности стала регистрироваться в 3 раза чаще, увеличилось число случаев токсических реакций 2 степени (p<0,05). К 8 визиту число больных с нормальным уровнем лейкоцитов крови едва превышало 17,5%; нарастало число случаев токсичности 2 степени (p<0,05). Увеличение частоты регистрации токсичности было достоверным - на 82,5% на 8 визите и 87,9% на 9 визите (p<0,05).Средняя частота регистрации лейкопении на визитах 2-4 и 7-9 составила 77,9%. На внеплановых визитах частота регистрации токсичности превысила 90% против 77,9% на стандартных визитах (p<0,05).

Снижение уровня нейтрофилов крови ниже 2х10³/мм³ в ходе неоадъювантного лечения было зарегистрировано в среднем у 83,0% больных. Начиная со 2 визита (75,3%) отмечено достоверное увеличение частоты нейтропении до 85% к 4 визиту (p<0,05), 1 степень токсичности по уровню нейтрофилов на всех визитах регистрировалась в 60,1-62,1%. Частота токсичности 2 степени достоверно нарастала от визита к визиту - с 13,2 до 24,9% на 2 и 4 визитах, соответственно (p<0,05). На 5 и 6 визитах степень токсичности существенно снизилась. На 6 визите отмечено минимальное за весь период наблюдения число случаев токсичности 1 и 2 степени. После 5 курса полихимиотерапии 1 степень токсичности регистрировалась в 2,3 раза чаще. Более чем в 10 раз увеличилось число случаев токсических реакций 2 степени (p<0,05), к 8 визиту частота регистрации случаев токсичности 2 степени увеличилась еще более чем в 2 раза (p<0,05). Увеличение частоты регистрации токсичности была достоверной - 91,5% на 9 визите (p<0,05). Частота регистрации нейтропении на внеплановых визитах превысила 90% против 83% на стандартных визитах (p<0,05). На неплановых визитах между курсами химиотерапии регистрировались и токсические реакции 3-4 степени (рис. 3).

Снижение уровня тромбоцитов ниже 100х10³/мм³ в ходе неоадъювантного лечения было у 24,5%, в ходе адъювантного лечения - у 27,8% (рис. 3).

Тошнота в ходе неоадъювантного лечения была зарегистрирована у 53,6% больных, начиная со 2 визита, ее частота умеренно нарастала к 4 визиту до 63,4% (рис. 4). 1 степень токсичности регистрировалась достоверно чаще, чем 2 степень (p<0,05), нарастая от 2 к 4 визиту с 51,2 до 61,3%, соответственно (p<0,05). Частота регистрации 2 степени колебалась в пределах 2,1-3,4% на визитах 2-4. На 5 визите случаев тошноты 2 степени отмечено не было. Высокая частота тошноты 1 степени, по всей видимости, связана с наличием сопутствующей патологии, влиянием наркоза, сопутствующей терапии. 6 визит характеризовался отсутствием случаев тошноты 2 степени, высокой частотой (56,7%) токсичности 1 степени. Частота регистрации 1 и 2 степени токсичности статистически достоверно нарастала от курса к курсу (p<0,05). На последнем курсе адъювантного лечения число больных с тошнотой достоверно (p<0,05) увеличивалось по сравнению с предшествующими визитами. Этот эффект, возможно, обусловлен кумулятивным эффектом химиотерапии и увеличением частоты преждевременной тошноты.

Рвота в ходе неоадъювантного лечения была зарегистрирована у 5,4% больных, начиная со 2 визита. Ее частота нарастала (p<0,05) к 4 визиту до 7,3%. На 5 визите статистически достоверно уменьшилось число больных с 1 степенью рвоты (p<0,05) по сравнению с 4 визитом, случаев 2 степени тошноты отмечено не было. На 6 визите отмечен существенный прирост ее частоты. В дальнейшем частота регистрации токсичности нарастала в большей степени, чем при неоадъювантном лечении.

Зарегистрировано 1410 дополнительных визитов, где фигурировал симптом тошноты, при этом частота регистрации тошноты была 85,6% против 61,5% на стандартных визитах (p<0,05). На 281 дополнительном визите фигурировал симптом рвоты, при этом ее частота была намного выше, чем на стандартных визитах (p<0,05) - 17,1 против 8,8% (рис.4).

Диарея 1 и 2 степени в ходе неоадъювантного лечения была зарегистрирована у 13,2% больных, начиная со 2 визита, ее частота умеренно нарастала к 4 визиту до 28,9%. На 5 и 6 визитах статистически достоверно (p<0,05) уменьшилось число больных с 1 степенью диареи (p<0,05) по сравнению с 4 визитом, случаев диареи 2 степени не было. При проведении адъювантной терапии частота регистрации токсичности существенно нарастала от курса к курсу. Число больных с диареей 1 и 2 степени было максимальным на последних визитах - 32,4 и 7,6%, соответственно. Средняя частота регистрации диареи на протяжении визитов 2-4 и 7-9 составила 26,4% преимущественно за счет 1 степени. Дополнительно к плановым визитам, зарегистрировано 602 дополнительных визита, где фигурировал симптом диареи. Таким образом, реальная частота регистрации диареи была достоверно выше - 36,6% против 26,4% (p<0,05). Кроме того, регистрировались и случаи токсические реакции 3 степени, редуцировавшиеся к моменту очередного планового визита (рис.4).

Рис. 4. Частота регистрации тошноты, рвоты, диареи

Рис. 5. Частота гастроинтестинальной токсичности: болевой абдоминальный синдром; плановые визиты

Разнообразные боли в животе в процессе проведения химиотерапевтического лечения отмечали 756 больных из 1643 (46,0%) (рис. 5). Уже в ходе 1 визита частота регистрации болей в животе увеличилась почти на 60%, особенностью визита явился факт существенного преобладания висцеральных болей над панкреатическими (почти в 7 раз; p<0,05). Частота их регистрации существенно нарастала к 4 визиту с 2,9% до 12,6% (p<0,05). От визита к визиту частота регистрации боли 1 и 2 степени нарастала в 2 раза и более (p<0,05). На 6 визите отмечено существенное снижение частоты регистрации болевого абдоминального синдрома относительно 4 визита. Достоверно чаще регистрировались «панкреатические» боли 1 степени (p<0,05). В целом, на фоне адъювантной терапии частота регистрации токсичности статистически достоверно нарастала от курса к курсу (p<0,05) с достижением максимальных за весь период наблюдения значений на 9 визите. Средняя частота регистрации болевого абдоминального синдрома на протяжении визитов 2-4 и 7-9 составила 11,4%. Дополнительно к плановым визитам, зарегистрировано 756 дополнительных визитов, частота регистрации болевого абдоминального синдрома была в 4 раза выше, чем при плановых визитах - 46% (p<0,05). Более 20% больных характеризовались «панкреатическими» болями.

Рис. 6. Болевой абдоминальный синдром: плановые и дополнительные визиты. Частота регистрации боли в зависимости от типа

В основном наблюдалась легкая степень стоматита, в большей степени после 4-го и 6-8 курсов, которые были купированы или редуцированы на 4-7 сутки. Всего явления стоматита в ходе неоадъювантного лечения были зарегистрированы у 5,6% больных, начиная со 2 визита, на 4 визите отмечено существенное (в 1,5 и 3,5 раза для 1 и 2 степени, соответственно) и достоверное (p<0,05) нарастание его частоты. Существенный прирост частоты стоматита (p<0,05) отмечен на 7 визите. На последнем курсе адъювантного лечения число больных со стоматитом 1 и 2 степени увеличивалось максимально по сравнению со всеми предшествующими визитами (p<0,05) с доминированием токсичности 1 степени. Дополнительно к плановым визитам, было 365 дополнительных визита, во время которых выявлялись признаки стоматита. Таким образом, частота регистрации стоматита была намного выше, чем при плановых визитах - 22,2% (p<0,05). Регистрировались и токсические реакции 3-4 степени, редуцировавшиеся к моменту очередного планового визита.

Отмечены отрицательные корреляционные взаимосвязи между уровнем лейкоцитов и нейтрофилов и степенью тяжести стоматита (r=-0,597 и r=-0,711; p<0,05; соответственно). Мы проследили взаимосвязь между тяжестью стоматита и болевого синдромом и диареи (r=0,645 и r=0,708; p<0,05; соответственно), в меньшей степени - тошноты и рвоты (r=0,553 и r=0,519; p<0,05; соответственно). Наибольшее число случаев развития стоматита отмечалось при сочетании сахарного диабета и возраста старше 50 лет, что выделяет данную группу больных как потенциально наиболее восприимчивую к цитотоксическому действию химиопрепаратов.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) в процессе химиотерапевтического лечения выполнялась у 493 больных (30%) (рис.7). Острые изменения гастродуоденальной слизистой выявлены у 311 больных (63,1% из числа обследованных и 18,9% из общего числа больных). Частота их более чем в 3 раза превышала регистрацию данных изменений в общей выборке, что, вероятно, обусловлено тем, что у большинства имелись показания к проведению ЭГДС.

Частота воспалительных изменений в гастродуоденальной слизистой у больных с анамнестическими данными за язвенную болезнь (ЯБ), достигала 91,2%, превышая частоту признака в общей выборке и в подгруппе обследованных (p<0,05). Полученные данные свидетельствуют о крайне высоком риске развития повреждения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ЯБ. Результаты, полученные нами в подгруппах больных, не имеющих ЯБ в анамнезе, в расчете от общего числа больных и от числа обследованных больных имели существенный разброс частот - 15,2 и 58,6%, соответственно (p<0,05), что определяет необходимость проведения профилактики развития острой гастропатии на фоне химиотерапевтического лечения, в качестве которой наиболее эффективным являлось применение ингибиторы протонной помпы (ИПП) в виде монотерапии или в комбинации с другими средствами (рис. 8).

Рис. 7. Частота токсичности по данным ЭГДС

Частота изменений на ЭГДС выросла в 3 раза от неоадъювантных курсов к адъювантным, при этом данная достоверная динамика прослеживалась при расчетах, как от общего числа больных, так и от числа обследованных в объеме ЭГДС (p<0,05). Возможно, это связано с кумулятивным эффектом цитостатиков, а также с оперативным вмешательством. Достоверная динамика отмечена и в подгруппе больных ЯБ (57,4±6,0 и 86,7±5,0, соответственно; p<0,05). В подгруппе без анамнестических указаний на ЯБ, частота токсичности по данным ЭГДС увеличилась в процессе адъювантного лечения практически в 4 раза.

Из 493 больных, обследованных в объеме ЭГДС, однократно исследование было проведено у 137. Из последних у 33 пациенток признаков повреждения слизистой гастродуоденальной зоны выявлено не было. У 31 больной были обнаружены острые эрозии желудка и/или двенадцатиперстной кишки, у 50 - картина острого гастрита, в том числе у 17 - с наличием подслизистых геморрагий, у 15 - с наличием контактной кровоточивости слизистой. Таким образом, у 59,1% однократно обследованных при ЭГДС были выявлены разнообразные явления гастроинтестинальной токсичности. Гастропротективная терапия в сроки от 2 до 3 недель была назначена всем больным, а поддерживающая - только в 37 случаях из 81 (45,7%). Во всех случаях, вне зависимости от того, назначалась какая-либо терапия или нет, контрольной ЭГДС проведено не было.

Рис. 8. Частота регистрации токсичности по данным динамической ЭГДС при использовании профилактических режимов гастропротекции

Согласно протоколу исследования явления гепатотоксичности не должны были превышать степень 2. Таким образом, суммарная частота явлений гепатотоксичности в группе пациентов, получающих подобное лечение, находится, вероятно, на более высоких уровнях, чем 26,7% в нашем исследовании. Анализ поиска маркеров поздней гепатологической токсичности свидетельствует о нерезко выраженных изменениях по результатам биохимического исследования крови, которые носят нестойкий характер. Данные исследования в отношении поздней гепатотоксичности (7,6%) могут быть несколько завышенными по сравнению с тем, что наблюдается в клинической практике, вследствие невозможности проведения дифференцированного анализа в отношении сопутствующих факторов риска отклонений биохимических маркеров крови. Кроме того, те из больных, которые регулярно посещали лечащего врача до окончания периода наблюдения, могли иметь более выраженные изменения самочувствия.

Рис. 9. Факторы риска гепатологической токсичности

Исходное повышение уровней биохимических маркеров - АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ, которое в основном было обусловлено наличием неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и сопутствующей инфекцией вирусами гепатитов В и С (рис. 9) не является неожиданным, поскольку при имеющемся фоновом течении соответствующего процесса могут быть существенно понижены компенсаторные резервы паренхимы органа. Кроме того, уменьшение интенсивности метаболизма затронутых воспалительными изменениями гепатоцитов может способствовать уменьшению клиренса химиотерапевтических средств, и увеличению их концентрации в ткани печени и сыворотке крови, что в свою очередь, может приводить к усилению их повреждающего действия. В связи с этим выявленные нами риски гепатологической токсичности могут являться сигналом к более тщательному мониторированию состояния больных в процессе проведения курсов химиотерапии. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности назначения в этих случаях препаратов т.н. «гепатопротекторного ряда», и, учитывая более высокий риск развития синдрома внутрипеченочного холестаза, средств, обладающих способностью уменьшать вязкость и улучшать реологические свойства желчи.

В нашем исследовании относительно специфичные боли для поражения ПЖ (в левом подреберье или опоясывающие с постпрандиальным усилением, иррадиацией в спину) отмечены у 388 больных из 1643 (23,6%). Уровень панкреатических ферментов анализировался у 1017 больных (61,9%), в их числе у 93,6% больных с болями в животе (708 из 756) и у 98,5% больных с более типичными болями (382 из 388). У 309 пациентов оценивался уровень панкреатических ферментов при отсутствии болевого абдоминального синдрома. Повышение уровня панкреатических ферментов (амилазы+липазы и и/или панкреатической амилазы) более чем в 2 раза отмечено у 158 больных (15,5% из числа обследованных и 9,6% из общего числа больных) (рис. 10). Чрезвычайно высокая частота панкреатической гиперферментемии по сравнению с общей выборкой (р<0,05) отмечена в подгруппе больных с фоновым ХП (41,41 и 48,81% случаев от общего числа больных с ХП и от числа обследованных из них, соответственно). У 117 больных без исходных признаков ХП регистрировалась панкреатическая гиперферментемия (7,6% от общего числа больных и 11,5% от числа обследованных), что ниже, чем в общей выборке.

У больных с наличием болевого абдоминального синдрома без фонового ХП панкреатическая гиперферментемия регистрировалась достоверно чаще, чем в общей популяции (p<0,05), еще выше была частота повышения панкреатических ферментов у больных ХП с болевым абдоминальным синдромом (p<0,05). У больных ХП со «специфичными» болями в 100% случаев регистрировалось повышение панкреатических ферментов в крови. Таким образом, наличие боли в сочетании с двукратным и более сочетанным повышением амилазы и липазы и/или повышением панкреатической амилазы является высокоспецифичным признаком поражения ПЖ в процессе химиотерапии.

Рис. 10. Частота повышения панкреатических ферментов в процессе полихимиотерапии у больных РМЖ

Бессимптомное повышение уровня панкреатических ферментов в крови у 14,2% больных также может быть расценено как лекарственный острый панкреатит (ОП), поскольку лекарственные панкреатиты в легкой форме нередко протекают субклинически (И.В.Маев и соавт., 2005). Сопоставимая частота в 15% в подгруппах, обследованных на панкреатическую гиперферментемию, и у больных с болевым абдоминальным синдромом косвенно подтверждает факт возможного лекарственного ОП с подобной частотой. С сопоставимой частотой (14,2%) регистрировалась панкреатическая гиперферментемия без каких-либо клинических проявлений ОП, что свидетельствует о том, что у части больных на фоне полихимиотерапии возможно латентное течение лекарственного ОП. У больных с более типичными симптомами частота панкреатической гиперферментемии составляла 26,5-26,9%.

Острые интерстициальные изменения в паренхиме ПЖ по данным УЗИ и компьютерной томографии в процессе проведения химиотерапевтического лечения отмечены у 12,4% из 1643 пациенток, которым они проводились (рис. 11). Частота осложненного лекарственного ОП на фоне выбранной схемы терапии колебалась в пределах 0,6-0,7%. Если учитывать в качестве диагностических признаков ОП данные лучевых методов исследования в сочетании с панкреатической гиперферментемией, ретроспективно диагноз неосложненного интерстициального панкреатита можно установить у 9,1%.

В анализируемых историях болезни диагноз лекарственный ОП фигурировал только в 4 случаях из 149 (2,7%), 3 из которых были осложненными; в 26 случаях имелся диагноз «реактивный панкреатит» (17,5%), в 6 - имелись признаки деструкции паренхимы ПЖ (парапанкреатический выпот, образование псевдокист). В 25% случаев в схему терапии вводились ИПП, полиферментные препараты, антипротеазы, спазмолитики, прокинетики, октреотид. В остальных 55% случаев выявленные изменения не привели к изменениям тактики ведения больных.

Ни в одном из случаев выявленные изменения со стороны ПЖ не привели к существенному изменению протокола химиотерапии. Причинами соблюдения схемы химиотерапии, несмотря на явления панкреатоксичности могут являться: быстрая обратная динамика отечно-интерстициальных изменений в ПЖ за период между курсами химиотерапии, преобладание легких форм, токсической этиологией ОП, как правило, наиболее быстро разрешающейся после элиминации провоцирующего фактора. Так почти половина случаев ретроспективно установленного острого панкреатита - 64 случая (43%) характеризовалась латентным и легким течением.

Корреляционный анализ продемонстрировал наличие обратных корреляционных связей между числом нейтрофилов, лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови и значениями панкреатической амилазы крови (r=-0,75; r=-0,71; r=-0,63; r=-0,54, соответственно, р<0,05 для всех). Выявлено наличие прямых корреляционных связей между плазменными концентрациями общего билирубина, АСТ и АЛТ и уровнем панкреатической амилазы в сыворотке крови (r=0,62; r=0,69; r=0,72, соответственно, р<0,05 для всех).

Рисунок 11. Частота выявления острых интерстициальных изменений паренхимы поджелудочной железы

Клинические признаки экзокринной панкреатической недостаточности регистрировались у 393 больных из 1144 (34,4%). Копрологическое исследование за весь период наблюдения было назначено только 206 больным из 1144 (18%), при этом у 174 из них (15,2% от общего числа и 84,5% от числа обследованных) регистрировалось наличие нейтрального жира в стуле. Среди 174 больных с доказанной панкреатической недостаточностью менее, чем в половине случаев (43,1%) регистрировались «панкреатические» боли в животе при проведении химиотерапии. С несколько большей частотой в этой группе были отмечены УЗИ признаки ОП и панкреатическая гиперферментемия (49,4% и 52,9%, соответственно). Таким образом, развитие экзокринной панкреатической недостаточности отмечено, по крайней мере, у 15% больных, перенесших полный курс химиотерапии РМЖ. У половины из них не отмечалось явной картины ОП в процессе химиотерапевтического лечения. Данные результаты имеют весьма относительный характер. У части из этих пациентов имелись диффузные изменения в печени, обусловленные гепатотоксичностью химиотерапии, регулярным приемом алкоголя (у 3 больных), наличием хронической инфекции HCV и HBV, что могло повлиять на результаты копрологического исследования. У 24 больных (2,1%) отмечено развитие сахарного диабета, при этом у 20 (83,3%) из них регистрировалась стеаторея, у 18 (75%) - картина ОП при проведении химиотерапии. При этом у 22 из них (91,7%) сахарный диабет был установлен в течение первого года наблюдения.

Ультразвуковые и/или томографические признаки ХП отмечены у 236 больных (20,6%), при этом у них в 80,1% случаев при проведении химиотерапии регистрировались УЗИ признаки ОП. Сочетание признаков ХП с наличием рецидивирующего болевого абдоминального синдрома и/или признаками панкреатической недостаточности были отмечены во всех 236 случаях. Несмотря на убедительность клинико-инструментальных данных диагноз ХП был установлен только у 18,6% больных.

Таким образом, все случаи диагностированного ХП в течение периода от 6 месяцев до 5 лет характеризовались наличием клинических проявлений заболевания разной выраженности. По всей видимости, только половина случаев ХП после химиотерапии может быть обусловлена перенесенным ранее ОП. Ранняя панкреатоксичность в виде лекарственного ОП более чем в половине случаев не повлекла за собой какой-либо реакции лечащих врачей. ХП был вынесен в клинический диагноз только в 18,6% случаев, лечение было назначено 16,5% больным.

В соответствии с классификацией некоронарогенныых заболеваний миокарда, разработанной Н.Р. Палевым и М.А. Гуревичем (1997; 1998), кардиотоксичность при полихимиотерапии РМЖ можно, на первый взгляд, отнести только к токсической миокардиодистрофии. В то же время, анализ ассоциации риска развития и глубины кардиотоксичности позволяет предположить также анемический, дисвегетативный, дисметаболический генез данного нежелательного явления. Отмечена отчетливая ассоциация риска и степени острой кардиотоксичности в целом и ее отдельных проявлений и кумулятивной дозы. К визиту 9 частота кардиотоксичности, по сравнению с визитом 2, увеличилась на 20,1% (р<0,05), частота регистрации кардиотоксичности 2 степени за этот период увеличилась в значительно большей степени - на 70,9% (р<0,05). Таким образом острая кардиотоксичность является вторичной, в основном, в отношении полихимиотерапии, а не РМЖ.

Мы выявили тесную ассоциацию частоты и глубины с гематологической токсичностью в целом (r=0,767 и r=0,715; р<0,05, соответственно), различными ее проявлениями: с анемией (r=0,798 и r=0,728; р<0,05, соответственно); лейкоцитопенией (r=0,777 и 0,704; р<0,05, соответственно); нейтропенией (r=0,756 и r=0,698; р<0,05, соответственно); тромбоцитопенией (r=0,549 и r=0,538; р<0,05, соответственно). Мы отметили тесную ассоциацию риска и глубины кардиотоксичности с развитием и глубиной гепатотоксичности (r=0,715 и r=0,676; р<0,05, соответственно). Корреляционная связь была выявлена с такими маркерами гепатотоксичности, как уровень ЩФ (r=0,702 и r=0,678; р<0,05, соответственно); АЛТ (r=0,654 и r=0,614; р<0,05, соответственно); ГГТ (r=0, 723 и r=0,691; р<0,05, соответственно). Ассоциация была зарегистрирована с наличием и глубиной гастроинтестинальной токсичности (r=0, 612 и r=0,602; р<0,05, соответственно). Выявлена ассоциация выраженности и частоты острой кардиотоксичности и степени болевого абдоминального синдрома (r=0,645 и 0,616; р<0,05), тошноты и рвоты (r=0,618 и 0,623; p<0,05), диарейного синдрома (r=0,592 и 0,579; p<0,05). Все случаи острой язвы ассоциировались с наличием острой кардиотоксичности. Среди пациенток с гастроинтестинальной токсичностью и острыми эрозиями и язвами желудка острая кардиотоксичность выявлялась у 72,7% против 33,4% случаев среди лиц с гастроинтестинальной токсичностью без эрозивно-язвенных поражений (р<0,05). В группе с диареей и воспалительными изменениями слизистой толстого кишечника острая кардиотоксичность выявлялась в 48,0%, а при их отсутствии - в 19,5% случаев (р<0,05).