Изучение взаимозаменяемости лекарственных препаратов в кардиологии: клиническая эффективность, безопасность, экономическая целесообразность

Гемодинамический эффект через 5 мин после приема изучаемых препаратов проявлялся в снижении САД и увеличении ЧСС в покое, значимых различий между препаратами не было (таблица 14).

Таблица 14Показатели САД и ЧСС исходно и через 5 мин после приема изучаемых препаратов.

Примечание: *** - р< 0,001 - достоверность различий с плацебо

Данные индивидуального анализа продемонстрировали хороший антиангинальный эффект препаратов. Прирост продолжительности ПДФН на 120 с и более отмечался у 21 (70%) пациента после приема НТГ и у 22 (73%) пациентов после применения Нитроспрея. Во время исследования у 14 пациентов были зарегистрированы НЯ, при этом у 7 пациентов - на фоне приема обоих препаратов (таблица 15).

Таблица 15 Частота нежелательных явлений.

Большинство НЯ были ожидаемыми и типичными для нитровазодилататоров, все зарегистрированные НЯ не требовали дополнительной медикаментозной коррекции. Таким образом, выпускаемая в виде аэрозоля ЛФ НТГ является более эффективным антиангинальным средством, чем обычные капсулы с НТГ, а характер и частота НЯ при приеме Нитроспрея связаны с его более выраженным гемодинамическим действием.

Открытое рандомизированное перекрестное изучение новой ЛФ НФ пролонгированного действия (Нифекард ХЛ) в сравнении с ЛФ НФ короткого действия (Коринфар) у больных АГ I-II ст. (рисунок 1).

В исследование были включены 147 пациентов из них - 61 мужчина и 86 женщин в возрасте 21-81 год (средний возраст 57,8±9,8), продолжительность заболевания колебалась 1-52 лет и составила в среднем ~13,5 ± 10,2 лет. Каждый пациент прошел 2 курса терапии: Нифекардом ХЛ и Коринфаром, последовательность назначения препаратов определялась рандомизацией. Начальная доза препаратов составляла 30 мг/сут (для Нифекарда ХЛ - 30 мг/утром, для Коринфара - 10 мг 3 раза в день). Через две нед при недостаточном антигипертензивном эффекте доза препаратов увеличивалась в два раза. Продолжительность каждого курса составляла 4 нед.

Нифекард ХЛ в дозе 30 мг был эффективен у 108 (78,8%) пациентов, 29 (21,2%) больным потребовалось увеличение дозы до 60 мг/сут. Коринфар в начальной дозе был эффективен у 93 (69,4%) пациентов, титрация дозы потребовалась 41 пациенту (30,6%). Средняя суточная доза Нифекарда ХЛ составила 36,6±12,3 мг, Коринфара - 39,2±13,9 мг. По данным разовых измерений АД, Нифекард ХЛ оказывал более выраженный эффект на САД, различия между препаратами были статистически значимыми (р<0,05), по влиянию на ДАД препараты были одинаково эффективны. На фоне приема обоих препаратов регистрировалось увеличение ЧСС, при этом влияние Нифекарда ХЛ на данный показатель было менее значительным, достоверных различий между препаратами не отмечено.

Все зарегистрированные во время исследования НЯ не носили характера серьезных и были типичными для данного класса препаратов (таблица 16).

Таблица 16Частота нежелательных явлений.

Пролонгированная ЛФ НФ показала себя как более эффективное и безопасное антигипертензивное средство, чем ЛФ НФ короткого действия.

Таким образом, разработанный на первом этапе работы протокол КИ был успешно применен для изучения терапевтической эквивалентности оригинальных и скопированных кардиологических ЛП различного механизма действия: ИАПФ, тД, дигидропиридиновых АК, гиполипидемическиих препаратов и нитровазодилататоров. Соблюдение основных требований к дизайну проведения КИ и принципов надлежащей клинической практики позволило даже на относительно небольшом количестве пациентов и в достаточно короткие сроки продемонстрировать имеющиеся различия в клинической эффективности и безопасности изучаемых оригинальных ЛП и их ДЖ, а также разных ЛФ одного препарата.

Полученные данные позволили разработать критерии определения степеней соответствия или эквивалентности в отношении эффективности и безопасности изучаемых ЛП, т.е. провести качественный анализ результатов. В отношении показателя эффективности были приняты следующие градации:

· неполное соответствие - при наличии статистически достоверных различий между ЛП по любому из выбранных критериев эффективности (достижение целевых значений изучаемого показателя, необходимость титрования дозы препарата и/или перевода на комбинированную терапию и т.д.);

· почти полное соответствие - достоверных различий нет, но имеются существенные различия (?10%) по частоте титрования дозы и/или перевода на комбинированную терапию;

· полное соответствие - существенных отличий между препаратами нет, различия в частоте титрования дозы и/ или перевода на комбинированную терапию не превышают 10%.

Для сравнительной характеристики показателей безопасности были приняты следующие градации:

· неполное соответствие - статистически достоверные различия в частоте возникновения НЯ или регистрация даже 1 серьезного НЯ, имеющего доказанную связь с приемом препарата;

· почти полное соответствие - достоверных различий нет, но имеются существенные различия (?10%) в частоте регистрации НЯ или случаи прекращения приема изучаемого ЛП препарата в связи с НЯ;

· полное соответствие - отличия между препаратами по частоте регистрации НЯ не превышают 10%.

Суммарные данные по результатам проведенных исследований с использованием разработанных качественных критериев оценки эквивалентности представлены в таблице 17.

Таблица 17Эффективность и безопасность оригинального препарата и ДЖ или новой ЛФ. Качественный анализ.

Для количественной оценки степени соответствия между изучаемыми препаратами впервые предложен оригинальный метод расчета величины дозы ДЖ, оказывающей равнозначный с оригинальным препаратом эффект.

Для этого вычислялась зависимость эффекта от дозы изучаемых препаратов, т.н. зависимость «доза-эффект», и на основании полученных данных вычислялась эквивалентная доза ДЖ. Пример такого расчета представлен на рисунке 9. Ренитек в дозе 10 мг/сут приводил к снижению САД в среднем на 18 мм рт.ст. Для достижения аналогичного эффекта необходимо, чтобы доза Энама была не менее 15 мг/сут, т.е. коэффициент соответствия доз этих ЛП составляет 1,5.

Аналогичный подход был применен для расчета коэффициентов соответствия доз для других ДЖ антигипертензивных препаратов, которые составили 1,3 для Фозикарда и Кардилопина и 1,2 - для Идапа. Предложенный метод позволяет выявить различия между оригинальным ЛП и ДЖ даже в тех случаях, когда по средним данным значимых различий в эффективности не было получено, а также помогает составить предварительное суждение о требуемом соотношении доз.

Четвертая часть. Результаты КИ по изучению терапевтической эквивалентности оригинальных препаратов и их ДЖ были взяты за основу анализа экономической целесообразности применения дженерической замены.

Во-первых, для данного анализа использовались результаты, изучения зависимости «доза-эффект», т.е. коэффициент соответствия доз. На основании данных о средней стоимости таблеток Энама и Ренитека в аптечной сети была рассчитана стоимость эквивалентной по антигипертензивному эффекту дозы Энама (коэффициент соответствия 1,5). Даже при таком соотношении доз годовая стоимость лечения составила 1697,3 руб для Энама и 2343,3 руб для Ренитека, т.е в финансовом выражении назначение Энама позволяет сэкономить около 646,0 руб в год при равнозначном антигипертензивном эффекте, что экономически более выгодно.

Во-вторых, для анализа экономической целесообразности дженерической замены применен метод «стоимость/эффективность», позволяющий на основании данных КИ по изучению терапевтической эквивалентности получить информацию о стоимости единицы эффекта исследуемых препаратов. Для антигипертензивных препаратов - это снижение АД на единицу измерения или 2 мм рт.ст. Данные по расчету стоимости единицы эффекта для препаратов индапамида представлены в таблице 18.

Таблица 18.Соотношение стоимость/эффективность при лечении больных АГ препаратами индапамида.

Примечание: указана стоимость препаратов индапамида в двух Интернет-аптеках

Как было показано, ДЖ индапамида оказывал сравнимый с оригинальными препаратами антигипертензивный эффект, при этом стоимость снижения АД на 2 мм рт.ст. для ДЖ была в 3-4,5 раз ниже, чем у оригинальных препаратов индапамида. Предложенные методы применимы только при условии сопоставимой безопасности оригинального препарата и его ДЖ. В противном случае стоимость лечения НЯ может свести на нет все преимущества использования конкретного ДЖ.

Таким образом, продемонстрирована необходимость и значимость использования результатов сравнительных КИ для подтверждения экономической целесообразности замены близких по действию ЛП, главным образом это касается назначения ДЖ. Обязательным условием для проведения такого экономического анализа является соответствие проведенного КИ строгим методическим требованиям и правилам качественной клинической практики. Экономическую целесообразность такой замены можно оценить только после получения данных о реальной эффективности и безопасности изучаемых препаратов.

Выводы

1. Оптимальной схемой клинического испытания дженериков является сравнение его эффективности и переносимости с оригинальным препаратом с использованием относительно короткого (до получения стабильного терапевтического эффекта), рандомизированного, строго регламентированного протокола с использованием перекрестного метода и с оценкой эффективности по суррогатным конечным точкам. Данный протокол позволяет проводить также сравнение различных лекарственных форм одного и того же препарата, а также близких по действию лекарственных препаратов, принадлежащих одному классу.

2. Сравнительные рандомизированные клинические исследования, выполненные с использованием унифицированного протокола, в ряде случаев продемонстрировали наличие существенных различий в клинической эффективности и безопасности оригинальных антигипертензивных и гиполипидемических препаратов и их дженериков (Энам, Симвастол). Разные дженерики антигипертензивных препаратов демонстрируют различную степень соответствия оригинальному препарату: от полного соответствия до неполного соответствия, когда регистрируются достоверные различия по заранее обозначенным критериям эффективности.

3. Наличие фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности далеко не всегда может гарантировать терапевтическую эквивалентность дженериков оригинальным препаратам. Даже при наличии доказанной биоэквивалентности для дженерика эналаприла (Энама), амлодипина (Кардилопина), фозиноприла (Фозикарда), индапамида (Индапа), симвастатина (Симвастола) были зарегистрированы различия в эффективности и/или переносимости по сравнению с оригинальным лекарственным препаратом.

4. Изучение зависимости «доза - эффект» изучаемых антигипертензивных препаратов, позволяет рассчитать величину дозы, дающей равнозначный антигипертензивный эффект, и вычислить коэффициент соответствия. Для дженерика эналаприла (Энама) такой коэффициент составляет 1,5, фозиноприла (Фозикарда) - 1,3, амлодипина (Кардилопина) - 1,3, индапамида (Индапа) - 1,2. Данный метод позволяет выявить различия между оригинальным препаратом и его дженериком даже в тех случаях, когда по средним данным значимые различия в эффективности не получены.

5. Дженерики статинов могут иметь качественные отличия от оригинального препарата по влиянию на липидный спектр, в частности на показатели ХС ЛВП. Дженерик симвастатина (симвастол) достоверно отличается по влиянию на уровень ХС ЛВП от оригинального препарата: на фоне приема симвастола регистрировалось снижение показателей ХС ЛВП на 10,4%, тогда как на фоне оригинального препарата происходит повышение данной фракции холестерина. Эти отличия существенно (разница в 1,7 раз, р<0,05) отражаются на показателях индекса атерогенности.

6. При клиническом изучении ряда дженериков (в частности, препаратов симвастатина) зарегистрированы серьезные побочные действия, не описанные для оригинального препарата (обострение язвенной болезни, осложнившееся желудочно-кишечным кровотечением), что позволяет связать эти побочные действия не с основным действующим веществом, а с дополнительными компонентами лекарственного средства (изменением процесса синтеза действующей субстанции, изменением состава наполнителей, наличием посторонних примесей и пр.).

7. Новые лекарственные формы нифедипина (Нифекард ХЛ) и нитроглицерина (Нитроспрей) продемонстрировали достоверные отличия в эффективности и безопасности по сравнению с традиционными лекарственными формами.

8. Оценку экономической целесообразности применения конкретного дженерика можно проводить только после знакомства с данными его реальной эффективности и безопасности применения. При использовании ряда дженериков с доказанной эффективностью и безопасностью стоимость лечения может быть снижена в 1,4 раза для Энама, в 2,9 раз для Индапа, в 1,8 раз для кардилопина и в 1,6 раз для фозиноприла по сравнению со стоимостью оригинального препарата.

9. Выявленные существенные различия в эффективности и переносимости ряда широко используемых ДЖ диктуют необходимость создания единой базы данных о всех проведенных в России сравнительных исследованиях с дженериками. С целью упрощения задачи врача по выбору адекватной терапии для широко использующихся дженериков должны быть доступны данные по его терапевтической эквивалентности оригинальному препарату, а также по сопоставимости доз.

Практические рекомендации

1. В условиях значительного количества зарегистрированных ДЖ появилась необходимость в проведении ограниченных сравнительных клинических испытаний дженериков, наиболее широко представленных на фармацевтическом рынке. Такие исследования должны проводиться только после получения реальных данных по их биоэквивалентности.

2. Исследования по сравнительному изучению близких по действию ЛП должны быть максимально стандартизированы. В сравнительных клинических исследованиях предпочтение следует отдавать протоколу с перекрестным методом исследования, при невозможности его выполнения следует ограничиться протоколом с применением параллельного метода исследования. Обязательным компонентом таких исследований должен быть контроль качества выполненной рандомизации.

3. Для получения данных об истинной сравнительной эффективности ДЖ и оригинального препарата, назначаемого в различных дозах, целесообразно изучить зависимость «доза-эффект» обоих препаратов и затем с помощью специальной формулы рассчитать, как соотносятся между собой эффективные дозы ДЖ и оригинального препарата.

4. При изучении ДЖ статинов необходимо исследовать их влияние не только на показатели уровня ОХС и ХС ЛНП, но также и на показатели уровня ХС ЛВП с подсчетом индекса атерогенности.

5. Меньшая цена ДЖ не всегда является гарантией снижения стоимости лечения. При подсчете стоимости лечения ДЖ и возможной экономии средств при их использовании необходимо ориентироваться на данные их реальной клинической эффективности и безопасности, соотнесенными с такими же данными оригинального препарата: стоимость единицы эффекта, стоимость равнозначного эффекта, расчет зависимости «доза-эффект», затраты на лечение побочных эффектов.

6. Соблюдение правил регистрации НЯ необходимо для получения истинного представления об их переносимости и безопасности. Необходимо наладить систему обучения врачей правилам выявления НЯ и оценки связи НЯ с назначением препарата (шкала Наранжо).

7. Проведение ограниченных клинических исследований по терапевтической эквивалентности по стандартному протоколу должно стать необходимым условием широкого клинического применения ДЖ.

Список работ, опубликованных по теме докторской диссертации

лекарственный препарат дженерик сердечный

1. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Metelitsa V.I. Withdrawal effects of antianginal therapy: comparison of isosorbide dinitrate and nifedipine. Inter J Card 1998; 64: 137-144.

2. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Алимова Е.В., Сластникова И.Д., Метелица В.И. Антагонисты кальция дилтиазем и нифедипин: сравнение эффективности при однократном и длительном применении у больных стабильной стенокардией напряжения. Тер архив 1998; 8: 21-25.

3. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Алимова Е.В., Загребельный А.В., Коняхина И.П., Семенова Ю.Э., Лерман О.В., Семенцов Д.П., Белолипецкая В.Г., Метелица В.И., Колтунов И.Е. Клинико-фармакологическое изучение ряда новых препаратов, использующихся для вторичной профилактики ИБС. Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний», том II. Москва 26-27 октября 1999; 48-49.

4. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д., Кутишенко Н.П., Кукушкин С.К., Маношкина Е.М., Алимова Е.В., Семенова Ю.Э., Лебедев А.В., Коняхина И.П., Загребельный А.В. Сравнительное изучение эффективности спираприла (квадроприл) и амлодипина. Результаты рандомизированного исследования у больных артериальной гипертонией. Тер архив 2000; 10: 10-13.

5. Семенцов Д.П., Кутишенко Н.П., Алимова Е.В., Марцевич С.Ю. Эффективность различных антагонистов кальция пролонгированного действия в лечении стабильной стенокардии напряжения. Клиническая геронтология 2000; 5-6,: 46-51.

6. Марцевич С.Ю., Коняхина И.П., Алимова Е.В., Кутишенко Н.П., Лерман О.В. Сравнение эффективности карведилола и атенолола у больных стабильной стенокардией напряжения. Тер архив 2001; 1: 38-41.

7. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е. Лечение хронической ишемической болезни сердца с позиций доказательной медицины. Практикующий врач 2002; 4: 44-48. (Специальный выпуск к Российскому национальному конгрессу кардиологов).

8. Серажим А.А., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е., Марцевич С.Ю. Возможность применения лацидипина - антагониста кальция второго поколения у больных ишемической болезнью сердца, страдающих стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваск тер профил 2003; 5: 57-62.

9. Марцевич С.Ю., Серажим А.А., Кутишенко Н.П. Лацидипин у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения. Результаты рандомизированного двойного слепого перекрестного сравнительного исследования. Атмосфера 2003; 4: 28-30.

10. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Деев А.Д., Якусевич В.В. Изучение клинической эквивалентности двух препаратов эналаприла у больных артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал 2003; 5: 68-71.

11. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Якусевич В.В., Деев А.Д., Кутишенко Н.П. Сравнительное изучение эффективности двух препаратов эналаприла малеата у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 2003; 2: 33-37.

12. Марцевич С.Ю., Егоров В.А., Козырева М.П., Кутишенко Н.П. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: рандомизированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм - обычных таблеток изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваск тер профил 2003; 2,: 53-57.

13. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Белолипецкая В.Г. Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач? Кардиоваск тер профил 2004; 4: 77-82.

14. Марцевич С.Ю., Алимова Е.В., Кутишенко Н.П., Семенова Ю.Э., Лерман О.В., Дмитриева Н.А., Жигарева И.П., Лукина Ю.В. Сравнительное исследование эффективности и переносимости нифедипина пролонгированного действия и эналаприла в виде монотерапии и в комбинации у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 2004; 6(3): 35-40.

15. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Белолипецкая В.Г. Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии: что может посоветовть доказательная медицина практическому врачу? Атмосфера 2004; 3: 2-5.

16. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Как практическому врачу разобраться в многообразии дженериков? Российский кардиологический журнал 2005; 1: 67-69.

17. Семенова Ю.Э., Марцевич С.Ю., Перова Н.В., Олферьев А.М., Кутишенко Н.П., Иваненкова Н.Ю., Дмитриева Н.А., Серажим А.А. Оценка эффективности и безопасности дженерика аторвастатина у больных с гипеперлипидемией. РФК 2005; 3: 24-28.

18. Марцевич С.Ю., Перова Н.В., Кутишенко Н.П., Семенова Ю.Э., Козырева М.П., Озерова И.Н. Открытое клиническое исследование эффективности и безопасности нового дженерика симвастатина - Симвастола. Клин фармакол тер 2005; 14(3): 55-57.

19. Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Лукина Ю.В., Козырева М.П., Семенова Ю.Э., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Влияние милдроната на эффективность антиангинальной терапии у больных стабильной стенокардией напряжения. РФК 2005; 2: 32-36.

20. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д., Алимова Е.В., Семенова Ю.Э. Изучение терапевтической эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального и воспроизведенного) у больных артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал, 2004; 4: 53-56.

21. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е. Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии: значение биоэквивалентности для доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-генерика. Артериальная гипертензия 2005; 3 (11): 164-166.

22. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Кутишенко Н.П. Исследования биоэквивалентности как способ доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-дженерика. Российский кардиологический журнал 2005; 2:76-78.

23. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д., Якусевич В.В. Изучение эффективности и переносимости препарата ИНДАП в сравнении с препаратами АРИФОН и АРИФОН ретард у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией, назначаемых как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами АПФ. Многоцентровое, открытое, рандомизированное перекрестное исследование. Российский кардиологический журнал 2006; 2: 73-77.

24. Кутишенко Н. П., Марцевич С.Ю., Якусевич В.В., Деев А. Д. Терапия артериальной гипертонии 1 и 2 степени: Оценка терапевтической эквивалентности генерика индапамида в сравнении с обычной и ретардированной формой оригинального препарата. Справочник поликлинического врача 2006; 5: 33-37.

25. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю. Лизиноприл в кардиологической практике: данные доказательной медицины РФК 2007; 5(3): 79-82.

26. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Кутишенко Н.П., Лерман О.В., Дмитриева Н.А., Лукина Ю.В. Воронина В.П., Серажим А.А. Препараты бисопролола в сравнительном исследовании эффективности и переносимости оригинального препарата и его джинерика у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 2007; 6(6): 15-21.

27. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Оценка терапевтической эквивалентности оригинального индапамида и индапамида-дженерика у больных артериальной гипертонией с помощью рандомизированного перекрестного исследования. РФК 2007; 2: 26-30.

28. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Серажим А.А., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений - главная цель современной терапии больных высокого риска. Рандомизированное исследование по комплексной медикаментозной коррекции артериальной гипертонии и нарушений липидного обмена. РФК 2007; 3: с.83.

29. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н. Возможно ли воспроизвести достижения доказательной медицины в реальной клинической практике? Кардиоваск тер профил 2008; 3(7): 4-7.

30. Шилова Е. В., Кутишенко Н. П., Якусевич В. В. Комплексный подход к снижению сердечно-сосудистого риска с помощью медикаментозной терапии. Справочник поликлинического врача 2007; 13: 28-31.

31. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Создание унифицированного протокола для оценки терапевтической эквивалентности дженериков и оригинальных препаратов. Кардиоваск тер профил 2007; 6(5): 172.

32. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Достижения целевого уровня липидов у больных высокого сердечно-сосудистого риска: имеет ли значение выбор препарата? РФК 2008; 1(4): 83-86.

33. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Лукина Ю.В. Выбор дженерика с точки зрения экономической целесообразности. РФК 2008; 4: 36-39.

34. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова С.А., Оганов Р.Г. Сравнение терапии, основанной на карведилоле или метопрололе у больных артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ожирением. Первые результаты исследования КАМЕЛИЯ. РФК 2009; 1: 23-27.

35. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Серажим А.А. САФАРИ - рандомизированное исследование по комплексной медикаментозной терапии артериальной гипертонии и нарушений липидного обмена. Основные результаты. РФК 2009; 1: 51-56.

36. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова С.А., Оганов Р.Г. Сравнение метаболических эффектов карведилола и метопролола у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ожирением. Исследования КАМЕЛИЯ. РФК 2009; 2: 33-38.

Размещено на Allbest.ru