Общие закономерности, особенности развития и течения желчнокаменной болезни на фоне описторхоза

В этих условиях увеличение уровня альбумина и кальция в пузырной желчи у пациентов с 2-й стадией ЖКБ на фоне описторхоза является концентрационным. Корреляционный анализ этих показателей в печеночной и пузырной желчи выявляет наибольшую степень зависимости при ЖКБ на фоне описторхоза (r = + 0,64; p<0,05). При описторхозе без ЖКБ степень этой корреляции значительно ниже (r = + 0,43; p<0,05).

Альбумин в пузырной желчи у пациентов с ЖКБ без описторхоза имеет, так же как и при описторхозе, «печеночно-секреторное происхождение». Однако его увеличение в пузырной желчи связано с уменьшением эвакуаторной функции желчного пузыря по мере роста билиарных конкрементов и становится значимым только в 3-ю стадию ЖКБ без описторхоза в отличие от описторхоза без ЖКБ и ЖКБ в сочетании с описторхозом.

Для оценки реабсорбции холестерина в желчном пузыре нами проведено сравнение результатов корреляционного сопоставления показателей холестерина в пузырной, печеночной желчи и крови при описторхозе, 2-й стадии ЖКБ в сочетании с описторхозом, ЖКБ без описторхоза и группе сравнения (табл. 8).

В ходе исследования выявлено отсутствие значимой корреляционной зависимости между уровнем холестерина в крови и пузырной желчи у здоровых людей (r = + 0,04; p<0,05). У пациентов с ЖКБ без описторхоза появляется отрицательная корреляционная зависимость показателей, значимая в 3-ю стадию ЖКБ без описторхоза (r = - 0,28 и r = - 0,34; p<0,05 для 2-й и 3-й стадии ЖКБ без описторхоза соответственно). При описторхозе отмечается другая тенденция - положительная корреляционная зависимость показателей холестерина в пузырной и печеночной желчи и крови (r = + 0,37 и r = + 0,28; p<0,05).

Таким образом, при ЖКБ без описторхоза обнаружено нарушение реабсорбционной способности холестерина, усиливающееся по мере прогрессирования заболевания. Во всех исследуемых группах с ЖКБ в сочетании с описторхозом отсутствуют значимые нарушения этого процесса.

У пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза выявлено ведущее значение холестаза в процессе холестеринового холелитиаза в условиях сохранной концентрационной функции желчного пузыря.

По мере роста объема конкрементов при описторхозе усиливается значимость для литогенеза уменьшения эвакуаторного объема желчного пузыря, являющаяся общим механизмом поздних стадий ЖКБ с описторхозом и без него.

Следующим этапом нашего исследования явилось изучение особенностей пигментного обмена при описторхозе.

Известно, что билирубиновые конкременты составляют 10-15% от общего количества конкрементов (Алексе Р.О., 1990). Значимость проблемы увеличивается в связи с существующими данными о значении билирубина не только как составляющей конкрементов, но и как нуклеирующего фактора в их формировании (Тюрюмин Я.Л., 2001; Белобородова Е.В., 2002).

Возможность экскреции неконьюгированных с глюкуроновой кислотой форм билирубина в желчь известна (Решетняк В.И., 2003) и даже используется в клинической практике. Так, для лечения доброкачественных гипербилирубинемий, связанных с нарушением коньюгации непрямого билирубина в гепатоцитах, используют УФО для увеличения степени экскреции неконьюгированных форм билирубина в желчь путем перевода IX-б-формы билирубина в IX-в-, г- и д- изомеры непрямого билирубина (Решетняк В.И., 2003).

Данные о наличии непрямого билирубина в желчи при описторхозе и у здоровых людей известны (Калюжина М.И., 2000; Степанова Т.Ф., 2002). Однако сообщений о закономерностях пигментного обмена у пациентов с ЖКБ в сочетании с описторхозом в литературе не обнаружено.

С целью изучения этого вопроса нами проведен сравнительный анализ показателей билирубинового обмена в крови и желчи у пациентов с ЖКБ без описторхоза, с описторхозом и ЖКБ в сочетании с описторхозом.

У пациентов с ЖКБ без описторхоза, обследованных нами, не было наследственных или приобретенных заболеваний с нарушениями пигментного обмена.

Среди пациентов с описторхозом не рассматривались состояния с активными гепатитами и заболеваниями, связанными с нарушением пигментного обмена.

При исследовании уровня общего билирубина и его фракций (непрямой и прямой) в сыворотке крови нами не обнаружено статистически значимых различий данных показателей во всех обследованных группах (табл. 9).

Выявлено, что непрямая фракция билирубина в сыворотке крови составила 75-80% во всех исследованных группах, что соответствует нормативам (Медведев В.В., 2006).

При исследовании общего билирубина в печеночной желчи выявлено наибольшее статистически значимое увеличение показателя у пациентов с описторхозом и ЖКБ. При ЖКБ без описторхоза и описторхозе без ЖКБ эти изменения менее выражены (табл. 9).

Исследование прямой фракции билирубина подтвердило закономерность, характерную для динамики общего билирубина во всех группах. Это обусловлено абсолютным преобладанием прямой фракции билирубина в желчи во всех группах (70-80%).

При анализе уровня непрямой фракции билирубина, выявлено, что при ЖКБ без описторхоза и у здоровых людей она составляет менее 9% от уровня общего билирубина (табл. 9).

У пациентов с описторхозом отмечено 2-3-кратное увеличение непрямой фракции билирубина, наиболее выраженное у пациентов с описторхозом и ЖКБ. При этом среднее арифметическое значений непрямого билирубина у пациентов с описторхозом составляют менее 27%. Таким образом, преобладающая роль прямой фракции билирубина в желчи характерна и для всех групп пациентов с описторхозом (табл. 9).

В экспериментальных работах на млекопитающих показана роль катарального воспаления желчного пузыря в кристаллизации билирубина (Галкин В.А., 1975).

С целью изучения закономерностей превышения непрямого билирубина в печеночной желчи у пациентов с описторхозом, нами проведен сравнительный анализ показателей билирубина в печеночной порции желчи и крови, с одной стороны, и уровней непрямого билирубина в желчи в сравнении с г- и в - глобулинами желчи - с другой стороны.

Таблица 9

Показатели общего билирубина, его фракций в сыворотке крови и желчи у здоровых людей и пациентов в различные стадии ЖКБ без описторхоза и при описторхозе в сочетании с ЖКБ и без нее (M+ у)

Показатели	Группа сравнения	2 стадия ЖКБ без описторхоза 1А группа	3 стадия ЖКБ без описторхоза 1Б группа	Описторхоз без ЖКБ 3 группа	Описторхоз и 2 стадия ЖКБ 2А группа	Описторхоз и 3 стадия ЖКБ 2Б группа
кровь
общий билирубин	11,70±2,65	14,83±3,31#	13,61±3,64	9,40±1,21*	14,22±5,62	12,68±2,86
прямой билирубин	2,85±1,33	4,03±0,66	2,97±1,50	3,04±1,23	3,55±1,84##	2,58±1,47
непрямой билирубин	8,85±2,21	10,93±2,93	10,63±2,86	6,35±0,71*	10,69±4,85	10,10±2,86
НБ/ОБ	76,1±7,7	72,5±7,2	78,2±4,5	68,3±9,8	73,5±10,8	79,1±10,6
пузырная желчь
общий билирубин	300,50±45,40**	435,13±73,38#	393,14±49,67	195,76±26,62*	273,77±34,34##	354,49±24,10^^
прямой билирубин	275,65±41,04**	405,75±72,00#	359,15±46,82	138,67±17,82*	205,74±42,95##	240,2±18,38
непрямой билирубин	24,85±7,58**	29,13±6,16#	35,43±8,76^	57,09±6,06	63,89±21,45##	113,45±11,19^^
НБ/ОБ	8,3±2,1	6,9±1,9	12,1±2,4	28,3±2,4	23,0±6,1	32,0±2,4
печеночная желчь
общий билирубин	122,93±27,32**	150,25±29,31#	-	158,78±8,59*	174,66±11,20	-
прямой билирубин	114,69±27,50	136,88±27,84	-	121,97±9,67	127,99±11,25	-
непрямой билирубин	10,60±2,96**	13,38±2,88	-	35,59±2,85*	47,62±7,73##	-
НБ/ОБ	9,0±3,0	9,1±2,3	-	22,5±2,1	27,1±4,1	-

Примечание: статистически значимые отличия (р<0,05) по результатам Mann-Whitney U test при сравнении групп: * - 3 и 2А группа, ** - группа сравнения и 2А группа, # - группа сравнения и 1А группа, ## - 1А и 2А группа, ^ - группа сравнения и 1Б группа, ^^ - 1Б и 2Б группа.

При сравнении уровней билирубина в печеночной желчи и крови значимые отличия от группы сравнения обнаружены лишь в группе пациентов с ЖКБ в сочетании с описторхозом. Для этой группы характерно исчезновение значимой корреляционной зависимости этих показателей (r = - 0,02; p<0,05), что свидетельствует о нарушении механизмов билиарной секреции билирубина, в частности, вследствие внутрипротокового «мягкого» холестаза, наиболее выраженного в этой группе пациентов (табл. 10).

Сопоставление уровней непрямого билирубина и г-глобулинов в печеночной желчи выявляет положительную корреляционную зависимость данных показателей при описторхозе, более выраженную при ЖКБ на фоне описторхоза, но отсутствующую при ЖКБ без описторхоза (табл. 10).

Таблица 10

Показатели корреляционной зависимости* общего билирубина (ОБ), непрямого билирубина (НБ), альбуминов, г-глобулинов в сыворотке крови и желчи в группе сравнения, у пациентов с ЖКБ, описторхозом и ЖКБ в сочетании с описторхозом

Сравниваемые показатели	Группа сравнения	ЖКБ без описторхоза (1 группа); 2 стадия ЖКБ	ЖКБ с описторхозом (2 группа); 2 стадия ЖКБ	Описторхоз без ЖКБ (3 группа)
ОБ сыворотки крови / ОБ печеночной желчи	-0,18	-0,16	-0,02	-0,33
ОБ сыворотки крови / НБ печеночной желчи	-0,03	-0,47	+0,20	+0,46
ОБ сыворотки крови / ОБ пузырной желчи	-0,47	+0,12	-0,17	-0,23
ОБ пузырной желчи / ОБ печеночной желчи	+0,93	+0,43	+0,65	+0,89
НБ / альбумины печеночной желчи	-0,13	+0,38	+0,35	+0,22
НБ / г-глобулины печеночной желчи	-0,16	+0,14	+0,52	+0,41
НБ / Са печеночной желчи	+0,48	+0,06	+0,73	+0,75
НБ / альбумины пузырной желчи	+0,33	-0,45	+0,79	+0,22
НБ / г-глобулины пузырной желчи	+0,28	-0,39	-0,03	+0,49
НБ / Са пузырной желчи	-0,33	+0,25	+0,33	+0,48
ОБ /альбумины печеночной желчи	+0,97	+0,71	-0,13	+0,06
ОБ / г-глобулины печеночной желчи	+0,99	+0,51	+0,19	-0,10

Примечание: * - в таблице представлены значения коэффициента корреляции - r при р<0,05.

Выявленная закономерность свидетельствует о том, что наиболее вероятным фактором увеличения непрямого билирубина в печеночной желчи при описторхозе следует считать воспалительный процесс на фоне хронического описторхозного ангиохолита. Это согласуется с литературными данными о роли воспаления в формировании пигментных камней (Харитонова Л.А., 2003; Hofmann A.F., 2005).

При исследовании концентрационных показателей билирубиновых фракций в пузырной желчи выявлены общие закономерности, характерные для печеночной желчи (табл. 9).

Отмечены более низкие значения общего билирубина у пациентов с описторхозом и ЖКБ по сравнению с пациентами с ЖКБ без описторхоза.

Уровень непрямого билирубина в пузырной желчи у пациентов с ЖКБ в сочетании с описторхозом значительно превышает значения данного критерия у пациентов с ЖКБ без описторхоза и здоровых людей (табл. 9; p<0,05).

Увеличение уровня непрямого билирубина в пузырной желчи при 2-й стадии ЖКБ на фоне описторхоза, по сравнению с печеночной желчью, является концентрационным, учитывая наименьший уровень г- и б-глобулинов в пузырной желчи во 2-й группе больных описторхозом.

Таким образом, при сравнительной оценке показателей пигментного обмена при описторхозе и ЖКБ без описторхоза отмечаются более низкие значения общего билирубина в пузырной желчи у пациентов с описторхозом всех групп по сравнению с ЖКБ без описторхоза. Однако 2-3-кратное увеличение непрямого билирубина при описторхозе, наиболее выраженное при описторхозе в сочетании с ЖКБ, по сравнению с ЖКБ без описторхоза мы оцениваем как важный фактор билиарного литогенеза при описторхозе.

Проведение сравнительной оценки состава конкрементов при ЖКБ без описторхоза и описторхозе свидетельствует об увеличении процента смешанных и пигментных камней при описторхозе, что определяет особую значимость полученных данных.

4. Динамика течения ЖКБ на фоне описторхоза под влиянием антигельминтной терапии (празиквантель) и литолитической терапии (урсосан) с объективизацией изменения состава крови и желчи, а также УЗИ желчных протоков и желчного пузыря

При исследовании эффективности литолитической терапии урсосаном у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза получены данные о низкой его эффективности - 20-25% (табл. 3), по сравнению с ЖКБ без описторхоза (70% по данным Полуниной Т.Е., 2005) при сохранении стандартов отбора для литолитической терапии.

Выявленные особенности состава конкрементов при описторхозе на стадии макролитиаза (высокий процент смешанных и билирубиновых желчных конкрементов при описторхозе) определили необходимость исследования биохимического состава и литогенных свойств желчи в ранние стадии ЖКБ в сочетании с описторхозом при проведении терапии урсосаном до и после проведения антигельминтной терапии празиквантелем.

Анализ исследования показал, что при включении в схему подготовки к антигельминтной терапии празиквантелем урсосана отмечается улучшение биохимических показателей крови: снижение уровня ХС, ЩФ и увеличение ХС-ЛПВП (табл. 12). Это свидетельствует о реализации гипохолестеринемического эффекта урсосана, связанного со снижением всасывания холестерина в кишечнике и его синтеза в печени (Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2002).

При оценке биохимического состава желчи в ранние сроки антигельминтной терапии на фоне лечения урсосаном отмечены значительно меньшие значения ХС, ОБ и ЩФ в печеночной и пузырной желчи по сравнению с группой без лечения урсосаном и данными в группе до проведения антигельминтной терапии (табл. 11).

В реализации этих процессов имеет значение не только снижение секреторных механизмов, отмечаемых для урсосана применительно к холестерину (Ивашкин В.Т., 2002), но и значительный антихолестатический эффект препарата.

У пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном выявлена закономерность, проявляющаяся в большем, по сравнению с пациентами, у которых проведена монотерапия празиквантелем, снижении литогенности пузырной желчи по сравнению с печеночной желчью. Об этом свидетельствуют меньшие значения холестерин-фосфолипидного соотношения в пузырной желчи, по сравнению с печеночной желчью у пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном, в сравнении с показателями при монотерапии празиквантелем (табл. 12).

Мы связываем это с улучшением печеночно-пузырного транспорта желчи при комбинированной терапии празиквантелем и урсосаном. Известно, что в условиях внутрипротокового холестаза в большей степени нарушается фосфолипидный транспорт из билиарных протоков в желчный пузырь (Тюрюмин Я.Л. , 2000).

При оценке уровня фракций билирубина в ранние сроки антигельминтной терапии у пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урососаном отмечается общая тенденция - снижение концентрационных значений показателей билирубина и его фракций в пузырной и печеночной желчи по сравнению с показателями до антигельминтной терапии (табл. 11). Эта положительная закономерность связана с действием урсосана, так как в группе пациентов без назначения этого препарата в ранние сроки после антигельминтной терапии она не выявлена (табл. 11).

При исследовании белкового спектра желчи у пациентов с лечением урсосаном в ранние сроки после антигельминтной терапии выявлены меньшие концентрации общего белка, альбуминов и глобулинов по сравнению с группой без лечения урсосаном.

Таблица 11

Показатели липидного, пигментного и белкового обмена в сыворотке крови и желчи у пациентов с 2 стадией ЖКБ в сочетании с описторхозом до лечения и в ранние сроки после комплексного лечения празиквантелем и урсосаном (2уп-группа) и монотерапии празиквантелем (2п-группа) (М+у)

Показатели	2п группа до лечения празик-вантелем	2п группа после лечения празик-вантелем	2уп группа до лечения празик-вантелем и урсосаном	2уп группа после лечения празик-вантелем и урсосаном
кровь
ХС	5,13±0,29	4,57±0,46	5,12±0,49	4,11±0,48*/ **
ХС-ЛПВП	1,04±0,07	1,24±0,08	0,99±0,09	1,17±0,08 */**
ХС-ЛПНП	3,38±0,16	2,96±0,18	3,22±0,15	2,59±0,13*/ **
ЩФ	133,85±15,80	142,85±13,81	127,46±14,18	83,93±16,88*/ **
пузырная желчь
ХС	1,86±0,19	2,36±0,19 ^	1,87±0,19	1,45±0,21*/**
ХСФ	3,04±0,91	2,98±0,76	2,29±0,12	1,39±0,09
ОБ	270,1±33,2	339,3±33,6^	279,0±64,6	261,7±31,6*
НБ	64,79±23,05	81,65±17,64 ^	64,61±22,20	52,63±14,16*
ЩФ	427,5±55,1	518,0±37,5	437,9±64,9	293,5±47,5 **
общий белок	9,06±0,83	11,22±1,07 ^	8,81±0,82	7,59±0,85*/ **
альбумин	1,18±0,11	1,59±0,17 ^	1,18±0,10	0,93±0,12*/**
б1-глобулин	0,63±0,07	0,80±0,09^	0,62±0,06	0,55±0,08*/**
б2-глобулин	0,99±0,09	1,31±0,13 ^	0,95±0,07	0,76±0,11*/**
в-глобулины	2,67±0,21	3,37±0,28^	2,59±0,21	2,24±0,25 */**
г-глобулины	3,61±0,34	4,26±0,39 ^	3,46±0,21	3,02±0,23 **
печеночная желчь
ХС	1,21±0,10	1,58±0,12 ^	1,13±0,10	1,14±0,09^
ХСФ	2,65±0,17	2,99±0,12	2,07±0,05	1,90±0,06
ОБ	170,6±7,2	231,3±7,3^	178,4±14,7	120,7±16,3**
НБ	46,72±5,22	59,77±5,73 ^	49,32±8,19	43,64±6,28^
ЩФ	378,3±18,2	482,1±16,8	388,4±21,4	216,9±21,9*/**
общий белок	8,58±0,93	10,80±0,85	9,46±0,76	8,31±0,80**
альбумин	0,87±0,11	1,21±0,14 ^	1,03±0,18	0,91±0,16**
б1-глобулин	0,37±0,14	0,46±0,16	0,60±0,04	0,53±0,04 */**
б2-глобулин	0,61±0,18	1,33±0,23	0,92±0,21	1,13±0,16**
в-глобулины	2,28±0,42	2,89±0,47 ^	2,56±0,11	2,28±0,12**
г-глобулины	4,32±0,25	4,73±0,24 ^	4,29±0,36	3,39±0,37 **

Примечание: 1. Достоверность отличий по результатам Mann-Whitney U test при р<0,05: * - сопоставление 2уп-группы и 2п-группы после лечения. 2. Достоверность отличий по результатам Wilcoxon matched pairs test при р<0,05: ** - сопоставление 2уп-группы до лечения и 2уп-группы после лечения; ^ - сопоставление 2п-группы до лечения и 2п-группы после лечения.

Таблица 12

Показатели липидного, пигментного и белкового обмена в сыворотке крови и желчи у пациентов с 2 стадией ЖКБ в сочетании с описторхозом до лечения и в эффективные сроки после комплексного лечения празиквантелем и урсосаном (2уп-группа) и монотерапии празиквантелем (2п-группа) (М+у)

Показатели	Группа сравнения	2п группа до лечения празик-вантелем	2п группа после лече-ния празик-вантелем	2уп группа до лечения празик-вантелем и урсосаном	2уп группа после лече-ния празик-вантелем и урсосаном
кровь
ХС	4,43±0,46	5,13±0,29	4,57±0,29	5,12±0,49	4,59±0,47
ХС-ЛПВП	1,40±0,13	1,04±0,07	1,24±0,08	0,99±0,09	1,25±0,06
ХС-ЛПНП	2,62±0,36	3,38±0,16	2,96±0,18	3,22±0,15	2,93±0,18
ЩФ	54,20±4,90	133,85±15,80	73,00±16,37	127,46±14,1	61,05±14,10
пузырная желчь
ХС	1,43±0,13	1,86±0,19	1,70±0,46 х2	1,87±0,19	1,23±0,42 х3/х4/ х5
ХСФ	1,41±0,30	3,04±0,91	1,44±0,44 х2	2,29±0,12	1,14±0,08 х3/ х5
ОБ	300,5±45,4	270,1±33,2	266,1±24,6х1/ х2	279,0±64,6	252,9±23,4 х4
НБ	24,8±7,5	64,8±23,05	54,64±12,9х1/ х2	64,61±22,2	29,2±8,4 х3/х4/ х5
ЩФ	227,4±46,0	427,5±55,1	261,9±32,3х1/ х2	437,9±64,9	217,7±26,8 х3/ х5
общий белок	6,3±1,7	9,06±0,83	6,8±1,02 х2	8,81±0,82	6,96±1,37 х5
альбумин	0,26±0,05	1,18±0,11	0,67±0,09х1/ х2	1,18±0,10	0,69±0,12 х4/ х5
б1-глобулин	0,36±0,09	0,63±0,07	0,29±0,06	0,62±0,06	0,31±0,07 х5
б2-глобулин	0,41±0,09	0,99±0,09	0,65±0,09х1	0,95±0,07	0,65±0,11 х5
в-глобулины	1,53±0,39	2,67±0,21	2,00±0,31х1	2,59±0,21	2,07±0,37 х5
г-глобулины	3,71±0,86	3,61±0,34	3,11±0,31 х2	3,46±0,21	3,16±0,41 х5
печеночная желчь
ХС	0,83±0,09	1,21±0,10	0,92±0,13х1/ х2	1,13±0,10	0,79±0,14 х3/х4/ х5
ХСФ	1,35±0,26	2,65±0,17	1,18±0,19 х2	2,07±0,05	1,10±0,07
ОБ	122,9±27,3	170,6±7,2	138,0±8,5 х2	178,4±14,7	116,9±8,7 х3/ х5
НБ	10,60±2,96	46,72±5,22	26,14±5,34х1/ х2	49,32±8,19	16,8±5,8 х3/х4/ х5
ЩФ	173,1±27,5	378,3±18,2	226,8±31,4х1/ х2	388,4±21,4	183,1±38, х3/х4/ х5
общий белок	4,37±1,50	8,58±0,93	6,66±0,81х1/ х2	9,46±0,76	6,12±1,47 х4
альбумин	0,29±0,07	0,87±0,11	0,54±0,11х1	1,03±0,18	0,51±0,14 х4/ х5
б1-глобулин	0,32±0,08	0,37±0,14	0,47±0,08х1	0,60±0,04	0,42±0,09
б2-глобулин	0,32±0,07	0,61±0,18	0,82±0,12х1	0,92±0,21	0,74±0,15 х4
в-глобулины	0,98±0,29	2,28±0,42	1,85±0,35х1	2,56±0,11	1,38±0,68 х4/ х5
г-глобулины	2,47±0,77	4,32±0,25	2,95±0,27 х2	4,29±0,36	2,67±0,40 х4/ х5

Примечание: 1. Достоверность отличий по результатам Mann-Whitney U test при р<0,05: х1 - сопоставление 2п-группы после лечения и группы сравнения; х3 - сопоставление 2уп-группы и 2п-группы после лечения; х4 - сопоставление 2уп-группы после лечения и группы сравнения. 2. Достоверность отличий по результатам Wilcoxon matched pairs test при р<0,05: х5 - сопоставление 2уп-группы до лечения и 2уп-группы после лечения; х2 - сопоставление 2п-группы до лечения и 2п-группы после лечения.

Однако тенденции в изменении белкового спектра желчи, в виде возрастания показателей в ранние сроки антигельминтной терапии, по сравнению с исходным уровнем (до лечения), являются общими для пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном и монотерапией празиквантелем (табл. 11).

В эффективные сроки после антигельминтной терапии у пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном выявлены наиболее низкие значения уровня холестерина, билирубина и щелочной фосфатазы в печеночной и пузырной желчи по сравнению с результатами при монотерапии празиквантелем (табл. 12).

При проведении теста Mann-Whitney в группе лечения урсосаном и группе сравнения не выявлено различий в эффективные сроки антигельминтной терапии (табл. 12; p>0,05).

При сопоставлении холестерин-фосфолипидного соотношения (ХСФ) в пузырной и печеночной желчи в эффективные сроки после антигельминтной терапии наименьшие значения показателя отмечены в группе пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урососаном (табл. 12; p<0,05).

При исследовании фракций билирубина в желчи в эффективные сроки после антигельминтной терапии у пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном отмечаются наименьшие значения прямого и непрямого билирубина по сравнению со всеми исследованными группами пациентов (табл. 12).

Оценка содержания общего белка и его фракций в желчи в эффективные сроки после антигельминтной терапии у пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном отражает общие закономерности, что и в группе с монотерапией празиквантелем. Однако особенностью этой группы с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном является более низкий уровень г-глобулинов в желчи, не отличающийся от такового в группе сравнения (табл. 12).

Таким образом, включение в схему подготовки и проведения антигельминтной терапии урсосана позволило избежать увеличения литогенности желчи и нуклеирующих факторов в ранние сроки после антигельминтной терапии и достигнуть более низких уровней этих параметров в эффективные сроки после терапии празиквантелем.

При этом литолитическая эффективность проведенной схемы лечения - растворение взвеси микролитов по результатам УЗИ желчного пузыря у 72,3% пациентов - превышает на порядок эффективность монотерапии празиквантелем и урсосаном (табл. 3).

5. Вторичная профилактика ЖКБ при поздних осложнениях описторхоза

В этом разделе представлены данные об эффективности медикаментозной коррекции литогенных свойств желчи у пациентов с поздними осложнениями описторхоза после хирургических методов коррекции нарушений проходимости желчных протоков.

При оценке степени холестаза и нуклеирующих факторов (непрямого билирубина, холестерина, альбумина) в печеночной желчи у пациентов с поздними осложнениями описторхоза выявлено превышение показателей при сопоставлении с группой сравнения (табл. 12, 14), что свидетельствует о значительной активности литогенеза у пациентов с поздними осложнениями описторхоза, сопровождающихся холестазом до проведения лечения.

Это заключение подтверждается результатами УЗИ печени и билиарных протоков и данными протоколов операций. У 79% пациентов с поздними осложнениями описторхоза, выявлены микролиты или макролиты в ней вне зависимости от основного диагноза, явившегося причиной нарушения билиарной проходимости (табл. 13).

Выявлено, что эффект сладжирования желчи как результат увеличения литогенных свойств желчи встречается более чем у 40% пациентов вне зависимости от наличия или отсутствия макролитов.

Таблица 13

Частота встречаемости инструментальных проявлений холестаза и лабораторных проявлений синдромов гепатоцитолиза и воспаления у пациентов с заболеваниями гепато-панкреато-билиарной зоны, приводящими к нарушению пассажа желчи в двенадцатиперстную кишку

Проявления синдромов	Общие данные (52)	Пациенты с ЭПСТ 4 группа*	Пациен-ты с РО 5 группа*	Пациенты с РС и лечением урсосаном 5у-группа*	Пациенты с СТ 6 группа*
макролиты, сладж **	41(79%)	19(100%)	10(71%)	6(60%)	6(67%)
расширение желчных протоков**	51(98%)	19(100%)	13(93%)	10(100%)	9(100%)
увеличение АЛТ, АСТ в сыворотке крови	43(83%)	17(89%)	11(79%)	7(70%)	8(89%)
лейкоцитоз	26(50%)	12(63%)	8(57%)	2(20%)	4(44%)
увеличение СОЭ	34(65%)	12(63%)	1071%)	5(50%)	7(78%)
регрессии холестаза к 8-му дню	36%	58%	7%	30%	44%

Примечание: * - проявления синдромов в исследуемых группах до проведения хирургического и медикаментозного лечения ** - данные по результатам УЗИ.

При оценке лабораторных критериев холестаза и цитолиза у пациентов с заболеваниями гепато-панкреато-билиарной зоны выявлено, что наличию сладжа соответствует превышение уровня прямого билирубина в сыворотке крови в 10 и более раз и АСТ более 3 раз по сравнению с существующими нормативами (Медведев В.В., Волчек Ю.З., 2006) у 89% пациентов. Это превышение прямого билирубина и АСТ в сыворотке крови наиболее точно, по нашему мнению, отражает вероятность формирования сладжа у пациентов исследуемых групп.

При этом особое значение имеет активация не только холестеринового, но и пигментного литогенеза.

Высокая частота общих проявлений воспалительного процесса (лейкоцитоз, увеличение СОЭ), сопровождающихся гепатоцеллюлярными и протоковыми повреждениями, определяет и высокую степень активации пигментного литогенеза (табл. 13). Этот процесс мало обратим в поздние стадии холелитиаза при проведении литолитической терапии. Это определяет особую важность своевременного назначения медикаментозной литолитической терапии до образования макролитов.

При оценке значимости холестаза и воспалительных изменений желчных протоков при поздних осложнениях описторхоза выявлено, значительное увеличение роли холестаза в формировании желчных микро- и макролитов, заключающееся в увеличении частоты клинико-лабораторных проявлений холестаза во всех исследуемых группах по сравнению с частотой общих маркеров воспаления (лейкоцитоз, увеличение СОЭ) (табл. 13). Учитывая это заключение, особую значимость приобретает целесообразность использования урсосана - препарата, обладающего действием, способствующие солюбиризации холестерина в желчи (Ивашкин В.Т., 2002).

Кроме того, выявлено, что оперативные способы коррекции поздних осложнений описторхоза не приводят к быстрой регрессии проявлений холестаза. К 8-му дню после оперативного лечения купирования холестаза не удается достигнуть у 60% пациентов. При этом наименьшая эффективность хирургического лечения выявлена при проведении реконструктивных операций на желчных протоках (табл. 13).

Назначение урсосана в наиболее «неблагоприятной» группе пациентов с поздними осложнениями описторхоза после реконструктивных операций на желчных протоках позволяет 4-кратно увеличить эффективность разрешения холестаза (табл. 13).

При исследовании влияния терапии урсосаном, применяемом в раннем послеоперационном периоде (первые 8 суток после операции), на маркеры холестаза в сыворотке крови выявлено более значительное снижение общего, прямого билирубина в сыворотке крови у пациентов, которым назначался данный препарат в послеоперационном периоде по сравнению с пациентами, которым было выполнена только хирургическая коррекция нарушения проходимости желчных протоков (табл. 14).

При оценке нуклеирующих факторов желчи в у пациентов с поздними осложнениями описторхоза до и после оперативного лечения и терапии урсосаном прослеживается динамика в виде более выраженной статистически значимой регрессии уровней общего и непрямого билирубина, холестерина, альбумина у пациентов на фоне терапии урсосаном при сопоставлении с группой только хирургического лечения (p<0,05; табл. 14).

Более выраженную регрессию литогенных факторов желчи мы связываем с холерическим эффектом урсосана, обусловленным стимуляцией экзоцитоза в гепатоцитах и индукцией бикарбонатного холереза (Ивашкин В.Т., 2002).

Таблица 14

Динамика клинико-лабораторных проявлений холестаза у пациентов после терапии урсосаном и оперативных вмешательств на желчных протоках

Показатели	5 группа	5у группа
	исходный уровень	уровень показателя на 5-8 день	исходный уровень	уровень показателя на 5-8 день
сыворотка крови
общий билирубин	155,4140,9	95,987,1	109,387,7	53,243,6
прямой билирубин	92,483,1	63,360,3	65,760,1	29,925,9
% снижения ПБ	-	36,513,3	-	49,114,2
печеночная желчь
общий билирубин	377,6284,5	269,6196,9	1061,9+140	397,8368,7
холестерин	1,40,4	1,230,4	1,2+0,6	0,90,6
% снижения НБ	-	30,115,3	-	51,523,9
% снижения ХС	-	11,77,9	-	28,714,6
желтуха (% регрессии синдрома)	100%	33%	100%	45%
случаи купированного холестаза	-	7%	-	30%

Примечание: - пациенты после оперативных вмешательств на билиарной протоковой системе; - пациенты после оперативных вмешательств на билиарной протоковой системе и приема урсосана; - показатели холестаза в сыворотке крови (мкмоль/л); - статистически значимые отличия по результатам Mann-Witney test при сравнении показателей в 5-й и 5у- группе (p<0,05).

Таким образом, полученные результаты определяют необходимость эфективность использования урсосана у пациентов с поздними осложнениями описторхоза, сопровождающимися нарушением проходимости желчных протоков не только для купирования острых проявлений билиарной гипертензии, обусловленной нарушением пассажа желчи в двенадцатиперстную кишку, но и с целью улучшения литогенных свойств желчи, являясь способом вторичной профилактики желчного камнеобразования.

Выводы

1. ЖКБ при описторхозе встречается у населения Западной Сибири с частотой 27,8 случаев заболевания на 1000 населения, что превышает среднестатистические общероссийские данные о распространенности ЖКБ - 16,6 случаев заболевания на 1000 населения.

К наиболее значимым триггерным факторам ЖКБ на фоне описторхоза относится различная патология желчного пузыря, встречающаяся в 77% случаев во 2-й стадию ЖКБ на фоне описторхоза при невысоком уровне нарушений обмена холестерина и пигментов (17,3% случаев), относительно ЖКБ без описторхоза (35,6% случаев).

2. Особенностью клинической картины у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза является болевой синдром, билиарная и желудочная диспепсия, составляющие во 2-й стадии холецистолитиаза 78,8%, 48,1% и 30,8% соответственно; во 2-й стадии ЖКБ на фоне описторхоза преобладает болевая форма заболевания - 69,2%, ту пациентов с ЖКБ без описторхоза болевая форма установлена у 17%.

3. Отличительной особенностью ЖКБ на фоне описторхоза является превышение в сыворотке крови щелочной фосфатазы и провоспалительных белков: Ь1-, Ь2-, г-глобулинов и снижение содержания фосфолипидов.

4. Активация холестеринового литогенеза у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза, проявляющаяся гиперхолестеринобилией (1,23±0,10 мкмоль/л и 1,93±0,18 мкмоль/л для печеночной и пузырной желчи соответственно), обусловлена внутрипротоковым желчным холестазом (r=+0,77 для холестерина и щелочной фосфатазы в печеночной желчи) и повышенным уровнем нуклеаторов холестерина в пузырной желчи: альбуминов (1,02±0,12 г/л) и Ь2- и г-глобулинов (0,99±0,09 г/л и 3,66±0,36 г/л соответственно), при сохранении концентрационной функции желчного пузыря.

У пациентов с ЖКБ без описторхоза гиперхолестеринбилия (1,02±0,16 мкмоль/л и 2,45±0,48 мкмоль/л для печеночной и пузырной желчи соответственно) обусловлена увеличением печеночной секреции холестерина (r= +0,73 при p<0,05 для холестерина в печеночной желчи и сыворотке крови) и нарушением его реабсорбции в желчном пузыре (r= - 0,34 при p<0,05 для холестерина в пузырной желчи и сыворотке крови).

5. Активация пигментного литогенеза у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза проявляется превышением уровня непрямого билирубина в печеночной и пузырной желчи (47,62±7,73 мкмоль/л и 63,89±21,45 мкмоль/л соответственно), обусловленным деконьюгацией прямого билирубина в желчи в условиях хронического воспаления в желчных протоках.

6. Результатом синергичной активации холестеринового, пигментного литогенеза и воспаления в желчном пузыре и желчных протоках у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза является образование смешанных и пигментных макролитов в 57% случаев заболевания, что значительно превышает частоту их встречаемости у пациентов с ЖКБ без описторхоза (19%).

7. При ЖКБ на фоне описторхоза комплексная терапия празиквантелем и урсосаном эффективна в 72,3% и 53,8% случаев (во 2-й и 3-й стадии заболевания соответственно), монотерапия урсосаном эффективна в 16,7% и 20,0% случаев (во 2-й и 3-й стадии заболевания соответственно), монотерапия празиквантелем эффективна в 29,4% и 15,4% случаев (во 2-й и 3-й стадии заболевания соответственно). Наиболее эффективной является комплексная литолитическая терапия празиквантелем и урсосаном во 2-й стадии холецистолитиаза за счет наиболее интенсивного воздействия на специфические механизмы желчного литогенеза при описторхозе - до формирования крупных желчных макролитов.

8. Поздние осложнения описторхоза, обусловленные нарушением проходимости желчных протоков, сопровождаются активацией холестеринового и пигментного литогенеза с формированием микролитов и сладжированием желчи в желчных протоках и желчном пузыре у 45% пациентов. Основным триггером желчного литогенеза у 93% данных пациентов является выраженный холестаз с 10-25-кратным превышением прямого билирубина в сыворотке крови, купирующийся при оперативной коррекции нарушения проходимости желчных протоков: в 7% и 33% случаев (на 8-й и 15-й день операции).

9. Назначение урсосана при хирургической коррекции поздних осложнений описторхоза, сопровождающихся нарушением проходимости желчных протоков, сладжированием желчи и/или выраженным холестазом в дооперационном и раннем послеоперационном периоде, позволяет на 8-й день после операции достигнуть четырехкратного увеличения случаев разрешения холестаза. Это позволяет рассматривать назначение урсосана у пациентов с поздними осложнениями описторхоза в дооперационном и раннем послеоперационном периоде как важный способ вторичной профилактики ЖКБ.

Практические рекомендации

Установленные в работе закономерности и особенности течения холелитиаза при описторхозе позволяют рассматривать нозологию: «Желчнокаменная болезнь на фоне описторхоза» как особую форму ЖКБ.

Основные подходы к ведению пациентов с желчнокаменной болезни на фоне описторхоза терапевтами, врачами общей (семейной) врачебной практики:

1. Диагностика стадии ЖКБ:

а) выявление превышения уровня холестерина более 1,6 мкмоль/л, непрямого билирубина - более 63 мкмоль/л, щелочной фосфатазы - более 330 мкмоль/л и альбуминов - более 1 г/л в пузырной желчи при биохимическом ее исследовании и билиарного сладжа по результатам УЗИ желчного пузыря у пациентов с описторхозом свидетельствует о наличии 2-й стадии ЖКБ;

б) выявление макролитов в желчном пузыре по результатам УЗИ желчного пузыря свидетельствует о наличии 3-й стадии ЖКБ.

2. Выявление 2-й стадии ЖКБ на фоне описторхоза является показанием для проведения комплексной терапии празиквантелем и урсосаном, направленной на литолиз билиарных микролитов.

3. При проведении литолитической терапии во 2-й стадии ЖКБ на фоне описторхоза необходимо назначать урсосан (суточная доза препарата - 10 мг/кг) за 2 недели до терапии празиквантелем; проводить дегельминтизацию празиквантелем в течение 1-х суток (суточная доза препарата - 60 мг/кг) и продолжать терапию урсосаном (суточная доза препарата - 10 мг/кг) в течение 2-х месяцев.

4. Выявление 3-й стадии желчнокаменной болезни определяет необходимость решения вопроса о проведении оперативного лечения заболевания в соответствии с международными критериями программы Euricterus из-за отсутствия значительных перспектив медикаментозной литолитической терапии.

5. С целью вторичной профилактики ЖКБ при поздних осложнениях описторхоза, сопровождающихся выраженным внепеченочным холестазом по результатам УЗИ желчного пузыря, желчных протоков и биохимического исследования сыворотки крови (превышение прямого билирубина в сыворотке крови более 10 норм, АСТ более 3 норм) необходимо назначать урсосан (суточная доза препарата - 10 мг/кг) до регрессии лабораторно-инструментальных проявлений холестаза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Некоторые особенности клинического течения и медикаментозной терапии ЖКБ у больных в пожилом возрасте / А.Л. Коркин // Научный Вестник Тюменской медицинской академии. - 2000. - № 3. - с. 54-55.

2. Некоторые особенности течения и лечения хронической фазы описторхоза / А.Л. Коркин, О.Н. Рагозин, С.И. Акимов, О.П. Гурова, А.Ю. Акинин // «Развитие современных медицинских технологий в Окружной клинической больнице г. Ханты-Мансийска»: Сборник научно-практических статей. - Ханты-Мансийск. - 2003. - С. 173-175.

3. Особенности биохимических свойств желчи у больных с описторхозной инвазией / А.Л. Коркин, С.И. Акимов, О.П. Гурова // «Развитие современных медицинских технологий в Окружной клинической больнице г. Ханты-Мансийска»: Сборник научно-практических статей. - Ханты-Мансийск. - 2003. - С. 140-141.

4. Некоторые особенности показателей билирубинового обмена у больных хроническим описторхозом с различной литогенностью желчи / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков // Международная научная конференция «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере»: Тезисы докладов. - Сургут, 2004. - С. 360-362.

5. Некоторые показатели липидного обмена у больных с хроническим описторхозом на различных этапах билиарного литогенеза / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков // Вестник первой областной клинической больницы г. Екатеринбурга. - 2004. - № 3. - С. 52.

6. Сравнительная оценка белкового спектра крови и желчи у пациентов на ранних стадиях литогенеза на фоне описторхозной инвазии / А.Л. Коркин // «Сборник научных трудов, посвященный 10-летию ХМГМИ»: Сборник научных трудов. - Ханты-Мансийск. -2004 - С. 20-21.

7. Оценка лабораторных маркеров холестаза у пациентов с описторхозной инвазией и холелитиазом после химиотерапии бильтрицидом / А.Л. Коркин // Международная научно-практическая конфренция «Медико-социальные проблемы коренных малочисленных народов Севера»: Тезисы докладов. -Ханты-Мансийск, 2005. - С. 130-131.

8. Сравнительная оценка лабораторных и УЗИ-критериев повреждения гепатобилиарной системы у пациентов с хроническим описторхозом / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков // Журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2005. - №4. - С. 37-38.

9. Особенности литогенных свойств желчи у пациентов с описторхозной инвазией и холелитиазом после химиотерапии бильтрицидом / А.Л. Коркин // Международный симпозиум «Актуальные вопросы адаптации к условиям Севера»: Тезисы докладов. - Ханты-Мансийск, 2006. - С. 20.

10. Хроматографические методы (ГХ, ГХ/МС) определения концентрации холестерина в желчных камнях / А.С. Коростелев, В.В. Батурин, Н.Ю. Третьяков, А.Л. Коркин // 10 Международная конференция «Теоретические проблемы химии поверхности, адсорбции и хроматографии»: Тезисы докладов. - Клязьма, 2006. - С.43-44.

11. Состояние литогенных свойств желчи у пациентов с описторхозной инвазией и холелитиазом после химиотерапии бильтрицидом / А.Л. Коркин // Дело жизни: В.В. Хрячков - профессор хирургии Югры (к 65-летию со дня рождения и 40-летию научно-педагогической и хирургической деятельности). - Ханты-Мансийск: изд. Полиграфист, 2006. - С. 290-295.

*12. Хроматографические методы определения нейтральных липидов в желчных камнях / Н.Ю. Третьяков, А.С. Коростелев, В.В. Батурин, А.Л. Коркин // Журнал физической химии. - 2007. - т. 81. - № 3. - С. 1-5.

13. Влияние терапии бильтрицидом и урсосаном на желчный литогенез в резидуальную фазу описторхоза / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков // Успехи современного естествознания. - 2008. - №7. - С. 31-33.

14. Peculiarities of protein spectrum of bile for patients with chronic opisthorhosis after biltricid and ursosan therapy / A.L. Korkin, V.V. Khryachkov // International journal of experimental education. - 2008. - Vol.3. - P. 32-36.

*15. Влияние празиквантеля и препарата, содержащего урсодезоксихолевую кислоту, на литогенные свойства желчи у больных с описторхозом на фоне основного варианта стандартной диеты / А.Л. Коркин // Вопросы питания. - 2009. - Т.78, №2. - С. 63-66.

*16. Особенности белкового состава желчи у пациентов с хроническим описторхозом / А.Л. Коркин // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - №1. - С. 92-94.

*17. Динамика белкового состава желчи у пациентов с хроническим описторхозом после терапии бильтрицидом и урсосаном / А.Л. Коркин, Э.Г. Волкова // Уральский медицинский журнал. - 2009. - Т.55, №1. - С. 117-120.

*18. Влияние терапии бильтрицидом на эффективность коррекции холецистолитиаза у пациентов с хроническим описторхозом / А.Л. Коркин // Медицинская наука и образование Урала. - 2009.- №2, вып.2(58), том 10. - С. 82-85.

*19. Влияние описторхоза на развитие бактериохолии и клинико-лабораторные проявления желчнокаменной болезни / Э.Г. Волкова, А.Л. Коркин, В.В. Хрячков. // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - №2, вып.2(58), том 10. - С. 18-20.

*20. Особенности течения желчнокаменной болезни у пациентов с хроническим описторхозом / А.Л. Коркин, Э.Г. Волкова // Клиническая медицина. - 2009. - №8. - С. 53-56.

*21. Оценка клинико-инструментальных критериев эффективности коррекции холецистолитиаза у пациентов с хроническим описторхозом / А.Л. Коркин // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - №4.

Монографии

1. Закономерности литогенеза и возможности его медикаментозной коррекции при хроническом описторхозе / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков, С.В. Соловьев, Е.А. Угорелова // Монография. - Ханты-Мансийск: изд. Полиграфист, 2008. - 100с.

2. Клинические проблемы болезней органов гепатопанкреатодуоденальной зоны / В.В. Хрячков, С.В. Соловьев, А.Л. Коркин и соавт. // Монография под редакцией В.В. Хрячкова, С.В. Соловьева - Ханты-Мансийск: изд. Центр ХМГМИ, 2005. - 174с.

3. Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний гепато-панкреато-дуоденальной зоны в природном очаге описторхоза в условиях Севера / В.В. Хрячков, С.В. Соловьев, А.Л. Коркин и соавт. // Монография под редакцией В.В. Хрячкова, С.В. Соловьева - Ханты-Мансийск: издат. Центр ХМГМИ, 2007. - 214с.

Изобретения

1. Способ медикаментозной коррекции 2 стадии желчекаменной болезни у пациентов с описторхозом / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков // Патент на изобретение № 2362564 от 27.07.2009.

2. Способ диагностики ранних стадий желчекаменной болезни у пациентов с описторхозом / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков, А.А. Вотинцев // Уведомление о регистрации заявки на изобретение. Регистрационный номер 2009120750. Дата поступления 01.06.2009.

Учебные пособия

1. Рекомендации по обследованию и лечению холецистолитиаза у пациентов с хроническим описторхозом: Пособие для врачей // А.Л. Коркин, В.В. Хрячков // Пособие для врачей. - Ханты-Мансийск: изд. Центр ХМГМИ, - 2008. - 50 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ аланинаминотрансфераза

АСТ аспартатаминотрансфераза

ГЭРБ гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДПК двенадцатиперстная кишка

ЖКБ желчнокаменная болезнь

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ЖП желчный пузырь

ЖПр желчные протоки

УЗИ ультразвуковое исследование

ИФА иммунофлюоресцентный анализ

НБ непрямой билирубин

Нр helicobacter pilori

ОБ общий билирубин

ПБ прямой билирубин

РО реконструктивные операции на желчных протоках

СИМР синдром избыточного микробного роста

СРК синдром раздраженного кишечника

СТ стентирование желчных протоков

СОЭ скорость оседания эритроцитов

ТГ триглицериды

ЩФ щелочная фосфатаза

ЩФс щелочная фосфатаза в печеночной желчи

ЩФв щелочная фосфатаза в пузырной желчи

ФС фосфолипопротеиды

ХС общий холестерин

Хс общий холестерин в печеночной желчи

Хв общий холестерин в пузырной желчи

ХС-ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ХС-ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ХФС холестерин-фосфолипидное соотношение

ЭПСТ эндоскопическая папиллосфинктеротомия

Коркин Андрей Леонидович

ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ, ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ НА ФОНЕ ОПИСТОРХОЗА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

________________________________________________

Подписано в...