Прогноз и особенности клинического течения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома

Проведен анализ уровня показателей ИФР-системы в опухолях эндометрия во взаимосвязи с основными иммуногистохимическими маркерами РЭ (ER, PR, Bcl-2, PTEN, Ki67 и СD31).

Таблица 3. Спектр корреляционных связей и коэффициент корреляции Спирмена (R) между клинико-анамнестическими параметрами и показателями ИПФР у больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома

Группы	Связи	Коэффициент корреляции Спирмена (R)
РЭ+МС	возраст - IGFBP-3	0,580
	стадия - IGFBP-3	0,645
	вес при рождении - PAPP-A	0,328
	ИФР-I - IGFBP-3	0,432
	ГБ - IGFBP-3	-0,482
	ХС - IGFBP-3	0,367
	лептин - IGFBP-3	-0,437
	инсулин - IGFBP-3	0,498
	вес в пубертатном периоде - PAPP-A	0,378
	возраст мамы - IGFBP-3	0,362
	пролактин - PAPP-A	0,634
	количество беременностей - IGFBP-3	-0,246
	вес - IGFBP-3	0,398
	объем ОЖТ - PAPP-A	0,381
РЭ	триглицериды - PAPP-A	-0,659
	возраст - PAPP-A	0,359

Примечание: ИФР-I - инсулиноподобный фактор роста I типа; IGFBP -3 - белок, связывающий инсулиноподобные факторы роста; PAPP-A - белок, расщепляющий IGFBP-2, 4 и 5; ГБ - наличие гипертонической болезни, ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности; объем ОЖТ - объем общей жировой ткани; ХС - холестерин; R- коэффициент корреляции Спирмена.

Статистически значимые корреляции получены в отношении ИФР-I и PAPP-A. Так уровень PAPP-A в опухолях коррелировал с экспрессией ER и PR, в частности уровень данного маркера в ER-позитивных опухолях составил 10,44±2,00 нг/мг белка, а в ER-негативных - 5,80±0,97 нг/мг белка, в PR-позитивных - 9,89±1,40 - нг/мг белка, в PR-негативных - 6,02±1,22 нг/мг белка, p<0,05. Разница была еще более демонстративна при анализе во взаимосвязи с рецепторными фенотипами: в ER+PR+-опухолях (n=16) уровень PAPP-A составил 9,89±1,60 нг/мг белка, а в ER-PR-опухолях (n=5) - составил 2,44±0,54 нг/мг белка, p<0,05. Кроме того, выявлено, что уровень ИФР-I коррелировал с экспрессией PTEN, в частности уровень данного маркера в PTEN-позитивных опухолях был ниже, чем в PTEN-негативных и составил, соответственно, 0,33±0,05 нг/мг белка и 0,51±0,08 нг/мг белка, p<0,05.

Достаточно высокие уровни ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A в опухолевой ткани, по-видимому, свидетельствуют об активации ИФР-системы у больных РЭ. Анализируя данные литературы можно отметить исследование C. C. Camacho-Hubner et al. (2005), в котором было показано, что клеточная линия карциномы эндометрия HEC-1B секретирует 3 типа IGFBPs: IGFBP-1, IGFBP-2 и IGFBP-3, причем выявлена ИФР-I - зависимая активация синтеза IGFBP-3, что согласуется с полученными нами данными о сочетанном высоком уровне экспрессии ИФР-I и IGBP-3 в опухолях эндометрия. Интересна выявленная зависимость уровня ИФР-I в опухолях от экспрессии PTEN, который в значительной степени блокирует проведение сигнала с активированного рецептора ИФР первого типа. В отношении PAPP-A можно отметить, что эта металлопротеиназа обладает иммуносупрессивными свойствами, и ранее считалось, что PAPP-A продуцируется исключительно клетками трофобласта. Однако дальнейшие исследования показали, данный белок обладает свойствами специфической протеиназы IGFBP-4 и -5, а по некоторым данным и IGFBP-2 [Bai X., 2001] и тем самым регулирует биодоступность ИФР. Белок секретируется не только клетками трофобласта, но и обнаруживается в фолликулярной жидкости, в семенной и простатической жидкости, продуцируется стромальными клетками нормального, гиперплазированного и малигнизированного эндометрия, а также рядом опухолей эпителиального происхождения [Bermont L., 2000]. Причем в малигнизированном эндометрии уровень экспрессии PAPP-A был значительно выше по сравнению с гиперплазированным [Burroughs K.D.et al., 1999], что созвучно полученным нами данным. В тоже время в нашем исследовании показано, что в части опухолей PAPP-A не продуцируется, а уровень экспрессии PAPP-A зависел от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона и был максимальным в рецептор-позитивных опухолях. Имеющиеся убедительные данные о наличии экспрессии PAPP-А в фибробластах и гладкомышечных клетках эндотелия, а так же наличия мощного специфического ингибитора PAPP-A - основного фактора эозинофилов [Gudice L.C. et al., 2002; Kalli K.R. et al., 2004], подчеркивает важность изучения опухолевого микроокружения для понимания роли PAPP-A в патогенезе опухолей. Получены взаимосвязи состояния ИФР-системы с основными клинико-морфологическими параметрами у больных РЭ. Связь IGFBP-3 с возрастом, менопаузальным статусом, стадией заболевания, степенью дифференцировки, распространением на цервикальный канал и глубиной инвазии опухоли, показателями углеводного, липидного обменов, некоторыми антропометрическими параметрами у больных РЭ на фоне метаболического синдрома отражает определенные особенности в функционировании ИФР-системы у этих больных. Такое большое количество взаимосвязей между IGFBP-3 в ткани РЭ и важными клинико-морфологическими и обменно-метаболическими параметрами по-видимому обусловлено сочетанием ИФР-зависимых и так называемых ИФР-независимых эффектов IGFBP-3. К ним относят: индукцию IGFBP-3 апоптоза по митохондриальному пути с вовлечением bax, ингибирование IGFBP-3 синтеза ДНК в клетках через p21/waf1 сигнальный путь, блокирование активированного Ras MAPK-сигнального пути [Rocha R.L.et al., 1997].

Рис.4. Предполагаемая роль ИФР-опосредованного сигнального пути в патогенезе РЭ с метаболическим синдромом. Примечание: ИФР- инсулиноподобные факторы роста, IGFBPs - белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста, PAPP-A - протеиназа IGFBP-2, 4 и 5, IGF-1R - рецептор ИФР первого типа, ER и PR - рецепторы эстрогенов и прогестерона, PTEN - онкосупрессор, подавляет эффекты ИФР-зависимого сигнального пути.

В отношении группы больных без метаболического синдрома необходимо отметить наличие подобных ассоциаций IGFBP-3 с основными клиническими параметрами: возрастом, менопаузальным статусом, стадией заболевания, степенью дифференцировки, глубиной инвазии опухоли и в этой группе, но связи с эндокринно-метаболическими показателями отсутствовали.

Таким образом, получены новые данные о достаточно высокой экспрессии ИФР-I и IGFBP-3 в опухолях эндометрия по сравнению с гиперплазированным эндометрием, об увеличении экспрессии параметров ИФР-системы у больных РЭ на фоне метаболического синдрома по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений, о значительной вариации экспрессии PAPP-A в опухолях эндометрия, в том числе о снижении уровня PAPP-A при высоком уровне IGFBP-3 в низкодифференцированных карциномах и зависимости уровня PAPP-A от рецепторного статуса опухоли, о зависимости уровня ИФР-I от экспрессии PTEN.

У больных РЭ с метаболическим синдромом выявлены взаимосвязи состояния ИФР-системы с основными клинико-морфологическими и гормонально-метаболическими параметрами: с возрастом, менопаузальным статусом, стадией заболевания, степенью дифференцировки распространением на цервикальный канал и глубиной инвазии опухоли, показателями углеводного, липидного обменов, некоторыми антропометрическими параметрами. Аналогичные связи за исключением гормонально-метаболических выявлены и для больных РЭ без метаболического синдрома.

Полученные результаты позволяют внести новые положения в схему предполагаемой роли ИФР-опосредованного сигнального пути в патогенезе РЭ с метаболическим синдромом, которая представлена на рис.4. Доказано, что в процессе изменения биодоступности ИФР за счет регуляции экспрессии IGFBPs, РАРР-А наряду с протеазами принимают участие эстрогены, прогестерон, лептин, инсулин. Наряду с ИФР - независимыми эффектами IGFBP-3, определена связь с важнейшими клинико-морфологическими параметрами и показателями метаболического синдрома. Выявлено, что в опухоли эндометрия имеется автономная продукция как ИФР-II, так и ИФР-I, наряду с гиперэкспрессией IGF-1R выявлено наличие ER и PR, а также экспрессия PTEN. Все вышеперечисленные особенности определяют биологическое поведение опухоли, помимо уже известных эффектов: понижение чувствительности к проапоптотическим стимулам, повышение клеточной подвижности доказано влияние на процессы пролиферации, инвазии, рецидивирования, метастазирования.

Результаты исследования клеток диффузной эндокринной системы у больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома показали наличие как количественных, так и качественных различий по сравнению с больными ГП и РЭ без метаболических нарушений. У больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома отмечается увеличение количества больных с выявляемыми эндокриноцитами в эндометрии, по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (51% и 29%, соответственно, р<0,05). По мере утяжеления морфологической дифференцировки аденокарциномы наблюдается уменьшение количества эндокриноцитов в железах эндометрия у больных РЭ обеих подгрупп, от 128±42,8 при высокой степени дифференцировки до 101,4±21,5 при низкодифференцированном РЭ.

Анализ морфометрических показателей показал, что между группами больных РЭ и ГП имелись достоверные различия по параметрам: объем ядра (0,289±0,054 и 0,46±0,11, р<0,05), объем гранулярной ЭПС (0,039±0,01 и 0,023±0,01, р<0,05), объем секреторных гранул (0,094±0,017 и 0,044±0,021, р<0,05). Кроме того, в группе больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявлена тенденция к увеличению ряда морфометрических параметров (увеличение объема ядра (0,301±0,62, р>0,05), объема рибосом (0,105±0,071, р>0,05) и диаметра секреторных гранул (598,53±97,56, р>0,05), по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (0,243±0,46; 0,093±0,004; 487,76±54,9, соответственно). Выявлены положительные корреляционные связи между состоянием апудоцитов и индексом пролиферации, экспрессией рецепторов эстрогена, прогестерона в подгруппах с метаболическим синдрома, которые позволяют предположить возможные механизмы влияния биологически активных веществ, вырабатываемых клетками диффузной эндокринной системы на процессы клеточной пролиферации и апоптоза, что согласуются с литературными данными [Берштейн Л.М., 2003]. Возможно эти взаимосвязи обусловлены тем, что биогенные амины и пептидные гормоны, которые вырабатываются клетками диффузной эндокринной системы, а прежде всего это серотонин, бета-эндорфин, мелатонин, гастрин, инсулин, АКТГ, соматотропный гормон и ряд других биологически активных веществ, оказывают местное влияние на орган - мишень - эндометрий [Алиев Т. К., 2002; Маликова Л.В., 2005].

Известно, что некоторые продукты нейроэндокринного дифферона обладают ингибирующим действием на деление нормальных и малигнизированных клеток (серотонин, мелатонин, бета - эндорфин), тогда как некоторые другие (гастрин, инсулин, АКТГ, соматотропный гормон) могут усиливать клеточную пролиферацию и влиять на процессы апоптоза [Манжура Е.П., 2002; Самсонова Е.А., 2004]. При этом, влияние на процессы запрограммированной гибели клеток, вероятнее всего, осуществляется опосредованно через инсулиноподобные факторы роста, которые в свою очередь экспрессируются практически во всех известных тканях и участвуют в регуляции процессов клеточной пролиферации, миграции, адгезии и ограничения апоптоза [Киселев В.И., 2005; Иленко Е.В., 2008].

Проведенный анализ клинических особенностей у больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявил: более длинный период предоперационной подготовки 14±2,8 дней, у больных РЭ без метаболических нарушений - 5±1,4 дней, что обусловлено необходимостью коррекции проявлений метаболического синдрома перед операцией, более продолжительная по времени длительность оперативного вмешательства, большее количество и частота послеоперационных осложнений по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (46% и 27%, соответственно, р>0,05), при этом достоверно чаще отмечались осложнения гнойно-воспалительного характера в послеоперационной ране (26% и 6%, р<0,05), что связано с наличием выраженной подкожно-жировой клетчатки и замедлением репаративных процессов вследствие нарушений углеводного и липидного обменов. Анализ особенностей проведения лучевой терапии показал, что у пациенток РЭ на фоне метаболического синдрома интервал между оперативным вмешательством и лучевой терапией был достоверно больше (23±5,2 и 12,4±3,1 дня, р<0,05), выявлена большая частота ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений, чем у пациенток с РЭ без метаболических нарушений (54% и 44%, соответственно, р>0,05). При анализе структуры ранних лучевых реакций выявлено, что у больных РЭ обеих подгрупп чаще выявлялись лучевые циститы (23%), ректиты (18%), эпителииты (31%). Среди поздних лучевых повреждений чаще наблюдались также циститы и ректиты I-I степени по шкале лучевых повреждений RTOG/EORTC.

Анализ показателей общей и безрецидивной 3-х летней выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома показал, что в целом, данные показатели выше (общая выживаемость - 97,7±5,8%, безрецидивная выживаемость - 92,1±2,5%), чем у больных РЭ без метаболических нарушений (91,9±6,4% и 78±4,5%, соответственно). В то же время при анализе 5-летней выживаемости выявлено, что на данном временном рубеже обменно-эндокринные нарушения предстают как фактор, отягощающий прогноз, в результате чего ухудшаются результаты общей (79±3,3%, р>0,05) и безрецидивной выживаемости (67,1±4,9%, р<0,05), по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (89±5,2% и 82,9±4,6%, соответственно), результаты представлены на рис.5,6.

Период динамического наблюдения 83 больных РЭ на фоне метаболического синдрома после проведенного лечения составил от 16 до 72 мес., средний срок наблюдения 38,46 ± 7,2 мес. При этом 33 (40%) больных находились под наблюдением более 60 мес. Динамическое наблюдение 59 больных РЭ без метаболических нарушений после проведенного лечения составил от 12 до 70 мес., средний срок наблюдения 36,46 ± 8,4 мес.. При этом 25 (42%) больных находились под наблюдением более 60 мес..

Рис.5. Общая 5-летняя выживаемость у больных РЭ на фоне метаболического синдрома и без МС.



Рис.6. Безрецидивная 5-летняя выживаемость у больных РЭ на фоне метаболического синдрома и без МС.

В подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома в течение первых 3лет из 83 пациенток, получавших лечение, у четырех (8%) больных был выявлен рецидив в области культи влагалища, из них у 2 были обнаружены еще и метастазы в подвздошные лимфатические узлы, а у одной больной выявлены метастазы в области печени. У данной больной метастатическое поражение и местный рецидив были выявлены через 14 мес. после окончания первичного лечения. Больная умерла от прогрессирования заболевания. В подгруппе пациенток с РЭ без метаболических нарушений за 3-летний период из 59 больных, которым было проведено противоопухолевое лечение у 12(20%) больных были выявлены рецидивы в области культи влагалища, кроме того, у некоторых больных определялись метастазы в подвздошные лимфатические узлы, у 5(10,1%) в течении первых 3 лет наступила смерть. При анализе полученных данных выявлено, что в сроке наблюдения 5 лет рецидивы и метастазы чаще фиксировались в подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома (67% и 82% соответственно) (р<0,05). С учетом того, что у 40% больных обеих подгрупп срок наблюдения составил от 60 до 76 мес., был проведен анализ 5-летней общей и безрецидивной выживаемости среди этих больных. В результате полученных данных, было выявлено, что в группе больных РЭ на фоне метаболического синдрома как общая (79% и 89% соответственно) (р>0,05), так и безрецидивная выживаемость (67 % и 82,9% соответственно) (р<0,05), были ниже, чем у больных РЭ без метаболических нарушений, при этом показатели 5-летней безрецидивной выживаемости были достоверны.

В результате проведенного исследования обнаружено, что наличие метаболического синдрома у больных РЭ может играть двоякую роль, хронологически меняющуюся от момента опухолевой трансформации до ее прогрессии. На этапе канцерогенеза у больных ГП на фоне метаболического синдрома обменно-эндокринные нарушения играют роль факторов, увеличивающих риск возникновения гормональнозависимого РЭ, на этапе прогрессии роль метаболического синдрома становится диаметрально противоположной, обусловливая более низкие потенции к инвазии и метастазированию у больных РЭ на фоне метаболического синдрома, о чем свидетельствуют более хорошие показатели 3-летней общей и безрецидивной выживаемости, что, возможно, связано с более выраженной реакцией больных РЭ с метаболическим синдромом на проводимую терапию [Кондриков Н.И., 1999].

В то же время такое «сдерживающее» влияние метаболического синдрома, по предварительным результатам, ограничено 4-5 годами, после чего происходит инверсия показателей общей и безрецидивной выживаемости - снижение показателей 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома по сравнению с пациентками подгруппы РЭ без метаболических нарушений. Эта закономерность согласуется с результатами других исследователей, где показано, что в период от 5 до 10 лет наблюдения за больными РЭ с метаболическим синдромом после противоопухолевого лечения обменно-эндокринные нарушения предстают как фактор, отягощающий прогноз, в результате чего ухудшаются результаты общей и безрецидивной выживаемости, и, кроме того, к отмеченному сроку достоверно увеличивается частота первично-множественных опухолей [Берштейн Л.М., 2002]. Это может быть результатом воздействия комплекса факторов, способных оказывать модифицирующее воздействие на прогноз больных РЭ: гиперинсулинемия, избыток ИПФР, гиперлептинемия, гиперлипидемия, которые в сочетании с гиперкортицизмом могут способствовать иммунодепрессии, ослаблению противоопухолевой резистентности, более выраженным повреждения ДНК, влиянию на процессы ангиогенеза и метастазирования, а также индукцию дополнительной, ассоциированной с нарушениями углеводного обмена, коморбидности, включая сердечно-сосудистую и почечную патологии [Квачевская Ю.О, 2004].

Оценка прогностического значения клинико-морфологических и гормональных параметров на результаты общей и безрецидивной выживаемости показала, что статистически значимым фактором трехлетней общей выживаемости больных РЭ на фоне метаболического синдрома является только стадия заболевания (р=0,001). Параметры, ассоциированные с гормонами, их рецепторами и уровень регуляторных белков, не являлись факторами прогноза в отношении общей трехлетней выживаемости.

В то же время статистически значимыми факторами пятилетней безрецидивной выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома кроме стадии заболевания (р=0,002), были уровень лептина (р=0,003), дифференцировка опухоли (р=0,004), ИМТ (р=0,001), ER (р=0,004), PR (р=0,002), Ki-67 (р=0,004).

Выявленные особенности патогенеза гиперпластических процессов и РЭ на фоне метаболического синдрома позволили изучить дополнительные объективные предсказательные и прогностические критерии. С учетом этих критериев были разработаны математические модели прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома и прогноза течения для больных РЭ как на фоне МС, так и без метаболических нарушений.

В математическую модель оценки риска развития РЭ у больных с ГП эндометрия на фоне метаболического синдрома помимо уже известных критериев - возраст, продолжительность менструации, длительность нарушения менструального цикла, были включены параметры, характеризующие анамнестические особенности (масса при рождении, вид вскармливания, возраст появления вторичных половых признаков), антропометрические (обхват талии и бедер, саггитальный диаметр), гормонально-метаболические (уровень лептина, прогестерона в сыворотке крови, уровень ХС-ЛПНП, гликемии), а также наличие экспрессии PTEN в эндометрии и патологии ЖКТ. Чувствительность модели составила 89 %, специфичность - 92%, что позволяет планировать адекватный объем лечения в рамках вторичной профилактики рака эндометрия.

Биологическое поведение опухолей остается достаточно неоднозначным даже для больных с одинаковой стадией процесса. В связи с этим актуальной остается проблема разработки объективных прогностических факторов, которые могли бы характеризовать не только клинические особенности больных РЭ, но и биохимические особенности самой опухоли, что в комплексе позволило бы предсказывать как исход заболевания, так и вероятность развития рецидива.

В разработанную модель прогноза течения заболевания для больных РЭ на фоне метаболического синдрома помимо уже известных критериев: наличие бесплодия, длительность нарушения менструального цикла, возраст менопаузы вошли критерии, характеризующие антропометрические параметры (объем висцеральной жировой ткани), гормонально-метаболические параметры (уровень эстрадиола, триглицеридов, SHBG сыворотки крови, инсулинорезистентность), а также уровень PAPP-A в опухоли, и стадия заболевания. Разработанная модель обладает чувствительностью 78% и специфичностью - 83%.

Разработана математическая модель для больных РЭ без метаболических нарушений, включающая критерии, характеризующие анамнестические параметры (вид вскармливания, возраст менархе); антропометрические параметры (окружность бедер); гормонально-метаболические параметры (уровень пролактина, триглицеридов сыворотки крови), а также возраст, количество абортов, уровень PAPP-A в опухоли и степень дифференцировки опухоли. Чувствительность модели составила 87%, специфичность - 89%.

Анализ информативных критериев включений в математическую модель прогноза течения заболевания для больных РЭ и в модель прогноза риска развития РЭ у больных с ГП в эндометрии свидетельствует, что для математических моделей, где учитывается метаболический синдром, характерно наличие в формуле показателей, являющихся или непосредственными критериями метаболического синдрома или показателями, тесно связанными с МС клинически (наличие инсулинорезистентности, уровень триглицеридов, наличие первичного бесплодия). Интересно, что в модель для больных РЭ с метаболическим синдромом вошел такой показатель как стадия заболевания, для группы больных РЭ без метаболического синдрома - гистотип и степень дифференцировки опухоли, что, возможно, связано с тем, что именно в этой группе значительно чаще встречаются опухоли неэндометриоидной структуры. Значимость возраста как прогностического показателя при РЭ неоднозначна [Берштейн Л.М.,2000]. В нашем исследовании оказалось, что этот фактор важен для больных без метаболического синдрома. Уровень пролактина в сыворотке крови вошел в ту и другую модель. Доказано, что уровень пролактина наряду с другими опухолевыми маркерами может использоваться для дифференциальной диагностики РЭ [Глазкова О.Л.,2002], в то же время о роли пролактина как прогностического маркера при РЭ нет данных, однако подобные результаты есть в отношении рака молочной железы и колоректального рака [Фильченков А.А.2007].

Необходимо также отметить, что модели для прогнозирования РЭ с МС и без МС существенно различаются, однако есть и общие моменты. Одними из определяющих прогностических факторов в обеих моделях являются уровень триглицеридов в сыворотке крови и уровень PAPP-A в опухоли. В отношении PAPP-A можно отметить, что этот гликопротеин обладает иммуносупрессивными свойствами, и ранее считалось, что PAPP-A продуцируется исключительно клетками трофобласта. Поэтому основная область использования данного маркера в сыворотке крови - диагностика и оценка эффективности лечения трофобластической болезни, а также пренатальный скрининг на синдром Дауна. Однако дальнейшие исследования показали, что данный белок обладает свойствами специфической протеиназы IGFBP-4 и -5, секретируется не только клетками трофобласта, но и обнаруживается в фолликулярной жидкости, в семенной и простатической жидкости, продуцируется стромальными клетками нормального, гиперплазированного и малигнизированного эндометрия, а также рядом опухолей эпителиального происхождения [Герштейн Е.С.,2000; Joffe O.B.,1998]. В обе математические модели включен показатель PAPP-A, так как его наличие в опухоли ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Возможность прогнозировать исход заболевания важна с клинической точки зрения, так как позволяет объективизировать не только сроки динамического наблюдения за больными РЭ на фоне метаболического синдрома с учетом критических сроков возникновения рецидивов, но и разработать адекватный объем комплексного лечения для этих больных.

Таким образом, проведенное исследование позволило изучить некоторые патогенетические аспекты РЭ: в процессе изменения биодоступности ИФР в эндометрии за счет регуляции экспрессии IGFBPs, PAPP-A наряду с протеазами принимают участие эстрогены, прогестерон, лептин, инсулин. Наряду с ИФР-независимыми эффектами IGFBP-3, определена его связь с важнейшими клинико-морфологическими параметрами и показателями метаболического синдрома. Выявлено, что в опухоли эндометрия имеется автономная продукция как ИФР-II, так и ИФР-I, наряду с гиперэкспрессией IGF-1R выявлено наличие ER и PR, а также экспрессия PTEN. Все вышеперечисленные особенности определяют биологическое поведение опухоли, помимо уже известных эффектов: понижение чувствительности к проапоптотическим стимулам, повышение клеточной подвижности, влияние на процессы пролиферации, инвазии, рецидивирования, метастазирования. Проведенный сравнительный анализ клинических, антропометрических, гормональных, биохимических, морфологических особенностей РЭ на фоне метаболического синдрома и без метаболических нарушений позволил выделить дополнительные объективные прогностические критерии и на их основе разработать математические модели прогноза развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами и течения заболевания у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.

ВЫВОДЫ

1. Больные РЭ и ГП с метаболическим синдромом были рождены преимущественно от 3-4 родов, от родителей старше 28 лет, имели макросомию при рождении 4100±506,9 кг., в 75% были на искусственном вскармливании и имели избыточную массу тела в пубертатном периоде. Антропометрические показатели у больных с пролиферативными процессами на фоне метаболического синдрома характеризовались достоверным увеличением массы тела, окружности талии, бедер, саггитального диаметра тела, с увеличением объемов висцеральной и подкожножировой ткани по сравнению с больными без метаболического синдрома.

2. У больных РЭ и ГП на фоне метаболического синдрома выявлена в 71% гипопрогестеронемия, 65% гипертестостеронемия, 81% гиперинсулинемия, 88% гиперлептинемия. Отмечается снижение базального уровня ФСГ 40,86±9,59 ЕД/мл, с повышением индекса ЛГ/ФСГ 0,39±0,035, по сравнению с больными ГП и РЭ без метаболических нарушений 64,66±1,5 и 0,26±0,069 соответственно, (р<0,05).

3. У больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома уровень лептина коррелировал с концентрацией эстрадиола (r=0,327, р<0,05), с глубиной инвазии опухоли в миометрий (r=-0,308, р<0,05). Уровень инсулина в эндометрии ассоциировался с содержанием прогестерона (r=0,320) и SHBG (r=0,384), степенью дифференцировки опухоли (r=0,354, р<0,05), а у больных гиперпластическими процессами эндометрия - с количеством беременностей ( r=0,325), абортов (r=0,329) и концентрацией SHBG (r=-0,342).

4. Опухоли у больных РЭ с метаболическим синдромом в 42,8% были рецептор-положительными, а у больных без метаболических нарушений - в 16,6% (р<0,05), с более низкими показателями индекса пролиферации, плотности микрососудов, встречаемости мутантного р53 и PTEN. Потеря экспрессии PTEN и Bcl-2 у больных ГП на фоне метаболического синдрома в эндометрии ассоциировалась с высоким риском перехода в рак.

5. Уровень ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A в опухолях эндометрия был достоверно выше по сравнению с гиперплазированным эндометрием c максимальными значениями показателей у больных РЭ с метаболическим синдромом, что свидетельствует об активации ИФР-системы у больных данной группы. Уровень ИФР-I и PAPP-A в опухолях эндометрия зависел от экспрессии рецепторов стероидных гормонов и PTEN и был значительно выше в PTEN-негативных и рецептор-положительных опухолях. У больных РЭ с метаболическим синдромом выявлены положительные корреляционные связи показателей ИФР-системы с возрастом, менопаузальным статусом, стадией заболевания, степенью дифференцировки, показателями углеводного и липидного обмена.

6. У больных РЭ с метаболическим синдромом по сравнению с ГП отмечено достоверное увеличение количества выявляемых апудоцитов (120±78,3 и 96±56,72, р<0,05) и изменения морфометрических параметров: объема ядра, гранулярной эндоплазматической сети, диаметра секреторных гранул, что указывает на увеличение морфофункциональной активности клеток местной диффузной эндокринной системы.

7. У больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявлено достоверное увеличение продолжительности периода предоперационной подготовки 18±5,1дней, частоты послеоперационных осложнений 36%, интервала между оперативным лечением и лучевой терапией 23±5,2дней, частоты ранних лучевых реакций 54%, и поздних лучевых повреждений 26%, по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (4±1,4дней; 14%; 12,4±3,1дней; 29%; 12%, соответственно).

8. Общая трехлетняя 97,7±3,8% и безрецидивная 92,1±2,5%, а также общая пятилетняя выживаемость 79±3,3% у больных РЭ на фоне метаболического синдрома достоверно не отличалась от больных РЭ без метаболических нарушений 91,9%±6,4; 82,9%±4,6; 89±5,2%, соответственно. Безрецидивная пятилетняя выживаемость была достоверно хуже у больных РЭ на фоне метаболического синдрома 67,1±4,9% по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений 78±4,5%, (р<0,05).

9. Разработана математическая модель прогноза онкологического риска у больных ГП эндометрия с метаболическим синдромом. Наиболее информативными показателями явились: возраст, антропометрические параметры, особенности неонатального, пубертатного, репродуктивного периодов, а также уровень лептина и прогестерона сыворотки крови, наличие патологии ЖКТ, уровень ХС-ЛПНП и гликемии, экспрессия PTEN в эндометрии. Чувствительность и специфичность разработанной модели составили 89% и 82%.

10. Разработана модель прогноза течения РЭ на фоне метаболического синдрома, включающая параметры липидного и углеводного обменов, особенности менструальной функции, стадию заболевания, объем висцеральной жировой ткани, уровень эстрадиола и SHBG сыворотки крови, уровень PAPP-A в опухоли. Чувствительность и специфичность предложенной математической модели составили 78% и 83%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Выявленные факторы предиспозиции к развитию РЭ на фоне метаболического синдрома в различные периоды онтогенеза необходимо учитывать при диспансеризации женского населения как дополнительные критерии риска развития этой патологии.

2. Прогноз риска развития РЭ у больных ГП на фоне метаболического синдрома должен проводиться с учетом анамнестических, антропометрических, гормонально-метаболических, иммуногистохими-ческих параметров по следующей формуле:

Y₁=6,72*Х₁+22,39*Х₂+3,57*Х₃+0,28*Х₄+7,04*Х₅+1,32*Х₆+7,76*Х₇+12,38*Х₈+2,65*Х₉-10,46*Х₁₀+12,02*Х₁₁+30,08*Х₁₂+0,02*Х₁₃+6,21*Х₁₄+10,83*Х₁₅+27,57*Х₁₆-1791,51;

Y₂=6,17*Х₁+19,85*Х₂+2,48*Х₃+0,15*Х₄ +10,76*Х₅+1,12*Х₆+6,03*Х₇+10,30*Х₈+1,22*Х₉-6,59*Х₁₀+11,60*Х₁₁+27,08*Х₁₂+0,02*Х₁₃+5,37*Х₁₄+9,93*Х₁₅+24,57*Х₁₆-1527,06,

где Х₁- окружность талии;

Х₂- саггитальный диаметр;

Х₃- длительность нарушения менструального цикла;

Х₄- уровень лептина сыворотки крови;

Х₅- наличие патологии ЖКТ (1 - патология есть, 2 - нет);

Х₆- возраст;

Х₇- продолжительность менструации;

Х₈- уровень ХС-ЛПНП;

Х₉- уровень гликемии натощак;

Х₁₀- уровень прогестерона сыворотки крови;

Х₁₁- окружность бедер;

Х₁₂- вид вскармливания (1-грудное, 2-исскусственное);

Х₁₃- вес пациентки при рождении;

Х₁₄- уровень тестостерона сыворотки крови;

Х₁₅- возраст появления вторичных половых признаков;

Х₁₆- экспрессия PTEN в эндометрии (1 - экспрессия есть, 2 - экспрессии нет)

Процедуру отнесения объекта к классу необходимо проводить в 2 этапа. На первом этапе рассчитываются значения y₁ и y₂ c использованием значений показателей у исследуемого объекта. Далее объект относят к одному из классов. Если y₁>y₂ , то объект относится к первому классу (рак эндометрия с МС), с уровнем значимости р<0,05, что означало, что риск развитии РЭ у данной пациентки составляет 95%. Если y₁<y₂ , то объект относится ко второму классу (гиперплазия с МС), с уровнем значимости р<0,05, что означало, что риск развития РЭ у данной пациентки составляет менее 5%.

3. Построение вероятного прогноза течения РЭ у больных с метаболическим синдромом необходимо проводить с учетом клинико-морфологических показателей - стадии заболевания, гистотипа и степени дифференцировки опухоли, антропометрических, клинико-анамнестических параметров, показателей гормонального статуса, в т.ч. гормонов энергетического обмена; лабораторных показателей, отражающих особенности липидного и углеводного обмена, уровня активности системы инсулиноподобных факторов роста в опухолевой ткани, иммуногистохимических маркеров опухоли и морфометрических показателей апудоцитов в опухолях эндометрия по следующей формуле:

Y₁=0,556*Х₁+2,774*Х₂+0,145*Х₃+13,438*Х₄ +0,177*Х₅+6,526*Х₆+9,938*Х₇+36,150*Х₈ +(-0,881)*Х₉ +3,589*Х₁₀+3,817*Х₁₁+0,012*Х₁₂ -407,350;

Y₂= -2,179*Х₁+1,987*Х₂+0,186*Х₃+14,173*Х₄ +0,027*Х₅+6,846*Х₆+9,622*Х₇+38,367*Х₈ +(-1,094)*Х₉ +1,756*Х₁₀+3,399*Х₁₁+0,005*Х₁₂ -416,584,

где Х₁- инсулинорезистентность (1 - инсулинорезистентность есть, 2 - инсулинорезистентности нет);

Х₂- уровень триглицеридов сыворотки крови;

Х₃- уровень SHBG сыворотки крови;

Х₄- возраст начала полового развития;

Х₅- уровень PAPP-A в опухоли;

Х₆- возраст менопаузы;

Х₇- возраст начала половой жизни;

Х₈- наличие первичного бесплодия (1 - бесплодия нет, 2 - бесплодие есть);

Х₉- длительность нарушения менструального цикла;

Х₁₀- стадия заболевания (1 - Ca in situ, IA или IB стадия, 2 - IС, II или III стадия);

Х₁₁- объем висцеральной жировой ткани;

Х₁₂- уровень эстрадиола сыворотки крови.

Если y₁>y₂, то объект относится к первому классу (неблагоприятный прогноз) с уровнем значимости р<0,05, что означает, что риск развития плохого исхода у данной больной составляет 95%. Если y₁<y₂ , то объект относится ко второму классу (благоприятный прогноз) с уровнем значимости р<0,05, что значит, что риск развития благоприятного исхода составляет 95%.

Критерием благоприятного прогноза явилось отсутствие рецидивов, метастазов, смерти в течение 60 мес после проведенного лечения.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чернышова А.Л. Совершенствование методов диагностики рака эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец // Сборник тезисов III Международная научно-практическая конференция «Здоровье и образование в XXI веке». - Москва, 2002. - С.57.

2. Чернышова А.Л. Апоптоз при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, И.В.Суходоло // Материалы 9 Всероссийской конференции онкологов. - 2002 г. - С.-Петербург. - С.295-297.

3. Чернышова А.Л. Совершенствование методов ранней диагностики рака эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, М.Ф.Ялова, С.А.Глущенко //Сборник тезисов IV Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы эндокринологии».- Пермь, 2002. - С.229-230.

4. Чернышова А.Л. Влияние клеток APUD-системы на пролиферативную активность эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, М.Ф.Ялова, С.А.Глущенко // Актуальные вопросы онкоурологии и онкогинекологии. Материалы межрегиональной конференции. - Барнаул, 2002. - С.228-230.

5. Чернышова А.Л. Апоптоз при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, И.В.Суходоло // VI Ежегодная Российская онкологическая конференция. Материалы конференции. - Москва,2002. - С.126.

6. Чернышова А.Л. Уровень bcl-2 в неизмененном, гиперплазированном и малигнизированном эндометрии [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, И.В.Суходоло // Сибирский онкологический журнал. - 2003. - №3. - С.21- 25.

7. Чернышова А.Л. Состояние APUD-системы при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // X Российская научная конференция «Человек и лекарство». - Москва, 2003. - С.448.

8. Чернышова А.Л. Прогностические критерии онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы научно-практической конференции. - Томск, 2003. - С.225.

9. Чернышова А.Л. Клетки APUD-системы при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых. - Москва, 2003. - С.167-168.

10. Чернышова А.Л. Уровень bcl-2 при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых. - Москва, 2003. - С.170.

11. Чернышова А.Л. Клинические, морфологические и ультразвуковые параллели при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / Е.Н.Джемилова, С.А.Величко, Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова, И.Г.Фролова // Материалы научно-практической конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии». - Томск, 2003. -С.88.

12. Чернышова А.Л. Критерии прогноза онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы III съезда онкологии и радиологии стран СНГ. - Минск, 2004. - С.323.

13. Чернышова А.Л. Критерии онкологического риска при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая // Материалы V Конгресса молодых ученых «Науки о человеке». - Томск, 2004. - С.264.

14. Чернышова А.Л. Прогностические критерии онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая // Российский онкологический журнал, №3, Москва, 2005. - С. 22-25.

15. Чернышова А.Л. Апудоциты при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - №3. - С.37-40.

16. Чернышова А.Л. Клинические, ультразвуковые и морфологические корреляции гиперпластических процессов эндометрия [текст] / Е.Н.Джемилова, С.А.Величко, Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова, И.Г.Фролова // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов «Современные технологии в онкологии». - Ростов-на-Дону, 2005. - Том1. - С.167-168.

17. Чернышова А.Л. Апоптоз и ангиогенез в опухолях эндометрия: взаимосвязь с ферментами синтеза и метаболизма эстрогенов [текст] /Н.В.Бочкарева, Н.Г.Крицкая, Л.А.Коломиец, И.В.Кондакова, А.Л.Чернышова // Сибирский онкологический журнал, 2006. - №3(19). -С.86-87.

18. Чернышова А.Л. Взаимосвязь апоптоза и неоангиогенеза с активностью ферментов метаболизма эстрогенов в опухолях эндометрия [текст] / Н.Г.Крицкая, Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова, Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова // Сибирский онкологический журнал, 2007. - №.- С.39-44.

19. Чернышова А.Л. Критерии прогноза онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая // Сибирский онкологический журнал, приложение, №1. - С.134-135.

20. Чернышова А.Л. Состояние гормонов энергетического баланса у больных пролиферативными процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Е.Б.Кравец, А.А.Буланова // Сибирский онкологический журнал, приложение, №1. -С.139-140.

21. Чернышова А.Л. Клинические и иммуногистохимические аспекты рака тела матки [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова, Н.С.Родичева // Сибирский онкологический журнал, приложение, №1. - С.141-142.

22. Чернышова А.Л. Апудоциты при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая // Сибирский онкологический журнал, приложение, №1. - С.169-170.

23. Чернышова А.Л. Ультраструктурные характеристики эндокринных клеток эндометрия при железистой гиперплазии и раке [текст] / И.В.Суходоло, А.Н.Дзюман, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, А.Л.Чернышова, // Сибирский онкологический журнал, приложение, №1. - С.170-171.

24. Чернышова А.Л. Уровень bcl-2 при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова, // Сибирский онкологический журнал, приложение, №1. - С.176.

25. Чернышова А.Л. Особенности ультраструктурной организации эндокринных клеток эндометрия при железистой гиперплазии и раке [текст] / И.В.Суходоло, А.Н.Дзюман, Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова // Сибирский консилиум, медико-фармацевтический журнал. - №7(62). - 2007. - С.137.

26. Чернышова А.Л. Ультраструктурные характеристики эндокринных клеток эндометрия при железистой гиперплазии и раке [текст] / А.Л.Чернышова, И.В.Суходоло, А.Н.Дзюман, Л.А.Коломиец //Материалы 5 съезда онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент, 2007. - С.88.

27. Чернышова А.Л. Состояние гормонов энергетического баланса у больных пролиферативными процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома [текст] / А.Л.Чернышова, Е.Б.Кравец, А.А.Буланова, Л.А.Коломиец //Материалы 5 съезда онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент, 2007. - С.89.

28. Чернышова А.Л. Критерии прогноза онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы научно-практической конференции. - Барнаул, 2008. - С.313-314.

29. Чернышова А.Л. Апудоциты при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы научно-практической конференции.- Барнаул, 2008. - С.314-315.

30. Чернышова А.Л. Уровень bcl-2 при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец // Материалы научно-практической конференции. - Барнаул, 2008. - С.159-160.

31. Чернышова А.Л. Клинические и иммуногистохимические аспекты рака тела матки [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова, Н.С.Родичева // Материалы научно-практической конференции. - Барнаул, 2008. - С.100-101.

32. Чернышова А.Л. Взаимосвязь апоптоза и неоангеогенеза с активностью ферментов метаболизма эстрогенов в опухолях эндометрия [текст] / Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова, Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова, Н.Г.Крицкая, О.В.Савенкова, А.Б.Мунтян // Российский Онкологический журнал, №1. - 2008. - С.18-23.

33. Чернышова А.Л. Инсулиноподобные факторы роста и связывающие их белки в патогенезе рака эндометрия [текст] / Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова, Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова // Сибирский онкологический журнал, №3(27). - 2008. - С.86-93.

34. Чернышова А.Л. Метаболический синдром, взаимосвязь с процессами канцерогенеза эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.В.Бочкарева, О.Н.Асадчикова // Сибирский онкологический журнал, №5(29). - 2008. - С.68-74.

35. Чернышова А.Л. Инсулиноподобные факторы роста и активность протеасом в опухолях эндометрия [текст] / Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова, Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова, Л.В.Спирина, С.Л.Стуканов, Т.В.Тропина // Сибирский онкологический журнал, №5(29). - 2008. - С.31-36.

36. Чернышова А.Л. Активность протеасом и их пулов в ткани рака эндометрия [текст] / Л.В.Спирина, А.Л.Чернышова// Сибирский онкологический журнал, приложение №1. - 2009. - С.187.

37. Чернышова А.Л. Роль инсулиноподобных факторов роста и связывающих их белков в патогенезе и прогнозе рака эндометрия [текст] / Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова, Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова // Российский онкологический журнал, №3. - 2009. - С.46-50.

38. Чернышова А.Л. Клинико-гормональные особенности пролиферативных процессов эндометрия на фоне метаболического синдрома [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.В.Бочкарева // Проблемы современной онкологии - Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Барнаул, 2009, С.178.

39. Чернышова А.Л. Клинические и иммуногистохимические аспекты рака тела матки [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.В.Бочкарева, Н.С.Родичева // Проблемы современной онкологии - Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Барнаул, 2009, С.179-180.

40. Чернышова А.Л. Иммуногистохимические маркеры и ферменты метаболизма эстрогенов при раке эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова // Проблемы современной онкологии - Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Барнаул, 2009, С.181.

МОНОГРАФИИ

1. Чернышова А.Л. Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия [текст] / Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова, Н.Г.Крицкая, Н.В.Бочкарева // НТЛ. -Томск, 2003. - 116с.

2. Чернышова А.Л. Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] / Л.А.Коломиец, Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова, Л.Ф.Гуляева, А.Л.Чернышова, С.Э.Красильников, Н.Г.Крицкая, А.В.Герасимов, С.Л.Стуканов // НТЛ. - Томск, 2007. - 186с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЖТ - объем висцеральной жировой ткани

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия

ИМТ - индекс массы тела

ИПФР - инсулиноподобный фактор роста

ИР - инсулинорезистентность

ОБ - окружность бедер

ОЖТ - объем общей жировой ткани

ОТ - окружность талии

ПЖТ - объем подкожной жировой ткани

РЭ - рак эндометрия

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СОД - суммарная очаговая доза

СССГ - сексстероидсвязывающий глобулин

ТГ - триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХС - холестерин

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭПС - эндоплазматическая сеть

APUD - диффузная эндокринная система

IDF - Международная федерация по преддиабету

PAPP-A - протеиназа, расщепляющая инсулиноподобные факторы роста

PTEN - внутриклеточная

Размещено на Allbest.ru

...