Корреляционная связь риска и глубины острой кардиотоксичности с выраженностью анемического синдрома и уровнем гликозилированного гемоглобина до начала полихимиотерапии (r=0,617; р<0,05) и во время полихимиотерпии (r=0,673; р<0,05) позволяют сделать вывод о значительной роли нарушения снабжения тканей кислородом и, в частности миокарда, в патогенезе кардиотоксичности. На возможную связь поражения миокарда и анемии указывал Von Hoff D.D (1979). Связь кардиотоксичности и сахарного диабета также описана в ряде работ (Сычева Е.А. 2003; Гершанович М.Л., 2004). В нашем исследовании фактором риска развития кардиотоксичности было наличие у больных сахарного диабета II типа, что, видимо, объясняется тем, что сахарный диабет у значительного числа больных закономерно сочетался с кардиальной патологией. Так из 112 женщин с нарушением углеводного обмена у 73 (65,2%) развитие сахарного диабета предшествовало установлению диагноза ИБС.

С поражением миокарда и вегетативной дисфункцией связана электрическая нестабильность миокарда у пациенток с кардиотоксичностью, проявляющаяся суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолией, нарушениями проводимости, синусовой тахикардией. Данные нарушения имеют отчетливую связь с кумулятивной дозой химиотерапевтических препаратов. Частота регистрации синусовой тахикардии от визита 2 к визиту 9 увеличилась на 31,3% (р<0,05), прирост частоты синусовой тахикардии, соответствующей кардиотоксичности 2 степени, составляла 66% (р<0,05). Для экстрасистолии прирост составлял 28,0 и 67,8%, соответственно, нарушений функции проводимости - 27,9 и 67,7%, соответственно.

Высокая частота гиперкинетического синдрома гемодинамики, связанная с преобладанием симпатикотонии, выявленная у больных с острой кардиотоксичностью, демонстрирует возможность перегрузки сердца за счет высокого сердечного выброса (Казюлин А.Н., 2000). Поскольку кривая давление-объем имеет экспоненциальный характер, при увеличении преднагрузки связь давление-объем сместится вдоль кривой вправо, т.е. к более крутой ее порции и при увеличении растяжения ЛЖ он становится менее податливым (Овчинников А.Г., 2000). Тенденция к снижению величины ФВ, описанная в ряде исследований (Malhotra V., 2004; Magnй N., 2005; Kelly H., 2006) выявлялась и в нашем исследовании. Степень снижения коррелировала как с кумулятивной дозой, так и с уровнем маркеров гемато-, гастроинтестинальной токсичности и гепатотоксичности, определяя связь данного изменения гемодинамики и с влиянием полихимиотерапии. Но наиболее последовательным маркером острой кардиотоксичности являлось развитие диастолической дисфункции со снижением коэффициента Ve/Va.

Полученные факторы позволяют включить в маркеры острой кардиотоксичности наличие кардиалгии, изменений конечной части желудочкового комплекса и синусовую тахикардию, суправентрикулярную и желудочковую экстрасистолию и различные нарушения проводимости, повышение артериального давления, снижение ФВ, увеличение КДОИ и СИ, развитие диастолической дисфункции, повышение давления в легочной артерии. Данные проявления нежелательных побочных эффектов ассоциируют с наличием исходной кардиальной патологии, сахарным диабетом, кумулятивной дозой, возрастом, глубиной гемато-, гепато- и гастроинтестинальной токсичности. Частота ранней кардиотоксичности у больных с наиболее значимыми факторами риска представлена на рис. 12.

В первые три года наблюдения отмечено выраженное (р<0,05) снижение частоты кардиалгии, экстрасистолии и регистрации диффузных изменений миокарда у больных перенесших острую кардиотоксичность с достоверным (р<0,05) увеличением представленности данных маркеров поздней кардиотоксичности к 4-5 году. Частота кардиалгии к 5 году наблюдения по сравнению с 3 годом увеличилась в 2,2 раза, частота выявления диффузных изменений миокарда - в 1,53 раза, экстрасистолии - в 2,4 раза. У больных, не перенесших острую кардиотоксичность, отмечено появление данных маркеров со 2 года наблюдения с постепенным увеличение частоты их регистрации к 5 году в 1,79; 1,4 и 4,3 раза. Сохранялось достоверное (р<0,05) преобладание встречаемости данных маркеров у больных, перенесших острую кардиотоксичность (в 2,5; 1,95 и 1,41 раза, соответственно). К 5 году данные маркеры встречались у 34,6% больных РМЖ, перенесших курс полихимиотерапии.

В то же время ХСН начала регистрироваться у пациенток со 2 года, с постепенным увеличением частоты ее регистрации. Также как и в отношении других маркеров поздней кардиотоксичности, начиная со 2 года, ХСН достоверно (р<0,05) чаще регистрировалась у пациенток, перенесших острую кардиотоксичность. К 5 году наблюдения ХСН I функционального класса (по NYHA (Нью-Йоркская кардиологогическая ассоциация)) выявлялась у 25,5% из всех больных с сердечной недостаточностью (у перенесших острую кардиотоксичность она выявлялась в 44,6% случаев, у не перенесших она регистрировалась в 65% случаев). ХСН II функционального класса определялась в 17,0 и 14,9% случаев, соответственно. ХСН III функционального класса была только у лиц, перенесших острую кардиотоксичность - в 14,9% случаев от общего числа лиц с сердечной недостаточностью. В целом к 5 году она регистрировалась у 7,7% пациенток, пришедших на итоговый визит. Соответственно, частота поздней токсичности составляет 34,6% по клинико-электрокардиографическим данным.

Рисунок 12. Частота общей ранней кардиотоксичности у больных с наиболее значимыми факторами риска (критерии CTC-NCTC, версия 2,0)

ЭХО-КГ проводилась у лиц с исходной кардиальной патологией в рамках программы амбулаторного наблюдения, а также у пациенток, перенесших острую кардиотоксичность полихимиотерапии РМЖ с сохранением кардиалгии и диффузных изменений миокарда, без исходной кардиальной патологией, но перенесших острую кардиотоксичность, а также у пациенток имевших или не имевших острую кардиотоксичность при появлении кардиалгии и/или диффузных изменений миокарда

Ремодуляция левого желудочка с усугублением изменений уровней КДОИ и ФВ у пациенток начинается со 2 года. В то же время следует отметить, что величина коэффициента Ve/Va последовательно снижалась с 1 года наблюдения. Данный эффект позволяет расценивать изменения коэффициента как ранний маркер поздней кардиотоксичности, превышающий по своей информативности снижение уровня ФВ. Так, снижение коэффициента Ve/Va отмечалось у 100% больных перенесших острую кардиотоксичность со 2 года наблюдения, и у больных с, не перенесших данный нежелательный эффект - с 4 года. Снижение уровня ФВ выявлялось у 100% пациенток, перенесших острую кардиотоксичность, только к 5 году, в то время как среди пациенток, не перенесших ее даже к 5 году, снижение уровня ФВ определялось только в 66,7% случаев. Полученный эффект позволил нам расценить эти изменения как проявления поздней кардиотоксичности у лиц с наличием исходной кардиальной патологии и у пациенток без исходной кардиальной патологии, перенесших или не перенесших острую кардиотоксичность, характеризующихся сохранением или появлением кардиалгии и диффузных изменений миокарда (рис. 13).

Можно сделать вывод, что частота поздней токсичности составляет 100% по данным ЭХО-КГ у лиц с факторами риска и маркерами кардиотоксичности; у значительной части пациенток, перенесших полихимиотерапию по поводу РМЖ, поздняя кардиотоксичность протекает асимптомно и не распознается при плановых осмотрах. Предикторами риска поздней кардиотоксичности являются перенесение острой кардиотоксичности, наличие исходной кардиальной патологии, пожилой возраст, перенесение острой гастроинтестинальной токсичности и гепатотоксичности полихимиотерапии РМЖ. Наиболее ранним эхокардиографическим предиктором поздней кардиотоксичности является снижение коэффициента Ve/Va.

 а

б

Рисунок 13. Оценка поздней кардиотоксичности: динамика ФВ (а) и Ve/Va (б) в зависимости от наличия острой кардиотоксичности (ОКТ) в процессе полихимиотерапии.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что даже в отсутствии выраженной токсичности полихимиотерапии РМЖ, позволившей провести полный курс полихимиотерапии по протоколу, отмечается токсическое поражение значительного числа органов-мишеней. Наиболее часто на фоне полихимиотерапии таксанами и доксорубицином манифестируют острые проявления гематологической, гастроинтестинальной токсичности, кардио-, панкреа- и гепатотоксичности. Проявлениями поздней токсичности являются кардио-, панкреа- и гепатотоксичность. У значительной части больных данные нежелательные побочные эффекты не диагностируются и/или не корригируются, что оказывает существенное влияние на прогноз заболевания. Тщательный анализ предикторов и маркеров острой и поздней токсичности полихимиотерапии РМЖ позволит своевременно назначать профилактическую и корригирующую терапию, улучшающую переносимость лечения РМЖ, общий прогноз заболевания. В соответствии с этим мы предлагаем алгоритм ведения данных больных (рис. 14, таблица 5).

Рис. 14. Алгоритм прогнозирования и скрининга токсичности полихимиотерапии РМЖ

Размещено на http://www.allbest.ru/

Таблица 4. Алгоритм ведения больных РМЖ с наличием токсичности полихимиотерапии таксанами и доксорубицином

* при 1 и более степени тяжести общего состояния больного по 5-степенной системе ВОЗ (ECOG-WHO) при наличии кровотечения или высоком риске его рецидива или развития.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Выводы

1. Общая частота регистрации гематологической токсичности по уровню гемоглобина составляет 68,3% во время плановых визитов и 87% на внеплановых визитах; по уровню лейкоцитов - 77,9% во время плановых визитов и 97,3% на внеплановых визитах; по уровню нейтрофилов - 83,0% на плановых визитах и 81,1% на внеплановых визитах; по уровню тромбоцитов - 27,8% на плановых визитах и 26,4% - на внеплановых визитах.

2. Регистрация гастроинтестинальной токсичности по наличию тошноты составляет 61,5% во время плановых визитов и 85,6% на внеплановых визитах; по наличию рвоты - 8,7% во время плановых визитов и 17,1% на внеплановых визитах; по наличию болевого абдоминального синдрома - 11,4% на плановых визитах и 46,0% на внеплановых визитах; по наличию диареи 26,4% на плановых визитах и 36,6% - на внеплановых визитах; по наличию стоматита - 7,8% на плановых визитах и 22,2% - на внеплановых визитах; острые изменения гастродуоденальной слизистой по данным ЭГДС были отмечены у 63,1% из числа обследованных и 18,9% из общего числа больных. Предиктором острой гастроинтестинальной токсичности является предшествующая патология органов пищеварения и нарастание кумулятивной дозы цитостатиков.

3. Общая частота гепатотоксичности при применении полихимиотерапии таксанами и доксорубицином в ходе неоадъювантного и адъювантного лечения составляет 30%, при этом большая часть явлений гепатотоксичности соответствует степени 1; частота явлений поздней гепатотоксичности, оцениваемая на основании возникновения нежелательных побочных действий в ходе периода наблюдения является невысокой, составляет в целом 7,6% по данным биохимических исследований крови.

4. Риск возникновения гепатотоксичности при применении полихимиотерапии таксанами в сочетании с доксорубицином не зависит от возраста и массы тела пациенток, страдающих РМЖ; риск развития гепатотоксичности зависит от наличия исходной патологии печени: стеатогепатит, хронические инфекции вирусами гепатитов В и С.

5. Общая частота острой панкреатоксичности по уровню относительно специфичных болей отмечена у 23,6% больных; по частоте панкреатической гиперферментемии - 9,6% от общего числа пациенток, 15,5% от общего числа обследованных, 12,4% по данным лучевых методов исследования. При учете в качестве диагностических признаков ОП данных лучевых методов исследования в сочетании с панкреатической гиперферментемией, ретроспективно диагноз неосложненного интерстициального панкреатита можно установить у 9,1% пациенток. Предикторами острой панкреатоксичности являются наличие исходного ХП, наличие острой гематологической токсичности и гепатотоксичности.

6. Частота развития ХП в течение периода от 6 месяцев до 5 лет после проведения курса полихимиотерапии достигает 20,6%. Все случаи диагностированного ХП в течение периода от 6 месяцев до 5 лет характеризовались наличием клинических проявлений заболевания разной выраженности. По всей видимости, только половина случаев ХП после химиотерапии может быть обусловлена перенесенным ранее ОП.

7. Общая частота острой кардиотоксичности составляет 39,3% во время плановых визитов и 75,2% во время внеплановых визитов. Предикторами острой кардиотоксичности являются: наличие исходной кардиальной патологии, сахарный диабет, высокая кумулятивная доза цитостатиков, пожилой возраст, гематологическая токсичность, гепатотоксичность и гастроинтестинальная токсичность. Маркерами острой кардиотоксичности являются: кардиалгия, изменения конечной части желудочкового комплекса, синусовая тахикардия, экстрасистолия, нарушения проводимости, повышение артериального давления, снижение ФВ, увеличение КДОИ и СИ, развитие диастолической дисфункции, повышение давления в легочной артерии.

8. Частота поздней кардиотоксичности составляет 34,6% по клинико-электрокардиографическим данным и 100% по данным эхокардиографического обследования лиц с факторами риска и маркерами кардиотоксичности. Предикторами риска поздней кардиотоксичности являются перенесение острой кардиотоксичности, наличие исходной кардиальной патологии, пожилой возраст, перенесение острой гастроинтестинальной токсичности и гепатотоксичности полихимиотерапии РМЖ. Наиболее ранним эхокардиографическим предиктором поздней кардиотоксичности является снижение коэффициента Ve/Va, наряду с этим к ним относятся кардиалгия, диффузные изменения миокарда, экстрасистолия, развитие ХСН, увеличение КДОИ, снижение ФВ и СИ.

9. На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что даже в отсутствии выраженной токсичности полихимиотерапии РМЖ, позволившей провести полный курс полихимиотерапии по протоколу, отмечается токсическое поражение значительного числа тканей и органов- мишеней. Наиболее часто на фоне полихимиотерапии таксанами и доксорубицином манифестируют острые проявления гематологической, гастроинтестинальной токсичности, кардио-, панкреа- и гепатотоксичности. Проявлениями поздней токсичности являются кардиотоксичность, панкреатоксичность и гепатотоксичность. У значительной части больных данные нежелательные побочные эффекты не диагностируются и/или не корригируются, что оказывает существенное влияние на прогноз заболевания. Тщательный анализ предикторов и маркеров острой и поздней токсичности полихимиотерапии РМЖ позволит своевременно назначать профилактическую и корригирующую терапию, улучшающую переносимость лечения РМЖ, общий прогноз заболевания.

Практические рекомендации

1. С целью отработки профилактических мероприятий в отношении развития токсических реакций для обеспечения завершения полного курса полихимиотерапии РМЖ таксанами и доксорубицином необходим прицельный сбор анамнеза для выявления предикторов токсического поражения тканей и органов-мишеней. Гематологическую токсичность следует рассматривать как предиктор для других видов токсичности.

2. Имеется отчетливая зависимость наличия и степени гематологической токсичности и кумулятивной дозы таксанов и доксорубицина. Наиболее последовательными маркерами гематологической токсичности являются анемия по уровню гемоглобина, миелосупрессия. Для более раннего обнаружения гематологической токсичности целесообразно проведение анализов крови не только перед очередным курсом химиотерапии, но и между курсами.

3. Частота и выраженность гастроинтестинальной токсичности диктуют необходимость большего контроля, чем принято в проколах ведения больных, за болевым абдоминальным синдромом, тошнотой, рвотой, характером болевого абдоминального синдрома, стоматита, диареи у больных, получающих полихимиотерапию таксанами и доксорубицином. Все больные с наличием болевого абдоминального синдрома, диспепсическими жалобами, наличием в анамнезе заболеваний органов пищеварения требуют динамического проведения эндоскопических исследований.

4. Риск развития острой и хронической гепатотоксичности при полихимиотерапии таксанами и доксорубицином зависит от возраста и массы тела пациенток, от наличия исходной патологии печени: стеатогепатит, хронические инфекции вирусами гепатитов В и С.

5. Частота и тяжесть гепатотоксичности диктуют необходимость большего контроля, чем принято в стандартных проколах ведения больных, за функциональными биохимическими пробами печени. Все больные с наличием факторов риска гепатотоксичности и изменением печеночных проб в процессе полихимиотерапии требуют динамического проведения УЗИ печени и биохимических маркеров печеночных синдромов.

6. Наличие исходного ХП, острой гематологической токсичности и гепатотоксичности являются факторами риска острой панкреатоксичности, которую можно рассматривать как проявления ОП. Наличие боли в сочетании с двукратным и более сочетанным повышением амилазы и липазы и/или повышением панкреатической амилазы является высокоспецифичным признаком поражения ПЖ в процессе химиотерапии. УЗИ и компьютерная томография органов брюшной полости (с обязательным осмотром ПЖ и парапанкреатической зоны) в динамике необходимо ввести в протокол обязательного исследования у больных с факторами риска ОП, относительно специфичным болевым абдоминальным синдромом, панкреатической гиперферментемией.

7. Наличие острой панкреатоксичности является фактором риска поздней панкреатоксичности. С целью раннего и полного выявления случаев хронической панкреатоксичности необходимо включить в протокол наблюдения за больными, получавшими терапию таксанами и доксорубицином, перенесших острую панкреатоксичность, имеющих клинические признаки внешнесекреторной недостаточности ПЖ, специфический болевой абдоминальный синдром УЗИ и компьютерную томографию органов брюшной полости, исследование уровня панкреатических ферментов в сыворотке, исследование маркеров экскреторной недостаточности.

8. Наличие исходной кардиальной патологии, сахарного диабета, пожилой возраст, гематологическая токсичность, гепатотоксичность и гастроинтестинальная токсичность, высокая кумулятивная доза являются факторами риска развития острой кардиотоксичности. Маркеры острой кардиотоксичности включают наличие кардиалгии, изменений конечной части желудочкового комплекса, синусовую тахикардию, суправентрикулярную и желудочковую экстрасистолию, нарушения проводимости, повышение артериального давления, снижение ФВ, увеличение КДОИ и СИ, развитие диастолической дисфункции, повышение давления в легочной артерии. Данные больные нуждаются в мониторировании жалоб, ЭКГ, артериального давления, проведения динамической ЭХО-КГ с исследованием центральной гемодинамики и диастолической функции левого желудочка.

9. Острая кардио-, гепато- и гастроинтестинальная токсичность полихимиотерапии РМЖ, исходная кардиальная патология, пожилой возраст, являются факторами риска развития поздней кардиотоксичности. Наиболее ранним и последовательным эхокардиографическим признаком поздней кардиотоксичности является снижение коэффициента Ve/Va. Для установления наличия данного поражения миокарда необходимо мониторирование динамики кардиалгии, диффузных изменений миокарда и экстрасистолии по данным ЭКГ, признаков ХСН, увеличения КДОИ, снижения ФВ и СИ.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Королева И.А. Способ лечения распространенных форм злокачественных опухолей. Карев И.Д. Патент Российской федерации на изобретение №2077348 от 20 апр. 1997 г. с приоритетом от 26 июля 1995 г.

2. Koroleva I. Preliminary data of a phase II randomized trial of taxotere (TXT) and doxorubicin (DOX) given simultaneously or sequentially as 1st line chemotherapy (CT) for metastatic breast cancer (MBC) (Предварительные данные фазы II рандомизированного исследования эффекта таксотера (TXT) и доксорубицина (DOX), назначаемых одновременно или последовательно в качестве 1-ой линии химиотерапии (CT) метастатического рака молочной железы)// Koroleva I., Wojtukiewicz M., Zaluski J. et al. - The European Cancer Conference (Vienna, 12-16 September 1999). - Poster 1272. - P.317.

3. Koroleva I. Results of a phase II randomized trial of taxotere (txt) and doxorubicin (dox) given simultaneously or sequentially as 1st line chemotherapy (ct) for metastatic breast cancer (MBC) Результаты фазы II рандомизированного исследования таксотера (txt) и доксорубицина (dox), назначаемых одновременно или последовательно в качестве 1-ой линии химиотерапии (сt) метастатического рака молочной железы (MBC).// Koroleva I., Zaluski J., Wojtukiewicz M. et al. - 10th International Congress on Anti-cancer Treatment (Paris, Jan 31st - Feb 3rd 2000). - Poster PO45. - P.152.

4. Koroleva I.Preliminary Results of a Phase II Randomized Trial of Taxotere (T) and Doxorubicin (A) Given in Combination or Sequentially as Fist line chemotherapy (CT) for Metastatic Breast Cancer (MBC) (Предварительные результаты Фазы II рандомизированного исследования эффекта Таксотера (t) и Доксорубицина (А), назначаемых в комбинации или последовательно в качестве первой линии химиотерапии (CT) метастатического рака молочной железы (MBC).// Koroleva I., Wojtukiewicz M., Zaluski J. et al. - 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (San Francisco, California, 12-15 May 2001). - Poster 117. - P.30a.

5. Королева И.А. Эффективность комбинации доцетаксела с доксорубицином при лечении больных диссеминированным раком молочной железы.// Королева И.А., Петров А.Б., Болквадзе Г.Т., Матросова М.П., Овчинникова Е.Г., Шульпина Л.И. - Материалы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и Лекарство» (2-6 апреля 2001 г., Москва) - С.308.

6. Королева И.А. Общая слабость у больных раком молочной железы во время проведения адьювантной химиотерапии.// Материалы докладов IХ Российского национального конгресса «Человек и Лекарство» (8-12 апреля 2002 г., Москва) - С.227.

7. Королева И.А. Комбинация навельбина и доксорубицина в химиотерапии первой линии распространенного рака молочной железы.// Возный Э.К., Поддубная И.В., Королева И.А., Константинова М.М., Копп М.В., Добровольская Н.Ю., Баранникова Т.В., Беленогов А.В. - Русский медицинский журнал. - Том 10, № 24. - 2002. -С.1126-1132.

8. Koroleva I.A. Fatigue and quality of life (QoL) impairment in advanced cancer (Повышение утомляемости и ухудшение качества жизни (QoL) при распространенном раке)// Ionova T.I., Novik A.A., Koroleva I. et al. - J. Clinic. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P.780.

9. Koroleva I. Symptom interference with quality of life (QOL) in advanced cancer (Ассоциация симптомов с качеством жизни при распространенном раке)// Fedorenko D., Novik A., Koroleva I. et al. - Ann. Oncol. - 2005. - Vol. 16. - P. 305.

10. Королева И.А. Оценка кардиотоксичности химиотерапии у больных раком молочной железы.// Королева И.А., Копп М.В., Козлов С.В., Девяткина А.В. - «Дни Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина в Самарской области (материалы 2-ой конференции)» Самара, - 2006. - С. 98-100.

11. Королева И.А. Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия солидных злокачественных опухолей.// Копп М.В., Королева И.А. - Информационное письмо. - Самара, - 2006. - 45 с.

12. Королева И.А. Неоадъювантная и адъювантная лекарственная терапия рака молочной железы и женских половых органов.// Копп М.В., Королева И.А. - Информационное письмо. - Самара, - 2006. - 21 с.

13. Королева И.А. Кардиотоксичность антрациклинов как лимитирующий фактор проведения первой линии химиотерапии диссеминированного рака молочной железы.// Королева И.А., Копп М.В., Девяткина А.В. - «Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи (мат. Российской научно-практической конференции с международным участием 4-5 июля 2006 года)» - Барнаул, - 2006. - С. 83-84.

14.Королева И.А. Оценка кардиотоксичносим антрациклин-содержащей химиотерапии у больных раком молочной железы.// Королева И.А., Копп М.В., Веревкина Ю.В. - III Российская научно-практическая онкологическая конференция «Модниковские чтения» (мат. конф.) - Ульяновск, - 2006. - С. 81-82.

15.Королева И.А. Частота гепатотоксичности при проведении противоопухолевой химиотерапии по поводу рака молочной железы.// Казюлин А.Н., Козлов С.В., Королева И.А., Кучерявый Ю.А. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - № 1. - С. 64.

16. Королева И.А. Факторы риска гепатотоксичности при проведении противоопухолевой химиотерапии по поводу рака молочной железы.// Королева И.А., Казюлин А.Н., Козлов С.В., Кучерявый Ю.А. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - № 1. - С. 66.

17. Королева И.А. Частота поражения желудочно-кишечного тракта при проведении противоопухолевой химиотерапии рака молочной железы.// Казюлин А.Н., Козлов С.В., Королева И.А., Кучерявый Ю.А. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - №5. - С. 173.

18. Королева И.А. Факторы риска поражения желудочно-кишечного тракта при проведении противоопухолевой химиотерапии рака молочной железы.// Королева И.А., Казюлин А.Н., Козлов С.В., Кучерявый Ю.А. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - № 5. - С. 174.

19. Королева И.А. Факторы риска и частота токсического поражения желудочно-кишечного тракта при проведении противоопухолевой химиотерапии рака молочной железы.// Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А., Королева И.А., Козлов С.В., Гайдамако Е.В. - Новости медицины и фармации (Украина). - 2007. - № 226. - С. 1-7.

20. Королева И.А Панкреатоксичность при проведении неоадъювантной и адъювантной химиотерапии HER-негативного рака молочной железы.// Казюлин А.Н., Бяхов М.Ю., Королева И.А., Козлов С.В., Кучерявый Ю.А. - Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2007. - № 6. - С. 38-41.

21. Королева И.А. Применение препарата «Эменд» (Апрепитант) в комплексной антиэметической терапии.// Копп М.В., Королева И.А., Веревкина Ю.В., Лебедева Л.М., Девяткина А.В. - Дни Российского онкологического научного центра в Самарской области (мат. конф.). - Самара, 2007. - С. 92-94.

22. Королева И.А. Ранняя и поздняя панкреатоксичность при неоадъювантной и адъювантной химиотерапии Her-негативного рака молочной железы: ретроспективное мультицентровое исследование.// Казюлин А.Н., Бяхов М.Ю., Королева И.А., Козлов С.В., Кучерявый Ю.А. - Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - № 1. - С.11-16.

23. Королева И.А. Антиэметическая терапия препаратом «Эменд» (Апрепитант).// Копп М.В., Королева И.А., Веревкина Ю.В., Лебедева Л.М., Девяткина А.В., Липаева Е.М., Нижегородцева А.А. - Дни Российского онкологического научного центра в Самарской области (мат. конф.). - Самара, 2008. - С. 64-65.

24. Королева И.А. Суточное мониторирование ЭКГ в диагностике кардиотоксического влияния адъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы.// Родионова В.А., Королева И.А., Никитина Т.В., Липатова Е.М., Денисова А.С. - Дни Российского онкологического научного центра в Самарской области (мат. конф.). - Самара, 2008. - С.118-119.

25. Королева И.А. Поражения желудочно-кишечного тракта как осложнение химиотерапии у онкологических больных.// Казюлин А.Н., Королева И.А., Кучерявый Ю.А. - Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения (Мат. VIII Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конф. с международным участием и Красноярской краевой гастроэнтерологической конф.). - Красноярск, 2008. - С.404-412.

26. Королева И.А. Назначение своевременной адекватной терапии уменьшает частоту поздней панкреатоксичности полихимиотерапии.// Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А., Королева И.А. - Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2008. - №2-3. - 161.

27. Королева И.А. Частота гепатотоксичности при проведении противоопухолевой химиотерапии рака молочной железы.// Казюлин А.Н., Козлов С.В., Королева И.А. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - № 1. - С.73.

28. Королева И.А. Ассоциация гастроинтестинальной токсичности и кардиотоксичности у женщин, перенесших противоопухолевое лечение рака молочной железы.// Казюлин А.Н., Вельшер Л.З., Королева И.А., Кучерявый Ю.А. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - №5. - С.188.

29. Королева И.А. Гастроинтестинальная токсичность как фактор риска кардиотоксичности у женщин, перенесших химиотерапию рака молочной железы.// Королева И.А., Казюлин А.Н., Вельшер Л.З., Кучерявый Ю.А. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - №5. - С.188.

30.Королева И.А. Гепатотоксичность при проведении противоопухолевой лекарственной терапии рака молочной железы.// Вельшер Л.З., Маев И.В., Гайдамака Е.В., Казюлин А.Н., Бяхов М.Ю., Королева И.А., Коробкова Л.Н., Генс Г.П. Паллиативная медицина и реабилитация. -2008г. -№3. -С. 46-51.

31.Koroleva I. Pancreatic toxicity in patients with breast cancer during and after taxan-anthracycline-based neoadjuvant and adjuvant chemotherapy (Панкреатоксичность у пациентов с раком молочной железы во время и после неоадъювантной и адъювантной химиотерапии таксанами и доксорубицином).// Koroleva I., Kasulin A., Kucheryavyy J., Byahov M. - 20th International Congress On Anti-Cancer Treatment (Raris, 3 - 6 February 2009). - Poster AB206. - P.319.

32. oroleva I. Pancreatik toxicity during and after neoadjuvant and adjuvant chemotherapy in patients with breast cancer (Панкреатотоксичность во время и после неоадъювантной и адъювантной химиотерапии пациентов с раком молочной железы) Kazulin A., Koroleva I., Kucheryavyy J., Byahov M. - Pancreatology. - 2009. № 9. - 41 st European Pancreatic Club (EPC) Meeting (Julay 1 - 4, 2009, Szeged, Hungary). Poster P - 168.

33.Королева И.А. Факторы риска острой и поздней кардиотоксичности противоопухолевой терапии рака молочной железы по данным 5-летних наблюдений.// Королева И.А., Казюлин А.Н., Вельшер Л.З., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. - Паллиативная медицина и реабилитация. -2010г. -№1. -С. 34-39.

34. Королева И.А. Кардиотоксичность при проведении химиотерапии онкологических заболеваний.// Казюлин А.Н., Вельшер Л.З., Королева И.А., Кучерявый Ю.А. - Медицина критических состояний. -2010г. №1. -С. 62-70.

35. Королева И.А. Изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатипертсной кишки у больных раком молочной железы в процессе адъювантного и неоадъювантного лечения таксанами и доксорубицином.//Королева И.А., Казюлин А.Н., Вельшер Л.З., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. - Сибирский онкологический журнал. - 2010г. -№2 (38). -С. 6-11.

36. Королева И.А. Оценка гастроинтестинальной токсичности по частоте повреждения слизистой толстой кишки у больных раком молочной железы получающих полихимиотерапию таксанами и доксорубицином. // Королева И.А., Вельшер Л.З., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. - Вопросы онкологии. - 2010г. -том.56 -№2 -С. 206-209.

37.Koroleva I. “Hepatotoxicity in patients with breast cancer during and after taxan-antracyclin-based neoadjuvant chemotherapy”//Koroleva I., Kasulin A., kucheryavyy J., Byahov M. - 21^st International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris, France. 1^St - 5^th February 2010. -C.- 198-199.

38.Королева И.А. «Эметогенный эффект химиотерапии онкологических заболваний»// Казюлин А.Н., Вельшер Л.З., Кучерявый Ю.А. - Медицина критических состояний. - 2010г. №2 -С.60-69

Размещено на Allbest.ru