Размещено на http: //www. allbest. ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

14.00.06. - кардиология

03.00.15. - генетика

Клинико-генетические факторы предрасположенности к артериальной гипертензии и поражению органов-мишеней

Кузнецова Татьяна Юрьевна

Петрозаводск 2009

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета ГОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации

Научные консультанты:

Доктор мед. наук, профессор Бойцов Сергей Анатольевич

Доктор мед. наук Постнов Антон Ювенальевич

Официальные оппоненты:

Доктор мед. наук Мычка Виктория Борисовна

Доктор мед. наук, профессор Остроумова Ольга Дмитриевна

Доктор мед. наук Ижевская Вера Леонидовна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет (РГМУ) МЗ и СР РФ

Защита состоится «17» сентября 2009 г. в 13.30 час. на заседаниидиссертационного совета Д 208.073.04. при ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ по адресу: г. Москва, 3я Черепковская, 15 А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РКНПК»МЗ и СР РФ

Автореферат разослан «___» _______________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, канд. мед. наук Полевая Т. Ю.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия - многофакторное заболевание, на развитие которого оказывают влияние генетические, демографические и факторы окружающей среды. Вклад генетических механизмов в развитие АГ изучался во многих клинических исследованиях [С. А. Бойцов, 2004, В. И. Мазуров, 2006, S. Oparil, 2003, F. C. Luft, 2004, D. S. Timberlake 2001]. Результаты проведенных исследований показывают, что АГ - это полигенное заболевание [A. Y. Deng, 2007].

В большинстве генетических исследований изучалась взаимосвязь между однонуклеотидным полиморфизмом генакандидатаи АГ методом «случайконтроль», или же оценивалось влияние аллеля полиморфного сайта на АД в общей популяции [A. F. Dominiczak, 2004, G. H. Gibbons, 2004].

Основными генамикандидатами были признаны гены, ответственные за функцию главных физиологических систем, участвующих в регуляции АД: РААС, симпатоадреналовой системы, гены, отвечающие за различные обменные процессы, в частности внутриклеточный ионный гомеостаз (гены G протеина, альфааддуцина), или окисление жирных кислот. Среди генов, ответственных за функцию эндотелия, изучались гены, определяющие структуру эндотелиальной NO синтазы (eNOS) и NADPH оксидазы.

Проведенные исследования по изучению однонуклеотидных полиморфизмов геновкандидатов и их сочетаний у больных АГ в сравнении с лицами, имеющими нормальное АД, показали, что распространенность различных генотипов отличается в зависимости от популяционной группы, возраста больных, пола и т. д. Подобные исследования более информативны, если проводятсяв многочисленных группах с изучением нескольких генов, ответственных за какойлибо один важный физиологический механизм.

Профилактика, раннее выявление, замедление прогрессирования поражения органов - наиболее важная задача при лечении пациента с АГ. В связи с этим очень важно изучение факторов, определяющих органные осложнения. Молекулярногенетическиеисследования так же важны для оценки роли генетических факторов в ремоделировании сердечнососудистой системы и определения прогноза у данной категории пациентов.

Последние годы важными маркерами, определяющими прогноз у больных АГ, признаны такие признаки субклинического поражения органов, как гипертрофия миокарда, микроальбуминурия и ультразвуковые признаки поражения сонных артерийв виде увеличения показателя «толщина интима/медия» и атеросклеротических бляшек [Ж. Д. Кобалава, 2007, Н. А. Мухин, 2007,G. Mancia, 2007, A. Persu, 2004, J. A. Staessen, 1999, S. Takiuchi, 2004].

Анализ литературы свидетельствует о том, что органные поражения при АГ - результат комплексного воздействия различных факторов. Это и хорошо изученные клинические факторы, такие как возраст, пол, ожирение, дислипидемия, сахарный диабет, курение, и особенности течения самой АГ (ее степень, длительность), и генетические факторы. Однако, исследований, в которых бы изучалось влияние этих факторов в комплексе в большой популяционной группе, недостаточно, особенно для российской популяции.

Цель данного исследования: провести анализ влияния полиморфизмов группы генов, кодирующих белки, участвующие в регуляции функции эндотелия, на развитие артериальной гипертензии и поражение органовмишеней, в сравнении с клиническими факторами риска.

Задачи:

1. Проанализировать характер распределения генотипов и аллелей полиморфизмов генов, кодирующих белки, участвующиев регуляции функции эндотелия: Glu298Asp гена эндотелиальной NO синтазы, С242Т гена субъединицы p22phox NADPH оксидазы, и генов РААС: М235Т и G(6)A гена ангиотензиногена (AGT) и А1166С гена рецептора 1 типа к ангиотензину 2 (ATR1) у больных артериальной гипертензией и в группе контроля.

2. Проанализировать частоту выявления ультразвуковых признаков поражения сонных артерий при артериальной гипертензии и изучить зависимость поражения сосудов от клинических факторов и полиморфизмов Glu298Asp гена eNOS, С242Т гена NADPH оксидазы, М235Т и G(6)A гена AGT и А1166С гена ATR1.

3. Проанализировать частоту выявления гипертрофии миокарда левого желудочка при артериальной гипертензии и изучить зависимость поражения миокарда от клинических факторов и полиморфизмов Glu298Asp гена eNOS, С242Т гена NADPH оксидазы, М235Т и G(6)A гена AGT и А1166С гена ATR1.

4. Проанализировать частоту выявления микроальбуминурии при артериальной гипертензии и изучить зависимость поражения почек от клинических факторов и полиморфизмов Glu298Asp гена eNOS, С242Т гена NADPH оксидазы, М235Т и G(6)A гена AGT и А1166С гена ATR1.

5. Провести анализ распределения генотипов и аллелей полиморфизмов Glu298Asp гена eNOS, С242Т гена NADPH оксидазы, М235Т и G(6)A гена AGT и А1166С гена ATR1 у больных артериальной гипертензией с наличием поражений органовмишеней в сравнении с группой контроля.

Положения, выносимые на защиту

1. Среди отобранной группы генов, кодирующих белки, участвующие в регуляции функции эндотелия (эндотелиальной NO синтазы, субъединицы p22phox NADPH оксидазы, генов РААС: ангиотензиногена и рецептора 1 типа к ангиотензину 2), обнаружена взаимосвязь аллеля G полиморфизма Glu298Asp гена эндотелиальной NO синтазы с артериальной гипертензией у мужчинв сравнении с группой контроля.

2. Ультразвуковые признаки поражения сонных артерий при АГ выявляются с частотой 65%; в большей степени зависят от клинических факторов (возраст, мужской пол, давность и степень АГ, курение, дислипидемия, ожирение, а так же их сочетание); поражение сонных артерий ассоциируется с аллелем G полиморфизма Glu298Asp гена eNOS, в большей степени данная зависимость выражена у лиц до 50ти лет, при установлении АГ в возрасте до 35ти лет и у мужчин, при установлении АГ до 35ти лет риск изменений в сонных артериях ассоциируется так же с аллелем Т полиморфизма С242Т гена субъединицы p22phox NADPH оксидазы, у женщин риск снижается при наличии генотипа АА полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа к ангиотензину 2.

3. Гипертрофия миокарда левого желудочка у больных АГ встречается с частотой 39%; зависит от клинических факторов (возраст старше 50ти лет, мужской пол, вторая и третья степень АГ, давность АГ более 5 лет, сахарный диабет, ожирение, дислипидемия, а так же их сочетание); риск ГЛЖ ассоциирован с Т аллель содержащими генотипами полиморфизма М235Т гена AGT; у лиц до 50ти лет ГЛЖ так же ассоциируется с генотипами МТи ТТ, и С аллелем полиморфизма С242Т гена NADPH оксидазы, при установлении АГ в возрасте до 35ти лет ГЛЖ ассоциируется с аллелем А полиморфизма Glu298Asp гена eNOS; у мужчинв возрасте до 50ти лет - с аллелем Т полиморфизма М235Т гена AGT, у женщин в возрасте до 50ти лет повышали риск ГЛЖ М аллель полиморфизма М235Т гена AGT, аллель А полиморфизма Glu298Asp гена eNOS и С аллель полиморфизма С242Т гена NADPH оксидазы. генетический артериальный гипертензия миокард

4. Микроальбуминурия при АГ выявляется в 10,5%; зависит от клинических факторов (курение, сахарный диабет и степень АГ), у лиц до 50ти лет риск МАУ ассоциируется с аллелем G полиморфизма G(6)A гена AGT; при установлении АГ в возрасте до 35ти лет - с аллелем А полиморфизма Glu298Asp гена eNOS и аллелем С полиморфизма А1166С гена ATR1.

Научная новизна

Впервые:

1. В российской популяции проанализирован характер распределения генотипов и аллелей полиморфизма С242Т гена субъединицы p22phox NADPH оксидазы.

2. Проведен молекулярногенетический анализ и оценено распределение генотипов и аллелей пяти полиморфизмов у многочисленной группы пациентов с артериальной гипертензией (672 человека) в сравнении с группой контроля: Glu298Asp гена eNOS, С242Т гена субъединицы p22phox NADPH оксидазы, М235Т и G(6)A гена AGT и А1166С гена ATR1.

3. Проведен сравнительный анализ влияния клинических и генетических факторов (полиморфизмы Glu298Asp гена eNOS, С242Т гена NADPH оксидазы, М235Т и G(6)A гена AGT, А1166С гена ATR1) на развитие субклинических поражений органовмишеней: ультразвуковых признаков поражения сосудов, гипертрофии миокарда левого желудочка и микроальбуминурии.

4. Установлены особенности влияния клинических и генетических факторов (полиморфизмы Glu298Asp гена eNOS, С242Т гена NADPH оксидазы, М235Т и G(6)A гена AGT, А1166С гена ATR1) на развитие поражений органовмишеней в зависимости от пола, возраста больных и возраста установления АГ.

5. Проведен сравнительный анализ распределения аллелейи генотипов полиморфизмов Glu298Asp гена eNOS, С242Т гена NADPH оксидазы, М235Т и G(6)A гена AGT и А1166С гена ATR1у больных артериальной гипертензией с наличием поражений органовмишеней и в группе контроля.

Практическая значимость

Полное клиническое обследование больных АГ, включающее такие методы исследования как определение микроальбуминурии,УЗИ сонных артерий, эхокардиография позволило более объективно провести стратификацию риска при АГ, выявить с большой частотой субклинические поражения органовмишеней -микроальбуминурию в 10,5 %, гипертрофию миокарда ЛЖ в 39%,ультразвуковые признаки поражения сонных артерий в 65%.

Проанализировано распределение генотипов и аллелей пяти полиморфизмов генов, кодирующих белки, участвующие в регуляции функции эндотелия (эндотелиальной NO синтазы, субъединицы p22phox NADPH оксидазы, генов РААС: ангиотензиногена и рецептора 1 типа к ангиотензину 2) у больных АГ в сравнении с группой контроля, установлена большая распространенность А аллеля гена eNOS в контрольной группе мужчин (30%) по сравнению с подгруппой мужчин с АГ (23%), других ассоциаций изучаемых полиморфизмов с АГ не получено.

Оценены факторы риска развития поражений органовмишеней - клинические (возраст, пол, давность АГ, степень АГ, сахарный диабет, ожирение, дислипидемия, курение, отягощенная наследственность) и генетические (полиморфизмы Glu298Asp гена eNOS, С242Т гена NADPH оксидазы, М235Т и G(6)A гена AGT и А1166С гена ATR1). Установлено, что клинические факторы оказывают большее влияние, по сравнению с генетическими, на возникновение органных поражений у больных АГ. Влияние генетических факторов зависело от пола, в большей степени проявилось в молодом возрасте и при раннем возрасте установления АГ.

Внедрение результатов исследования

Исследование проводилось на базе поликлиники ОАО «Кондопога», в повседневную практику которой внедрена система диспансерного наблюдения за больными АГ на основе электронной карты, позволившая сократить сроки временной нетрудоспособности при АГ, и снизить количество таких осложнений АГ, как инфаркт миокарда и инсульт.

Созданная система ДН, и результаты данного исследования включены в программу обучения студентов медицинского факультета Петрозаводского госуниверситета (семинарские занятия и лекции для студентов 4 курса по дисциплине «Внутренние болезни»), в программу сертификационных циклов повышения квалификации и первичного усовершенствования врачей по специальности «кардиология», подготовку клинических ординаторов, обучающихся на кафедре факультетской терапии по специальностям «внутренние болезни» и «кардиология».

Методика определения полиморфизмов внедрена в процесс обучения студентов факультета фундаментальной медицины МГУ им. М. В. Ломоносова.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

- научнопрактической конференции «Медицинские информационные системы» (Кондопога, 2002 г.);

- симпозиуме «Медицинские информационные системы» в рамках второй научной сессии СевероЗападного отделения Российской академии медицинских наук (Кондопога, 2005 г.);

- научной сессии общего собрания СЗО РАМН «Генетикав профилактике, диагностике и лечении заболеваний человека»(СанктПетербург, 2005 г.);

- Iм конгрессе общероссийской общественной организации ОССН «Сердечная недостаточность 2006» (Москва, 2006 г.);

- 7й всероссийской научнопрактической конференции «Информационное обеспечение реализации национального проекта «Здоровье» (Москва, 2006 г.);

- 6й СевероЗападной научнопрактической конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006 г.);

- научной сессии общего собрания СЗО РАМН «Фундаментальные и прикладные исследования в области атеросклероза» (СанктПетербург, 2006 г.);

- IIм конгрессе общероссийской общественной организации ОССН «Сердечная недостаточность 2007» (Москва, 2007 г.);

- IIIй Всероссийской научнопрактической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертензии» (Казань, 2007);

- седьмом международном конгрессе по ишемической болезни сердца (Венеция, 2007 г.);

- всероссийской научнопрактической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечнососудистые заболевания» (СанктПетербург, 2007 г.);

- конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (Хельсинки, 2007 г.);

- IIIм конгрессе общероссийской общественной организации ОССН «Сердечная недостаточность 2008» (Москва, 2008 г.);

- научнопрактических конференциях терапевтов и кардиологов (Петрозаводск, 2006, 2007 гг.);

- заседании межотделенческого совета по апробациям ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, в том числе, 12 статей в изданиях, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией для опубликования материалов диссертаций, из них 1 статья в зарубежном издании, 31 тезисы, изданы практическое руководство и учебное пособие.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 276 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, четырех глав - «Обзор литературы», «Материал и методы исследования», «Анализ влияния генетических факторов на развитие артериальной гипертензии», «Анализ влияния клиникогенетических факторов на развитие поражения органовмишеней при артериальной гипертензии», заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (содержит 45 работ отечественных авторов и 295 зарубежных). Работа иллюстрирована 45 таблицами и 88 рисунками. Диссертация изложена на русском языке.

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы. На диспансерном учете по поводу АГв поликлинике, где проводилось данное исследование, состояло 1641 человек. На основании национальных рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ (2001, 2005, 2008 гг.), нами предложен алгоритм обследования больных АГ, на основе которого создана электронная картаанкета наблюдения. Диагноз АГ, определение стадии, расчет риска развития осложнений определялись на основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований согласно принятой стратификации риска после исключения симптоматической АГ.

При сборе анамнеза анализировались степень АГ, давность АГ,возраст установления АГ, уточнялись факторы риска: отягощенная наследственность, курение.

Ожирение диагностировали на основании расчетного показателя «индекс массы тела» (ИМТ). За избыточную массу тела принимали ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2, ожирение - ИМТ ? 30 кг/м2.

Лабораторные тесты включали оценку метаболических ФР: показателей липидного спектра и глюкозы. За нормальные значения принимались следующие показатели: общий холестерин -<5 ммоль/л, ХС ЛПНП - <3,0 ммоль/л, ХСЛПВП - >1,0 ммоль/л для мужчин, и >1,2 ммоль/л для женщин, триглицериды -<1,7 ммоль/л. При отклонении минимум одного из показателей от нормальных значений диагностировалась дислипидемия.

Для диагностики поражений органовмишеней проводились: осмотр сосудов глазного дна, стандартная ЭКГ в 12ти отведениях, эхокардиоскопия (ультразвуковой аппарат Vivid 7 Рro (фирма «General electric», США), цветовое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (ультразвуковой аппарат Vivid 7 Рro (фирма «General electric», США), общий анализ мочи для диагностики протеинурии, анализ мочи на МАУ, анализ крови на креатинин.

ГЛЖ диагностировалась по ЭКГ или ультразвуковым критериям: признак СоколоваЛайона более 38 мм, Корнельское произведение более 2440 мм х мс; ИММ ЛЖ ?125 г/м2 для мужчини ?110 г/м2 для женщин (по R. Devereux).

По характеру поражений изменения в сосудах дифференцировали на: ремоделирование сонных артерий (изменение комплекса интимамедиа сонных артерий: утолщение (увеличение толщины интимамедиа (ТИМ) более 0,9 мм), изменение эхоструктурыи эхогенности, нарушение дифференцировки на слои) и атеросклероз сонных артерий (наличие атеросклеротической бляшки).

Выявление МАУ производили иммунологическим полуколичественным методом при помощи тестполосок Micraltest (фирма «Roche Diagnostics GmbH», Германия). Положительным результат на МАУ считался >20 мг/л, выявленный дважды.

На основании данных анамнеза диагностировались общепринятые ассоциированные клинические состояния.

Молекулярногенетический анализ

Изучались полиморфизмы следующих генов: Glu298Asp гена эндотелиальной NO синтазы (672 человека), С242Т генасубъединицы p22phox NADPH оксидазы (672 человека), М235Ти G(6)A гена ангиотензиногена и А1166С гена рецептора 1 типа к ангиотензину 2 (414 человек).

Генотипирование по однонуклеотидным заменам Glu298Asp, С242Т, и А1166С проводилось методом ПЦР с анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ), а по заменам М235Т, G(6)A с помощью аллельспецифичной ПЦР«в реальном времени».

Определение полиморфизма генов проводилось при научнометодической помощи факультета фундаментальной медицины Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова в «Лаборатории генных и клеточных технологий в медицине».

Статистическая обработка результатов

Достоверность различий определяли с использованием критерия ч2, рассчитанного по таблицам сопряженности с помощью программы STATISTICA 5,0. Для количественной оценки риска развития АГ и ее осложнений использовали стандартные математические модели на основе четырехпольной таблицы. Относительный риск (ОР) определялся как вероятность возникновения заболевания в экспонированной группе по сравнению с неэкспонированной группой

ОР=(a/(a+b))/(c/(c+d)).

Для ОР рассчитывали доверительный интервал на уровне надежности 95%

ДИ=(ln(RR)1.96*se; ln(RR)+1.96*se

, где «se» стандартная ошибка

se=((b/a) / (a+b)) + ((d/c) / (c+d))

Помимо ОР определяли отношение шансов. ОШ -- отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе. ОШ рассчитывали по формуле

ОШ = a/b : c/d.

Расчет по представленным формулам проводился с помощью программы, созданной на кафедре теории вероятности и анализа данных математического факультета ПетрГУ.

Клиническая характеристика больных

Объектом данного исследования послужила группа, состоящая из 672х пациентов с АГ и 184х человек без АГ (см. таблицу 1).

Объект исследования

Как представлено в таблице 1, в группе больных преобладали мужчины: 450 человек, что составило 67%, и было включено 222 женщины. Средний возраст больных АГ составил 50,9±±8,7 лет (от 18ти до 83х лет), средний возраст у мужчин -50,6±9,5 (от 18ти до 83х лет), у женщин - 51,6±6,7 (от 27ми до 77ти лет). По национальности 89% пациентов с АГ - представители славянских народностей (русские, украинцы, белорусы),7% - финны и карелы, 4% - представители других национальностей (литовцы, чуваши, татары, немцы, евреи и др.).

В группу контроля вошли 184 человека без АГ, сахарного диабета, клинических проявлений ишемической болезни сердца, и отсутствием признаков гипертрофии левого желудочка по ЭКГ, средний возраст 37±14 лет (от 21го до 66ти лет), преобладали мужчины (154 человека, 83%). Средний возраст мужчин - 33,9±±13,8 (от 21го до 66ти лет), средний возраст женщин - 51,4±4,9 (от 46ти до 65ти лет). В группе контроля по национальности так же преобладали славяне - 96%, 4% составили финны, эстонцы, немцы.

Примерно у половины больных (53%) степень повышения АД была в пределах первой. 2 степень АГ диагностирована в 39%,3 - в 8%. В 43% случаев давность АГ составила до 5 лет, от5 до10 лет - в 24%, более 10 лет - 33%.

Таблица 1 Распространенность факторов риска в подгруппах больных АГв зависимости от пола

Признак	Число пациентов (%)	Мужчины	Женщины
		n	%	n	%
Отягощенная наследственность по АГ (n=664)	446 (67)	284*	63	162*	73
Отягощенная наследственность по РСК (n=661)	166 (25)	90*	20	76*	34
Курение (n=672)	312 (46)	273*	61	39*	18
Ожирение (n=672) Избыточная масса тела	256 (38) 256 (38)	139*209	3146	117*70	5332
Дислипидемия (n=672)	325 (48)	233*	52	92*	41
СД (n=672)	61 (9)	33*	7	28*	13
* р<0,05

Самым распространенным фактором риска в исследуемой группе оказалась отягощенная наследственность по АГ (67%) (см. таблицу 2). Далее по частоте встречаемости следует дислипидемия (48%). Курение достоверно чаще выявлено в группе мужчин - 61%, процент курящих женщин составил 18% (p<0,0001), общая распространенность этого фактора риска составила 46%.

Высоко распространенным оказалось ожирение. ИМТ?30 кг/м2оказался у 256ти человек (38%), причем у женщин ожирение выявлено в половине случаев (53%), у мужчин - в 31%, разница оказалась достоверной (p<0,0001). Необходимо отметить, что высокой оказалась и частота выявления избыточной массы тела (ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2) - 38%. Таким образом, лица с нормальным весом составили в исследуемой группе только 25%.

Отягощенная наследственность по ранним сердечнососудистым катастрофам отмечена у 166 человек (25%). Сахарный диабет диагностирован у 61 больных АГ (9%), достоверно чащеу женщин (13% против 7%, р=0,025).

Выявленные при обследовании поражения органовмишеней представлены в таблице 3. Наиболее часто в исследуемой группе были выявлены признаки патологических изменений в сонных артериях - у 65% пациентов, на втором месте по частоте - поражение сосудов глазного дна (63%), в 39% случаев диагностирована ГЛЖ, и у 10,5% больных выявлена МАУ.

Таблица 2 Поражения органов мишеней в подгруппах больных АГв зависимости от пола

Признак	Число пациентов (%)	Мужчины	Женщины
		n	%	n	%
Сужение артериол сетчатки (n=636)	400 (63)	274	64	126	60
МАУ (n=371)	39 (10,5)	25	10,3	14	10,8
Гипертрофия левого желудочка(n=672)	262 (39)	188*	42	74*	33
Поражение сонных артерий (n=557)	362 (65)	270*	73	92*	40
* p<0,05

ИБС диагностирована у 139 человек (21%), достоверно чащеу мужчин (24% против 14%, р<0,001). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) диагностирована у 42х человек (6%), их них у всех отмечена ИБС, соответствующие ХСН жалобы, и по ЭХО КС выявлена или диастолическая (31 человек), или систолическая дисфункция (11 человек). ОНМК перенесли в анамнезе 44 человека (6,5%), примерно с одинаковой частотой и мужчины, и женщины (7% и 6% соответственно, р=0,7). Облитерирующий атеросклероз сосудов ног выявлен у небольшого числа пациентов -12 человек (1,9%), только у мужчин. Так же редко отмечены поражения почек и сосудов глазного дна в виде АКС: у 12ти больных диагностирована диабетическая нефропатия (1,8%), ретинопатии выявлено не было.

Суммируя полученные результаты оценки факторов риска, признаков поражения органовмишеней и АКС, была проведена оценка стадии АГ и риска. Стратификация риска больных исследуемой группы представлена в таблице 4.

Таблица 3 Стратификация риска у больных АГ

Параметр	Стадия АГ	Риск
	1	2	3	1	2	3	4
Число пациентов	113	386	173	8	67	395	202
%	17	57	26	1	10	59	30

Как видно из представленных данных, в подавляющем большинстве случаев у пациентов АГ, наблюдаемых в поликлинике, была установлена 2 и 3 стадия АГ (83%), высокий и очень высокий риск (89%), что объясняется большой распространенностью ФР и поражений органовмишеней.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ влияния генетических факторов на развитие артериальной гипертензии

Для анализа влияния генетических факторов на развитие АГ оценивалось распределение аллелей и генотипов пяти полиморфизмов в группе больных АГ и контрольной группе. Кроме того, проводился сравнительный анализ данного распределения у мужчин и женщин, в подгруппах в зависимости от возраста исследуемых (до 50ти лет, и более 50ти лет) и от возраста установления АГ (до 35ти лет, и после 35ти лет).

Распределение генотипов и аллелей полиморфизмов Glu298Aspгена eNOS, С242Т гена NADPH оксидазы, М235Т и G(6)A гена AGT и А1166С гена ATR1 у больных АГ и в группе контроля, а так же в подгруппах по полу представлено в таблице 5. Из представленных данных видно, что по частоте генотипов и аллелей все группы практически не отличалась.

Ассоциация с АГ показана только в отношении полиморфизма Glu298Asp гена эндотелиальной NO синтазы у мужчин: G аллель достоверно чаще встречался у больных АГ при сравнении с группой контроля (77% против 70%, ОР 1,09, ОШ 1,4, ДИ: (1,08;1,09), р=0,033). Аллель А при АГ достоверно реже, чем в группе контроля (23% против 30%, ОР 0,9, ОШ 0,7, ДИ: (0,89;0,93), р=0,033). При подсчете ОР превышение его выше единицы показано у мужчин с АГ для генотипа GG (ОР 1,1, ОШ 1,5, ДИ: (1,09;1,12), р>0,05).

В отношении двух полиморфизмов были получены противоположные результаты в подгруппах мужчин и женщин (см. таблицу 5). Это М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена и полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа к ангиотензину 2.У женщин аллель Т полиморфизма М235Т ассоциировался с повышением риска АГ (66% при АГ и 62% в группе контроля,р> 0,05; ОР 1,04, ОШ 1,22), у мужчин - со снижением (59% против 64%, ОР 0,96, ОШ 0,81). У мужчин аллель А полиморфизма А1166С ассоциировался с повышением риска АГ (80% при АГ против 75% в группе контроля, ОР 1,05, ОШ 1,36), у женщин - со снижением (71% против 78%, ОР 0,92, ОШ 0,66), отличия между подгруппами мужчин и женщин с АГ достоверны (р=0,0023).

Таблица 4 Распределение генотипов и аллелей пяти полиморфизмову больных АГ и группе контроля в зависимости от пола

Генотипы и аллели	АГn (%)	Контроль n (%)	Мужчины с АГn (%)	Мужчины контроль n (%)	Женщины с АГn (%)	Женщины контроль n (%)
1	2	3	4	5	6	7
Glu298Asp гена eNOS	GG	393 (58)	96 (52)	273 (61)	78 (51)	120 (54)	18 (60)
	GA	232 (35)	71 (39)	143 (32)	61 (39)	89 (40)	10 (33)
	AA	47 (7)	17 (9)	34 (7)	15 (10)	13 (6)	2 (7)
	G	326 (24)	105 (29)	211* (23)	91* (30)	115 (26)	14 (23)
	A	1018 (76)	263 (71)	689* (77)	217* (70)	329 (74)	46 (77)
C242Tгена NADPHокс	СС	288 (43)	72 (40)	198 (44)	61 (41)	90 (40)	11 (37)
	СТ	312 (46)	94 (53)	213 (47)	80 (54)	99 (45)	14 (47)
	ТТ	72 (11)	13 (7)	39 (9)	8 (5)	33 (15)	5 (16)
	С	456 (34)	120 (34)	291 (32)	96 (32)	165 (37)	24 (40)
	Т	888 (66)	238 (66)	609 (68)	202 (68)	279 (63)	36 (60)
М235Т гена AGT	MM	74 (18)	14 (17)	58 (20)	10 (19)	16 (13)	4 (13)
	MT	171 (41)	32 (39)	123 (31)	17 (33)	48 (41)	15 (50)
	TT	169 (41)	36 (44)	114 (49)	25 (48)	55 (46)	11 (37)
	M	319 (38)	60 (37)	239 (41)	37 (36)	80 (34)	23 (38)
	T	509 (62)	104 (63)	351 (59)	67 (64)	158 (66)	37 (62)
G(6)A гена AGT	GG	105 (25)	26 (32)	84 (29)	19 (37)	21 (18)	7 (23)
	GA	231 (56)	38 (46)	153 (52)	24 (46)	78 (66)	14 (47)
	AA	78 (19)	18 (22)	58 (19)	9 (17)	20 (16)	9 (30)
	G	441 (53)	90 (55)	321 (54)	62 (60)	120 (50)	28 (47)
	A	387 (47)	74 (45)	269 (46)	42 (40)	118 (50)	32 (53)
A1166C гена ATR1	АА	247 (60)	50 (61)	192 (65)	31 (59)	55 (46)	19 (63)
	АС	148 (36)	25 (30)	90 (31)	16 (31)	58 (49)	9 (30)
	СС	19 (4)	7 (9)	13 (4)	5 (10)	6 (5)	2 (7)
	А	642 (78)	125 (76)	474* (80)	78 (75)	168* (71)	47 (78)
	С	186 (22)	39 (24)	116* (20)	26 (25)	70* (29)	13 (22)
* р<0,05

В подгруппах по возрасту пациентов и возрасту установления АГ в распределении вариантов изучаемых полиморфизмов были обнаружены некоторые тенденции.

Их можно проследить по показателю ОШ, рассчитанному в данных подгруппах в сравнении с соответствующими по возрасту подгруппами контроля (см. табл. 6).

Таблица 5 Показатели ОШ генотипов и аллелей пяти полиморфизмовв различных возрастных подгруппах

Генотипы и аллели	Общая группа	Возраст до 50ти лет	Возраст старше 50ти лет	Возраст Установления АГ до 35ти лет	Возрасту становления АГ позже 35ти лет
1	2	3	4	5	6
Glu298Asp генаeNOS	GG	1,29	1,31	1,37	1,43	1,26
	GA	0,84	0,89	0,72	0,77	0,85
	AA	0,74	0,52	0,94	0,65	0,75
	G	1,25	1,32	1,23	1,36	1,22
	A	0,8	0,75	0,81	0,73	0,81
C242T генаNADPHокс	СС	1,11	0,84	2,05	0,77	1,2
	СТ	0,78	1	0,47	1,2	0,7
	ТТ	1,53	1.67	1,2	1,2	1,6
	С	0,98	0,83	1,38	0,85	1,01
	Т	1,01	1,2	0,72	1,17	0,98
М235Т генаAGT	MM	1,05	1,22	0,88	1,11	1,03
	MT	1,09	0,87	1,48	1,18	1,07
	TT	0,88	1,02	0,73	0,79	0,91
	M	1,08	1,04	1,12	1,16	1,06
	T	0,92	0,95	0,89	0,85	0,94
G(6)A генаAGT	GG	0,73	0,72	0,73	0,73	0,73
	GA	1,46	1,96	1,21	1,65	1,4
	AA	0,82	0,58	1,1	0,66	0,88
	G	0,93	1,06	0,85	1,0	0,91
	A	1,06	0,93	1,16	0,99	1,09
A1166C генаATR1	АА	0,94	1,13	0,79	0,84	0,98
	АС	1,03	1,37	1,26	1,35	1,24
	СС	0,51	0,26	1,02	0,66	0,46
	А	1,07	1,41	0,84	0,96	1,11
	С	0,92	0,704	1,17	1,04	0,89

Примечание - все отличия недостоверны

Было обнаружено, что G аллель полиморфизма Glu298Asp гена эндотелиальной NO синтазы ассоциируется с повышением риска АГ (ОР 1,05, ОШ 1,2), А аллель - со снижением риска (ОР 0,95, ОШ 0,8). В большей степени эта зависимость проявиласьв возрасте установления АГ до 35ти лет (генотип АА - ОР 0,76, ОШ 0,65, аллель А - ОР 0,82, ОШ 0,73, генотип GG - ОР 1,23, ОШ 1,4, аллель G - ОР 1,2, ОШ 1,36), а так же в возрасте до 50 лет (генотип АА - ОР 0,77, ОШ 0,52, аллель А - ОР 0,9, ОШ 0,7, генотип GG - ОР 1,09, ОШ 1,3, аллель G - ОР 1,1, ОШ 1,3).

Обнаруженная тенденция к снижению риска АГ при наличии С аллеля полиморфизма С242Т гена субъединицы p22phox NADPH оксидазы (ОР 0,99, ОШ 0,98), подтвердилось у больных АГ в возрасте до 50ти лет (ОР 0,94, ОШ 0,83), и при возрасте установления АГ до 35ти лет (ОР 0,91, ОШ 0,85).

Анализ распространенности аллелей полиморфизма М235Т гена ангиотензиногена при АГ показал, что Т аллель ассоциируется со снижением риска повышения АД (ОР 0,98, ОШ 0,92), у больных с возрастом установления АГ до 35ти лет это влияние аллеля Т более выражено (ОР 0,93, ОШ 0,85), кроме того, риск АГ оказался ниже при наличии генотипа ТТ (ОР 0,89, ОШ 0,79).

Полиморфизм G(6)A гена ангиотензиногена не оказывал существенного влияния на развитие АГ, преобладал гетерозиготный вариант GA (ОР 1,06, ОШ 1,46). Но у больных с возрастом установления АГ до 35ти лет при сохраняющемся влиянии гетерозиготного варианта на развитие АГ (GA ОР 1,25, ОШ 1,65), генотип АА снижал риск АГ в большей степени (ОР 0,82, ОШ 0,66), чем генотип GG (ОР 0,86, ОШ 0,73).

Риск АГ оказался немного повышен при наличии А аллеля полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа к ангиотензину 2(ОР 1,01, ОШ 1,07), и он немного больше в возрасте больных до 50ти лет (ОР 1,05, ОШ 1,41), но при возрасте установления АГ до 35ти лет А аллель снижал риск АГ (ОР 0,98, ОШ 0,96), так же как генотип АА (ОР 0,92, ОШ 0,84).

Таким образом, данное исследование показало, что ассоциация АГ с различными генотипами однонуклеотидных полиморфизмов может проявляться в ситуациях, когда повышение АД впервые фиксируется в молодом возрасте. Обнаруженная ассоциация аллеля G полиморфизма Glu298Asp гена эндотелиальной NO синтазы с АГ у мужчин в обследованной выборке больных АГможет свидетельствовать о том, что данный полиморфизм оказывает влияние на функциональное состояние эндотелия и участвует в формировании АГ.

Анализ влияния клиникогенетических факторовна развитие поражения органовмишеней при АГ

Был проведен анализ влияния различных факторов на развитие МАУ, ГЛЖ и поражение сонных артерий. Анализировались клинические факторы (возраст, пол, степень АГ, давность АГ, отягощенная наследственность, курение, ожирение, дислипидемия,сахарный диабет и их сочетание) и генетические (полиморфизмы Glu298Asp гена эндотелиальной NO синтазы, С242Т гена субъединицы p22phox NADPH оксидазы, М235Т и G(6)A гена ангиотензиногена, А1166С гена рецептора 1 типа к ангиотензину 2).

Ультразвуковые признаки поражения сонных артерий при АГ выявлены в 65% случаев.

Основными клиническими факторами, влияющими на поражение сонных артерий при АГ оказались возраст, пол, давность АГ,степень АГ, курение, дислипидемия, ожирение у женщин, а так жесочетание 3х и более ФР (см. рисунок 1).

ОР поражения сонных артерий у больных АГв зависимости от клинических факторов

В возрасте старше 50ти лет изменения в сосудах зафиксированы в 79%, а у молодых лиц - в 41% (ОР 1,9, ОШ 5,4, ДИ:(1,89;1,96), р<0,0001), у мужчин они достоверно чаще, чем у женщин - 73% против 49% (ОР 1,47, ОШ 2,7, ДИ: (1,45;1,48), р<0,0001), при 1й степени АГ частота сосудистых изменений составила 55%, а при АД свыше 160/100 мм рт. ст. она увеличилась до 76% (ОР 1,37, ОШ 2,5, ДИ: (1,34;1,4), р<0,0001). Частота ультразвуковых признаков поражения сонных артерий прогрессивно увеличивалась с каждым пятилетием течения АГ: в подгруппе больных со стажем АГ до 5 лет она составила 55%, от5 до 10 лет - 63%, более 10 лет - 77% (ОР 1,24, ОШ 1,9, ДИ: (1,19;1,29), р<0,05).

Достоверно чаще поражение сосудов отмечалось у больных АГ при наличии таких факторов, как курение (ОР 1,14, ОШ 1,5, ДИ: (1,12;1,17), р=0,025) и дислипидемия (ОР 1,17, ОШ 1,6, ДИ: (1,15;1,2), р=0,008). При ожирении изменения в сонных артериях отмечались немного чаще (67%), чем у больных АГ с нормальнымвесом (64%), но достоверность отличий в общей группе не получена (ОР 1,03, ОШ 1,11, ДИ: (1,01;1,06), р>0,05). У женщин сосудистые изменения достоверно чаще ассоциировались с ожирением(57% и 41% соответственно, ОР 1,39, ОШ 1,9, ДИ: (1,33;1,45),р=0,03).

При наличии СД в общей группе, и подгруппах по полу частота ультразвуковых изменений в сонных артериях значительнопревышала показатель их частоты у больных без СД (72% против64%, (ОР 1,12, ОШ 1,44, ДИ: (0,95;1,32), р>0,05), однако, в связи с небольшим числом пациентов с СД, достоверность отличийне подтвердилась.

Сочетание 3х и более учитываемых ФР достоверно повышало частоту поражения сосудов при АГ (64% против 52%, ОР 1,44, ОШ 2,8, ДИ: (1,41;1,47), р=0,016).

Обнаружена зависимость поражения сосудов при АГ от изучаемых полиморфизмов генов.

Достоверность отличий получена при сравнении подгруппы больных АГ с изменениями в сонных артериях и группы контроля. Риск развития изменений в сосудах достоверно увеличивался при наличии аллеля G Glu298Asp эндотелиальной NO синтазы,и уменьшался при наличии аллеля А (частота А аллеля в подгруппе больных АГ с изменениями в сосудах достоверно меньше -23% против 29% в группе контроля, ОШ 0,7; а аллеля G больше -77% против 71%, ОШ 1,4, р=0,038) (см. рисунок 2).

ОШ аллелей полиморфизма Glu298Asp гена eNOSв различных подгруппах больных АГ с наличием измененийв сонных артериях и группе контроля

На рисунке 2 представлены показатели ОШ аллелей полиморфизма Glu298Asp гена eNOS в различных возрастных подгруппах. Было обнаружено, что данный генетический фактору молодых пациентов и при раннем возрасте установления АГ ассоциируется с поражением сосудов в большей степени. Так, меньшая частота встречаемости аллеля А и превалирование аллеля G по сравнению с группой контроля обнаружены в подгруппах пациентов с признаками поражения сонных артерий молодого возраста (А - 18%, ОШ 0,5, G - 82% ОШ 1,8, р=0,006)и молодого возраста установления АГ (A - 15%, ОШ 0,4, G -85%, ОШ 2,3, р=0,016). Подтвердилась данная зависимостьу мужчин (аллель А - 22% при АГ с изменениями в сосудахи 30% в контрольной группе, ОШ 0,7, G - 78% против 70% соответственно, ОШ 1,5, р=0,013).

Как показано на рисунке 3, при сравнении подгрупп больных АГ с наличием изменений в сосудах и без таковых достоверности отличий не получено, но сохранялась выявленная тенденцияи показатели ОШ для генотипа GG и аллеля G гена eNOS увеличивались в зависимости от возраста.

Так, ОШ развития поражений сосудов в целом по группе составило при наличии генотипа GG 1,37, в возрасте до 50ти лет - 1,67, при установлении АГ до 35ти лет - 2,54, ОШ сосудистых изменений при наличии аллеля G - 1,15, 1,43, 1,85 (соответственно по подгруппам). Для аллеля А данный показатель снижался в исследуемых возрастных подгруппах - 0,86, 0,69, 0,53.



ОШ аллелей полиморфизма Glu298Asp гена eNOSв различных подгруппах больных АГ в зависимостиот наличия изменений в сонных артериях

На рисунке 4 представлены показатели ОШ аллелей полиморфизма С242Т гена субъединицы p22phox NADPH оксидазы. Аллель Т ассоциировался с поражением сосудов, если возраст установления АГ до 35ти лет: при наличии изменений в сосудах аллель Т чаще выявлен в более молодой подгруппе пациентовс АГ (44%, ОШ 1,38), реже при более поздней диагностике АГ (32%, ОШ 0,9), и при сравнении этих двух подгрупп получена достоверность отличий (ОР 1,57, ОШ 1,7, р=0,049).

Т аллель и ТТ генотип ассоциировался с повышением риска поражения сосудов у женщин (частота Т аллеля 40% против 35%, ОШ 1,24, для генотипа ТТ - 20% против 8%, ОШ 2,61), у мужчин -противоположная зависимость - аллель Т встречался реже при наличии изменений в сосудах - 31% против 36%, ОШ 0,82 (р>0,05)(см. рисунок 4).



ОШ аллелей полиморфизма С242Т генасубъединицы p22phox NADPH оксидазы в различных подгруппахбольных АГ с наличием изменений в сонных артериях

Достоверного влияния полиморфизма М235Т гена ангиотензиногена на поражение сонных артерий не было получено, но выявлена тенденция к снижению риска развития сосудистых изменений при наличии генотипа ТТ (ОШ 0,84) и аллеля Т (ОШ 0,82), и, соответственно к увеличению риска сосудистых изменений при наличии генотипа ММ (ОШ 1,38) и аллеля М (ОШ 1,2). У больных с возрастом установления АГ до 35ти лет влияние генотипов противоположное: ТТ генотип и Т аллель повышают риск поражений сосудов (ТТ ОШ 1,51; Т ОШ 1,28), М аллель - снижает(ОШ 0,78). Противоположное влияние и в подгруппах по полу:у женщин Т аллель - повышает риск сосудистых изменений (ОШ 1,32), М аллель - снижает (ОШ 0,75), у мужчин - наоборот (аллель T - ОШ 0,7; аллель M - ОШ 1,4).

Так же только о тенденциях можно говорить в отношении влияния полиморфизма G(6)A гена ангиотензиногена на поражение сосудов при АГ. У пациентов АГ младше 50ти лет повышение риска развития изменений в сосудах ассоциировалось с А аллелем (ОШ 1,31), а снижение - с генотипом GG (ОШ 0,48)и аллелем G (ОШ 0,76). Обратная зависимость в старшей группе -ОШ поражения сосудов при наличии аллеля А - 0,66, аллеля G -1,5. Отличие во влиянии на развитие сосудистых изменений выявлено в подгруппах по полу. У женщин риск поражения сосудов повышался при наличии аллеля G (ОШ 1,11), и снижался при наличии аллеля А (ОШ 0,89), у мужчин - наоборот (для аллеля GОШ 0,82, для аллеля A ОШ 1,2).

Анализ распространенности вариантов полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа к ангиотензину 2 показал, что генотип СС ассоциируется со снижением риска поражения сосудов (ОШ 0,5), так же, как и аллель С (ОШ 0,9). При возрасте установления АГ до 35ти лет это влияние выражено максимально (ОШ для аллеля С 0,68). Подтвердилась данная закономерность у мужчин (ОШ для аллеля С 0,92). Но у женщин аллель С ассоциируется с большим риском поражения сосудов (ОШ 1,23). При сравнении влияния аллеля С в подгруппах мужчин и женщин на развитие сосудистых изменений была получена достоверность отличий (частота аллеля С 19% против 32%, ОШ 0,5, р=0,006). У женщин генотип АА ассоциировался со снижением риска развития поражений сосудов по сравнению с группой контроля (38% против 63%, ОШ 0,4, р=0,028).

Гипертрофия миокарда левого желудочка диагностирована у 262х человек (39%).

На рисунке 5 представлена зависимость развития ГЛЖ от клинических факторов.

Убедительная зависимость ГЛЖ продемонстрирована от возраста (ОР 1,95, ОШ 2,8, ДИ: (1,93;1,96), р<0,0001). Мужской пол достоверно чаще ассоциировался с ГЛЖ (ОР 1,25, ОШ 1,4, ДИ: (1,24;1,26), р=0,035). Частота ГЛЖ увеличивалась при более высоких цифрах АД (ОР 2,08, ОШ 3,4, ДИ: (2,05;2,11), р<0,0001)и большей давности течения АГ (ОР 1,79, ОШ 2,5, ДИ: (1,77;1,8), p<0,05). Так же достоверно влиял на развитие ГЛЖ сахарный диабет (ОР 1,8, ОШ 3,3, ДИ: (1,58;2,05), р<0,0001). Ожирение увеличивало риск ГЛЖ (ОР 1,31, ОШ 1,6, ДИ: (1,28;1,33), р=0,005). Дислипидемия - ФР ГЛЖ (ОР 1,28, ОШ 1,5, ДИ: (1,26;1,29), р=0,0099). Сочетание 3х и более ФР существенно влияло на развитие ГЛЖ при АГ (ОР 1,76, ОШ 1,8, ДИ: (1,75;1,76), р=0,0001).



ОР гипертрофии левого желудочка у больных АГв зависимости от клинических факторов

Генетические факторы так же оказывали влияние на развитие ГЛЖ. При анализе полиморфизма Glu298Asp гена эндотелиальной NO синтазы обнаружена ассоциация генотипа АА и аллеля А с ГЛЖ при АГ.

На рисунке 6 представлены показатели ОШ развития ГЛЖв различных подгруппах обследуемых больных АГ. Показатели риска увеличивались в зависимости от возраста. ОШ развития ГЛЖ при наличии генотипа АА eNOS составило 1,54, в возрастной группе до 50ти лет - 3,41, а при возрасте установления АГ до 35ти лет - 6,66. Показано увеличение риска развития ГЛЖи для аллеля А, так же усиливающееся в молодом возрасте, показатели ОШ по группам следующие: 1,08, 1,44, 1,98. Обнаруженная ассоциация ГЛЖ с аллелем А и генотипом АА была достоверно подтверждена в подгруппах с молодым возрастом установления АГ (для аллеля А ОШ 1,98, р=0,037, аллеля G ОШ 0,5, р=0,037). Подтвердилась данная зависимость у женщин. Частота А аллеля достоверно больше в группе женщин до 50ти лет при наличии ГЛЖ (33% против 18%, ОШ 2,3, р=0,027).



ОШ аллелей полиморфизма Glu298Asp генаэндотелиальной NO синтазы в различных подгруппахбольных АГ с ГЛЖ

Прослеживается взаимосвязь ГЛЖ с генотипом СС С242Т полиморфизма гена субъединицы p22phox NADPH оксидазы (ОШ 1,04), и снижение ее риска при наличии генотипа ТТ (ОШ 0,52)и аллеля Т (ОШ 0,85), но отличия недостоверны.

ОШ аллелей полиморфизмаС242Т генасубъединицы p22phox NADPH оксидазыв различных подгруппах больных АГ с наличием ГЛЖ

При возрасте установления АГ до 35ти лет обнаруженные тенденции так же сохраняются (ОШ развития ГЛЖ при наличииТ аллеля 0,78, ОШ при наличии С аллеля 1,27) (см. рисунок 7). Достоверность отличий получена в возрасте до 50ти лет (аллель Т ассоциировался со снижением риска ГЛЖ: 28% против 39%, ОШ 0,6, аллель С - с повышением: 72% против 61%, ОШ 1,7 р=0,01). Преимущественно отличия отмечены в подгруппе женщин до 50ти лет - Т аллель достоверно реже при наличии ГЛЖ (ОШ 0,21), аллель С - достоверно чаще (ОШ 4,6, р=0,001).

Генотип ММ полиморфизма М235Т гена ангиотензиногена ассоциировался со снижением риска развития ГЛЖ при АГ: его частота была достоверно меньше в подгруппе с ГЛЖ (12% против 21%, ОШ 0,5, р=0,019) (см. рисунок 8).

ОШ генотипа ММ и аллелей М235Т полиморфизмагена AGT в различных подгруппах больных АГ с ГЛЖ

Т аллель содержащие генотипы полиморфизма М235Т гена AGT (МТ и ТТ) повышали риск ГЛЖ (ОШ 1,9, р=0,019). Достоверность отличий подтвердилась в возрасте до 50ти лет (для ММ генотипа ОШ 0,31, МТ и ТТ - ОШ 3,1, р=0,018).

Обнаружена ассоциация Т аллеля с развитием ГЛЖ (65% против 59%, ОШ 1,26), которая подтвердилась и в молодом возрасте больных АГ (69% против 61%, ОШ 1,45), и при раннем выявлении АГ (67% против 58%, ОШ 1,52, р>0,05). Отсутствие достоверности можно объяснить отличиями в подгруппах мужчин и женщин.

Как представлено на рисунке 8, у мужчин в возрасте до 50ти лет Т аллель ассоциировался с развитием ГЛЖ (73% против 59%, ОШ 1,9, р=0,014), в сравнении с подгруппой старше 50ти лет показатель ОШ оказался еще выше (ОШ 2,18, р=0,006). У женщинв возрасте до 50ти лет, наоборот, аллель Т ассоциировался со снижением риска развития ГЛЖ (57% против 83%, ОШ 0,69, р=0,017), и в сравнении с подгруппой старше 50ти лет так же подтверждена достоверность отличий (83% против 63% без ГЛЖ,ОШ 2,9, р=0,03).

Не получено доказательств влияния полиморфизма G(6)A гена ангиотензиногена на развитие ГЛЖ при АГ. Можно проследить лишь тенденцию к снижению риска развития ГЛЖ при наличии генотипа АА (15% против 21%, ОШ 0,68) и аллеля А (45% и 48%, ОШ 0,87), и повышение ее риска при наличии аллеля G (55% и 52%, ОШ 1,13, р>0,05). Но в группе больных АГ молодого возраста аллель А, наоборот, ассоциировался с повышением риска ГЛЖ (50% и 46%, ОШ 1,18), соответственно, с аллелем G ассоциировался меньший риск развития ГЛЖ в молодом возрасте (50% против 54%, ОШ 0,84).

Не обнаружено достоверного влияния полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа к ангиотензину 2 на развитие ГЛЖ при АГ. СС генотип и С аллель ассоциировались с повышением риска ГЛЖпри АГ (СС - 7% против 3%, ОШ 2,53, аллель С 25% против 21%, ОШ 1,21). Эта тенденция проявлялась не зависимо от возраста пациентов.

Микроальбуминурия была выявлена у 10,5% обследованных больных АГ.

Клинические факторы, которые в данном исследовании оказались наиболее значимыми по влиянию на развитие МАУ, следующие: курение, сахарный диабет и степень АГ (см. рисунок 9).

Так, при первой и второй степени АГ МАУ выявлялась с одинаковой частотой - 9,5% и 9% соответственно, а при третьей степени - 25% (ОР 2,67, ОШ 3,2, ДИ: (1,95;3,67), р=0,009). В группе больных АГ с МАУ процент курящих составил 15%, в группе некурящих частота МАУ оказалась достоверно меньше - 7% (ОР 2,06,ОШ 2,2, ДИ: (1,98;2,14), р=0,017). Частота МАУ при наличии СД составила 21%, без него - 9% (ОР 2,35, ОШ 2,7, ДИ: (1,99;2,79), р=0,009). Чаще МАУ отмечена в пожилом возрасте (ОР 1,35, ОШ 1,4, ДИ: (0,97;1,86), р>0,05) и при ожирении (ОР 1,64, ОШ 1,74, ДИ: (1,56;1,73), р>0,05). В меньшей степени на появление МАУ влияли давность АГ, отягощенная наследственность и дислипидемия. При сочетании 3х и более ФР частота МАУ выше - 13% против 7% (ОР 2,5, ОШ 2,7, ДИ: (2,48;2,51), р> 0,05).

ОР МАУ у больных АГ в зависимостиот клинических факторов

Среди генетических факторов установлена зависимость МАУ от полиморфизма Glu298Asp гена eNOS: аллель А преобладал у больных с МАУ, имеющих более молодой возраст установления АГ - 50% по сравнению с 22%, ОШ 3,6, р=0,02 (см. рисунок 10). Снижение риска развития МАУ ассоциировалось с аллелем G при молодом возрасте установления АГ - 50% против 78%, ОШ 0,27, р=0,02.

В подгруппе пациентов с возрастом установления АГ старше 35ти лет с аллелем А ассоциировалось снижение риска развития МАУ (ОШ 0,6), а повышение риска - с аллелем G (ОШ 1,65). При сравнении подгрупп больных АГ с МАУ с различным возрастом установления АГ получена достоверность от...