Медиана пребывания больных в стационаре на момент выделения идентичных штаммов P.aeruginosa составила 47 дней (от 1 до 130 дней), энтеробактерий - 54 дня (от 4 до 141 дней).

Оценивая чувствительность бактерий к антибиотикам, следует отметить, что все идентичные штаммы энтеробактерий имели детерминанты устойчивости (БЛРС), а 4 из 9 штаммов P.aeruginosa были резистентны к карбапенемам. Интересные данные были получены при сопоставлении параметров антибиотикочувствительности. Оказалось, что идентичные по генотипу штаммы бактерий имели отличия в чувствительности к антибиотикам. Так, в процессе циркуляции генетически идентичные штаммы энтеробактерий приобретали детерминанты устойчивости (БЛРС), а у штаммов P.aeruginosa, наоборот, повышалась чувствительность к антибиотикам. Следовательно, делать заключение об идентичности микроорганизмов можно только на основании генетических, а не фенотипических (по данным чувствительности) методов исследования.

Клонально-родственные штаммы бактерий были выделены у 11 (48%) пациентов с резистентным гемобластозом, у 8 (35%) - впервые диагностированным гемобластозом (курсы индукции), у 4 (17%) - в период ремиссии. Следовательно, пациентов с резистентным течением гемобластоза следует помещать в отдельные палаты, поскольку они могут быть “резервуаром” наиболее устойчивых микроорганизмов и являться источником инфекции для других больных в стационаре.

Заключение. Генотипирование грамотрицательных бактерий продемонстрировало наличие двух путей инфицирования микроорганизмами в стационаре - эндогенного и экзогенного, с преобладанием эндогенного. Для штаммов E.coli наиболее характерным было эндогенное инфицирование, а экзогенный путь передачи инфекции чаще определялся у штаммов P. aeruginosa. Генетически идентичные штаммы бактерий имели отличия в чувствительности к антибиотикам.

Результаты терапии сепсиса, обусловленного грамотрицательными бактериями, у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения

Общая характеристика больных

Были изучены клинические проявления и лечение сепсиса, обусловленного грамотрицательными бактериями, по причине преобладания этих микроорганизмов в этиологической структуре тяжелых инфекций. В задачи исследования также входило определение факторов, влияющих на результаты лечения. Было проведено изучение 187 случаев сепсиса, обусловленного грамотрицательными бактериями у 155 больных (женщин - 92, мужчин - 63). Все больные находились на лечении в ГНЦ РАМН с 2000г по 2006 гг. Медиана возраста больных составила 37 лет, колебания от 15 до 88 лет. Основную долю составили больные острым лейкозом (52%), далее следовали пациенты лимфосаркомой/лимфомой Беркитта (23%). Из 187 грамотрицательных возбудителей сепсиса к семейству Enterobacteriaceae принадлежало 132 (71%) штамма, к неферментирующим бактериям - 55 (29%). Для проведения анализа все бактерии были объединены в 5 групп: 1-я группа - штаммы E.coli и K. pneumoniae без продукции БЛРС (n=68), 2-я группа - E.coli и K. pneumoniae с продукцией БЛРС (n=49), 3-я группа - другие энтеробактерии (13 Enterobacter spp., 2 Pantoea spp.) в количестве 15 штаммов, 4-я группа - P. aeruginosa (n=45), 5-я группа - другие неферментирующие бактерии (8 Acinetobacter spp., 1 S. maltophilia 1 Alcaligenes xylosoidaus) - всего 10 штаммов.

В табл. 10 представлено распределение анализируемых групп бактерий в зависимости от исследуемых показателей. Сепсис, вызванный бактериями семейства Enterobacteriaceae и неферментирующими бактериями, развивался преимущественно в период нейтропении (89% и 87%); практически с одинаковой частотой возникал как при резистентном течении опухоли системы крови, так и в ремиссии (31% против 28%). Высокую частоту регистрации сепсиса у больных в ремиссии можно объяснить как выраженным иммунодефицитом, который сохраняется еще длительное время после достижения ремиссии, так и преобладанием эндогенного пути инфицирования бактериями.

При курсах индукции сепсис был зарегистрирован в 21% (в 40 из 187) случаев, в этот период отмечено значимое преобладание неферментирующих грамотрицательных бактерий над энтеробактериями (36% против 15%, p=0,002) из-за большей частоты выделения из крови P.aeruginosa (38%). При резистентном течении опухоли достоверно чаще выделяли из крови штаммы E.coli и K. pneumoniae с продукцией БЛРС (45%), в ремиссии значимо чаще преобладали менее резистентные штаммы-E.coli и K. pneumoniae без продукции БЛРС (40%).

Распределение микроорганизмов при сепсисе в зависимости от диагноза было сопоставимым за исключением больных острым лимфобластным лейкозом и апластической анемией. Так, при остром лимфобластном лейкозе было выявлено значимое превосходство энтеробактерий над неферментирующими бактериями (22% против 9%, p=0,005) по причине преобладания штаммов E.coli и K. pneumoniae без продукции БЛРС (28%), а при апластической анемии, наоборот, преобладали более резистентные бактерии - E.coli и K. pneumoniae с продукцией БЛРС (22%) и P.aeruginosa (14%).

При высокодозной полихимиотерапии (ПХТ) достоверно чаще выделяли энтеробактерии в сравнении с неферментирующими грамотрицательными бактериями (45% против 16%, p=0,0009) по причине значимого преобладания штаммов E.coli и K. pneumoniae с продукцией БЛРС (49%) и без продукции БЛРС (49%) над штаммами P.aeruginosa (13%, p=0,001). При проведении терапии вне протокола или паллиативной (другая ПХТ), наоборот, неферментирующие бактерии доминировали над энтеробактериями (30% против 15%, p=0,03) и статистически чаще определяли штаммы P.aeruginosa (29%) в этиологии сепсиса.

Таблица 10. Распределение групп бактерий в зависимости от исследуемых показателей

Примечание. * - отмечены отличия, p<0.05. ОМЛ - острый миелоидный лейкоз, ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз, ЛСА - лимфосаркома/лимфома Беркитта, ЛГМ - лимфогранулематоз, АА- апластическая анемия

Ни глюкокортикоиды в схемах цитостатической терапии, ни селективная деконтаминация кишечника, ни противогрибковая профилактика не оказали влияние на состав микрофлоры при сепсисе. Не было выявлено зависимости в спектре возбудителей от этапа ПХТ (до ПХТ, в период ПХТ, после ПХТ)

В 59 (32%) случаях сепсиса возникла необходимость перевода больных в отделение реанимации. Причинами перевода были в 20 (34%) случаях септический шок, в 25 (42%) - дыхательная недостаточность, в 8 (14%) - нарушение сознания, в 4 (7%) - нарушение сердечного ритма, в 2 (3%) - другие причины.

Перевод в отделение реанимации был достоверно чаще при сепсисе, обусловленном грамотрицательными неферментирующими бактериями, чем энтеробактериями (53% против 23%, p=0.0001), по причине значимого преобладания случаев перевода при выделении из гемокультур P.aeruginosa над E.coli и K.pneumoniae без продукции БЛРС (47% против 18%). Септический шок, как причина перевода больных в отделение интенсивной терапии, преобладал при сепсисе, обусловленном энтеробактериями (60%), а дыхательная недостаточность в сочетании с гипотензией - при сепсисе, обусловленном неферментирующими бактериями (60%).

Этиологическая структура сепсиса, обусловленного грамотрицательными бактериями, оказалась статистически значимой от такого показателя как антибиотики: было их применение или нет на момент выделения бактерий из крови, табл. 11. Так, бактерии из крови были выделены в 59 (32%) из 187 случаев на фоне проводимого уже лечения антибиотиками, а в 128 (68%) - до назначения антибиотиков, т.е. антибиотики были назначены сразу после взятия крови. Микроорганизмы высокого уровня резистентности, такие как P.aeruginosa, другие неферментирующие бактерии, в составе которых преобладали Acinetobacter spp, достоверно чаще выделяли из гемокультур уже на фоне проводимого лечения антибиотиками (52,5% против 19%), когда в процессе антимикробной терапии создавались условия для селекции полирезистентных бактерий (“индуцированный” сепсис). Штаммы низкого уровня резистентности, E.coli и K.pneumoniae без продукции БЛРС, значимо чаще выделяли из крови при впервые возникшей лихорадке, и лечение антибиотиками не предшествовало выделению бактерий из крови (“самостоятельный” сепсис).

инфекционный бактерия стационар

Таблица 11. Спектр микроорганизмов, выделенных на фоне и без применения антибиотиков

Грамотрицательные бактерии	Выделение бактерий из крови, n (%)	p
	на фоне применения антибиотиков n=59	до назначения антибиотиков n=128
ЕК	4 (7)	64 (50)	<0,0001
ЕК, БЛРС	18 (30,5)	31 (24)	>0,05.
ДрЭн	6 (10)	9 (7)	>0,05
РА	23 (39)	22 (17)	0,001
ДрНф	8 (13,5)	2 (2)	0,001

Таблица 12. Антибиотики, на фоне применения которых выделены бактерии из крови

Примечание. * - отмечены отличия р=0.02

На фоне применения цефалоспоринов были выделены из гемокультур как энтеробактерии (32%), в основном с продукцией БЛРС, так и неферментирующие бактерии (29%), а на фоне применения карбапенемов достоверно чаще выделяли неферментирующие бактерии (32% против 4%, p=0,008) за счет преобладания P.aeruginosа (32%), табл. 12.

Клинические проявления сепсиса

При сепсисе, обусловленном грамотрицательными бактериями, были изучены клинические симптомы и характер инфекционных осложнений в течение семи дней до выделения бактерий из крови, в день выделения бактерий из крови, на второй и последующие дни после выделения бактерий из крови (в процессе терапии сепсиса).

В течение семи дней до выделения бактерий из крови симптомы инфекции отсутствовали в 65% случаев, значимо чаще при сепсисе, обусловленном энтеробактериями в сравнении с неферментирующими бактериями (74% против 44%, p<0.0001). Регистрация симптомов инфекции в этот период была в 35% случаев, причем, температура в сочетании с другими признаками, такими как озноб, одышка, “отсевы” на коже, определялась достоверно чаще при сепсисе, обусловленном энтеробактериями с продукцией БЛРС (23%) и P.aeruginosa (18%), чем энтеробактериями без продукции БЛРС (1,5%, p=0.0002).

В день выделения бактерий из крови симптомы инфекции присутствовали во всех случаях.

На второй и последующие дни после выделения бактерий из крови симптомы инфекции сохранялись у большинства больных (76%). В этот период, как и в период до выделения бактерий из крови, симптомы инфекции были представлены значимо чаще только температурой при сепсисе, обусловленном энтеробактериями (40% против 18%, p<0.0001), а температурой в сочетании с иными признаками инфекции - неферментирующими бактериями (64% против 31%, p=0.0002).

Клинически диагностируемые инфекционные осложнения были определены в течение семи дней до выделения бактерий из крови в 64% (n=119) случаев, в день выделения бактерий из крови - во всех случаях, на второй и последующие дни после обнаружения бактерий из крови - в 85% (n=159) случаев. Основными инфекционными осложнениями были пневмония (53%), мукозит/стоматит (40%), некротическая энтеропатия (30%), парапроктит (12%), табл. 13.

Таблица 13. Основные инфекционные осложнения при сепсисе, обусловленном грамотрицательными бактериями

Грамотрицательные бактерии	Пневмония n (%)	Мукозит/ стоматит n (%)	Некротическая энтеропатия n (%)	Парапроктит n (%)
Род, вид бактерий	n
Семейство Enterobacteriaceae ЕК ЕК, БЛРС ДрЭн	132 68 49 15	54 (41)* 22 (32)** 27 (55) 5 (33)	62 (47)*** 36 (53)# 19 (39) 7 (47)	41 (31) 20 (29) 17 (35) 4 (27)	16 (12) 10 (15) 6 (12) 0
Неферментирующие бактерии PA ДрНф	55 45 10	46 (84)* 38 (84)** 8 (80)	13 (24)*** 13 (29)# 0	15 (27) 13 (29) 2 (20)	7 (13) 6 (13) 1 (10)
Всего	187	100 (53)	75 (40)	56 (30)	23 (12)

Примечание. (*), (#) - отмечены отличия *p<0.0001, **p=0,004, ***p=0.004, #p=0.01

Таблица 14. Сопутствующие инфекции при сепсисе, обусловленном грамотрицательными бактериями

Грамотрицательные бактерии	Простой герпес, n (%)	ЦМВ n (%)	ИА n (%)	Кандиде мия, n (%)	Пневмоци сты, n (%)	Бактерии, кровь, n (%)
Род, вид бактерий	n
Семейство Enterobacteriaceae ЕК ЕК, БЛРС ДрЭн	132 68 49 15	28 (21) 16 (24) 9 (18) 3 (20)	6 (5) 3 (4) 3 (6) 0	13 (10) 4 (6) 8 (16) 1 (7)	5 (4) 3 (4) 2 (4) 0	7 (5) 4 (6) 3 (6) 0	25 (19) 12 (18) 11 (23) 2 (13)
Неферментирую-щие бактерии PA ДрНФ	55 45 10	7 (13) 6 (13) 1 (10)	3 (5) 1 (2) 2 (20)	2 (4) 2 (4) 0	3 (5) 3 (7) 0	5 (9) 5 (11) 0	7 (13) 5 (11) 2 (20)

Примечание. ЦМВ - цитомегаловирус, ИА- инвазивный аспергиллез

Таблица 15. Характеристика сепсиса, обусловленного грамотрицательными бактериями, в зависимости от длительности нейтропении

Показатели	Изучаемый показатель в зависимости от длительности нейтропении, (%)
	менее 10 дней	11-20 дней	более 20 дней
Сопутствующие инфекции	14/54 (26)*	21/48 (44)	37/63 (59)*
Инфекционные осложнения Мукозит/стоматит Некротическая энтеропатия Парапроктит Пневмония	23/54 (43) 16/54 (30) 4/54 (7)* 18/54 (33)*	19/48 (40) 18/48 (38) 4/48 (8) 21/48 (44)	29/63 (46) 20/63 (32) 15/63 (24)* 46/63 (73)*
Семейство Enterobacteriaceae ЕК ЕК, БЛРС ДрЭн	37/116 (32) 24/62 (39) 10/42 (24) 3/12 (25)	33/116 (28) 16/62 (26) 13/42 (31) 4/12 (33)	46/116 (40) 22/62 (35) 19/42 (45) 5/12 (42)
Неферментирующие бактерии PA ДрНф	17/49 (35) 14/42 (33) 3/7 (43)	15/49 (30) 13/42 (31) 2/7 (28,5)	17/49 (35) 15/42 (36) 2/7 (28,5)
Симптомы инфекции за неделю до выделения бактерий из крови	16/54 (30)	14/48 (29)	21/63 (33)
Симптомы инфекции после выделения бактерий из крови	30/54 (56)*	40/48 (83)	56/63 (89)*
Инфекционные осложнения за неделю до выд. бактерий из крови	34/54 (63)	31/48 (65)	37/63 (59)
Инфекционные осложнения после выделения бактерий из крови	40/54 (74)*	43/48 (90)	57/63 (90)*

Примечание. В столбцах - изучаемый показатель к общему числу случаев (n/из); * отмечены отличия p<0.05, нейтропения - гранулоцитов <0,5 х 10⁹/л.

Пневмонии регистрировали достоверно чаще при сепсисе, обусловленном неферментирующими бактериями в сравнении с бактериями семейства Enterobacteriaceae (84% против 41%, p<0.0001) по причине значимого преобладания их при сепсисе, вызванном P.aeruginosa (84%). Развитие пневмонии предшествовало выделению из крови “проблемных” бактерий, таких как P.aeruginosa, иных неферментирующих бактерий, E.coli и K.pneumoniae с продукцией БЛРС. Мукозит (стоматит) возникал значимо чаще при сепсисе, обусловленном грамотрицательными бактериями семейства Enterobacteriaceae в сравнении с неферментирующими бактериями (47% против 24%, p=0,004) по причине достоверного преобладания этих осложнений при выделении из крови E.coli и K.pneumoniae без продукции БЛРС (53%) в сравнении со штаммами P.aeruginosa (29%, p=0.01). Развитие некротической энтеропатии, парапроктита было сопоставимым при разных бактериях.

В процессе терапии грамотрицательного сепсиса была отмечена высокая частота разнообразных сопутствующих инфекций другой этиологии, табл. 14. Вероятность развития инфекций другой этиологии находилась в корреляции с длительностью нейтропении, не было выявлено зависимости их частоты от видовой принадлежности бактерий, табл. 15. Так, диагностика инфекций другой этиологии была достоверно выше при длительности нейтропении более 20 дней, чем при нейтропении менее 10 дней (59% против 26%, p=0,0005). При нейтропении дительностью более 20 дней достоверно чаще диагностировали инфекционные осложнения, такие как пневмония (73% против 33%, p<0,0001), парапроктит (24% против 7%, p=0,01), табл. 15. У больных грамотрицательным сепсисом и пневмонией значимо чаще определяли другие микроорганизмы в этиологии инфекционного процесса, чем у больных без пневмонии (24% против 9%, p=0.007). Инвазию легких аспергиллами, пневмоцистами и цитомегаловирусом выявляли при грамотрицательном сепсисе только у больных с пневмонией. Длительность нейтропении не оказала влияние на видовую принадлежность грамотрицательных бактерий из гемокультур.

Антимикробная терапия

Антибиотики были применены в лечении 186 случаев сепсиса, обусловленного грамотрицательными бактериями. Назначение антибиотиков 1-го этапа было успешным в 43% случаев, значимо чаще при выделении из крови бактерий семейства Enterobacteriaceae в сравнении с неферментирующими бактериями (49% против 29%, p=0.01), табл. 16.

Таблица 16. Анализ антимикробной терапии сепсиса, обусловленного грамотрицательными бактериями

Показатели	Грамотрицательные бактерии, n (%)
	Всего n=187	Семейство Enterobacteriaceae n=132	Неферментирующие бактерии n=55
Антибиотики назначены	186 (99)	131 (99)	55 (100)
Эффективность антибиотиков 1-го этапа	80 (43)	64 (49)*	16 (29)* p=0.01
Добавление к антиб. 1-го этапа других препаратов	87 (47)	57 (44)	30 (55)
Добавление ванкомицина Эффективно	82 (44) 21 (26)	51 (39)* 16 (31)	31(56)* p=0.03 5 (16)
Добавление амфотерицина В Эффективно	86 (46) 26 (30)	56 (43) 22 (39)*	30 (55) 4 (13)* p=0.01
Назначение карбапенема Имипенем Меропенем	94 (51) 53 (56) 41 (44)	59 (45)* 33 (56) 26 (44)	35 (64*) p=0,02 20 (57) 15 (43)
Карбапенем эффективен	46 (49)	36 (61)*	10 (29)* p=0,003

Минимальная эффективность антибиотиков 1-го эапа была определена для P.aeruginosa (31%) и штаммов E.coli и K.pneumoniae с продукцией БЛРС (33%), максимальная - для E.coli и K.pneumoniae без продукции БЛРС (59%). На первый взгляд эффективность антибиотиков 1-го этапа может показаться невысокой. Однако в многоцентровых исследованиях эффективность антибиотиков 1-го этапа составляет 40 - 45% при эмпирическом применении, а нами были получены те же результаты по эффективности при терапии наиболее тяжелой микробиологически доказанной инфекции - грамотрицательного сепсиса.

Добавление других антимикробных препаратов к антибиотикам 1-го этапа было в 47% случаях: ванкомицина в 44% случаях, амфотерицин В - в 46%. Несмотря на то, что дополнительные назначения чаще проводили при сепсисе, обусловленном грамотрицательными неферментирующими бактериями (в 56% - ванкомицин, в 55%- амфотерицин В), была отмечена низкая эффективность амфотерицина В и ванкомицина при этих возбудителях, которая составила 13% и 16%, соответственно. В большинстве случаев сохраняющаяся лихорадка была обусловлена неэффективностью назначенных антибиотиков по причине резистентности микроорганизмов, вызвавших сепсис, а не из-за присоединения дополнительной инфекции. В целом присоединение ванкомицина привело к положительному результату в 26% случаев, амфотерицина В - в 30%. Назначение карбапенема (имипенема или меропенема) было в 51% случаев. Значимо чаще карбапенем назначали при выделении из крови грамотрицательных неферментирующих бактерий в сравнении с бактериями семейства Enterobacteriaceae (64% против 45%, p=0,02), однако, эффект от назначения карбапенема был достоверно выше при сепсисе, обусловленном бактериями семейства Enterobacteriaceae (61% против 29%, p=0,003). Столь невысокий процент успешной терапии кабапенемом сепсиса, вызванного грамотрицательными неферментирующими бактериями, также был обусловлен высоким уровнем резистентности выделенных из гемокультур микроорганизмов.

На 1-ом этапе антимикробной терапии были назначены следующие антибиотики: сочетание цефалоспорина III-IV поколения с амикацином в 119 (64%) случаях, монотерапия цефалоспорином III-IV поколения в 23 (12%) случаях, карбапенем (имипенем или меропенем) в 28 (15%) случаях (в 22 - монотерапия, в 6 - в сочетании с амикацином), другие антибиотики - в 16 (9%) случаях. Из цефалоспоринов назначали преимущественно цефепим (60%), в остальных случаях цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефтазидим и крайне редко цефтриаксон (2-3%). Общая эффективность стартовой терапии грамотрицательного сепсиса сочетанием цефалоспорина III-IV поколения с амикацином была значимо выше и составила 51% (61 из 119 случаев) в сравнении с монотерапией цефалоспорином III-IV поколения - 22% (5 из 23, p=0,01). Эффективность сочетания цефалоспорина III-го поколения с амикацином на 1-ом этапе лечения была значимо выше при сепсисе, обусловленном штаммами E.coli и K.pneumoniae без продукции БЛРС, чем штаммами P.aeruginosa (62% против 30%, p=0,01). Сочетание цефепима с амикацином было значимо ниже при выделении из крови штаммов E.coli и K.pneumoniae с продукцией БЛРС в сравнении со штаммами E.coli и K.pneumoniae без продукции БЛРС (25% против 60%, p=0,02).

В 69 (37%) случаях была проведена замена антибиотиков 1-го этапа на другие препараты, из них в 59 (86%) случаях были назначены карбапенемы. Проводя анализ препаратов, назначение которых привело к излечению при грамотрицательном сепсисе, следует отметить 1) эффективность цефалоспоринов была выше при сепсисе, обусловленном энтеробактериями в сравнении с неферментирующими бактериями (62% против 45%); 2) высокую частоту сопутствующих инфекций другой этиологии. Излечение было достигнуто при добавлении препаратов другого спектра активности к сочетанию цефалоспоринов III-IV поколения с аминогликозидом в 47,9% (в 35 из 73) случаев, к карбапенемам - в 58,6% (в 27 из 46) случаев, табл. 17.

Таблица 17. Перечень антимикробных препаратов, при назначении которых достигнуто излечение от грамотрицательного сепсиса

Результаты терапии сепсиса. Факторы, оказывающие влияние на частоту излечений

Выживаемость в течение 60 дней от момента выделения бактерий из крови была значимо выше при сепсисе, обусловленном энтеробактериями в сравнении с грамотрицательными неферментирующими бактериями (87% против 71%, p=0,015), рис.2.

Рисунок 2. Выживаемость при сепсисе, обусловленном энтеробактериями и неферментирующими бактериями, в течение 60 дней от момента выделения бактерий из крови.

Рисунок 3. Выживаемость при сепсисе, обусловленном грамотрицательными бактериями в разные периоды исследования - 2000-2003 гг. и 2004-2006 гг.

Достоверное повышение выживаемости при сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями, отмечено в 2004 -2006 гг. в сравнении с 2000-2003 гг. - 87% против 76% (p=0,026), рис. 3. За анализируемые периоды (2000-2003 гг. и 2004-2006 гг.) выживаемость при сепсисе, вызванном энтеробактериями и неферментирующими бактериями, повысилась соответственно с 83% до 90% и с 66% до 78%, рис. 4 (А), (Б).

Рисунок 4. Выживаемость при сепсисе, обусловленном энтеробактериями (А) и неферментирующими бактериями (Б), в разные периоды исследования - 2000-2003 гг. и 2004-2006 гг.

Определены факторы, оказывающие влияние на результаты терапии грамотрицательного сепсиса, табл. 18. Излечение было статистически ниже при развитии септического шока и перевода больного в реанимацию (25%), при выделении из гемокультур синегнойной палочки (38%), при выделении бактерий из крови на фоне симптомов инфекции в течение недели (38%), при развитии пневмонии (42%), при сохранении симптомов инфекции после выделения бактерий из крови и назначения антимикробных препаратов (58%), при развитии сепсиса у больных апластической анемией (40%). Лечение грамотрицательного сепсиса было более успешным при высокодозной ПХТ (90%), у больных полной или частичной ремиссии гемобластоза (84%), при выделении из гемокультур энтеробактерий (77%), при выделении из крови бактерий с благоприятным профилем антибиотикочувствительности (74-76%).

Таблица 18. Излечение при сепсисе, обусловленном грамотрицательными бактериями, в зависимости от анализируемых факторов

Анализируемые факторы	Излечение в зависимости от анализируемого фактора (%)	p
	Есть	Нет
Септический шок и перевод в реанимацию	15/59 (25)	108/128 (84)	<0.0001
Симптомы инфекции в течение недели до выделения бактерий из крови	25/65 (38)	98/122 (80)	<0.0001
Выделение из крови P.aeruginosa	17/45 (38)	106/142 (75)	<0.0001
Пневмония	42/100 (42)	81/87 (93)	<0.0001
Симптомы инфекции после выделения бактерий из крови	83/143 (58)	40/44 (91)	<0.0001
Высокодозная ПХТ	52/58 (90)	58/99 (59)	0,0001
Полная/ частичная ремиссия гемобластоза	61/73 (84)	62/114 (54)	<0.0001
Выделение из крови энтеробактерий	101/132 (77)	22/55 (40)	<0.0001
Чувствительность бактерий к цефалоспоринам	105/139 (76)	15/43 (35)	<0.0001
Чувствительность бактерий к аминогликозидам	106/139 (76)	14/43 (32)	<0.0001
Чувствительность бактерий к карбапенемам	115/155 (74)	5/27 (19)	<0.0001
Апластическая анемия	8/20 (40)	115/167 (69)	0,01
Сопутствующие инфекции	52/84 (62)	71/103 (69)	0.3
Мукозит/стоматит	55/75 (73)	68/112 (61)	0,09
Некротическая энтеропатия	36/56 (64)	87/131 (66)	0,7
Парапроктит	12/23 (52)	111/164 (68)	0,1

Примечание. В столбцах - число случаев излечения к общему числу случаев (n/из).

Сопутствующие инфекции, парапроктит, некротическая энтеропатия, мукозит (стоматит) не оказали значимого влияния на результаты лечения грамотрицательного сепсиса.

Летальные исходы от сепсиса, обусловленного грамотрицательными бактериями, были у 53 (34%) из 155 больных, причем, у 43 (81%) - в период нейтропении (гранулоцитов < 0,5х10⁹/л). Основная доля смертей была у больных резистентной опухолью системы крови (45%), но в то же время немало летальных исходов было зарегистрировано в период ремиссии (19%) и при впервые выявленном заболевании (36%). В ремиссии гемобластоза летальные исходы были достоверно чаще при выделении из крови неферментирующих бактерий, прежде всего полирезистентных штаммов P.aeruginosa, чем энтеробактерий (32% против 7%, p=0,02). Энтеробактерии были значимо чаще причиной летального исхода у больных при резистентности опухоли (64% против 24%, p=0,005). Септический шок или сочетание его с дыхательной недостаточностью являлись основной причиной летальных исходов.

Заключение. Сепсис, обусловленный грамотрицательными бактериями, возникал преимущественно в период нейтропении, с одинаковой частотой у больных в ремиссии и при резистентном течении гемобластоза. На фоне лечения антибиотиками значимо чаще развивался сепсис, вызванный неферментирующими бактериями, прежде всего синегнойной палочкой. Выделение синегнойной палочки из гемокультур достоверно чаще было на фоне применения карбапенема. Симптомы инфекции в течение недели до выделения бактерий из крови значимо чаще определяли при сепсисе, обусловленном неферментирующими бактериями, а после выделения бактерий они сохранялись у большинства больных. Была зарегистрирована высокая частота вовлечения органов и систем в инфекционный процесс, ведущими осложнениями были пневмония, особенно при синегнойном сепсисе, мукозит (стоматит), парапроктит, некротическая энтеропатия. Определена высокая частота инфекций другой этиологии. Длительная нейтропения являлась основным фактором, приводящим к достоверному увеличению частоты сопутствующих инфекций, а также пневмонии, парапроктита. Практически в половине случаев излечение при грамотрицательном сепсисе было достигнуто при добавлении антимикробных препаратов других групп к карбапенемам или к цефалоспоринам III-IV поколения по причине сопутствующих инфекций другой этиологии. На успех терапии сепсиса оказывали влияние вид возбудителя и их чувствительность к антибиотикам, фаза заболевания, характер и длительность инфекционных осложнений.

Результаты терапии инвазивного аспергиллеза легких

Другое крайне тяжелое инфекционное осложнение, частота которого возрастает в последнее время, - это инвазивный аспергиллез легких (ИАЛ). Было проведено изучение впервые возникшего ИАЛ у 75 больных (мужчин 43, женщин 32) с 2000 по 2006 гг., у 44 (59%) пациентов заболевание было диагностировано в течение трех последних анализируемых лет.

В табл. 19 представлена характеристика больных, медиана возраста - 39 лет, колебания от 15 до 78 лет. В структуре ИАЛ основную долю составили больные острыми лейкозами (54%), далее следовали больные лимфосаркомой (13%), апластической анемией (12%). Необходимо отметить высокую частоту ИАЛ у пациентов гемобластозами на этапе индукции, особенно у больных острым миелоидным лейкозом, которая составила 54% (у 12 из 22). В 60% случаев ИАЛ развился при нейтропении (гранулоцитов < 0,5х10⁹/л), медиана длительности которой составила 32,5 дней (от 3 до 144 дней). У 35,5% (у 16 из 45) больных период нейтропении был продолжительным - более 40 дней. Развитие ИАЛ в период нейтропении достоверно увеличилось с 42% (у 13 из 31 больного) до 73% (у 32 из 44) в 2004 -2006 гг. по сравнению с 2000-2003 гг. (p=0.009).

Применение глюкокортикоидов, другой фактор возникновения ИАЛ, было у 55% больных. Профилактическое назначение антимикотиков (29%), эмпирическое назначение амфотерицина В (36%) не предупредили развитие ИАЛ.

Сопутствующие инфекции при ИАЛ были зафиксированы у 44% пациентов, причем, у 12% (у 9 из 75) больных они были обусловлены двумя возбудителями, табл. 20. Достоверно чаще сопутствующие инфекции регистрировали с 2004 г. по 2006 г. (57% против 26%, p=0,01). В этот период значимо чаще выявляли вирусные инфекции (36% против 10%, p=0,01), бактериемию (32% против 3%, p=0,003), грамотрицательные бактерии из крови (25% против 3%, p=0,01). Частота обнаружения пневмоцист была одинаковой в анализируемые периоды, а у двух больных наблюдалось выделение кандид из крови. Регистрируемое увеличение частоты сопутствующих инфекций было обусловлено как улучшением диагностики, так и интенсификацией программ иммуносупрессивной терапии.

Таблица 19. Характеристика больных ИАЛ

Примечание. В ОМЛ включены - острый миело/монобластный лейкоз (n=18), острый промиелоцитарный лейкоз (n=3), острый эритробластный лейкоз - (n=1); ЛСА - лимфосаркома, включены 2 больных с лимфомой Беркитта; АА - апластическая анемия; другие - хронический лимфолейкоз (n=5), хронический миелолейкоз - (n=2), реципиенты аллогенного костного мозга (n=2), лимфогранулематоз (n=2), по одному случаю сублейкемический миелоз, волосатоклеточный лейкоз, острая печеночная порфирия, множественная миелома

Таблица 20. Сопутствующие инфекции при ИАЛ

За анализируемые периоды произошли изменения в диагностике ИАЛ: в 2004-2006 гг. отмечено достоверное снижение частоты выделения культуры Aspergillus spp. (9% против 42%, p=0,001) и увеличение доли определения положительного антигена Aspergillus (59% против 26%, p=0,006), табл. 21. Культура Aspergillus spp. была выделена у 28 (37%) больных, из них у 24 был определен один вид Aspergillus spp. , у 4 - ассоциация двух видов Aspergillus spp., табл. 22. Видовое разнообразие было представлено, прежде всего, A.fumigatus (68%), далее A.flavus (18%), A.niger (5%), A.versicolor (3,5%), в 1 (3,5%) случае идентификацию до вида не проводили. Видовая принадлежность грибов в анализируемые периоды была идентичной. У 8 больных Aspergillus spp. были выделены из мокроты, у 16 - из бронхоальвеолярной жидкости, у 3 - из содержимого бронхов (смыв), у 1 - из биоптата легкого.

Таблица 21. Диагностика ИАЛ

Показатели	Число больных ИАЛ, n (%)	p
	Всего n=75	2000-2003 гг. n=31	2004-2006гг. n=44
Культура Aspergillus (только)	17 (23)	13 (42)*	4 (9)*	0,001
Культура Aspergillus + антиген Aspergillus	11 (15)	4 (13)	7 (16)	>0.05
Антиген Aspergillus (только)	34 (45)	8 (26)*	26 (59)*	0,006
КТ легких (только)	13 (17)	6 (19)	7 (16)	>0.05

Положительный антиген Aspergillus (галактоманнан) был выявлен у 45 (60%) больных ИАЛ. Диагноз ИАЛ был поставлен только на основании изменений компьютерной томографии легких у 13 (17%) больных, но у троих из них Aspergillus spp. были выявлены позже, в процессе лечения, из исследуемых образцов нижних дыхательных путей. Таким образом, в соответствии с Международными критериями частота доказанного инвазивного аспергиллеза легких составила 1% (1 больной, биопсия легкого), вероятного - 82% (61 больной), возможного - 17% (13 больных).

Таблица 22. Спектр Aspergillus spp. при ИАЛ

Спектр Aspergillus spp.	Число больных ИАЛ, n (%)
	Всего n=28	2000-2003гг. n=17	2004-2006гг. n=11
A. fumigatus A. fumigatus (монокультура) A. fumigatus + A. niger A. fumigatus + A. flavus	19 (68) 15 (54) 2 (7) 2 (7)	12 (70) 10 (58) 1 (6) 1 (6)	7 (64) 5 (46) 1 (9) 1 (9)
A. flavus	5 (18)	2 (12)	3 (27)
A. niger	2 (7)	1 (6)	1 (9)
A.versicolor	1 (3,5)	1 (6)	0
Идентификацию не проводили	1 (3,5)	1 (6)	0

У всех больных отмечалось поражение легких, выявленное у 68 пациентов при рентгенологическом исследовании и компьютерной томографии, у 3 - только при рентгенографии, у 4 - только при компьютерной томографии. Диагностическая информативность рентгенологических исследований при ИАЛ была невысокой: cовпадение изменений в легких на рентгенограммах и компьютерных томограммах было лишь у 31% больных (у 21 из 68). Проявления при ИАЛ на рентгенограммах легких оказались малоинформативными у 29% пациентов (у 20 из 68), а у 40% больных (у 27 из 68) они вообще отсутствовали. В табл. 23 представлена характеристика поражений легких при ИАЛ. Необходимо отметить, что изменения в диагностике ИАЛ, которые заключались в определении антигена Aspergillus, привели к более раннему выявлению инвазии аспергиллами легких по данным компьютерной томографии, поскольку было отмечено снижение поздних томографических признаков ИАЛ (симптом “серпа”) с 26% до 9% (p=0,05), табл. 23.

Таблица 23. Характеристика поражений легких при ИАЛ

Поражение легких	Число больных ИАЛ, n (%)
	Всего n=75	2000-2003гг. n=31	2004-2006гг. n=44
Очаг (до 3 см)	30 (40)	9 (29)	21 (48)
Фокус/инфильтрат (более 3 см)	45 (60)	22 (71)	23 (52)
Симптом “серпа”	12 (16)	8 (26)*	4 (9)*
Симптом “ореола”	5 (7)	0	5 (11)

Примечание. * - отмечены отличия p=0,05. Симптомы “ореола” и “серпа” выявлены в очагах и фокусах поражения при ИАЛ.

Клинические проявления ИАЛ были неспецифичными у большинства больных. Температура более 38С была зарегистрирована у 64 (85%) больных, менее 38С - у 9 (12%), нормальная температура - у 2 (3%). Нормальная температура была у больного ХЛЛ и у реципиента аллогенного костного мозга. Другими проявлениями инфекции были кашель (49%), боль при дыхании (9%), одышка (9%). Кашель с выделением мокроты “ржавого” характера или с примесью крови относится к специфичным симптомам ИАЛ, однако, такой симптом был лишь у 9 пациентов (12%). У 17 (23%) больных выделялась мокрота без примеси крови, у 11 (15%) - был сухой частый надсадный кашель. Аускультативная симптоматика при ИАЛ также была неспецифичной, чаще дыхание было везикулярное и такое проявление наблюдалось у 47 (63%) больных.

С января 2000 г. по сентябрь 2004 г. для лечения ИАЛ использовали в основном амфотерицин В. С сентября 2004 г лечение ИАЛ стали проводить по новой программе, основные принципы этой программы были следующие: стартовая терапия ИАЛ вориконазолом (внутривенное введение), активное проведение компьютерной томографии легких на 7-9й день лечения вориконазолом и модификация лечения с учетом результатов исследования, назначение сочетания антимикотиков при рефрактерном ИАЛ. В случае положительной динамики, которая определялась сочетанием клинических (снижение или нормализация температуры) и радиологических (очаги в легких без динамики, нет дополнительных или уменьшение размеров старых очагов) признаков, назначали вориконазол в таблетках. Следующую компьютерную томографию легких проводили на 30й день от начала терапии вориконазолом.

Стартовое лечение ИАЛ было проведено амфотерицином В 50 больным, вориконазолом - 21, каспофунгином - 3, липосомальным амфотерицином В - 1. Излечение было достигнуто у 55% (у 41 из 75) больных. Процент излечений (монотерапия) при терапии вориконазолом был значимо выше, чем при лечении амфотерицином В: 77% (у 17 из 22, дополнительно в одном случае назначали при неэффективности амфотерицина В) против 34% (у 17 из 50, p=0,001). Выживаемость в течение 90 дней от момента диагностики ИАЛ составила 54,7% и была достоверно выше при лечении вориконазолом, чем амфотерицином В - 77,3% против 44% (p=0,012), рис. 5 (А), (Б).

Летальные исходы при ИАЛ были у 34 (45%) пациентов, у 21 (62%) из них при резистентной опухоли. Смерть в ремиссии зарегистрирована у 2 (6%) больных, у 11 (32%) пациентов - в период курсов индукции. Причиной смерти у 3 больных было легочное кровотечение, у 1 - кома (диссеминация аспергилл в головной мозг), у 6 - септический шок (присоединение бактериальной инфекции), у остальных - дыхательная недостаточность.

инфекционный бактерия стационар



Рисунок 5. Выживаемость при ИАЛ в течение 90 дней (А), выживаемость при ИАЛ в зависимости от варианта лечения (Б)

Определены факторы, оказывающие влияние на результаты терапии ИАЛ, табл. 24. Процент излечений был значимо ниже при резистентности опухоли (15%), при сохранении нейтропении (11%), при выделении культуры Aspergillus (32%), при проведении стартовой терапии ИАЛ амфотерцином В (34%). Частота излечений была достоверно выше при остром лейкозе (66%) в сравнении с другими нозологическими формами, при нейтропении длительностью менее 40 дней (66%).

Таблица 24. Излечение при ИАЛ в зависимости от анализируемых факторов

Анализируемые факторы	Излечение в зависимости от анализируемого фактора (%)	p
	Есть	Нет
Резистентность опухоли	4/26 (15)	37/49 (76)	<0.0001
Сохранение нейтропении	2/18 (11)	39/57 (68)	0,0001
Выделение культуры Aspergillus	9/28 (32)	32/47 (68)	0,0008
Стартовая терапия ИАЛ амфотерицином В	17/50 (34)	18/25 (72)	0,003
Острый лейкоз	27/41 (66)	14/34 (41)	0,03
Длительность нейтропении менее 40 дней	19/29 (66)	5/16 (31)	0,03
Сопутствующая инфекция	16/33 (48)	25/42 (60)	>0,05
Профилактика антимикотиком	12/22 (55)	29/53 (55)	>0,05
Эмпирическая терапия	17/27 (63)	24/48 (50)	>0,05
Глюкокортикоиды	25/41 (61)	16/34 (47)	>0,05
Нейтропения	24/45 (53)	21/45 (47)	>0,05

ИАЛ развивался преимущественно в период нейтропении, выявлена высокая частота у больных ОМЛ на этапе индукции. Основу ранней диагностики ИАЛ составляли определение антигена Aspergillus и проведение компьютерной томографии легких. У больных ИАЛ была выявлена высокая частота инфекций другой этиологии. Было доказано, что лечение вориконазолом увеличивает выживаемость при ИАЛ. Прогностическими неблагоприятными факторами были резистентность опухоли, сохранение нейтропении, диагностика ИАЛ на основании выделения культуры Aspergillus, назначение амфотерицина В на 1-ом этапе лечения ИАЛ.

Источники инфицирования аспергиллами в гематологическом стационаре

Следующей задачей исследования стало изучение источников инфицирования аспергиллами в гематологическом стационаре. Для решения этой задачи был проведен микологический мониторинг образцов воздуха во всех отделениях ГНЦ РАМН с сентября 2000 по декабрь 2004 года. Внутри помещений центра было отобрано и проанализировано 1345 проб воздуха, выделено 151248 КОЕ мицелиальных грибов. Частота выявления микромицетов составила 93% (1250 из 1345 образцов). Концентрация спор микроскопических грибов в 1 пробе воздуха варьировала от 0 до 1300 КОЕ в м³. Грибное многообразие воздуха включало 43 вида микромицетов, относящихся к 27 родам. Аспергиллы входили в число доминирующих родов комплекса и занимали третье место. Частота выявления спор Aspergillus spp. в пробах воздуха составила 45% (605 из 1345), удельный вес численности - 5,6% (8455 из 151248 КОЕ). Видовой спектр Aspergillus spp. в воздухе отделений был представлен 17 видами, табл. 25. Наиболее распространенными среди них являлись A.versicolor (42%), A.niger (13%), A.sydowii (12%), A.fumigatus (10%). На протяжении всего периода исследования отмечено постоянство обильного выявления A.versicolor (40-47%), снижение численности A.niger с 17 до 9% и A.fumigatus с 20 до 10%, увеличение уровня A.sydowii с 13 до 20%. Количественное содержание A.flavus сохранялось на уровне 3-4%. Встречаемость доминирующих видов в образцах воздуха составляла 30-66%. Частота обнаружения и численность остальных видов Aspergillus spp. не превышала соответственно 5% и 2%.

Таблица 25. Видовой спектр Aspergillus spp. в воздухе гематологических отделений ГНЦ РАМН (число КОЕ = 8455)

Название вида	Частота встречаемости в образцах воздуха (%), n=605	Численность
		КОЕ	%	КОЕ/м3 (диапазон)
Всего проидентифицировано 8068
A.versicolor	400 (66)	3360	42	2-96
A.niger	181 (30)	1006	13	2-6
A.sydowii	115 (19)	982	12	2-32
A.fumigatus	163 (27)	818	10	2-18
A.ochraceus	132 (21)	708	9	2-6
A.alliaceus	111 (18)	406	5	2-6
A.flavus	66 (11)	348	4	2-6
A.flavipes	30 (5)	160	2	2-8
A.ruber	42 (7)	92	1,0	2-6
A.candidus	18 (3)	52	0,6	2-4
A.restrictus	20 (3)	40	0,4	2
A.terreus	20 (3)	20	0,2	2
A.amsteloidamii	10 (1,6)	20	0,2	2
A.nidulans	8 (1)	16	0,2	2
A.clavatus	6 (1)	16	0,2	2-4
A.glaucus	4 (0,6)	12	0,1	2-4
A.sclerotiorum	6 (1)	12	0,1	2

Исследование 24 образцов воздуха на улице выявило более скудный видовой состав Aspergillus spp., ограниченный 10 видами. Частота выявления аспергилл составила 54% (13 из 24 образцов). В структуре грибного комплекса внешней среды преобладали следующие виды: A.alliaceus - 27%, A.fumigatus - 16%, A.niger - 14%.

Рисунок 6. Концентрация спор Aspergillus spp. в воздухе различных отделений ГНЦ РАМН

Концентрация спор аспергилл в воздухе палат, душевых комнат и коридора представлена на рис.6. Минимальное содержание установлено в палатах, оснащенных системой вентиляции с ламинарным потоком воздуха (1,8 КОЕ/м³) и современных одноместных палатах, оборудованных приточно-вытяжной системой вентиляции (2,1 КОЕ/м³). Наиболее заспоренным был воздух в четырехместных палатах с общей обменной вентиляцией (12,2 КОЕ/м³). Максимальное содержание аспергилл в воздухе отмечено в коридоре. Выявлено существенное увеличение содержания спор Aspergillus spp.в воздухе отделений центра во время ремонтных работ. При замене напольного покрытия и дверной коробки в палате численность спор возросла с 3,0 КОЕ/м³ (до ремонта) до 19,5 КОЕ/м³ (в период ремонта). После окончания ремонтных работ содержание спор Aspergillus spp. снизилось до 1,5 КОЕ/м³. Включение вентиляции в новом отделении привело к снижению концентрации Aspergillus spp. в палатах с 4,8 КОЕ/м³ до 0,5 КОЕ/м³, в душевых комнатах - с 5,3 КОЕ/м³ до 0,8 КОЕ/м³, в коридоре - с 6,8 КОЕ/м³ до 2,4 КОЕ/м³.

Заключение. Было доказано, что аспергиллы являются типичными представителями комплекса микромицетов, сформированного в воздухе гематологического стационара. Минимальная концентрация спор аспергилл была выявлена в одноместных палатах с ламинарным потоком воздуха и оснащенных приточно-вытяжной системой вентиляции.

Выводы

1. Тяжелые инфекционные осложнения у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения развиваются преимущественно в период критической нейтропении.

2. Этиологическая структура возбудителей сепсиса у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения характеризуется широким разнообразием микроорганизмов; частота выделения из гемокультур грамотрицательных аэробных бактерий составляет 49,1%, грамположительных аэробных бактерий - 43,4%, анаэробных бактерий - 0,2%, грибов - 7,3%; у 7% больных этиология сепсиса полимикробная.

3. Ведущими возбудителями сепсиса являются Escherichia coli (18,6%), стафилококк коагулазонегативный (18,0%), Enterococcus spp. (9,9%), Klebsiella pneumoniae (7,3%), Pseudomonas aeruginosa (7,0%), Streptococcus группы “viridans” (6,0%); грибы в общей структуре микроорганизмов занимают пятую позицию, определена низкая встречаемость C.albicans (21%).

4. Микроорганизмы, выделенные из гемокультур, проявляют высокий уровень резистентности к антимикробным препаратам, отмечена высокая частота выделения энтеробактерий с продукцией бета - лактамаз расширенного спектра, максимальная активность в отношении грамотрицательных бактерий определена у карбапенемов, из цефалоспоринов - у цефоперазона/сульбактама и цефепима, из аминогликозидов - у амикацина, в отношении грамположительных бактерий - у линезолида; выделены энтерококки, устойчивые к ванкомицину.

5. Молекулярное исследование грамотрицательных бактерий, выделенных из крови, доказывает наличие в стационаре двух путей инфицирования бактериями - экзогенного и эндогенного, с преобладанием эндогенного варианта; установлено, что для Escherichia coli наиболее характерным является эндогенный, а для других грамотрицательных бактерий, особенно для Pseudomonas aeruginosa, - смешанный вариант инфицирования.

6. Симптомы инфекции в течение недели до выделения бактерий из крови достоверно чаще присутствуют при сепсисе, обусловленном неферментирующими бактериями в сравнении с энтеробактериями (74% против 44%); выделение из гемокультур Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae без продукции бета - лактамаз расширенного спектра значимо чаще происходит у больных вне лечения антибиотиками (50% против 7%), а неферментирующих бактерий - на фоне терапии антибиотиками (52,5% против 19%); на фоне применения карбапенемов достоверно чаще возникает сепсис, обусловленный Pseudomonas aeruginosa.

7. Для грамотрицательного сепсиса характерна высокая частота осложнений, основные из них - пневмония (53%), мукозит/стоматит (40%), некротическая энтеропатия (30%); пневмонии преобладают при сепсисе, обусловленном неферментирующими бактериями, прежде всего Pseudomonas aeruginosa , в сравнении с энтеробактериями (84% против 41%).

8. При грамотрицательном сепсисе и инвазивном аспергиллезе отмечена высокая частота инфекций другой этиологии, определяющим в их развитии является длительность нейтропении более 20 дней по сравнению с 10 днями (59% против 26%).

9. Неблагоприятными факторами, оказывающими влияние на частоту излечений при грамотрицательном сепсисе, являются развитие септического шока и перевод больного в реанимацию (25%), выделение из гемокультур синегнойной палочки (38%), выделение бактерий из крови на фоне симптомов инфекции в течение недели (38%), развитие пневмонии (42%), сохранение симптомов инфекции после выделения бактерий из крови и назначения антимикробных препаратов (58%), развитие сепсиса у больных апластической анемией (40%).

10. Лечение вориконазолом инвазивного аспергиллеза легких приводит к достоверному увеличению частоты излечений; выживаемость в течение 90 дней при лечении вориконазолом составляет 77,3% против 44% при терапии амфотерицином В; факторами неблагоприятного прогноза являются резистентность опухоли (15%), сохранение нейтропении (11%), выделение культуры Aspergillus (32%), проведение лечения амфотерцином В (34%).

11. Аспергиллы являются типичными представителями комплекса микромицетов воздуха гематологического стационара, минимальная концентрация их опред...