Изучение взаимозаменяемости лекарственных препаратов в кардиологии: клиническая эффективность, безопасность, экономическая целесообразность

Размещено на http://www.allbest.ru/

Изучение взаимозаменяемости лекарственных препаратов в кардиологии: клиническая эффективность, безопасность, экономическая целесообразность

Список сокращений и условных обозначений

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АК - антагонисты кальция АЛТ - аланинаминотрансфераз АСТ - аспартатаминотрансфераза ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов ВПЛН - верхний предел лабораторной нормы ГМГ-КоА - 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А ГХТ - гидрохлоротиазид ДАД - диастолическое артериальное давление ДЖ - дженерик ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела КА - коэффициент атерогенности КАГ - коронароангиография КИ - клиническое исследование КФК - креатинфосфокиназа ЛП - лекарственные препараты ЛФ - лекарственная форма НТГ - нитроглицерин НФ - нифедипин НЯ - нежелательные явления ОИМ - острый инфаркт миокарда ОРЗ - острое респираторное заболевание ОХС - холестерин	ПДФН - проба с дозированной физической нагрузкой РКИ - рандомизированное клиническое исследование РКНПК - Российский кардиологический научно-производственный комплекс РФ - Российская Федерация САД - систолическое артериальное давление СД1 - сахарный диабет 1 типа СД2 - сахарный диабет 2 типа СМАД - суточное мониторирование артериального давления ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ССН - стабильная стенокардия напряжения ст. - степень ТГ - триглицериды тД - тиазидоподобный диуретик ФДИ - фармакодинамические исследования ФК - функциональный класс ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиограмма SD - стандартное отклонение

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. ССЗ считаются основной причиной смертности практически во всех экономически развитых странах. Значительным достижением современной клинической фармакологии явилось создание лекарств, способных не просто влиять на симптомы заболевания, но и улучшать прогноз жизни больных, т.е. снижать показатели смертности за счет уменьшения вероятности сердечно-сосудистых осложнений. Это положение доказано в многочисленных, контролируемых, клинических исследованиях с самыми разнообразными ЛП (Volpe M. et al, 2004).

Остается не ясным, насколько результаты крупных РКИ реально получить в обычной клинической практике. Чтобы добиться аналогичного результата, необходимо как минимум назначать те же лекарства, в тех же дозах и обеспечить такую же приверженность терапии, как и в выполненных исследованиях. Однако реально назначать те же ЛП, что и в РКИ, удается далеко не всегда (Оганов Р.Г. с соавт., 2003). Врач часто вынужден заменять оригинальный препарат (а только оригинальные препараты использовались в крупных клинических трайлах) его копией - ДЖ, другой ЛФ или другим ЛП из этого же класса.

Однако полная уверенность в том, что такие замены не отразятся на клинической эффективности и безопасности терапии отсутствует. Принято считать, что поскольку ДЖ содержит действующее вещество, что и оригинальный препарат, то он, при условии хорошей биодоступности, по клиническому действию не отличается от оригинального препарата (Герасимов В.Б., 2003, Мешковский А.П., 2003). С другой стороны, ряд проведенных научных исследований свидетельствует о том, что даже при доказанной фармакокинетической эквивалентности оригинального препарата и ДЖ в их клиническом действии могут наблюдаться существенные различия (Colaizi J.L. et al, 1986, Carter B.L. et al, 1993). Мнения исследователей относительно регистрируемых отличий в эффективности и безопасности некоторых ДЖ, широко применяемых в кардиологии, таких как эналаприл, идапамид и бисопролол, принципиально различаются (Недогода С.В. и соавт., 2000, Поздняков Ю.М., 2004, Толпыгина С.Н. и соавт., 2007, Шостак Н.А. и соавт., 2008).

Проблема взаимозаменяемости оригинальных ЛП и ДЖ актуальна во всем мире. В 2008 г в журнале JAMA были опубликованы результаты мета-анализа, оценившего эквивалентность ряда оригинальных ЛП и их ДЖ, использующихся в кардиологии (Kesselheim AS et al. 2008). В нашей стране эта проблема особенно актуальна, т.к. на российском рынке появилось огромное количество самых разнообразных ДЖ, качество большинства которых, как считают некоторые авторы, оставляет желать лучшего (Белоусов Ю.Б., 2003). Не менее актуальна проблема взаимозаменяемости различных ДЖ одного и того же ЛП, поскольку количество ДЖ может достигать нескольких десятков: примерно сто ДЖ для эналаприла, 20 - для индапамида, 30 - для амлодипина и т.д. Отсутствие стандартного подхода к оценке терапевтической эквивалентности ДЖ и оригинального ЛП, во-первых, не позволяет сравнивать между собой результаты немногочисленных КИ (Марцевич С.Ю., 2003), во-вторых, не позволяет правильно рассчитать экономическую целесообразность назначения того или иного ДЖ (Duh M.S. et al, 2007), в-третьих, является причиной отсутствия столь необходимой для практического здравоохранения базы данных по эффективности и безопасности различных ДЖ (Якусевич В.В., 2005).

Цель исследования - разработать подходы к сравнительному, клиническому изучению близких по действию ЛП: оригинальных препаратов и их ДЖ, разных ЛФ одного и того же препарата и оценке их взаимозаменяемости.

Задачи исследования:

1. Оптимизировать и применить протокол КИ, позволяющий на относительно небольших группах больных в течение ограниченного срока исследования сравнивать эффективность и переносимость близких по действию ЛП: оригинальных препаратов и их ДЖ, а также разных ЛФ одного и того же препарата.

2. Выполнить с использованием данного протокола сравнительные РКИ оригинального ЛП и его ДЖ, различных ЛФ одного и того же ЛП, оценив их терапевтическую эквивалентность и безопасность.

3. Сопоставить полученные данные по терапевтической эквивалентности с данными фармакокинетики изучаемых ЛП.

4. Оценить возможности взаимозаменяемости оригинальных ЛП и их ДЖ, а также разных ЛФ одного и того же препарата на основании полученных результатов и соответствующих литературных данных.

5. Разработать методы, позволяющие на основании объективных данных о терапевтической эквивалентности ДЖ рассчитать экономическую целесообразность применения дженерической замены.

6. Разработать и внедрить на основании результатов РКИ рекомендаций по рациональной замене близких по действию ЛП в кардиологии.

Научная новизна. Разработан стандартный протокол клинического исследования, позволяющий на небольших группах больных в относительно короткие сроки оценить терапевтическую эквивалентность и переносимость близких по действию ЛП.

Показано, что фармакокинетическая эквивалентность не гарантирует терапевтической эквивалентности оригинального ЛП и ДЖ; в ряде случаев могут наблюдаться существенные различия в эффективности и безопасности оригинального ЛП и его ДЖ, несмотря на доказанную фармакокинетическую эквивалентность.

Впервые предложен метод поиска эффективных доз ДЖ, оказывающих равнозначный по отношению к оригинальному препарату клинический эффект на основании зависимости «доза-эффективность».

Впервые предложен метод оценки реальной экономической целесообразности использования ДЖ, основанный на результатах РКИ по оценке их эффективности и безопасности.

Практическая значимость. Апробирован и внедрен для практического применения протокол РКИ, который полностью отвечает конкретным клиническим потребностям и может использоваться для выполнения дальнейших исследований по изучению взаимозаменяемости близких по действию ЛП. Максимальная стандартизация таких исследований позволяет приступить к созданию единой базы данных по терапевтической эквивалентности оригинальных ЛП и их ДЖ, а также близких по действию ЛП, что в дальнейшем даст возможность косвенно сравнивать их по показателям эффективности и переносимости.

На конкретных примерах продемонстрированы различные варианты терапевтической эквивалентности оригинального ЛП и его ДЖ, а также возможность возникновения серьезных НЯ при приеме ДЖ, не указанных при применении оригинального препарата.

Различия в терапевтической эквивалентности изучаемых оригинальных ЛП и их ДЖ являются основанием для обязательного проведения РКИ с наиболее широко используемыми ДЖ для определения их реальной эффективности и переносимости, несмотря на наличие данных по биоэквивалентности, отвечающих современным требованиям регистрации препарата.

Полученные в результате РКИ сведения дают возможность оценить реальную, а не формальную экономическую выгоду или отсутствие таковой при использовании ДЖ.

Сформулированы основные правила, с помощью которых практический врач может оценить качество ДЖ или близких по действию ЛП и осуществлять замену на основании знаний об их конкретных клинических характеристиках.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в работу отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ, кафедры клинической фармакологии Ярославской ГМА.

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета ФГУ ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии 30 июня 2009 года. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, из них - 26 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Полученные в ходе исследования материалы были использованы при подготовке проекта «Рекомендаций по рациональной фармакотерапии больных с ССЗ» (секция рациональной фармакотерапии ВНОК, 2008), подготовке учебного пособия для системы послевузовского и дополнительного профессионального обучения врачей «Рациональная фармакотерапия больных ССЗ» (2009), создания программы ВНОК для обучения врачей поликлиник г. Москвы (лекции в 70 поликлиниках г.Москвы), а также ряда городов РФ.

Основные материалы диссертации были представлены на V Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Томск, октябрь 2004), Интернет-конференции (Москва, декабрь 2004), на VIII Национальном Всероссийском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2007), на IX Национальном Всероссийском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2008), XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2009» (Москва, январь 2009), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2009), Круглом столе в Совете Федерации (Москва, апрель 2009), Круглом столе в Росздравнадзоре (Москва, апрель 2009), в материалах образовательной программы для преподавателей-лекторов ВНОК, объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием (Томск, май 2009).

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 215 страницах, иллюстрирована 30 таблицами, 25 рисунками. Состоит из: введения, 4 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации, библиографического указателя, содержащего 270 источников: 140 отечественных и 130 иностранных.

Материал и методы

Характеристика материала. Настоящее исследование выполнено в два этапа: первый этап - разработка унифицированного протокола, наиболее полно отвечающего прикладным задачам сравнительных КИ. На втором этапе исследования с использованием этого стандартного протокола были проведены сравнительные РКИ по изучению эффективности и переносимости близких по действию ЛП для оценки их взаимозаменяемости в отношении терапевтической эквивалентности и с экономической целесообразности.

Первый этап исследования. Отобраны и тщательно проанализированы результаты >50 опубликованных в доступной медицинской литературе исследований, посвященных изучению клинической эффективности и переносимости ДЖ антигипертензивных, антиангинальных и гиполипидемических препаратов, используемых в кардиологии, а также были проанализированы исследования, выполненные в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ за период 1998 - 2008 гг. При выборе исследований особое внимание обращали на следующие характеристики:

· публикация материалов исследований в центральных медицинских журналах;

· четкое описание протокола исследования;

· дизайн исследования (сравнительный/несравнительный);

· наличие данных о рандомизации (наличие/отсутствие);

· проверка качества рандомизации (если проводилась);

· количество исследовательских центров, задействованных в исследовании;

· применение адекватных методов статистического анализа;

· наличие информации о НЯ изучаемых препаратов;

· данные о соблюдении пациентами режима приема изучаемого препарата;

· соблюдение этических норм при проведении исследования.

Далее были отобраны работы, удовлетворяющие следующим критериям: исследование должно быть сравнительным, рандомизированным, с подробным описанием протокола. Данным критериям соответствовали 10 исследований.

Анализ литературы по биомедицинской статистике, методические особенности отобранных и собственных исследований легли в основу разработки стандартного протокола сравнительного КИ, позволяющего на небольших группах больных и в относительно короткие сроки получить данные по терапевтической эквивалентности и переносимости близких по действию ЛП: оригинального препарата и ДЖ, двух ЛФ одного и того же препарата. Разработанный протокол был применен на втором этапе исследования и служил базовым методом проведения РКИ.

Второй этап исследования. Второй этап исследования состоял из 4-х частей. Первая часть - сравнительное изучение терапевтической эквивалентности ДЖ ЛП, принадлежащих основным классам антигипертензивных средств, используемых для лечения АГ: эналаприла, фозиноприла, амлодипина и индапамида; в случае индапамида оригинальный препарат был представлен в обычной и ретардированной форме. Вторая часть - исследование терапевтической эквивалентности ДЖ гиполипидемического препарата симвастатина. Третья часть - сравнительное изучение различных ЛФ одного и того же ЛП: новых ЛФ НТГ и НФ в сравнении с обычными ЛФ. Четвертая часть - анализ экономической целесообразности применения дженерической замены.

Изучались только зарегистрированные в РФ и используемые в клинической практике ДЖ с представленными данными по биоэквивалентности. Все пациенты подписывали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Для первой части работы по изучению ДЖ антигипертензивных препаратов были отобраны 176 пациентов с неосложненной АГ. В исследовании участвовали мужчины и женщины >18 лет с подтвержденным или впервые установленным диагнозом АГ I-II ст. (с уровнем 140?АД< 180 мм рт.ст. и/или 90?ДАД<110 мм рт.ст.), подписавшие письменное информированное согласие на участие в исследовании. Классификация АГ и стратификация риска у больных АГ проводилась в соответствии с Российскими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению АГ (второй пересмотр, 2004).

В исследование не включались пациенты с тяжелой АГ, САД ?180 мм рт.ст. и/или ДАД ? 110 мм рт.ст.; вторичной АГ; ОИМ, нестабильной стенокардией (< 6 мес от начала заболевания); с нарушениями ритма сердца, требующими приема антиаритмических препаратов; с ХСН III-IV ф.кл. по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца; с известной повышенной чувствительностью или противопоказаниями к назначению ИАПФ/дигидропиридиновых АК/индапамида в зависимости от изучаемого препарата; с отсутствием эффективной контрацепции у женщин детородного возраста; с выраженными нарушениями периферического кровообращения; известными поражениями печени и почек; наличием серьезных сопутствующих заболеваний; вероятностью несоблюдения расписания визитов по любой причине; вероятностью угрозы здоровью - невозможность проведения периодов «отмывания», известной неэффективностью изучаемых препаратов и т.д.

Исходно были определены следующие параметры эффективности антигипертензивной терапии - изменение АД от базового уровня по окончании исследования: снижение АД <140/90 мм рт.ст., т.е. достижение «целевого» АД и/или снижение ДАД ? 10 мм и/или САД ? 20 мм, а также определены параметры безопасности - число и вид зарегистрированных НЯ. Все НЯ, тяжелые и нетяжелые, наблюдаемые в течение проводимого исследования и сообщенные больным, были документированы в соответствие с протоколом.

Для второй части исследования - изучение ДЖ гиполипидемических препаратов были отобраны 127 человек, мужчин и женщин, в возрасте от 18 - 75 лет с гиперлипидемией, которым показана терапия гиполипидемическими препаратами в связи с высоким риском смертности от ССЗ или суммарным риском развития ИБС> 20 %, оцениваемым по таблице, составленной по результатам Фремингемского исследования. К моменту включения пациенты должны были соблюдать гиполипидемическую диету и не принимать гиполипидемические препараты как минимум 6 нед. В исследовании участвовали пациенты с показателем ХС ЛНП ?115 мг/дл (3,0 ммоль/л). В одной из более ранних работ по изучению ДЖ симвастатина пороговый уровень ХС ЛНП ?130 мг/дл (3,4 ммоль/л). Критериями не включения были: ОИМ, нестабильная стенокардия, инсульт (<6 мес до начала исследования); ХСН III-IV ф.кл.; тяжелые нарушения ритма и проводимости; известная повышенная чувствительность к ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы; отсутствие эффективной контрацепции у женщин детородного возраста; выраженные нарушения периферического кровообращения; известные поражения печени, почек: повышение сывороточной активности АЛТ и АСТ >2 раз ВПЛН, повышение уровня сывороточного креатинина >2,0 мг/дл; повышение активности КФК > 5 раз ВПЛН; повышение содержания ТГ >400 мг/дл (4,5 ммоль/л); вторичная гиперлипидемия при гипотиреозе, нефротическом синдроме и т.д.; ожирение - ИМТ ? 32 кг/м²; СД-1, некомпенсированный СД-2; сопутствующая иммуносупрессивная терапия; назначение фибратов или липид-снижающих доз никотиновой кислоты, эритромицина, дигоксина; заболевания скелетных мышц; наличие серьезных сопутствующих заболеваний; вероятность несоблюдения расписания визитов по любой причине; невозможность соблюдения ранее установленного диетического режима без какой-либо его коррекции; невозможность оставаться на стандартной терапии основного заболевания, не изменяя ее в течение всего исследования.

В третью часть исследования для изучения новой ЛФ НФ Нифекарда ХЛ были отобраны 147 пациентов с неосложненной АГ. Критерии включения/невключения были аналогичны тем, которые представлены для первой части исследования. В исследование по изучению новой ЛФ НТГ Нитроспрея-ICN было включено 30 мужчин с ИБС и стабильной стенокардией напряжения II-III ф.к. Диагностика стенокардии и определение функционального класса стенокардии проводилось в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2004). Наличие ИБС было подтверждено перенесенным ранее ОИМ или результатами КАГ, выявившей гемодинамически значимые стенозы по крайней мере в одной из основных коронарных артерий. У всех пациентов были отмечены положительные результаты ПДФН на тредмиле: развитие типичного приступа стенокардии, сопровождавшегося появлением горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST глубиной > 1,0 мм на расстоянии 0,08 с от точки j, и хорошая воспроизводимость ПДФН.

Большинство исследований были выполнены в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ. Исследования, являющиеся частью кооперативных программ, проводились на клинической базе Ярославской ГМА, Санкт-Петербургской ГМА, Московской медицинской академии, РКНПК.

Методы исследования. АД измеряли в положении сидя после 5-минутного отдыха ртутным сфигмоманометром. При включении пациента в исследование АД измеряли на обеих руках. При наличии клинически значимых различий между результатами измерений на обеих руках >10 мм рт.ст. для САД и >5 мм рт.ст. для ДАД в дальнейшем для измерения использовали руку с более высоким значением АД. При отсутствии значимых различий между обеими руками для дальнейшего измерения выбирали недоминирующую руку. На каждом визите пациента АД измерялось трехкратно с интервалом в 2-3 мин; результаты регистрировались с точностью до 2 мм рт.ст. В том случае, когда ртутный столбик находился между двумя отметками, фиксировали ближайшее верхнее четное число. В анализ включали среднее значение из 3 измерений.

ЧСС измерялась за 30 с и умножалась на 2.

Взвешивание больных производилось без верхней одежды и обуви.

ЭКГ покоя регистрировали в положении лежа в 12-ти стандартных отведениях с задержкой дыхания на вдохе. Исследование проводили на аппарате («Сикард 460», Сименс АГ, Германия).

СМАД проводили на аппарате фирмы SCHILLER, модель BR-102.

ПДФН выполняли на аппарате CARDIOVIT CS200 (SCHILLER, Швейцария) по протоколу, разработанному в отделе профилактической фармакологии и используемому в ГНИЦ ПМ для научной и практической деятельности: 1 стадия -3 км/ч - 0% - 3 мин; 2 стадия - 4 км/ч - 4% - 3 мин; 3 стадия - 4 км/ч - 8% - 3 мин; 4 стадия - 4 км/ч - 12% - 3 мин; 5 стадия - 4 км/ч - 16% - 3 мин; 6 стадия - 5 км/ч - 16% - 3 мин; 7 стадия - 5 км/ч - 20% - 3 мин. Противопоказаниями к проведению ПДФН критерии, описанные в Российских рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2004).

Забор крови для биохимических исследований осуществляли натощак, через 12 часов и более после последнего приема пищи, из локтевой вены. Содержание ОХС и ТГ определяли с помощью ферментативных наборов фирмы «Human» (Германия) на автоанализаторе «Airone-200» (США), уровень ЛВП - тем же методом после осаждения ЛНП и ЛОНП фосфовольфраматом Na c MgCl₂. Уровень ХС ЛНП вычисли по формуле Friedwald W.:

ХС ЛНП (мг/дл) = ХС - (ТГ/5 + ХС ЛВП).

КА определяли по формуле:

КА = (ХС- ЛВП)/ЛВП

Стандартизацию и контроль качества определения уровней липидов проводили в соответствии с требованиями Федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований. Исследования были выполнены в лаборатории дислипопротеидемий отдела метаболических нарушений (руководитель - проф. Н.В.Перова).

Активность АЛТ, АСТ и КФК измеряли энзиматическим методом с использованием наборов фирмы «Boehringer Mannheim» (Австрия).

Статистическая обработка. Оценку результатов проводили с помощью системы статистического анализа и доставки информации - SAS (Statistical Analysis System) (руководитель лаборатории биостатистики - к.ф.-м.н. А.Д.Деев), а также с использованием программного обеспечения Statistica for Windows, версия 6.0. Применялись стандартные методы вариационной статистики. Для каждого показателя, измеряемого по количественной шкале, определяли среднее значение (М), стандартную ошибку (m) и отклонение (у), интервал вариации (минимум и максимум). Для качественных показателей, измеряемых по номинальной шкале «наличие/отсутствие», определяли частоту выявления показателя (%). Результаты первоначально обрабатывали с помощью одномерного дисперсионного анализа. При анализе межгрупповых различий показателей, измеренных по количественной шкале, рассчитывали значение парного t-критерия Стьюдента. В случае показателей, измеренных по номинальной шкале, достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента с помощью преобразования Фишера. При оценке эффективности терапии для парного сравнения групп использовали непараметрические критерии Вилкоксона и Манна-Уитни. Достоверными считали различия при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Первый этап. Поиск оптимального протокола исследования.

На первом этапе работы были проанализированы методические особенности ряда РКИ, в которых изучались ДЖ различных антигипертензивных и гиполипидемических ЛП (Таблица 1). Анализ показал, что из 10 отобранных в соответствии с заданными критериями РКИ лишь в 2 (Аронов Д.М. и соавт. 2003 и Толпыгина С.Н. и соавт. 2007) все ранее оговоренные требования надлежащей клинической практики были выполнены, в остальных имели место те или иные отклонения от правил проведения РКИ и принципов надлежащей клинической практики. По-видимому, именно этим объясняются столь неординарные выводы, сделанные в этих исследованиях в отношении эквивалентности изученных ДЖ оригинальных препаратов.

Таблица 1Анализ методических особенностей проведения сравнительных исследований с ДЖ

исследование	Изученный ДЖ	Заявленная рандомизация	Проверка качества рандомизации	Оценка приверженности терапии	Адекватность стат. анализа
Недогода С.В. и соавт., 2000	Препараты эналаприла	Да	Нет	Нет	Нет
Аронов Д.М. и соавт., 2003	(Симло) симвастатин	Да	Да	Да	Да
Поздняков Ю.М. и др., 2004	Препараты индапамида	Да	Нет	Нет	Нет
Толпыгина С.Н. и соавт., 2007	(Бисогамма) бисопролол	Да	Да	Да	Да
Шостак Н.А. и соавт., 2008	(Бисогамма) бисопролол	Да	Нет	Нет	Нет
Остроумова О.Д. и соавт. 2008	Препараты эналаприла	Да	Нет	Нет	Нет
Петров В.И. и соавт., 2002	Препараты индапамида	Да	Нет	Да	Нет
Недогода С.В. и соавт., 2005	Препараты индапамида	Да	Нет	Нет	Нет
Белолипецкий Н.А. и соавт, 2007	(Амлорус) амлодипин	Да	Нет	Нет	Да
Оганов Р.Г. и соавт., 2006	(Липтонорм) аторвастатин	Да	Да	Нет	Да

На основании методов биомедицинской статистики, анализа научной литературы и результатов собственных исследований были разработаны основные требования к дизайну проведения сравнительных исследований близких по действию кардиологических ЛП:

· Подбор наиболее типичной по нозологии и однородной группы больных;Использование сравнительных исследований - контролируемый метод;

· Рандомизация с оценкой ее качества - проверка формирования сопоставимых по основным клиническим характеристикам групп;

· Использование перекрестного протокола с обязательными периодами отмены препаратов перед началом исследования и между двумя курсами терапии;

· Определение сроков лечения в соответствии со временем наступления стабильного терапевтического эффекта;

· Применение стандартных унифицированных методов оценки эффекта по суррогатным (фармакодинамическим) точкам;

· Обязательная оценка приверженности терапии;

· Анализ показателей безопасности терапии: регистрация всех НЯ и оценка их связи с изучаемым ЛП (шкала Наранжо).

С учетом разработанных требований был предложен стандартный протокол КИ с рандомизированным перекрестным дизайном (Рисунок 1).

Данный протокол был применен для изучения ДЖ эналаприла, кардилопина, фозиноприла и новых ЛФ НТГ и НФ.



Рис.1 Схема сравнительного исследования с перекрестным дизайном.

В дальнейшем было продемонстрировано, что предложенный протокол исследования позволяет на небольших группах больных в относительно короткие сроки оценивать терапевтическую эквивалентность и переносимость близких по действию кардиологических ЛП: двух ЛФ одного и того же препарата, оригинального ЛП и его ДЖ.

С целью сравнения более 2 ЛФ препаратов или оригинального препарата и 2 ДЖ на основе уже существующего протокола был разработан более сложный протокол перекрестного исследования (Рисунок 2), который апробировали при изучении терапевтической эквивалентности обычной и ретардированной ЛФ оригинального препарата индапамида (Арифона и Арифона ретарда) и его ДЖ Индапа.

Рис.2 Схема сравнительного исследования с комбинированным дизайном.

Протокол сравнительного исследования с перекрестным дизайном был применен и в КИ по сравнительному изучению двух ДЖ гиполипидемических препаратов (рисунок 1) Вазилипа и Тулипа. В этом КИ приняли участие 80 пациентов. Оказалось, однако, что при достаточной продолжительности «отмывочного» периода (~ 5-6 нед) показатели липидного обмена далеко не у всех пациентов возвращались к исходному уровню. В связи с этим возникли трудности в интерпретации результатов, поскольку эффекты первого курса терапии оказывали влияние на результаты второго (так называемый «carry-over effect»).

Таким образом, перекрестный дизайн исследования является эффективным и надежным в условиях, когда клинические характеристики пациентов относительно стабильны в течение всей продолжительности КИ, например, для изучения антигипертензивных и антиангинальных препаратов. В случае, когда воспроизвести исходные показатели после периода отмены одного из изучаемых препаратов невозможно, следует пользоваться только параллельным дизайном, например, для изучения гиполипидемических препаратов. В дальнейшем для изучения ДЖ симвастатина был применен параллельный дизайн исследования.

Все разработанные методические подходы для сравнительного изучения близких по действию ЛП были применены на втором этапе исследования.

Второй этап. Изучение эффективности и переносимости близких по действию кардиологических ЛП.

На этом этапе работы были выполнены ряд исследований с ДЖ наиболее часто назначаемых в кардиологии антигипертензивных и гиполипидемических ЛП. Изучались только зарегистрированные в РФ и используемые в реальной клинической практике ДЖ, данные по биоэквивалентности которых представлены в научной литературе.

Первая часть. В эту часть работы вошли 4 исследования по изучению терапевтической эквивалентности ДЖ препаратов, относящихся к основным классам антигипертензивных средств: ИАПФ, дигидропиридиновым АК и тД. Все исследования были сравнительными, рандомизированными с проверкой качества проведенной рандомизации.

Открытое, рандомизированное, перекрестное, сравнительное исследование ИАПФ Ренитека и его ДЖ Энама у больных АГ I-II ст. (рисунок 1).

Исследование проводилось в двух центрах: в ГНИЦ ПМ и Ярославской ГМА. В исследование были включены 46 больных АГ, средний возраст - 57,1±2,6 лет, длительность заболевания колебалась от 1-35 лет и в среднем составила ~10,1±2,0 лет. В соответствии с рандомизацией 23 пациента начали лечение с Энама и 23 - с Ренитека. Начальная доза эналаприла составляла 10 мг/сут, при недостаточном антигипертензивном эффекте на второй нед исследования ее увеличивали до 20 мг/сут, продолжительность курса терапии - 4 нед. После завершения первого курса терапии проводился период отмены длительностью 10-14 дней, после чего назначался второй изучаемый препарат. Полностью лечение Энамом получили 41 больной, лечение Ренитеком - 43, 5 пациентов выбыли по причинам, не связанным с приемом исследуемых препаратов.

Сформированные группы пациентов, случайным образом попавших на определенную последовательность курсов терапии Энамом и Ренитеком, не отличались по основным клиническим характеристикам (таблица 2).

Через 4 нед терапии оба препарата достоверно снижали как САД, так и ДАД. Отмечена тенденция к более выраженному эффекту Ренитека, но различия между препаратами не были статистически значимыми (рисунок 3). Достижение целевого уровня АД было зарегистрировано у 25-ти пациентов на фоне лечения Ренитеком и у 21 пациента на фоне лечения Энамом (р>0,05). При анализе антигипертензивного эффекта препаратов по их влиянию ?САД и ?ДАД, оказалось, что Энам был эффективен у 22-х пациентов, а Ренитек - у 31-го пациента (р<0.01).

Средняя доза Энама составила 15,9 мг/сут ± 0,8 мг, Ренитека - 14,0 мг/сут ± 0,8 мг, (р=0,09).

Таблица 2 Сравнительная характеристика больных (до лечения). Результаты рандомизации (М±m)

	Энам (n = 23)	Ренитек (n = 23)	р
Возраст (лет)	55,5±2,6	58,6±2,6	0,4
Давность АГ(лет)	8,9±2,0	10,7±2,0	0,5
ИМТ(кг/м2)	29,1±1,2	28,8±1,2	0,9
САД(мм рт.ст)	154,2±2,4	156,9±2,4	0,4
ДАД(мм рт.ст)	95,5±2,0	94,0±2,0	0,6
ЧСС (в мин)	72,3±2,1	74,9±2,1	0,4

Рис.3 Изменение показателей САД и ДАД через 4 нед лечения

Таблица 3 Частота нежелательных явлений

Нежелательное явление	ЭНАМ	РЕНИТЕК
Сухой кашель	-	1
Зуд	1	-
Сонливость	2	-
Сердцебиение	1	1
Тошнота	-	1
Головокружение	-	2
Головная боль	-	2
Внутренняя дрожь	1	-
Выпадение волос	2	-
Неустойчивость при ходьбе	1	-
Нарушение сна	-	1
Боль в тазобедренном суставе	1	0
Герпес	1	0
Всего:	10	8

Всего было зарегистрировано 18 НЯ, из них 10 на терапии Энамом (55,6%) и 8 на терапии Ренитеком (44,4%), безусловная связь НЯ с приемом препарата была выявлена в 2 случаях, возможная - в 12 случаях, маловероятная - в 3, не было выявлено связи с приемом препарата в 1 случае. Во всех случаях НЯ не носили характера серьезных, не требовали коррекции или отмены изучаемых препаратов (таблица 3). Таким образом, полученные данные свидетельствовали, что Энам эффективен и безопасен, но несколько уступает Ренитеку по антигипертензивному действию.

Сравнительное изучение эффективности и переносимости двух препаратов фозиноприла Моноприла и Фозикарда у больных АГ I-II ст. (рисунок 1).

Исследование проводилось в двух центрах: ГНИЦ ПМ и Университете дружбы народов. Для исследования были отобраны 36 пациентов с АГ в возрасте 41-82 года и длительностью заболевания от 3 до 22 лет. Период отмены антигипертензивной терапии был стандартным и продолжался 10-14 дней, длительность лечения каждым препаратом составляла 6 нед. Начинали лечение с 10 мг/сут фозиноприла, АД и ЧСС контролировали через 2, 4 и 6 нед терапии. При недостаточном антигипертензивном эффекте добавлялся ГХТ (Гипотиазид) 12,5 мг/сут, далее дозу фозиноприла увеличивали до 20 мг/сут. Группы больных, случайным образом распределенных в соответствии с определенной последовательностью назначения препаратов, были сопоставимы по основным клиническим показателям (таблица 4).

Таблица 4 Результаты рандомизации: сравнительная характеристика больных, начавших исследование с моноприла и фозикарда (медиана и интерквартильный размах).

	Моноприл (n = 17)	Фозикард (n = 19)	р
Пол, м/ж (%)	2/15 (12/88)	7/12 (37/63)
Возраст (лет)	56,0 (53,0- 66,0)	54,0 (50,0 - 63,0)	1,0
Рост (см)	162,0 (159,0 - 168,0)	165,0 (160,0 - 170,0)	0,32
Вес (кг)	80,2 (76,0- 87,0)	83,6 (75,0 -90,0)	1,0
ИМТ(кг/м2)	30,1 (26,6 - 33,3)	27,8 (26,9 -33,5)	0,32
Давность АГ(лет)	14,0 (5,0 - 25,0)	5,0 (3,0 - 7,0)	0,32
САД(мм рт.ст)	146,0 (141,3 - 150,7)	151,0 (146,0 - 156,3)	0,1
ДАД(мм рт.ст)	91,3 (84,7 - 94,7)	92,0 (87,3 - 96,0)	1,0
ЧСС (в мин)	70,0 (64,0 - 75,0)	70,0 (64,0 - 80,0)	0,54

Оригинальный препарат фозиноприла и его ДЖ оказывали сопоставимый антигипертензивный эффект, различий между препаратами по их влиянию на САД, ДАД и ЧСС на всех этапах лечения не было (рисунок 4). Средняя доза оказалась почти одинаковой и составила для Моноприла 11,8 мг/сут ± 3,9 мг, а для Фозикарда - 13,2 ± 4,7 мг/сут, значимые различия между назначаемыми дозами препаратов отсутствовали (р=0,13).

Достижение целевого уровня АД было зарегистрировано у 29 (85,3%) пациентов, получавших Монорпил, и у 27 (79,4%) пациентов, лечившихся Фозикардом (p=0,52). При анализе антигипертензивного эффекта препаратов по их влиянию на снижение САД ?20 мм рт.ст. оказалось, что Моноприл и Фозикард по своей эффективности не отличались друг от друга и данный эффект был отмечен у 47,1% пациентов в каждой группе (р=1,0). Эффект Моноприла на снижение ДАД ?10 мм рт.ст. оказался более выраженным, чем у Фозикарда, 55,9% и 47,1% пациентов соответственно (р=0,46).

Во время исследования оба препарата показали хороший профиль безопасности: только у 4-х пациентов были зарегистрированы НЯ, которые перечислены в таблице 5.

Таблица 5 Частота нежелательных явлений

Нежелательное явление	Моноприл	Фозикард
Слабость	-	1
Кашель	1	-
Боль в спине (радикулит)	1	-
ОРЗ	-	1
Всего:	2	2

По мнению врачей, проводивших исследование, возможная связь НЯ с приемом препарата была обнаружена только в 2 случаях, маловероятная - также в 2 случаях, во всех случаях НЯ не были серьезными, не требовали коррекции или отмены терапии. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о практически полном соответствии Моноприла и Фозикарда по эффективности и по безопасности терапии. Данный метод определения терапевтической эквивалентности оригинального препарата и ДЖ был использован для изучения другой группы антигипертензивных препаратов: дигидропиридиновых АК - препаратов амлодипина - Норваска и его ДЖ Кардилопина. Дизайн исследования был усложнен применением двойного слепого метода.

Сравнительное изучение эффективности и переносимости двух препаратов амлодипина у больных АГ I-II ст. Двойное-слепое, рандомизированное, перекрестное исследование (рисунок 1).

В это исследование были включены 3о пациентов с АГ в возрасте 41-77 лет (средний возраст 61,2±1,7), длительность заболевания АГ колебалась от 1-40 лет и в среднем составила ~13,2±2,9 года. Начальная доза амлодипина - 5 мг/сут, при недостаточном антигипертензивном эффекте дозу амлодипина увеличивали до 10 мг/сут. Лечение каждым изучаемым препаратом продолжалось 6 нед. АД контролировали в конце периода отмены, а также через 2 и 6 нед лечения. Как и в предыдущих исследованиях, проверяли качество рандомизации (таблица 6), подтвердилось формирование сопоставимых групп пациентов.

Таблица 6 Сравнительная характеристика больных (до лечения). Результаты рандомизации (М±m).

	Кардилопин(n = 15)	Норваск(n = 15)	р
Пол (м/ж)	5/10	3/12
Возраст (лет)	62,5±2,6	59,2±2,2	0,5
Давность АГ(лет)	13,7±2,8	12,7±3,0	0,8
ИМТ(кг/м2)	27,6±1,4	29,2±0,9	0,3
САД(мм рт.ст)	157,7±3,2	150,7±3,7	0,2
ДАД(мм рт.ст)	95,2±2,0	93,3±2,0	0,5
ЧСС (в мин)	74,3±2,2	71,0±2,0	0,4

Через 2 нед терапии Кардилопином зарегистрировано достоверное снижение САД, а через 6 нед лечения регистрировалось достоверное снижение как САД, так и ДАД в сравнении с исходными данными. На фоне лечения Норваском САД и ДАД достоверно снизились уже через 2 нед терапии. Норваск оказывал более выраженный по сравнению с Кардилопином эффект на САД и ДАД, однако различия между препаратами не достигли статистической значимости (рисунок 5). На фоне приема обоих препаратов регистрировали небольшое увеличение ЧСС, причем при приеме Норваска это увеличение было статистически значимым (p < 0,05).

Индивидуальный анализа подтвердил тенденцию к более выраженному эффекту оригинального препарата по сравнению с ДЖ. Кардилопин в дозе 5 мг/сут был эффективен у 24% больных, 76% пациентов принимали Кардилопин в дозе 10 мг/сут. Норваск в дозе 5 мг/сут был эффективен у 25% пациентов, удвоение дозы потребовалось 75% пациентам. Достижение «целевого» уровня АД было зарегистрировано у 15 (58,6%) пациентов, принимавших Кардилопин и у 17-ти (60,7%) пациентов, лечившихся Норваском, p=0,49. По критерию снижения САД?20 мм рт.ст. оказалось, что Кардилопин был эффективен у 16 (55,2%) пациентов, а Норваск - у 20 (71,4%), (р=0,14). Средняя доза амлодипина в данном исследовании оказалась практически одинаковой и составила 8,8 мг/сут ± 0,4 мг для Кардилопина и 8,8±0,42 мг/сут для Норваска.

Во время исследования у 8 пациентов были зарегистрированы НЯ, при этом у 2 пациентов одинаковые НЯ регистрировались на фоне приема обоих препаратов. Зарегистрированные во время исследования побочные реакции перечислены в таблице 7.

По мнению врачей, проводивших исследование, возможная связь НЯ с приемом препарата была обнаружена в 12 случаях, маловероятная - в 3. Во всех случаях НЯ не носили характера серьезных, не требовали коррекции или отмены терапии.

Таблица 7Частота нежелательных явлений

Побочный эффект	Кардилопин	Норваск
Гиперемия лица	1	-
Претибиальные отеки	3	3
Головная боль	1	1
Сердцебиение	1	1
Аллергический ринит	1	1
Головокружение	-	1
Кардиалгия	-	1
Всего:	7	8

Данное исследование выявило почти полное соответствие Кардилопина оригинальному препарату по эффективности и полное - по безопасности терапии.

Для изучения терапевтической эквивалентности оригинального препарата из группы тД, представленного в двух ЛФ, и его ДЖ был использован более сложный протокол перекрестного исследования.

Изучение эффективности и переносимости тД Индапа в сравнении с Арифоном и Арифоном ретард у больных АГ I-II ст., назначаемых как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИАПФ (Рисунок 2).

Исследование проводилось в двух центрах: ГНИЦ ПМ и Ярославской ГМА. Всего в исследование были включены 64 пациента, из них - 17 (26,6%) мужчин и 47 (73,4%) женщин в возрасте 38-81 год (средний возраст больных 57,8±9,8), продолжительность заболевания колебалась 1-40 лет и составила в среднем ~10,0 ± 8,5 лет.

После отмены антигипипертезивной терапии в течение 10-14 дней пациент получал один из изучаемых препаратов: либо Индап, либо Арифон, либо Арифон ретард; порядок назначения препаратов определялся путем рандомизации. Следующий визит проходил через 3 нед, при необходимости (отсутствие снижения АД до целевого уровня) осуществлялся перевод на комбинированную терапию и к лечению добавляли ИАПФ лизиноприл в дозе 10 мг/сут. Очередной визит назначали также через 3 нед. Второй аналогичный курс терапии уже с другим изучаемым препаратом индапамида проводится после завершении «периода отмывания». Эффективность и переносимость терапии оценивали на каждом визите. Рандомизация была выполнена таким образом, что все пациенты в обязательном порядке прошли лечение Индапом 2,5 мг/сут, препаратом сравнения у одной половины пациентов был Арифон 2,5 мг/сут, а у другой - Арифон ретард 1,5 мг/сут. Полностью завершили исследование 59 больных, 5 пациентов выбыли на разных этапах клинической программы. Представленные в таблице 8 результаты показывают, что группы пациентов, сформированные на основании проведенной рандомизации, были сопоставимы по основным демографическим и клиническим показателям.

Таблица 8 Результаты рандомизации, (М±m)

	препарат	р
	Индап (n=32)	Арифон (n=16)	Арифон ретард (n=16)
Возраст, лет	59,3 ± 1,7	57,2 ± 2,5	55,5 ± 2,4	н.д.
Рост, см	164,5 ± 1,6	165,2 ± 2,1	168 ± 2,1	н.д.
Вес, кг	78,7 ± 2,2	74,6 ± 3,1	83,1 ± 3,1	н.д.
ИМТ, кг/м2	29,0 ± 0,7	27,4 ± 0,9	29,3 ± 0,9	н.д.
САД	147,6 ± 1,2	148,6 ± 2,6	148,8 ± 2,3	н.д.
ДАД	94,3 ± 1,1	93,5 ± 1,4	89,3 ± 2,0	н.д.
ЧСС	72,9 ± 1,5	69,5 ± 1,8	70,2 ± 2,2	н.д.

Через 3 недели терапии препараты индапамида достоверно снизили как САД, так и ДАД, различия между группами были недостоверными. Добавление ИАПФ лизиноприла в дозе 10 мг/сут приводило к дополнительному снижению АД, которое регистрировалось на 6 нед исследования. Отмечалась тенденция к более выраженному эффекту Арифона, однако различия между всеми препаратами были статистически не значимыми. На Рисунке 6 показаны суммарные данные по антигипертензивной эффективности препаратов индапамида.

По материалам индивидуального анализа также отмечена тенденция к более выраженному эффекту Арифона по сравнению с Арифоном ретард и Индапом; при этом различия между препаратами не имели статистической значимости. Данные об эффективности терапии (достижение «целевого» уровня АД) представлены в таблице 9. Следует отметить, что достоверных отличий между препаратами при соблюдении выбранных критериев эффективности выявлено не было.

Таблица 9 Эффективность моно- и комбинированной терапии. Достижение целевого уровня АД (%)

препарат	Индап	Арифон	Арифон-ретард
Монотерапия	50,0	54,5	46,7
Комбинированная терапия	82,8	87,5	76,7

Полностью завершили исследование 59 больных, 5 выбыли на различных этапах исследования: 2 пациента выбыли из-за отказа участвовать в исследовании по семейным обстоятельствам, а 3 - вследствие развития НЯ. Два пациента выбыли во время терапии Индапом: 1- из-за появления тошноты, рвоты и головокружения, 1 - из-за развития слабости и сердцебиения. Один пациент во время проведения курса терапии Арифоном выбыл из-за развития диареи. По мнению врачей, проводивших исследование, все случаи НЯ были несерьезными и не требовали отмены лечения, только в 3 случаях потребовалось назначение сопутствующей терапии для лечения НЯ. Все зарегистрированные во время исследования НЯ перечислены в таблице 10. Достоверных отличий в частоте НЯ выявлено не было (p>0,05).

Таким образом, был апробирован протокол исследования с комбинированным дизайном, позволяющий проводить КИ с антигипертензивными ЛП, представленными в разных ЛФ. Были продемонстрировано полное соответствие по эффективности и выявлены некоторые отличия по переносимости ДЖ Индапа и двух ЛФ оригинального препарата.

Данные исследования показали возможность использования разработанной методики для выполнения сравнительных исследований с антигипертензивными препаратами. Этот же принцип был применен для проведения сравнительных исследований с гиполипидемическими препаратами.

Таблица 10 Частота нежелательных явлений

Нежелательное явление	Арифон (n=32)	Арифон ретард (n=31)	Индап (n=62)
Тошнота			1
Рвота			1
Головокружение			2
Головная боль	1		1
Сердцебиение			2
Слабость			1
Сыпь	1		1
Сухость во рту		1	1
Снижение АД	1
Диарея	1
Дизурия		1
ВСЕГО: 16	4 (12,5 %)	2 (6,5 %)	10(16,1 %)

Вторая часть. Эта часть представлена результатами исследования по изучению терапевтической эквивалентности оригинального препарата симвастатина и одного из его ДЖ. Для данного исследования был выбран параллельный дизайн, т.к. опыт проведения КИ с гиполипидемическими препаратами с включением 87 пациентов показал, что период отмены терапии продолжительностью 4-6 нед далеко не всегда обеспечивает возвращение биохимических показателей к исходному состоянию.

Открытое, рандомизированное, параллельное исследование по изучению эффективности и переносимости ДЖ симвастатина Симвастола и оригинального препарата Зокор.

В исследование были отобраны 40 пациентов с уровнем ХС ЛНП ? 3,0 ммоль/л, которые не менее 6 нед находились на гиполипидемической диете. Были включены 11 мужчин (27,5%) и 29 женщин (72,5%) в возрасте 40-79 лет (средний возраст 61,4±9,0). Распределение пациентов в группы лечения проводилось путем рандомизации. Начальная доза обоих препаратов составляла 20 мг/сут. Контроль эффективности терапии и титрование дозы симвастатина проводились через 6 и 12 нед. При недостаточном гиполипидемическом эффекте (ХС ЛПН ?2,5 ммоль/л) доза симвастатина увеличивалась сначала до 40 мг/сут, далее - до 80 мг/сут, при достижении целевого уровня ХС ЛНП (<2,5 ммоль/л) доза препарата не менялась. Продолжительность исследования составила 18 нед. Группы больных, случайным образом попавших на терапию Симвастолом и Зокором, были сопоставимы по основным клиническим показателям (таблица 11).

Таблица 11 Сравнительная характеристика больных (до лечения). Результаты рандомизации (М±SD)

	Симвастол (n = 20)	Зокор (n = 20)	р
Пол (м/ж)	6/14	5/15
Возраст (лет)	61,5±8,5	61,3±9,9	нд
Вес (кг)	76,3±8,0	80,9±9,9	нд
ИМТ(кг/м2)	27,6±1,4	29,2±0,9	нд
САД(мм рт.ст)	137,2±10,6	137,5±16,0	нд
ДАД(мм рт.ст)	85,0±5,5	83,5±10,3	нд
ОХС (ммоль/л)	6,6±0,7	6,8±0,8	нд
ХС ЛВП (ммоль/л)	1,25±0,9	1,34±0,3	нд
ХС ЛНП (ммоль/л)	4,6±0,6	5,0±0,7	нд
ТГ (ммоль/л)	1,5±0,6	1,27±0,5	нд

Примечание: н.д. - не достоверно.

В конце исследования на фоне приема Зокора отмечалось снижение показателе...