Прогноз и особенности клинического течения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Специальность: 14.00.14 - Онкология

на тему: Прогноз и особенности клинического течения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома

Выполнила:

Чернышова Алена Леонидовна

Томск - 2009

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Коломиец Лариса Александровна, доктор медицинских наук Бочкарева Наталья Валерьевна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Тузиков Сергей Александрович, доктор медицинских наук, профессор Урманчеева Адилия Феттеховна, доктор медицинских наук, профессор Агафонов Владимир Иванович

Ведущая организация - ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, г.Москва.

Защита состоится «_14 октября________2009 г. в____часов на заседании диссертационного совета Д.001.032.01 при Научно-исследовательском институте онкологии СО РАМН (634009, г.Томск, пер.Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии СО РАМН.

Автореферат разослан «____»______________________2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Фролова И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак эндометрия (РЭ), по данным мировой статистики, занимает лидирующие позиции в структуре онкогинекологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. По данным М.И.Давыдова, Е.М. Аксель (2009), за период с 1996 по 2007 г. увеличилась доля больных с выявленными I-II стадиями процесса (61,6 %) и одногодичная летальность снизилась до 11,5 %. Больные с III и IV стадиями опухолевого процесса составляют 25,4 % и 11,9 % соответственно.

Рак эндометрия характеризуется гетерогенной природой, что проявляется на уровне как факторов риска, так и патогенеза. При этом эндокринные элементы составляют важную часть общей картины и взаимодействуют с комплексом молекулярно-генетических и иных факторов, чем должны определяться особенности формирования групп риска и путей профилактики данного заболевания [Артымук Н.В., 2007; Берштейн Л.М., 2003; Бохман Я.В., 2002].

В настоящее время сформулирована концепция метаболического синдрома Х, согласно которой ожирение, преимущественно андроидного типа, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе являются звеньями единой цепи обменных расстройств, ведущим звеном в которой является инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Частота метаболического синдрома у взрослого населения составляет 15-20% % [Анцифиров М. Б., 2000; Бутрова С.А., 2002; Дедов И.И., 2003]. Больные с метаболическим синдромом, в большей степени, чем в популяции в целом, предрасположены к развитию ряда злокачественных новообразований [Берштейн Л.М., 2001; Глазкова О.Л., 2002]. Риск возникновения РЭ на фоне метаболического синдрома возрастает в 2-3 раза. Это обусловлено усугублением инсулинорезистентности, возрастанием продукции андрогенов яичниками, формированию стойкой ановуляции и, как следствие, прогрессированием патологических изменений в эндометрии [Дедов И.И., 2004; Задионченко В.С., 2005]. Прогрессирование обменных нарушений может приводить к формированию или утяжелению сопутствующей экстрагенитальной патологии. При метаболическом синдроме отмечается накопление продуктов углеводного обмена, а также происходит изменение метаболизма стероидов и увеличивается соотношение эстрогены/андрогены [Квачевская Ю.О., 2001; Пэнси Г., 2003; Коломиец Л.А., 2007]. Определена роль лептина, как «метаболического сигнала», связующего звена между метаболическими нарушениями и репродуктивной системой, оказывающего влияние на колебания овариального стероидогенеза [Панков Ю.А., 2004; Ульрих Е.А., 2002]. Вопрос о частоте метаболического синдрома у больных РЭ смыкается с целым рядом практических проблем: прогнозированием развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома, особенностями клинического течения РЭ (рецидивирование, выживаемость), влиянием на выбор тактики и эффективность лечения. По данным литературы метаболический синдром повышает риск рецидивов и смертности при РЭ [Берштейн Л.М., 2003; Васильев Д.А., 2007]. Это связано с угнетением иммунологической реактивности, противоопухолевой резистентности, более выраженным повреждением ДНК, влиянием на процессы ангиогенеза и метастазирования, а также индукцию дополнительной, ассоциированной с нарушениями углеводного обмена, коморбидности, включая сердечно-сосудистую и почечную патологии [Васильев Д.А., 2003; Гранов А.М., 2002]. Кроме того, по данным ряда авторов, у больных раком тела матки отмечается менее благоприятная реакция на гормонотерапию за счет изменений в рецепторном статусе [Квачевская Ю.О., 2005; Коломиец Л.А., 2003].

В развитии гиперпластических процессов и РЭ имеют значение как нарушения гормонального обмена в организме в целом, так и местные изменения тканевого метаболизма органа-мишени. В регуляции гомеостаза принимают участие не только эстрогены, но и биогенные амины и пептидные гормоны, вырабатываемые клетками диффузной эндокринной системы [Маликова Л.В., 2005; Никанорова Л.В., 2002]. Однако роль этих биологически активных веществ в механизмах развития РЭ в сочетании с метаболическим синдромом изучена недостаточно.

Не менее важным моментом в изучении, как механизмов злокачественной трансформации клеток, так и биологического поведения уже возникшей опухоли играют ряд биологических маркеров, определяемых иммуногистохимически [Абраменко И.В., 2003; Барышников А.Ю., 2002].

Перспективным маркером пролиферации является антиген Ki-67, который экспрессируется практически во всех фазах митотического цикла и, соответственно, отражает величину пролиферативного пула. Пролиферативная активность прямо коррелирует со степенью гистологической злокачественности, размером опухоли, наличием метастазов и служит, по данным ряда авторов, независимым прогностическим показателем возникновения рецидива, общей и безрецидивной выживаемости [Самсонова Е.А., 2005; Пожарисский К.М., 2003]. По степени развития кровеносных сосудов, при определении антигена CD 31 в исследуемых опухолях, во многих случаях определяется риск возникновения рецидива, развития метастазов и исход заболевания [Макацария А.Д., 2005; Пожарисский К.М., 2008]. Кроме того, в опухолях эндометрия не изучена взаимосвязь между важными белками, регулирующими клеточный цикл и апоптоз (Bcl-2, p53, PTEN), в том числе их экспрессия при сочетании РЭ и метаболического синдрома.

Важное значение в патогенезе РЭ отводят ростовым факторам и прежде всего инсулиноподобным факторам роста (ИФР). В настоящее время сформировано понятие о системе ИФР, в которую входят структурно похожие на инсулин ИФР-I, ИФР-II, рецептор ИФР I типа, 6 белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (IGFBPs) и расщепляющие их протеиназы, в том числе белок, ассоциированный с беременностью - PAPP-A [Моисеенко В.М., 2002; Manavi M. Еt al., 2001]. В то же время взаимосвязи компонентов ИФР системы с основными клинико-морфологическими параметрами у больных РЭ, особенностями обменно-эндокринных нарушений с рецепторным статусом опухоли, с процессами пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза остаются не исследованными.

Таким образом, настоящее время в литературе имеются лишь немногочисленные данные о роли метаболического синдрома в развитии РЭ и гиперпластических процессов. Отсутствует комплексный подход к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и развитие пролиферативных процессов в эндометрии. Имеются единичные работы о взаимосвязи метаболического синдрома с прогнозом и эффективностью лечения РЭ [Квачевская Ю.О., 2000; Берек Д.Г., 2002; Бочкарева Н.В., 2007].

В то же время в связи с увеличением удельного веса больных как с пролиферативными процессами эндометрия, так и метаболическим синдромом представляются актуальными дальнейшие исследования, позволяющие оценить прогностическую значимость и вовлеченность параметров метаболического синдрома в процесс канцерогенеза в эндометрии, что позволит выявить не только некоторые новые аспекты патогенеза РЭ, но и улучшить прогнозирование течения РЭ на фоне метаболического синдрома.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы явилось изучение некоторых патогенетических аспектов РЭ на фоне метаболического синдрома, влияние метаболического синдрома на течение, прогноз и эффективность лечения РЭ и его значение в качестве фактора онкологического прогноза у больных с гиперпластическими процессами эндометрия.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить анамнестические и фенотипические особенности у больных РЭ и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома.

2. Определить уровень гормонов энергетического баланса и половых гормонов у больных РЭ и гиперпластическими процессами с метаболическим синдромом.

3. Выявить взаимосвязь уровня стероидных гормонов с особенностями овариально-менструальной функции, клиническими и морфологическими особенностями у больных РЭ с метаболическим синдромом.

4. Оценить уровень маркера пролиферации Ki-67, рецепторный статус опухоли, уровень ангиогенеза, а также уровень экспрессии белков, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (bcl-2, р53 и PTEN) у больных РЭ и ГП на фоне метаболического синдрома.

5. Изучить уровень инсулиноподобных факторов роста, связывающих их белков и их протеиназ в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и РЭ на фоне метаболического синдрома.

6. Выявить особенности ультраструктуры клеток APUD-системы у женщин с гиперпластическими процессами и РЭ на фоне метаболического синдрома.

7. Выявить особенности проведения и изучить отдаленные результаты комбинированного лечения у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.

8. С учетом выявленных наиболее информативных клинических, гормональных, иммуногистохимических и биохимических маркеров разработать математическую модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия с метаболическим синдромом.

9. Разработать математическую модель прогноза течения и эффективности противоопухолевого лечения больных РЭ с метаболическим синдромом.

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка клинических, гормональных, морфологических, биохимических параметров у больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома. При этом у больных с метаболическим синдромом определены факторы, формирующие предиспозицию к развитию ГП и РЭ в различные периоды онтогенеза: при рождении - масса более 4 кг, роды от 3-4-й беременности, возраст родителей старше 28 лет, искусственное вскармливание; в пубертатном периоде - избыточная масса тела, раннее начало полового созревания, менархе до 12 лет; в репродуктивном периоде - продолжительный менструальный цикл, отсутствие родов, бесплодие, гормональные нарушения, нарушения углеводного и липидного обмена, ожирение; в перименопаузальном периоде - наличие пролиферативных процессов в эндометрии, возраст менопаузы старше 55 лет. Впервые у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома выявлены нарушения гормонального и энергетического баланса: гиперхолестеринемия, гипергликемия, высокий уровень атерогенных фракций липидов, низкий уровень антиатерогенных фракций липидов, гипертестостеронемия, гиперпролактинемия, гиперлептинемия, гиперинсулинемия, снижение базального уровня ФСГ, SHBG, повышение индекса ЛГ/ФСГ.

Впервые проведено исследование уровня маркера пролиферации Ki-67, рецепторного статуса эндометрия, уровня ангиогенеза, уровня экспрессии белков, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (Bcl-2, р53 и PTEN) у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома. Выявлено, что уровень экспрессии ER и PR в опухолях больных с метаболическим синдромом оказался значительно выше, а Ki-67 и уровень ангиогенеза - ниже, чем у больных без метаболических нарушений. Уровень экспрессии всех изученных маркеров (ER, PR, Ki-67, p53, CD31, Bcl-2 и PTEN) у больных РЭ как с наличием метаболического синдрома, так и без него в значительной степени зависит от дифференцировки опухоли и стадии заболевания: глубины инвазии в миометрий, распространения на цервикальный канал.

Установлено, что в опухолях эндометрия по сравнению с гиперплазированным эндометрием отмечается высокий уровень ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A с максимальными показателями у больных РЭ на фоне метаболического синдрома. Уровень PAPP-A в опухолях эндометрия варьировал и зависел от рецепторного статуса опухоли, а уровень ИФР-I -от экспрессии PTEN. У больных РЭ с метаболическим синдромом определены взаимосвязи состояния ИФР-системы с показателями углеводного и липидного обмена.

Выявленные особенности ультраструктуры клеток APUD-системы у женщин с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома позволили заключить, что у больных РЭ с метаболическими нарушениями отмечено достоверное увеличение количества выявляемых апудоцитов по сравнению с больными РЭ без метаболического синдрома, с выраженными ультраструктурными изменениями: увеличением объема ядра, объема рибосом, пластинчатого комплекса Гольджи, лизосом, включений, диаметра секреторных гранул; уменьшением объема гиалоплазмы, митохондрий, гранулярной эндоплазматической сети, секреторных гранул.

Впервые выявлены особенности проведения комбинированного лечения у больных РЭ с метаболическим синдромом. Показано достоверное увеличение продолжительности пред- и послеоперационного периодов, интервала между оперативным лечением и началом лучевой терапии, увеличения частоты послеоперационных осложнений, ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений. Показатели общей и безрецидивной 3-летней выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома не достоверно, но были лучше, а показатели 5-летней безрецидивной выживаемости достоверно хуже, чем у больных РЭ без метаболического синдрома.

Впервые проведен сравнительный анализ клинических, антропометрических, гормональных, биохимических, морфологических особенностей РЭ на фоне метаболического синдрома и без метаболических нарушений, с выделением дополнительных объективных прогностических критериев и с их помощью разработаны математические модели прогноза развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами и течения заболевания у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.

Практическая значимость.

Выявленные дополнительные факторы предиспозиции к развитию РЭ на фоне метаболического синдрома в различные периоды онтогенеза необходимо учитывать при диспансеризации женского населения как дополнительные критерии риска развития этой патологии.

Разработана математическая модель онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома, включающая возраст, анамнестические параметры: массу при рождении, вид вскармливания, возраст появления вторичных половых признаков; антропометрические данные: окружность талии и бедер, саггитальный диаметр; гормонально-метаболические показатели: уровень лептина, прогестерона в сыворотке крови, уровень ХС-ЛПНП и гликемии; особенности менструальной функции: продолжительность менструации, длительность нарушения менструального цикла, а также наличие экспрессии PTEN в эндометрии, и обладающая чувствительностью 89 %, специфичностью 82%.

С учетом изученных особенностей разработана математическая модель прогнозирования течения заболевании для больных РЭ без метаболических нарушений, в которую вошли возраст, анамнестические параметры (вид вскармливания, возраст менархе), антропометрические (окружность бедер), гормонально-метаболические (уровень пролактина, триглицеридов сыворотки крови), а также количество абортов, уровень PAPP-A в опухоли и степень дифференцировки опухоли. Чувствительность составила 87 %, специфичность 89 %.

Разработана математическая модель прогнозировании течения заболевания для больных РЭ на фоне метаболического синдрома с чувствительностью 78 % и специфичностью 83 %, включающая антропометрические параметры - объем висцеральной жировой ткани; гормонально-метаболические - уровень эстрадиола, триглицеридов, SHBG сыворотки крови, инсулинорезистентность; гинекологические - возраст начала полового развития, возраст начала половой жизни, первичное бесплодие, длительность нарушений менструального цикла, возраст менопаузы, а также уровень PAPP-A в опухоли и стадию заболевания. Преимуществом разработанной модели является то, что наряду со стадией процесса в модель включены гормонально-метаболические параметры, характеризующие обменно-эндокринные нарушения у больных РЭ с метаболическим синдромом, которые позволяют повысить прогностическую значимость модели.

Положения, выносимые на защиту

1. В различные периоды онтогенеза факторами, создающими предиспозицию к развитию РЭ являются: в неонатальном периоде - макросомия, возраст родителей старше 28 лет, 3-4-й порядковый номер родов, искусственное вскармливание; в пубертатном - избыточная масса тела, раннее начало полового развития, менархе до 12 лет, в репродуктивном - продолжительный менструальный цикл, бесплодие, нарушение липидного обмена, инсулинорезистентность, ожирение, в перименопаузальном - поздний возраст наступления менопаузы, сахарный диабет, нарушения липидного обмена.

2. Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли эндометрия у больных с метаболическим синдромом выше, а индекс пролиферации, уровень ангиогенеза, встречаемость мутантного гена р53 и PTEN ниже, чем у больных без метаболических нарушений и зависит от степени дифференцировки опухоли, глубины инвазии в миометрий и распространения на цервикальный канал.

3. Разработана математическая модель, которая позволяет с чувствительностью 89% и специфичностью 82% оценить прогноз онкологического риска у больных ГП с метаболическим синдромом.

4. В опухолях у больных РЭ на фоне метаболического синдрома по сравнению с гиперплазированным эндометрием выявлен высокий уровень показателей системы инсулиноподобных факторов роста и определена взаимосвязь с рецепторным статусом опухоли и экспрессией PTEN.

5. Показатели 5-ти летней безрецидивной выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома достоверно лучше, чем у больных без метаболических нарушений.

Апробация работы.

Основные результаты работы доложены на Всероссийской конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии», Томск, 2003; на Всероссийском конкурсе молодых ученых «Актуальные вопросы онкологии», Москва, 2003; на V Международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке», Томск 2004; на X Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003; на III Съезде онкологов СНГ, Минск, 2004, на Всероссийской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», Томск, 2004; на региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогинекологии», Кемерово, 2004; на научно-практической конференции «Экстрагенитальная патология и репродуктивное здоровье женщин», Томск, 2004; на Всероссийском конкурсе молодых ученых «Современные аспекты онкологии», Новосибирск, 2005; на 9 Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Ленинск-Кузнецкий, 2005; на Всероссийской научно-практической конференции «Постменопаузальный метаболический синдром», Томск, 2007; на Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия», Томск, 2007; на регионарной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии», Абакан, 2008; на регионарной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии», Кызыл, 2008.

Публикации результатов исследования.

Основные результаты диссертации опубликованы в 45 печатных работах, в том числе 10 статей в отечественных реферируемых журналах, 9 из которых - в рекомендованных ВАК изданиях. Материалы исследования использованы при написании 2 монографий: «Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия» (Коломиец Л.А., Чернышова А.Л., Крицкая Н.Г., Бочкарева Н.В., 2003); «Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия» (Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Гуляева Л.Ф., Чернышова А.Л., Красильников С.Э., Крицкая Н.Г., Герасимов А.В., Стуканов С.Л., 2007).

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования используются в процессе обучения студентов и клинических ординаторов при изучении вопросов, посвященных патогенетическим аспектам, диагностике и лечению гиперпластических процессов и рака тела матки, на кафедре онкологии СГМУ, кафедре акушерства и гинекологии ФУС СГМУ, а также внедрены в работу гинекологического отделения НИИ онкологии и хирургического отделения Томского областного онкологического диспансера с целью объективизации формирования групп повышенного онкологического риска по раку эндометрия и уточнения прогноза течения заболевания у больных РЭ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 365 страницах и иллюстрирована 28 рисунками и 91 таблицей. Библиографический указатель содержит 305 литературных источников, из которых 139 отечественных и 166 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено проспективное исследование по изучению клинико-морфо-биохимических особенностей у больных с гиперпластическими процессами (ГП) и раком эндометрия (РЭ) на фоне метаболического синдрома у 286 больных, находящихся на обследовании и лечении в отделении гинекологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН за период 2002-2008 гг. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

В соответствии с Международной классификацией гинекологов-патологов морфологического состояния эндометрия, основанного на структурных и цитологических изменениях (2000), Международной классификацией рака эндометрия FIGO (ВОЗ, 1992), TNM (1998), были сформированы 2 клинические группы:

I группа - 146 человек больных РЭ IВ-II стадией заболевания, средний возраст 52,12±0,64 лет. Данная группа была разделена на 2 подгруппы. Первую подгруппу составили 84 больных РЭ на фоне метаболического синдрома (МС), во вторую подгруппу вошли 62 пациентки РЭ без метаболических расстройств. Объемы диагностики и лечения больных РЭ соответствовали рекомендуемым алгоритмам объемов диагностики и лечения злокачественных новообразований, утвержденных министерством здравоохранения РФ [Чиссов В.И., 2002].

II группа - 140 больных с гиперпластическими процессами эндометрия, в том числе с типичной 102(72%), с атипичной 38(28%). Средний возраст 49,24±0,86 лет. Данная группа также была разделена на 2 подгруппы. В первую вошли 80 больных ГПЭ на фоне метаболического синдрома, во вторую - 60 пациенток ГП без метаболических нарушений. Все больные с гиперпластическими процессами в эндометрии получали либо гормональное, либо хирургическое органосохраняющее лечение.

Согласно рекомендациям IDF (International Diabetes Federation) (2005) критериями включения больных в подгруппы с метаболическим синдромом явились центральное (абдоминальное) ожирение (окружность талии более 80 см. для женщин европеоидной расы) в сочетании как минимум с двумя из 4 факторов:

• повышение триглицеридов (ТГ) более 1,7 ммоль/л или специфическое лечение дислипидемии;

• снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,29 ммоль/л;

• повышение артериального давления: систолического (САД) более 130 мм.рт.ст. или диастолического (ДАД) более 85 мм.рт.ст. или антигипертензивная терапия;

• повышение глюкозы венозной плазмы натощак более 5,6 ммоль/л или ранее выявленный сахарный диабет II типа.

Гинекологическое обследование проводилось по общепринятой схеме: наличие жалоб и время их появления, возраст менархе, регулярность и продолжительность менструального цикла, длительность, величина кровопотери, болезненность, возраст начала половой жизни, количество беременностей, родов, абортов, выкидышей, возраст наступления менопаузы, анамнестические данные, особенности патологических состояний эндометрия: длительность течения заболевания, методы ранее проводимых обследований и лечения, наличие сочетания патологии эндо- и миометрия, экстрагенитальная патология: заболевания сердечно-сосудистой системы, наличие различных эндокринопатий, болезни гепатобилиарной системы, желудочно-кишечного тракта.

Антропометрическое обследование включало: измерение роста, массы тела, окружности талии и окружности бедер будет проводиться с целью выявления особенностей клинических проявлений метаболического синдрома. Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост (мІ). Степень тяжести ожирения определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ(1997), за ожирение принимаются значения ИМТ больше или равное 30 кг/мІ. Характер распределения жира определялся путем подсчета соотношения ОТ/ОБ. При значениях ОТ/ОБ ?0,85 ожирение расценивалось как гиноидное (глютеофеморальное), при ОТ/ОБ ?0,85 - как андроидное (абдоминальное). Проводилось определение саггитального диаметра, расчет показателей объемов (л) и массы тела (кг) общей жировой ткани (ОЖТ), висцеральной (ВЖТ), подкожной жировой ткани (ПЖТ).

Клинико-лабораторное обследование включало: клинический анализ крови, анализ мочи, исследование влагалищных мазков, биохимический анализ крови и анализ свертывающей системы крови, электрокардиограмма, УЗИ малого таза.

Биохимические и гормональные исследования включали оценку:

- углеводного обмена путем определения уровня гликемии в сыворотке капиллярной крови, глюкозооксидазным методом натощак после 12-ти часового голодания на анализаторе «ЭКСАН-Г»;

- показателей липидного обмена с оценкой общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), которые будут определяться на биохимическом многоканальном анализаторе «Express-550», фирмы «Ciba-Corning» (Великобритания) после 16-ти часового голодания, с использованием реактивов Human (Германия), International Bio-Analytic Industries (США).

Гормональные исследования проводились методом иммуноферментного и радиоиммунного анализа с определением уровня лютеинезирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е2), тестостерона, прогестерона, инсулина, лептина, грелина, сексстероидсвязывающего глобулина в сыворотке крови. Концентрация гормонов определялась по общепринятой методике с использованием коммерческих наборов фирмы «CIS Bio Int.»(Франция) и «Immunoteh»(Чехия). Подсчет радиоактивности полученных проб осуществлялся на Гамма счетчике «Clini Gamma»(LKB, Швеция). Для количественной оценки результатов твердофазного иммуноферментного анализа использовались данные калибровочной кривой, построенной с помощью ИФА-анализатора «Antos» (Австрия).

Иммуногистохимическое исследование включало: определение маркера пролиферации Ki-67; определение уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона; антигена CD31; протоонкогена bcl-2, белков-супрессоров р53, PTEN.

Содержание ИФР-I; PAPP-A; IGFBP-3 в ткани эндометрия определялось методом твердофазного иммуноферментного анализа на ИФА-анализаторе «Anthos 2020».

Ультраструктурные особенности клеток эндометрия, содержащих апудоциты, оценены с помощью электронно-микроскопического исследования на базе лаборатории электронной микроскопии НПО «Вирион».

Оценка эффективности лечения больных РЭ на фоне метаболического синдрома проводилась с помощью изучения непосредственных и отдаленных результатов: течения послеоперационного периода, сроки начала лучевой терапии, оценка лучевых осложнений, общая и безрецидивная 3- и 5- летняя выживаемость, сроки сроков появления и локализация рецидивов и метастазов. Оценка поздних лучевых повреждений проводилась по шкале лучевых повреждений RTOG/EORTC.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ «Excel 2000», «Statistica 6.0». При статистической обработке полученных результатов использовались: критерий Шапиро-Вилкс для оценки нормальности распределения; критерий Стьюдента для независимых переменных; критерий Манна-Уитни для оценки значимости различий между группами при отсутствии нормальности распределения признака; односторонний критерий Фишера для оценки значимости различий между группами по качественным признакам. Использованы непараметрические методы сравнения независимых групп (ранговый анализ вариаций по Краскел-Уоллису и медианный тест; однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA, STATISTICA 6.0). При проведении корреляционного анализа рассчитан коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r) для оценки тесноты (силы) связи между переменными. Прогностическая значимость признаков в отношении общей и безрецидивной выживаемости у больных РЭ оценена с использованием программы Survival Analysis, STATISTICA 6.0. Кривые кумулятивной выживаемости построены по методу Каплана-Майера. Значимость различий в выживаемости между группами оценена по критерию Гехана-Вилкоксона. Для создания моделей предсказательного течения гиперпластических процессов и прогнозирования течения РЭ с метаболическим синдромом использован дискриминантный анализ. Результатом дискриминантого анализа явились статистические модели, представленные набором линейных дискриминантных функций, определяющих границы принятия решения в пользу той или иной группы (класса).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенных исследований была разработана схема последовательности воздействия различных факторов, формирующих предиспозицию к развитию ГП и РЭ с учетом различных периодов онтогенеза (рис.2).

Выявлено, что больные РЭ на фоне метаболического синдрома в 69% случаев имели макросомию при рождении (4326±825,71г и 3257±651,98г соответственно, р<0,05), были рождены в среднем от 3 родов (3,96±1,66 и 1,25±0,23 соответственно, р<0,05), были рождены от родителей старше 28 лет (72% и 12% соответственно, р<0,05), находились преимущественно на искусственном вскармливании (81% и 29% соответственно, р<0,05), имели избыточную массу тела в пубертатном периоде, по сравнению с пациентками с РЭ без метаболических нарушений (89% и 24% соответственно, р<0,05).

Некоторые особенности формирования ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома в разные возрастные периоды.

Внешние факторы, возрастная иммуносупрессия

Постменопаузальный

Рак эндометрия

· Формирование пролиферативных процессов

· Усугубление МС

· Возраст менопаузы

Постменопаузальный

Метаболические и гормональные нарушения:

· Формирование метаболического синдрома (инсулинорезистентность, ожирение, ГБ)

· Дисгормональные нарушения

Перименопаузальный

Нарушения менструальной и репродуктивной функций:

· продолжительный менструальный цикл

· бесплодие

Репродуктивный

· раннее менархе

· раннее появление вторичных половых признаков

· ожирение в пубертатном периоде

Пубертатный

Неонатальные и перинатальные факторы:

· возраст родителей

· порядковый номер беременности

· вскармливание

· вес при рождении

В литературе описан ряд экспериментальных исследований на самках мышей, где было доказано, что период новорожденности характеризуется особой восприимчивостью к бластомогенному действию эстрогенов и влиянию метаболических сигналов типа гиперинсулинемии, гиперлептинемии, имеющих существенное значение в создании предиспозиции к опухолевому росту у взрослых особей [Берштейн Л.М., 2006]. Кроме того, аналогичные данные о факторах, создающих предиспозицию к формированию гормонально-зависимых опухолей, были выявлены у больных раком молочной железы [Saltzman B.S., 2007].

Анализ антропометрических показателей у больных с РЭ на фоне метаболического синдрома выявил, что они значительно превышают показатели нормы и выше, чем у больных РЭ без метаболических нарушений. У всех больных с метаболическим синдромом имелось ожирение, которое было преимущественно абдоминальным и проявлялось увеличением как висцеральной (объем ВЖТ - 9,5±2,5 кг), так и подкожной жировой ткани (объем ПЖТ - 31,51±7,2 кг). По характеру ожирение отличалось одновременно протекающими гипертрофическим и гиперпластическим ростом жировой ткани. Полученные результаты согласуются с исследованиями ряда авторов, где было показано, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома ожирение имеет преимущественно абдоминальный характер [Васильев Д.А., 2007; Берштейн Л.М., 2002]. Известно, что эффекты андроидного типа ожирения связаны с большим накоплением висцерального жира, который является метаболически активной тканью, вырабатывающей целый ряд гормонов и биологически активных веществ [Серов В.Н., 2004].

У пациенток с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома имелись нарушения овариально-менструального цикла, преимущественно по характеру дисфункциональных маточных кровотечений (95% и 44%, соответственно, р<0,05) по сравнению с больными без метаболических нарушений. Анализ репродуктивного здоровья исследуемых больных показал, что в группах пациенток, у которых имелись пролиферативные процессы в эндометрии на фоне метаболического синдрома, отмечалось значимо большее количество беременностей (7,5±2,4 и 4,67±1,1 соответственно, р<0,05), преимущественно за счет медицинских абортов (5,39±1,7 и 2,9±0,91 соответственно, р<0,05), тогда как количество родов (1,95±0,9 и 3,9±0,7 соответственно, р<0,05) у этих больных было достоверно меньше. У больных РЭ на фоне метаболического синдрома чаще, чем у больных без метаболических нарушений, отмечалось вторичное бесплодие (69% и 27% соответственно), раннее менархе (13,12±4,6 и 14,82±3,18, соответственно, р<0,05), больше был возраст наступления менопаузы (51,85±12,89 и 47,45±12,4 соответственно, р<0,05) и, соответственно, продолжительность менструальной функции (38,67±12,18 и 34,61±7,16, соответственно, р<0,05), что согласуется с результатами других исследователей, где в качестве высокого риска возникновения РЭ выделялись следующие факторы: раннее наступление менархе, возраст менопаузы старше 49 лет, малое количество родов, бесплодие [Иленко Е.В, 2008; Копнин Б. П., 2002]. Между тем, в соответствии с гипотезой «критической массы при менархе», время наступления полового созревания ассоциировано в значительной степени с массой тела и с активностью метаболических процессов в этот период [Берштейн Л.М., 2000].

У больных с метаболическими нарушениями вследствие развития инсулинорезистентности, особенно в пубертатном периоде, происходит нарушение функции яичников и процессов стероидогенеза, что в результате может приводить к раннему наступлению менархе [Берштейн Л.М., 2006]. Отсутствие или малое количество родов (1-2 родов) в 5-6 раз [Артымук Н. В., 2007], наличие бесплодия в 3,5-4 раза увеличивает риск развития РЭ [Ашрафян Л.А, 2001; Вишневская Е.Е., 2004].

У больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявлены значительные нарушения липидного обмена, которые характеризуются более высокими показателями содержания в сыворотке крови атерогенных фракций липидов - холестерина (6,46±2,12 и 4,33±1,86ммоль/л соответственно, р<0,05), ХС-ЛПНП (4,51±1,27 и 2,42±1,11ммоль/л соответственно, р<0,05) и низкими показателями антиатерогенных фракций - ХС-ЛПВП (1,18±0,89 и 1,68±0,97 ммоль/л соответственно) в сочетании с гипертестостеронемией (1,79±1,17 и 1,05±0,17нг/мл соответственно, р<0,05) в 65%, гипопрогестеронемией (0,523±0,12 и 0,55±0,1нг/мл соответственно, р<0,05) в 71%, гиперпролактинемией (7,32±1,19 и 4,71±1,34 нг/мг соответственно, р<0,05) в 58%, снижением базального уровня ФСГ (40,89±11,85 и 64,66±17,5нг/мг, р<0,05) с повышением индекса ЛГ/ФСГ 0,39±0,035, р<0,05), снижением уровня SHBG (44,77±7,73 и 81,07±11,76 нмоль/л соответственно, р<0,05), гиперинсулинемией (35,88±9,89 и 14,28±3,56мМЕ/мл, соответственно, р<0,05), гиперлептинемией (90,16±38,6 и 16,41±2,10нг/мл, соответственно, р<0,05), по сравнению с больными без метаболических нарушений.

Известна точка зрения, что гиперинсулинемия при метаболическом синдроме обусловлена снижением деградации инсулина в печени. Установлено, что в большинстве случаев при ожирении достаточно высок уровень лептина, и по аналогии с инсулинорезистентностью уже сформулировано понятие лептинорезистентности, которая чаще всего сочетается с инсулинорезистентностью [Ларионов А.А.,1997]. В условиях лептинорезистентности при метаболическом синдроме, вероятно усиливается влияние лептина на инициацию оксидантного стресса и накопление керамидов, что может стимулировать развитие липотоксичности, конечным результатом которой является усугубление проявлений метаболического синдрома [Берштейн Л.М., 2007]. В современной литературе сведения о взаимодействии лептина с гормонами репродуктивной системы разноречивы, однако большинство исследователей склонны считать, что эстрогены и пролактин стимулируют выработку лептина, а андрогены ее тормозят [Сафронникова Н.Р., 2004; Серов В.Н., 2004]. Кроме того, изменения концентрации лептина при метаболическом синдроме влияют на состояние репродуктивной системы и приводят к развитию пролиферативных процессов в эндометрии [Пожарисский К.М., 2008].

При анализе уровня и содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона у больных с РЭ на фоне метаболического синдрома выявлено, что частота обнаружения у них рецепторов половых стероидов существенно выше, чем у больных без метаболических нарушений c доминированием рецепторного фенотипа ER+PR+ (49,8±18,2 и 16,6%, соответственно, р<0,05), результаты представлены на рис. 3 (а,б). Частота встречаемости рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометриоидном раке тела матки достоверно зависела от возраста больных, некоторых антропометрических параметров (ОБ, объем ВЖТ, ОЖТ, СД), от уровня пептидных и стероидных гормонов (прогестерон, тестостерон, пролактин). По мере утяжеления морфологической дифференцировки РЭ частота и уровень экспрессии ER и PR снижались, достигая минимальных значений при низкодифференцированной аденокарциноме эндометрия (23%).



Рис.3а. Рецепторные фенотипы у больных РЭ на фоне метаболического синдрома (а), РЭ без метаболических нарушений (б).

Рис.3б. Рецепторные фенотипы у с гиперпластическими процессами в эндометрии на фоне метаболического синдрома (а), ГП без метаболических нарушений (б).

Выявлено, что при отсутствии и низкой экспрессии рецепторов увеличивается потенция к инвазии в миометрий, в то же время высокий и средний уровень экспрессии рецепторов как прогестерона, так и эстрогенов характерен для аденокарцином с инвазией в миометрий до 0,5 см. Аналогичная закономерность выявлена при оценке зависимости частоты и уровня экспрессии стероидных гормонов от степени распространения опухоли на цервикальный канал. При оценке взаимосвязи стадии опухолевого процесса с частотой и уровнем экспрессии стероидных гормонов выявлено, что при I стадии процесса отмечается наиболее высокая частота и уровень экспрессии ER и PR (84% и 80%).

Можно предположить, что формирование части рецепторо-негативных новообразований, а особенно ER+PR-, может быть следствием закономерностей, присущих феномену переключения эстрогенного эффекта, который может быть индуцирован под действием как внутренних (масса тела, тип жироотложения, инсулинорезистентность), так и внешних факторов [Берштейн Л.М., 2000]. В связи с феноменом переключения эстрогенного эффекта происходит ослабление гормонального эффекта эстрогенов в сочетании с усилением их генотоксического действия [Александровский Я.А., 2005; Артымук Н. В., 2007 ].

В целом, полученные результаты соответствуют данным литературы о зависимости уровня экспрессии стероидных гормонов в аденокарциномах эндометрия от стадии, степени дифференцировки и глубины инвазии [Реброва О.Ю., 2002], и по- видимому, эти клинико-морфологические параметры в большей степени определяют эти зависимости, чем фактор наличия метаболического синдрома, т.к. подобные закономерности прослеживаются в обеих подгруппах, в то же время уровень экспрессии ER и PR в опухолях больных с метаболическим синдромом оказался значительно выше, чем у больных без метаболического синдрома (25% и 7%, соответственно, р<0,05).

В подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома минимальное значение индекса Ki-67 составило 14%, максимальное - 75%, среднее значение - 43,6±12,4%. У больных РЭ без метаболических нарушений уровень экспрессии колебался в пределах от 15% до 87%, среднее значение составило 52,4±18,2%. Кроме того, изучение уровня экспрессии маркера пролиферации Ki-67 у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома выявил достоверную зависимость от возраста больных, характера и продолжительности менструального цикла, длительности менструального цикла, количества родов, возраста менопаузы, возраста менопаузы. Выявлено, что значение экспрессии Ki-67 изменяется в зависимости от дифференцировки опухоли и стадии заболевания: степени инвазии в миометрий и распространения на цервикальный канал.

Согласно данным литературы высокое процентное содержание Ki-67 ассоциируется с плохим прогнозом заболевания, по данным разных авторов, «порог» Ki-67, определяющий прогноз течения РЭ варьирует в пределах 33-51% [Пожарисский К.М., 2000]. Среднее значение Ki-67 для больных РЭ на фоне метаболического синдрома составило 49%, что в целом соответствует данным ряда исследователей [Подзолкова Н.М., 2004].

Анализ результатов исследования экспрессии проапоптотического белка bcl-2 в опухолях эндометрия показал, что экспрессия bcl-2 в целом определяется не столько наличием метаболического синдрома, сколько такими параметрами, как возрастной период и фаза менструального цикла, степень дифференцировки опухоли, стадия заболевания: глубина инвазии и поражение цервикального канала. Наименьшая экспрессия выявлена у больных с низкодифференцированной аденокарциномой при наличии инвазии в миометрий и при распространении опухолевого процесса на цервикальный канал. Кроме того, выявлена тенденция - чем выше стадия РЭ, тем ниже экспрессия bcl-2.

При исследовании экспрессии р53 было выявлено, что больные с аденокарциномой эндометрия в 21-35% случаев является р53-позитивными, при этом, частота выявления экспрессии мутантного р53 по нашим данным имеет тенденцию к зависимости от стадии заболевания: глубины инвазии в миометрий и степени распространения на цервикальный канал. При исследовании частоты встречаемости мутантного р53 у больных с ГП на фоне метаболического синдрома было выявлено минимальное количество р53-позитивных больных (13%). Однако, при динамическом наблюдении за этими больными было выявлено, что в 2-х случаях из 9, отмечалась рецидивирующая гиперплазия эндометрия на фоне неэффективности гормональной терапии, по поводу чего больным была проведена электрохирургическая аблация эндометрия, а в 2-х случаях в течении 3 лет развился РЭ. Таким образом, проведенное исследование доказывает значение выявления экспрессии мутантного р53 в плане прогноза развития РЭ у больных с ГП, хотя в доступной нам литературе мы не встретили данных по исследованию экспрессии р53 у больных с ГП.

Таким образом, мутации р53 и экспрессия bcl-2 играют важную роль в патогенезе опухолевого роста, ассоциированы с агрессивностью клинического течения заболевания [Белушкина Н.Н., 2001; Захарцева Л.М., 2001]. По данным ряда исследований при проведении молекулярных исследований было выявлено, что мутантный белок р53 накапливается в ядрах и чаще всего выявляется при серозных аденокарциномах эндометрия [Луценко С.В., 2004], а при раке I типа (эндометриоидные карциномы) - выявляется достаточно редко [Подзолкова Н.М., 2003], что в целом соответствует полученным нами данным о преимущественной экспрессии р53 в подгруппе без метаболических нарушений, куда вошли преимущественно неэндометриоидные опухоли. Роль Bcl-2 в опухолях эндометрия изучена недостаточно, а имеющиеся данные противоречивы [Коломиец Л.А., 2003]. Выявленная потеря экспрессии Bcl-2 в обеих подгруппах больных РЭ ассоциируется с более неблагоприятными прогностическими признаками.

Результаты определения зависимости плотности микрососудов и степени дифференцировки опухоли у больных РЭ на фоне метаболического синдрома представлены в табл. 1.

Таблица 1 Зависимость плотности микрососудов от степени дифференцировки опухоли у больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома

Степень дифференцировки	Плотность микрососудов	Р
	Высокая	Умеренная	Низкая
	n	%	n	%	n	%
Высокая (n=28)	0	0	10	36	18	64	0,09 0,07
Умеренная (n=26)	6	23	14	54	6	23
Низкая (n=24)	11	46	12	50	1	4

Примечание: р - уровень значимости различий по одностороннему критерию Фишера.

Выявлено, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома плотность микрососудов прямо пропорционально зависела от степени дифференцировки аденокарциномы эндометрия. У большинства больных с высокодифференцированной аденокарциномой (64%) отмечалась низкая плотность микрососудов, тогда как высокую плотность не имела ни одна из пациенток. При умеренной дифференцировке РЭ у большинства больных фиксировалась умеренная плотность микрососудов и одинаковое количество больных (23%) имели высокий и низкий уровни CD31. При низкой степени дифференцировки РЭ отмечались достаточно высокие показатели плотности микрососудов: высокий и умеренный уровни (46% и 50%, соответственно).

Анализ результатов изучения плотности микрососудов CD31 показал, что у больных РЭ уровень плотности микрососудов определялся не наличием или отсутствием метаболического синдрома, а зависел от степени дифференцировки опухоли, стадии опухолевого процесса - по мере увеличения размеров опухоли и снижении дифференцировки аденокарциномы уровень показателя плотности микрососудов увеличивался. Полученные результаты, в целом, не противоречат исследованиям, проведенным рядом исследователей [Копнин Б. П., 2000].

У больных РЭ частота встречаемости экспрессии PTEN зависела от степени дифференцировки опухоли, стадии опухолевого процесса, распространенности и глубины инвазии опухоли, причем зависимость экспрессии PTEN от глубины инвазии и стадии заболевания была наиболее выражена в подгруппе без метаболических нарушений.

В тоже время, при исследовании экспрессии PTEN у больных с гиперпластическими процессами в эндометрии было выявлено, что в подгруппе больных с ГП на фоне метаболического синдрома положительная экспрессия PTEN наблюдалась чаще, чем при РЭ с метаболическими нарушениями (85% и 79%, соответственно). При динамическом наблюдении за PTEN-негативными пациентками (n=12) с гиперплазией эндометрия в сочетании с метаболическим синдромом в течении 3-х лет было выявлено неблагоприятное течение заболевания, что проявлялось либо рецидивированием ГП (n=7), либо развитием аденокарциномы эндометрия (n=3). Таким образом, потеря экспрессии PTEN у больных с гиперпластическими процессами в эндометрии ассоциировалась с высоким риском малигнизации, что согласуется с выводами сделанными в работе J. V. Lacey et al. (2008). метаболический синдром рак эндометрий

Исследование уровня ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A в ткани эндометрия проведено у 42 больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома и без него. Из 42 больных у 33 пациенток при гистологическом исследовании ткани верифицирован РЭ. В подгруппу больных РЭ на фоне метаболического синдрома вошли 22 больных, 11 пациенток составили подгруппу РЭ без метаболических нарушений. В качестве группы сравнения была сформирована группа больных с ГП, но без выделения подгруппы с метаболическим синдромом. Результаты исследования уровня ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A у больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома и без него представлены в табл. 2.

Таблица 2. Уровень ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A в гиперплазированном эндометрии и опухолях эндометрия с метаболическим синдромом (m±M).

Группы	Показатели
	ИФР-I, нг/мг белка	IGFBP-3, нг/мг белка	PAPP-A, нг/мг белка
РЭ+МС	0,52±0,06*	4594±639*	8,58±1,27*
РЭ	0,47±0,04*	3465±464*	6,94±2,01
ГП	0,34±0,03	1488±380	4,94±1,29

Примечание: РЭ - рак эндометрия; ГП - гиперпластические процессы эндометрия,; МС - метаболический синдром; ИФР-I - инсулиноподобный фактор роста I типа; IGFBP-3 - белок, связывающий инсулиноподобные факторы роста; PAPP-A - белок, расщепляющий IGFBP-2,-4 и 5; * - достоверность различий по сравнению с больными ГП.

Полученные результаты свидетельствуют, что в опухолях уровень всех изучаемых факторов был достоверно выше, чем в гиперплазированном эндометрии. Из полученных данных видно, что уровень ИФР-I и основного белка, связывающего ИФР, IGFBP-3 и PAPP-A, у больных РЭ на фоне метаболического синдрома был несколько выше, чем при РЭ без метаболических нарушений. Для IGFBP-3 тенденция оказалась статистически значимой, p<0,05. Необходимо отметить, что в отличие от других изученных параметров в группе больных РЭ в 12,1% встречались PAPP-A-отрицательные опухоли, в тоже время в части опухолей уровень экспрессии этого белка был очень высок (более 10 нг/мг белка - в 27,3%) при среднем значении во всей группе больных РЭ на фоне метаболического синдрома (8,58±1,27)нг/мг белка. Выявлено, что у больных РЭ уровень IGFBP-3 в постменопаузе был достоверно выше по сравнению с больными репродуктивного возраста и в перименопаузе. Аналогичная тенденция выявлена и при определении PAPP-A - максимальный уровень которого фиксировался в постменопаузальном периоде, тогда как в репродуктивном показатели PAPP-A были минимальными. Уровень ИФР-I существенно не изменялся в зависимости от менопаузального статуса.

Уровень PAPP-A был минимальным у больных с низкодифференцированным РЭ, максимальным - у больных с умеренной степенью дифференцировки, при этом различия были достоверны, (р<0,05). При анализе полученных результатов выявлено, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома все показатели состояния ИФР - системы были меньше при инвазии рака в миометрий до 0,5 см., хотя достоверные различия были получены лишь по показателю IGFBP-3, (р<0,05). При этом в группе больных РЭ без метаболических нарушений выявлена аналогичная закономерность, хотя диапазон значений был несколько меньшим, чем у больных РЭ на фоне метаболического синдрома. У больных РЭ на фоне метаболического синдрома показатели ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A были выше при наличии распространения опухолевого процесса на цервикальный канал, при этом различия значения IGFBP-3 были достоверными, (р<0,05). у больных РЭ на фоне метаболического синдрома уровень ИФР-I и IGFBP-3 увеличивается по мере увеличения стадии заболевания, при этом, необходимо отметить, что при РЭ in situ данные параметры практически в 2 раза ниже, чем при I и II стадиях, (р<0,05). Необходимо отметить, что уровень ИФР-I идентичен при I и II стадиях, тогда как показатели IGFBP-3 выше при второй стадии РЭ, (р>0,05). Уровень PAPP-A практически не изменяется при РЭ in situ и I стадии, но несколько увеличивается при II стадии, (р>0,05). По данным корреляционного анализа у больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявлено значительно большее количество корреляционных связей по сравнению с больными без метаболического синдрома (табл.3). При проведении корреляционного анализа только в этой группе выявлена закономерная взаимосвязь между ИФР-I и IGFBP-3. Кроме того, с уровнем IGFBP-3 коррелировали такие важные клинические показатели как стадия, возраст, клинико-гормональные показатели, ассоциированные с метаболическим синдромом (уровень холестерина, лептина, инсулина, наличие гипертонической болезни, текущая масса тела, возраст мамы). Показатели веса при рождении и в пубертатном периоде и уровень пролактина коррелировали с уровнем PAPP-A в опухолевой ткани.

...