Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

Фармакорезистентные эпилепсии у детей. Клинико-нейрофизиологическое исследование

14.00.13.- нервные болезни

доктора медицинских наук

Усачева Елена Леонидовна

Москва, 2009 г

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова РОСЗДРАВА и государственном учреждении здравоохранения «Научно-практический центр медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы» Департамента здравоохранения г. Москвы

Научный консультант:

академик РАМН,

доктор медицинских наук Яхно Николай Николаевич профессор

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, Карлов Владимир Алексеевич профессор

доктор медицинских наук, Мухин Константин Юрьевич профессор

доктор медицинских наук, Лобов Михаил Александрович профессор

Ведущее учреждение: Федеральное государственное учреждение «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Федерального агентства высокотехнологичной медицинской помощи»

Защита диссертации состоится «___» _________ 200 г

в ___час. на заседании Диссертационного совета Д 208.040.07. при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Росздрава
по адресу 119991, Москва, ул. Трубецкая д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться ГЦ НМБ ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Росздрава

по адресу: 117998 г. Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан «___» «__________200 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, Дамулин

профессор Игорь Владимирович

Общая характеристика работы

эпилепсия дети фармакотерапия диета

Актуальность работы. Эпилепсия, хроническое неврологическое заболевание, встречается в общей популяции у 0,5-1% населения (Hauser W., 1990). Среди 3,5 миллионов людей, ежегодно заболевающих эпилепсией, 40% составляют дети до 15 лет (Forsgren L., 2004). У 70% пациентов заболевание дебютирует в детском и подростковом возрасте (Мухин К.Ю., 2000)), в 29% случаев дебют заболевания приходится на возраст до трех лет (Петрухин А.С., 2000).

Хроническое применение антиэпилептических препаратов (АЭП) является основным методом лечения при эпилепсии. Целью терапии является освобождение пациента от приступов при максимально высоком качестве его жизни (Карлов В.А. 2004). При рациональном применении АЭП прекращение приступов отмечается у 65-75% пациентов, но у 25-35% пациентов приступы сохраняются. На современном этапе общепринятого определения фармакорезистентности при эпилепсии не выработано, но, по мнению многих авторов, если у пациента припадки не прекращаются в течение 12 месяцев наблюдения при безуспешности применения нескольких соответствующих АЭП в максимально переносимых дозах случай можно трактовать как фармакорезистентный (Berg A., 2001). Эти пациенты должны быть направлены в эпилептологические центры для проведения дальнейшей диагностической оценки, включая проведение видео-ЭЭГ мониторинга (ВЭМ), для осуществления оптимизации фармакотерапии или применения альтернативных немедикаментозных методов лечения (кетогенной диеты, хирургического лечения). Необходимость изучения опыта наблюдений в детском эпилептологическом центре, проведения систематического анализа и обобщения результатов диагностики и лечения, обусловлена отсутствием подобных исследований в отечественной практике.

Сходство клинических проявлений эпилептических и неэпилептических приступов у детей часто является причиной ошибочной диагностики эпилепсии. По данным исследований, проведенных в эпилептологических центрах разных стран, доля детей с неэпилептическими приступами (НЭП) составляет 3,5% - 43% обследованных пациентов. Уточнение клинических критериев вероятной неэпилептической природы приступов необходимо для корректной диагностической оценки пароксизмальных состояний уже на стадии их возникновения, и, соответственно, предотвращения риска проведения ненужной антиэпилептической терапии.

Согласно современным представлениям, эпилепсии детского возраста представляют большую группу гетерогенных возраст-зависимых эпилептических синдромов, каждый из которых демонстрирует специфичный анатомо-клинико-электроэнцефалографический симптомокомплекс с соответствующим клиническим и терапевтическим прогнозом (доброкачественная эпилепсия детства с центрально-височными спайками, доброкачественная затылочная эпилепсия детства, злокачественные мигрирующие парциальные приступы раннего младенчества). Однако в ряде случаев и при доброкачественных по прогнозу идиопатических формах эпилепсии отмечается фармакорезистентное течение, по крайней мере, в течение двух первых лет проведения лечения (Wirrel E. et al., 2001).

Фармакорезистентное течение эпилепсии это многофакторный процесс. Поскольку причины и механизм этого процесса остаются на современном этапе мало изученными, и, соответственно, невозможна профилактика или коррекция фармакорезистентности, проводится поиск фенотипических маркеров, которые могут быть использованы для прогнозирования рефрактерности у пациентов с эпилепсией. Выявление значимых предикторов благоприятного или неблагоприятного течения эпилепсии позволит уже на ранних стадиях заболевания выделить пациентов с высоким риском фармакорезистентности даже среди детей с детерминированными эпилептическими синдромами и использовать иные терапевтические стратегии для данной категории пациентов, в частности, раннее применение комбинированной терапии или альтернативных методов лечения (хирургического лечения, кетогенной диеты).

Кетогенная диета (КД) - это индивидуально рассчитанная и жестко контролируемая диета с высоким содержанием жиров и ограничением белков и углеводов в соотношении жиры/ белки + углеводы - 4:1 или 3:1 (Freeman J., 1998). Кетогенная диета применяется в лечении фармакорезистентных эпилепсий у детей с 20-х годов прошлого столетия (Wilder R., 1921, Kossoff E., 2008). Согласно данным современных мультицентровых исследований было показано, что при применении кетогенной диеты (КД) у 60-75% пациентов с фармакорезистентными эпилепсиями отмечается положительный эффект в виде снижения частоты приступов более, чем на 50%. Однако, учитывая сложности соблюдения диеты, развитие побочных эффектов, многие клиницисты применяют КД только в случае безуспешности использования всех новых АЭП (Hartman A., 2007). Проблема эффективности и переносимости кетогенной диеты у детей с фармакорезистентным течением эпилепсии требует дальнейшего изучения.

Цель исследования: разработать клинико-нейрофизиологические критерии фармакорезистентности эпилепсии у детей, определить прогностические факторы течения эпилепсии, разработать алгоритмы оптимизации терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить основные причины ошибочной диагностики фармакорезистентного течения эпилепсии у детей. Определить дифференцирующие клинико-ЭЭГ критерии эпилептических и неэпилептических приступов у детей.

2. Определить основные прогностические факторы благоприятных результатов применения фармакотерапии при эпилепсии у детей.

3. Изучить клинические особенности и электроэнцефалографические характеристики фармакорезистентных эпилепсий у детей, выявить ранние прогностические факторы фармакорезистентного течения заболевания.

4. Изучить эффективность применения кетогенной диеты, выявить прогностические факторы успешности применения КД.

Научная новизна. Впервые в отечественной практике проведен полномасштабный анализ большого количества наблюдений больных (1200 пациентов), направленных в детский эпилептологический центр с диагнозом фармакорезистентная эпилепсия. На основании проведения клинико-нейрофизиологического исследования у 16,6% детей были выявлены приступы неэпилептической природы. Определены основные виды пароксизмальных состояний у детей, сходные по клиническим проявлениям с эпилептическими приступами, определены дифференцирующие клинико-ЭЭГ критерии эпилептических и неэпилептических приступов.

Впервые в отечественной практике при длительном наблюдении (более двух лет) детей с эпилепсией было показано, что путем рационализации проводимой антиэпилептической терапии возможно достижение продолжительной ремиссии у 72% пациентов. Определены клинические прогностические факторы благоприятного течения эпилепсии у детей. Проведен анализ успешности проведения различных видов терапии и отдельных групп препаратов в зависимости от вида эпилептических приступов в дебюте заболевания. Показано, что у 43% пациентов с безуспешным применением двух первых антиэпилептических препаратов, возможно достижение длительной ремиссии, причем полный контроль над приступами может быть достигнут при введении в рациональной политерапии седьмого по счету АЭП. Показано, что проведение клинико-нейрофизиологического исследования у детей с сохраняющимися или изменившимися приступами на фоне неэффективного применения рациональной монотерапии первым АЭП позволяет выявить причины безуспешности антиэпилептической терапии или обосновать дальнейший диагностический поиск с целью переоценки синдромального диагноза эпилепсии.

Показано, что у детей с эпилепсией в 28% случаев отмечается фармакорезистентное течение заболевания. Определены прогностические клинико-электроэнцефалографические факторы фармакорезистентного течения эпилепсии у детей. Показано, что у 87%-91% детей этой группы лекарственная устойчивость отмечается уже на введение первого АЭП. У 9%- 13% детей этой группы приступы, возобновившиеся после длительной ремиссии (от года до семи лет), наступившей при введении двух первых АЭП, приобретают фармакорезистентное течение, что свидетельствует о формировании феномена фармакорезистентности.

Впервые в России применен метод кетогенной диеты, оценена эффективность ее применения при фармакорезистентных эпилепсиях у детей, изучен характер и тяжесть развивающихся побочных эффектов. Усовершенствован способ проведения кетогенной диеты, что позволило снизить частоту и тяжесть осложнений (патент на изобретение). Определены прогностические факторы эффективности применения кетогенной диеты, обоснованы показания к ее применению.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В Российской популяции детей с сохраняющимися приступами на фоне безуспешного применения антиэпилептической терапии около 17% пациентов имеют неэпилептическую природу пароксизмальных состояний, наиболее часто неэпилептические приступы встречаются у детей младшей возрастной группы (до 5 лет) (45,9%).

2. Среди неэпилептических приступов доминируют физиологические приступы (93,9%), психогенные неэпилептические приступы отмечаются у 6,1% детей.

3. У 72% детей с эпилепсией возможно достижение клинической ремиссии при условии проведения длительной рациональной антиэпилептической терапии. Сохранение приступов на фоне безуспешного применения рациональной противосудорожной терапии у детей с криптогенной или идиопатической этиологией эпилепсии требует проведения видео-ЭЭГ мониторинга с целью выявления возможной неэпилептической природы приступов на стадии ремиссии или более тщательного поиска симптоматической этиологии заболевания.

4. Фармакорезистентное течение эпилепсии у детей отмечается в 28% случаев. При наличии у детей с эпилепсией прогностических факторов неблагоприятного течения заболевания целесообразно уже на ранних стадиях заболевания применять рациональную политерапию и затем рассматривать альтернативу применения нелекарственных методов лечения (хирургического или диетотерапии).

5. Кетогенная диета является эффективным альтернативным методом немедикаментозного лечения детей с фармакорезистентным течением эпилепсии.

Практическая значимость. Определены основные причины ошибочной интерпретации фармакорезистентного течения эпилепсии у детей как на диагностическом этапе, так и на этапе лечения: необоснованное или нерациональное применение антиэпилептической терапии. Разработан тест скрининг-оценки, применение которого позволит уже на донозологическом этапе предположить неэпилептический характер приступов у ребенка, что позволит при своевременном проведении видео-ЭЭГ исследования существенно сократить период наблюдения пациента, предотвратить риск проведения ненужного лечения.

Определен диагностический алгоритм у детей с эпилепсией при безуспешности введения первого антиэпилептического препарата (АЭП). Показано, что низкая эффективность применения АЭП у пациентов с наличием предикторов благоприятного течения эпилепсии может являться не только маркером проведения некорректной терапии, но и неправильной клинической оценки заболевания, что требует проведения лекарственного и видео-ЭЭГ мониторинга. Показано, что у детей с симптоматической этиологией эпилепсии показано раннее применение комбинированной терапии или кетогенной диеты.

Разработан и внедрен собственный протокол применения кетогенной диеты, разработано программное обеспечение индивидуального расчета рациона для детей с учетом возраста и весо-ростовых показателей. Определены предикторы эффективности или безуспешности применения кетогенной диеты. Показано, что при применении кетогенной диеты в течение 6 месяцев у 27% детей с фармакорезистентным течением эпилепсии отмечалось снижение частоты приступов более 50%, и у 10% пациентов отмечалось полное прекращение приступов.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в Научно-практическом центре медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы, в клинике нервных болезней ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова 05.03.2009г. Основные положения диссертации доложены международном симпозиуме «Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии» (Москва, 2002, 2005 гг), IX конгрессе “Человек и лекарство» (Москва, 2002), VIII конгрессе педиатров России (Москва, 2003), VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Работы изложена на 267 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего публикации отечественных (34 автора) и зарубежных (301 автора) авторов. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками в тексте.

Содержание работы

Общая характеристика пациентов и методов исследования. В исследование включались дети в возрасте от 1 месяца жизни до 18 лет, впервые обратившиеся в 1998-2007 гг. по поводу сохраняющихся приступов на фоне безуспешно применяемой противосудорожной терапии. В исследование не включались пациенты с прогрессирующими неврологическими заболеваниями.

Обследовано 1200 детей. Всем пациентам проводился анализ анамнестических и клинических данных, результатов нейровизуализационных обследований (МРТ головного мозга в режиме Т1, Т2, FLAIR, МР ангиографии, при показаниях в режиме сканирования с выполнением ультратонких срезов), осуществлялся мониторинг концентрации АЭП на автоматическом иммуноферментном анализаторе Abbott AxSYM. Всем пациентам проводилось исследование на системе видео-ЭЭГ мониторинга Nicolet Biomedical (6000). Продолжительность проведения ВЭМ варьировала в зависимости от успешности регистрации типичного для пациента события от 2 - 72 часов. В интериктальной ЭЭГ оценивалась степень изменений фоновой активности головного мозга, наличие фокальной/мультифокальной, генерализованной или диффузной эпилептиформной активности. Характерные для пациентов эпизоды были зафиксированы в 84% случаев. Определялся характер зарегистрированных приступов - эпилептический или неэпилептический.

Из 1200 пациентов у 196 (16,3%) пациентов был выявлен неэпилептический характер приступов (группа А). Всем пациентам с подтвержденным диагнозом эпилепсии (1004 пациента) проводилась оценка рациональности применения АЭП и осуществлялась последующая оптимизация проводимой антиэпилептической терапии до достижения полного прекращения приступов. Катамнестическое наблюдение пациентов продолжалось от 1 месяца до 10 лет (в среднем 3,3±2,5 лет). Из таблицы 1 видно, что при длительном наблюдении в долевом соотношении пациентов с различными результатами лечения эпилепсии отмечается тенденция к сокращению численности группы детей со снижением частоты приступов более 50%, за счет перехода пациентов в группу с отсутствием эффекта противосудорожной терапии или в группу пациентов с полным прекращением приступов. Таким образом, у детей в 65%-72% случаев может быть достигнуто полное прекращение приступов.

Таблица 1. Распределение пациентов с различными результатами лечения АЭП в зависимости от длительности катамнестического наблюдения.

Для определения прогностических критериев вариантов течения эпилепсии у детей был произведен вторичный отбор пациентов в зависимости от успешности коррекции лекарственной терапии и длительности катамнестического наблюдения детей при условии комплаентности при проведении противосудорожной терапии. Были выделены группы детей, достигших ремиссии после коррекции терапии (группа Б - 423 ребенка), и с сохраняющимися приступами на фоне проводимой коррекции терапии (группа В - 134 ребенка) при продолжительности наблюдения не менее двух лет. У оставшихся 447 детей сроки наблюдения не превышали 2 лет.

Для сопоставления групп с благоприятным и неблагоприятным течением эпилепсии был избран принцип выделения подгрупп пациентов в зависимости от вида приступов в дебюте заболевания, так как этот критерий является одним из ключевых в определении синдромальной оценки эпилепсии. В каждой из групп пациентов с различными результатами лечения были выделены следующие подгруппы:

1. пациенты с дебютом эпилепсии в виде инфантильных спазмов (ИС);

2. пациенты с дебютом заболевания с возникновения первичногенерализованных приступов (ПГП);

3. пациенты с дебютом заболевания с возникновения простых или сложных парциальных приступов (ПП);

4. пациенты с дебютом заболевания с возникновения вторичногенерализованных приступов (ВГП);

Учитывая безуспешность проводимой антиэпилептической терапии у части пациентов с подтвержденным диагнозом эпилепсии (29 пациентов) в качестве альтернативного немедикаментозного метода лечения применялась кетогенная диета.

Кетогенная диета использовалась в лечении детей с эпилепсией, резистентной к антиэпилептическими терапии, а также детей с непереносимостью лекарственной терапии. Лечение кетогенной диетой было показано пациентам со специфическими метаболическими расстройствами (нарушения транспорта глюкозы I тип и др.). К противопоказаниям применения КД относились соматические заболевания, некоторые митохондриальные заболевания (дефекты транспорта и окисления свободных жирных кислот). Перед назначением КД для каждого пациента было получено одобрение этического комитета и информированное согласие родителей.

Введение кетогенной диеты проводилось в условиях стационарного наблюдения в соответствии с разработанным протоколом исследований. Всем пациентам проводился лекарственный мониторинг и ВЭМ с регистрацией имеющихся у пациента приступов. Диета индивидуально рассчитывалась, исходя из формулы 4:1 (4 гр жиров/ 1 гр (белки + углеводы). Количество белка в рационе рассчитывалось 0,75-2 г/кг/ массы тела в сутки в зависимости от возраста ребенка, особенностей его нутритивного статуса. Энергетическая ценность рациона составляла 60-75% от рекомендуемой возрастной нормы. В рационе диеты источником белка служили мясные продукты, продукты молочного происхождения, источником углеводов - овощи. Жировая составляющая рациона представляла комбинацию жиров растительного и животного происхождения. Предусматривался 3-4 кратный прием изокалорийного питания.

Введение КД начиналось с «голодной паузы» в течение 12-24 часов, во время которой допускался прием жидкости с нулевой калорийностью. В этот период у детей регулярно (каждые три часа) проводился контроль уровня кетонурии и гликемии. По истечении допустимого периода голода в зависимости от возраста ребенка назначался кетогенный коктейль. Затем вводился индивидуально рассчитанный рацион диеты. Контрольное клинико-инструментальное обследование больных проводилось через месяц, а затем ежеквартально. Эффективность применения диеты определялась в соответствии с общепринятым стандартом: прекращение приступов, сокращение частоты приступов более, чем на 50%, сокращение частоты приступов менее, чем на 50%, отсутствие эффекта. К положительным результатам относились случаи с полным прекращением приступов или со снижением частоты приступов более 50% при сопоставлении среднеежедневной частоты припадков в каждом месяце применения диеты с исходной частотой приступов. Фиксировались причины отмены диеты, побочные эффекты и изменения противосудорожной терапии.

Результаты всех исследований подвергались статистической обработке с использованием программного пакета «Statistica 5,0». Применялись следующие методы статистической обработки: анализ таблиц сопряженности и критерий хи- квадрат для таблиц сопряженности, Т-критерий для независимых выборок, критерий Краскела - Уоллиса, деревья классификации, кластерный анализ, дисперсионный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение.

Из 1200 пациентов с сохраняющимися приступами на фоне безуспешного применения антиэпилептической терапии у 196 (16,3%) пациентов был выявлен неэпилептический характер приступов (НЭП). Средний возраст пациентов на момент включения в исследование 6,9±5,7 лет (1 мес-18 лет), (53,5% лиц мужского пола, н/д). Возраст возникновения неэпилептических приступов у детей составил в среднем 3,4±4,0 года (1 мес-15 лет). Средняя продолжительность заболевания у детей с НЭП составила 3,3±3,2 лет (1 мес- 13,5 лет). Все дети получали антиэпилептическую терапию, в среднем 1,7±1,0 АЭП (от 1 до 7 АЭП).

У 75% пациентов в дебюте заболевания отмечались приступы, расцененные по феменологии как парциальные, так как реализовались со стереотипным двигательным рисунком на фоне сохранного сознания или в виде «замираний» (staring) с остановкой взора. У 9,2% пациентов начало заболевания ознаменовалось появлением тонических или клонических эпизодов, расцененных как вторичногенерализованные приступы. У 9,2% детей приступы с утратой постурального тонуса или в виде мгновенных общих вздрагиваний, замираний имитировали генерализованные приступы (атонические, миоклонические, абсансы) и у 6,6% детей состояния в виде изолированных или серийных вздрагиваний были расценены как инфантильные спазмы. У 5,6% пациентов в процессе заболевания присоединились другие виды приступов. У 69% детей стереотипные эпизоды отмечались ежедневно. У 21,4% пациентов выявлялись двигательные нарушения, у 30,1% пациентов отставание в психическом развитии. У 29,1% пациентов выявлялись патологические изменения при нейровизуализации. У 1,5% детей была выявлена генетическая патология (синдром Ретта, синдром Ангельмана).

На основании данных ВЭМ, длительно применяемая (в течение 2-6 лет) антиэпилептическая терапия была отменена. При проведении контрольного видео-ЭЭГ обследования 72 детям (36,75%) через 2 недели - 6 мес после отмены АЭП патологических изменений не выявлялось.

Были выявлены следующие виды приступов (таблица 2).

Таблица 2. Виды неэпилептических приступов (N= 196).

Из таблицы видно, что основная доля пациентов с НЭП представлена детьми младшего возраста (45,9%) в возрасте от 1 мес до 5 лет. Выявленные у этой группы детей приступы относятся к категории физиологических приступов и пароксизмальных двигательных нарушений. Частота выявления НЭП среди школьников (5-12 лет) и подростков (старше 12 лет) была сопоставима (29,6%/ 25%). В обеих группах превалировали функциональные расстройства (парасомнии, пароксизмальные двигательные нарушения), и с равной частотой отмечались психогенные неэпилептические приступы (12,0%/ 10,2%).

В нашем исследовании два условия явились общими для всех детей с НЭП: отсутствие эпилептиформных изменений в ЭЭГ и безуспешность применения хотя бы одного АЭП. Проведение анализа клинико-анамнестических данных позволило выделить дифференцирующие критерии НЭП у детей, значимость которых была подтверждена при построении дерева классификации с задачей дискриминации пациентов с неэпилептическими и эпилептическими приступами.

Парасомнии являлись основным видом НЭП (20,9% случаев) у детей в нашем исследовании, что соответствует данным Walker M. (2004), согласно которым парасомнии отмечаются примерно у 25% детей. Пик встречаемости парасомний приходится на возраст 11-12 лет. По нашим данным, частота парасомний увеличивалась с возрастом (10,1%, 25,8%, 34,6%, соответственно), и если у детей в младшей возрастной группе гендерных различий не выявлялось, то в группах школьников и подростков преобладали мальчики (p<0,01). Пароксизмальные нарушения сна чаще всего ошибочно расценивались в качестве фокальных приступов (85% случаев). У 4,8% пациентов отмечалось присоединение других видов приступов. У пациентов короткие приступы (менее минуты в 68,3% случаев) отмечались ежедневно (74,2% случаев). Патологические изменения при МРТ выявлялись у 7,3% пациентов, двигательные нарушения в 4,8% случаев, отставание в психическом развитии отмечалось у 9,7% пациентов. В целом, мальчики школьного возраста и подростки с пароксизмальными нарушениями сна в виде стреотипных и частых эпизодов имели высокий риск ошибочной оценки этих приступов в качестве эпилептических приступов (по скрининг-тесту вероятность 99%).

Вторым по частоте видом НЭП являлись приступы «замираний» (staring) (16,3%), являющиеся у детей поведенческим коррелятом задумчивости или рассеянности, ошибочно расцениваемые как сложные парциальные приступы (87,5%) или абсансы (12,5%). Приступы «замираний» наиболее часто отмечались у детей младшего возраста (19,1%). В 6,2% случаев отмечалось присоединение других видов приступов. Для приступов в виде «staring» была характерна ежедневная частота (68,7% случаев) и продолжительность менее минуты (87,5%). Патологические изменения при нейровизуализации выявлялись у 29,1% пациентов. Двигательные расстройства отмечались у 9,2% пациентов, когнитивные нарушения у 28,1% детей, в основном, у пациентов младшей возрастной группы. Коморбидность НЭП в виде «замираний» и умственной отсталости известна, у 57% детей с замираниями отмечалось отставание в психическом развитии (Kotagal P., 2002). Можно заключить, что здоровые школьники и подростки, а также дети младшей возрастной группы психически сохранные или с легким когнитивным дефицитом с частыми, непродолжительными эпизодами в виде замираний с остановкой взора имели высокий риск ошибочной оценки этих состояний в качестве эпилептических приступов (по скрининг-тесту вероятность 99%).

Пароксизмальные двигательные нарушения в виде дистонических атак выявлялись у 15,3% пациентов, их частота была наиболее высока у детей младшего возраста (23,6%). Гендерные различия достоверны (60% мальчиков) (p<0,01). У 80% детей выявлялось отягощенное течение перинатального периода, низкие сроки гестации (20%), проведение ИВЛ в первые дни жизни в связи с развитием асфиксии потребовалось 43% детей. У 73% пациентов приступы трактовались как фокальные, у 27% детей как вторичногенерализованные. Для дистонических атак характерна высокая частота (90%), непродолжительность (90%) и мономорфность (присоединение других видов приступов отмечалось в 3% случаев). Патологические изменения при нейровизуализации выявлялись в 83% случаев. Двигательные нарушения отмечались у 66% пациентов, отставание в психическом развитии у 80% детей. Эти особенности свидетельствуют о том, что дети, перенесшие тяжелую перинатальную гипоксию, с двигательными нарушениями и отставанием в психомоторном развитии, с частыми и стереотипными приступами в виде тонического напряжения в конечностях с формированием дистонических поз имели высокий риск ошибочной оценки этих эпизодов в качестве эпилептических приступов (по скрининг-тесту вероятность 99%).

Особую проблему представляет клиническая оценка стереотипных двигательных актов у детей младшего возраста, либо у детей с различной степенью умственной отсталости, не способных объяснить причины внезапного изменения своего поведения. В нашем исследовании двигательные стереотипии отмечались чаще у детей младшего возраста (12,3% случаев). В этой группе у 73,3% пациентов отмечалось отягощенное течение перинатального периода. У 86,6% пациентов приступы расценивались как фокальные приступы. К особенностям приступов можно отнести их ежедневную частоту (в 80% случаев) и непродолжительность (в 73,3% случаев). У 26,6% детей отмечались двигательные нарушения, у 46,7% пациентов отставание в психическом развитии. Патологические изменения при нейровизулизации выявлялись у 40% пациентов. Таким образом, дети младшего возраста, либо клинически здоровые, либо с отягощенным преморбидным фоном, с отставанием в психическом развитии, обусловленным структурным поражением головного мозга, со стереотипными движениями имели высокий риск ошибочной оценки этих состояний (по скрининг-тесту вероятность 99%).

Определенной специфичностью обладает критерий возраста дебюта психогенных неэпилептических приступов (ПНЭП), так как они, как правило, возникают после 5 лет (Pakalnis A., 2000). ПНЭП у детей можно предположить при безуспешности антиэпилептического лечения, при атипичных клинических проявлениях приступов, при наличии стрессовой провокации, при отсутствии постприступного периода (Holmes G., 1980). ПНЭП в нашей группе пациентов выявлялись в 6,1% случаев, в основном, у девочек (83,3%) школьного и подросткового возраста (p>0,001), развивавшихся без особенностей в преморбидном периоде. Во всех случаях приступы расценивались как сложные фокальные приступы. Приступы в 75% случаев отмечались ежедневно. В целом, девочки школьницы и подростки с частыми приступами гипермоторного характера либо непродолжительными (до 1 мин), либо длительными (более 10 мин), без неврологических и интеллектуальных нарушений имели высокий риск ошибочной оценки этих состояний (вероятность 99%) .

Проведение длительного видео-ЭЭГ мониторинга является «золотым стандартом» в дифференциальной диагностике эпилептических и неэпилептических приступов (LaFrance W., 2004). По данным Reuber M. (2003), средняя продолжительность заболевания пациентов с ПНЭП до установления правильного диагноза составляет 7 лет. С целью сокращения периода времени, необходимого для направления пациентов в эпилептологические центры для проведения ВЭМ, Davis B. et al. (2004) предложили в качестве скрининг-теста следующие критерии НЭП у взрослых (правило двух): не менее двух эпизодов в неделю, безуспешность терапии двумя АЭП, отсутствие эпилептиформной активности на ЭЭГ при проведении как минимум двух исследований. На основании анализа клинических особенностей НЭП у детей, а именно - преимущественно «парциальный» характер (75%), единственный феменологический тип пароксизмов (присоединение других видов приступов отмечалось в 5,6% случаев), высокая частота приступов (ежедневные в 69,3% случаев), предложен скрининг-тест НЭП у детей: 1) наличие не более одного вида приступов; 2) не менее одного приступа в сутки; 3) отсутствие эпилептиформных изменений при проведении первой ЭЭГ; 4) безуспешность применения первого АЭП. Чувствительность 65%, специфичность 99%. Положительная прогностическая ценность 95%. Отрицательная прогностическая ценность 5%.

Сводная таблица эпилептических синдромов у пациентов, достигших в длительной ремиссии (группа Б), и пациентов с фармакорезистентным течением (группа В) представлена в таблице 3.

Таблица 3. Распределение пациентов групп Б и В по формам эпилепсии.

* 7 пациентов с фебрильнообусловленной эпилепсией

Из таблицы видно, что у пациентов с различными результатами лечения доминировали фокальные формы эпилепсии (в группе Б 85,2%/14,8%, в группе В 95,6%/4,4%, p<0,01). Однако у детей группы Б достоверно чаще наблюдалась идиопатическая (6,1%/1,5%, p<0,05) или криптогенная (50,4%/ 26,1%, p< 0,01) этиология, а у пациентов группы В симптоматическая (27,2%/67,9%, p< 0,01) этиология заболевания. При применении рациональной фармакотерапии среди пациентов с генерализованными формами эпилепсии достоверно чаще отмечалось прекращение приступов, чем их персистирование (14,6% /4,4%, p< 0,01).

В группе Б у 120 пациентов (28,3%) отмечалось полное прекращение приступов в результате оптимизации монотерапии первым АЭП. В этой группе пациентов в результате проведения клинико-нейрофизиологического исследования было обнаружено, что причины недостаточной эффективности применяемой терапии носят ятрогенный характер: необоснованное или нерациональное применение АЭП. Так, применение лекарственного мониторинга позволило выявить у 60% детей субтерапевтические или, напротив, чрезмерные концентрации препаратов в крови. Коррекция дозировок или режима применения получаемых АЭП позволили достичь полного прекращения приступов. В результате проведения ВЭМ у 13,3% пациентов, впервые поступивших с видоизменившимися, со слов родителей, приступами на фоне введения первого АЭП, были зарегистрированы неэпилептические приступы. У 13% пациентов были выявлены приступы неидентифицируемые родителями, что позволило более точно рубрифицировать форму эпилептического синдрома и, изменив проводимую противосудорожную терапию, добиться прекращения приступов. У 14,1% пациентов с видоизменившимися приступами на фоне антиэпилептической терапии, по данным ВЭМ, выявлялись атипичные абсансы, что было расценено как аггравация приступов при введении в качестве первого АЭП топирамата или карбамазепина. После перевода пациентов на препараты вальпроевой кислоты приступы были купированы (рисунок 1).

Рисунок 1. Распределение пациентов группы Б в зависимости от результатов оптимизации проводимой противосудорожной терапии

В целом, среди 423 пациентов, достигших ремиссии, у 9,7% пациентов с видоизменившимися приступами на фоне применения АЭП при проведении ВЭМ выявлялись неэпилептические приступы. В большинстве случаев НЭП отмечались у пациентов с эпилепсией старше 12 лет (43,9%), чаще у мальчиков (58,5%). Среди выявляемых НЭП доминировали парасомнии (51,2%), двигательные стереотипии (17,1%) и «замирания» (12,2%). У 19,5% пациентов подростков отмечались ПНЭП. По нашим данным, качественный состав НЭП у пациентов с эпилепсией почти полностью соответствует таковому в группе пациентов с НЭП без эпилепсии, что может свидетельствовать об отсутствии коморбидности пароксизмальных состояний эпилептического и неэпилептического генеза. Проведение ВЭМ является единственным методом исследования, позволяющим проводить дифференциацию между ЭП и НЭП как при активно текущей эпилепсии, так и на стадии ремиссии. Присоединение новых видов эпилептических приступов у пациента с эпилепсией требует проведения диагностической переоценки формы эпилепсии и, соответственно, изменения терапии с введением новых АЭП. Появление приступов неэпилептического характера у пациента с наступившей ремиссией позволяет оставить антиэпилептическую терапию без изменения, и, что наиболее важно, избежать вероятной хирургической агрессии.

При анализе клинических особенностей группы пациентов, достигших ремиссии, обнаружено, что монотерапия первым АЭП (120 детей) была эффективна у пациентов с началом заболевания в возрасте 7,5±4,3 лет, с дебютом эпилепсии в виде вторичногенерализованных приступов (в 59,2% случаев), редких по частоте (раз в месяц и реже), или простых и сложных парциальных приступов (в 20,8% случаев) различной частоты или частых (ежедневных) первичногенерализованных приступов (16,6% случаев), с отсутствием в анамнезе эпилептических статусов (100% случаев), с единственным видом приступов (в 86% случаев), без патологических изменений при нейровизуализации (76% случаев), без неврологических (92,5%) и когнитивных нарушений (в 84,1% случаев).

При сравнении клинических характеристик групп детей, достигших ремиссии при введении второго АЭП в монотерапии или при введении ранней дуотерапии, было обнаружено, что комбинированная терапия была достоверно более эффективна у детей более младшего возраста (до 4 лет) с дебютом эпилепсии в виде инфантильных спазмов или вторичногенерализованных приступов в рамках симптоматической фокальной эпилепсии (патологические изменения при нейровизуализации выявлялись в 41,5% случаев) с неврологическими нарушениями (в 21% случаев) и с отставанием в психическом развитии (в 40% случаев).

Среднее количество антиэпилептических препаратов у пациентов группы Б составило 2,7±1,7 (1-11 АЭП). Более двух антиэпилептических препаратов получали 177 (43%) пациентов, достигших в результате оптимизации проводимой терапии длительной ремиссии. При анализе результатов лечения всей группы пациентов было получено, что эффективность монотерапии первым АЭП была достоверно выше, чем успешность монотерапии вторым АЭП (28,3%/17,2%, p<0,01), а монотерапия вторым препаратом была достоверно более эффективна, чем дуотерапия при дополнении первого АЭП вторым (17,2%/12,5%, p<0,05). Эффективность введения третьего АЭП в монотерапии была достоверно ниже, чем успешность дуотерапии (5,2%/12,5%, p<0,01). Таким образом, ответ на введение первого АЭП, по результатам лечения всей группы пациентов (423 ребенка), являлся важным критерием благоприятного течения заболевания, что соотносится с данными Kwan P. et al. (2000).

При проведении анализа эффективности введения одним из двух первых АЭП были рассмотрены препараты вальпроевой кислоты (ВПК), карбамазепина (КБЗ), барбитуровой кислоты (БК), этосуксимида (ЭТС), ламотриджина. Анализ проводился в группах пациентов в зависимости от вида приступов в дебюте заболевания.

В группе пациентов группы Б дебют эпилепсии ознаменовался возникновением ИС у 47 детей в рамках КФЭ (23,4%), СФЭ (72,3%) и КГЭ (4,2%) в возрасте 0,1±0,4 лет. Эффективность введения монотерапии первым АЭП и монотерапии вторым АЭП была одинакова (8,5%). Эффективность дуотерапии при дополнении первого АЭП вторым (21,3%) была выше, чем монотерапия вторым АЭП. Комбинация из трех препаратов или дуотерапия с заменой одного АЭП третьим была эффективна у 38,3% пациентов. Среднее количество применявшихся АЭП составило 3,6±2,1 АЭП. Базовым препаратом при лечении инфантильных спазмов являлись препараты вальпроевой кислоты (82,9%). Применение ВПК одним из двух первых препаратов было эффективным у 17% пациентов, у 65,9% детей введение ВПК эффекта не имело (p<0,001). Получены аналогичные результаты введения БК (успех/неуспех: 2,1%/17%, p<0,05). Применение ранней гормональной терапии было эффективным у 44,7% пациентов. Таким образом, у детей с дебютом эпилепсии в виде ИС достижение длительной ремиссии (2-9 лет) при неэффективности введения двух первых АЭП стало возможным в 82,9% случаев. Выявлена низкая эффективность монотерапии первым АЭП и высокая эффективность ранней комбинированной терапии с включением гормонов.

У 68 пациентов группы Б дебют эпилепсии в виде возникновения первичногенерализованных приступов (ПГП) состоялся в рамках КФЭ (8,8%), СФЭ (4,4%), ИГЭ (76,5%) и КГЭ (8,8%) в возрасте 6,8±3,85 лет. В группе преобладали девочки (58,8%/41,2) (p<0,05). Монотерапия первым препаратом была эффективна у 29,4% пациентов, монотерапия вторым АЭП была эффективна у 17,6% пациентов (различия н/д), у 13,2% пациентов успешные результаты были получены при введении дуотерпии дополнением второго препарата к первому АЭП (различия н/д). Среднее количество препаратов составило 2,5±1,5 (1 - 8 АЭП). В качестве первого АЭП препараты ВПК применялись у 55,8% детей (успех/неуспех 27,9%/27,9%). Кроме того, в качестве первого АЭП без успеха использовались препараты КБЗ у 13,1% пациентов, вызвавшие аггравацию приступов, барбитураты - у 11,7% пациентов, этосуксимиды - у 13,2% пациентов. В этих случаях замена на препараты ВПК в монотерапии вторым АЭП или в дуотерапии была эффективна в 19,1% случаев. В целом, у пациентов этой подгруппы применение препаратов ВПК одним из двух первых АЭП было проведено в 75% случаев, что позволило достичь длительной ремиссии значительно чаще, чем отсутствие или незначительная эффективность (47,0%/27,9%, p<0,01). Эффективность введения одним из двух первых АЭП ламотриджина была высокой (успех/неуспех 8,8%/ 1,4%, различия н/д). Введение первым препаратом барбитуратов (0%/11,7%, p<0,001) и этосуксимида (2,9%/13,2%, p<0,05) было значимо неэффективным. Таким образом, у 41,1% пациентов с дебютом эпилепсии с возникновения ПГП возможно достижение длительной ремиссии (1-9 лет) при безуспешности применения двух первых АЭП. Эффективность монотерапии первым АЭП не достигает степени значимости по сравнению с эффективностью монотерапии вторым АЭП. Эффективность монотерапии вторым АЭП и успех дуотерапии сопоставимы. Выявлена высокая эффективность препаратов ВПК при введении одним из двух первых препаратов.

У пациентов группы Б начало заболевания было связано с возникновением простых или сложных парциальных приступов (ПП) у 105 детей в возрасте 5,0± 3,4 лет в рамках ИФЭ (9,5%), КФЭ (69,5%), СФЭ (20,0%), СГЭ (0,9%). В группе преобладали мальчики (62,8%/37,1) (p<0,001). Монотерапия первым АЭП была эффективна у 23,8% пациентов, монотерапия вторым АЭП у 22,8% пациентов (различия н/д), у 12,4% пациентов успешные результаты были получены при введении дуотерпии (p<0,05). В фармакологическом анамнезе применялось 2,7±1,8 (1-10 АЭП). В качестве первого препарата у 14,3% пациентов были эффективны ВПК и у 9,7% пациентов КБЗ. Введение в монотерапии первым препаратом ВПК было неэффективным в 20% случаев и КБЗ в 28,5% случаев, из них у 4,7% пациентов отмечалась аггравация приступов. Без успеха в качестве первого АЭП использовались барбитураты (23,8%), этосуксимид (2,8%), топирамат (2,8%).

При анализе клинических характеристик групп пациентов с успешным и безуспешным введением препаратов ВПК (15/21 пациентов) или КБЗ (10/25 пациентов) в качестве первого АЭП статистически значимых различий между группами не выявлялось. Эффективность введения ВПК в качестве монотерапии вторым АЭП (в основном после безуспешного применения БК и КБЗ) была значимо выше, чем при применении в дуотерапии (70,8%/23,0%, p<0,01). А введение препаратов КБЗ в монотерапии вторым АЭП (после безуспешного применения БК и ВПК) по эффективности не отличалось от введения КБЗ в дуотерапии (20,8%/15,7%, н/д). У пациентов с дебютом эпилепсии с возникновения ПП в качестве двух первых АЭП с равной частотой применялись препараты ВПК (55,2%) и препараты КБЗ (46,6%). Однако при применении ВПК одним из двух первых АЭП частота успешных результатов по сравнению с частотой безуспешных попыток была значимо выше (успех/неуспех 33,3/20%, p<0,05). Введение КБЗ одним из двух первых АЭП достоверно чаще было безуспешным, учитывая высокий риск развития аггравации приступов (16,2%/28,5, p<0,05), как и введение БК (2,8%/21,9%, p<0,05). Таким образом, у пациентов с дебютом эпилепсии в виде возникновения ПП возможно достижение длительной ремиссии (1-8 лет) при безуспешности введения двух первых АЭП (43,8%). Эффективность монотерапии вторым АЭП достоверно выше эффективности дуотерапии (p<0,05) при условии введения вторым АЭП препаратов ВПК. Выявлялась высокая эффективность введения в качестве двух первых АЭП препаратов ВПК, в отличие от КБЗ и препаратов барбитуровой кислоты.

У пациентов группы Б начало заболевания было связано с возникновением вторичногенерализованных приступов (ВГП) у 203 пациентов в возрасте 5,8± 4,2 лет в рамках ИФЭ (7,8%), КФЭ (60,6%), СФЭ (28,0%), ИГЭ (0,4%). В группе преобладали мальчики (60,1%/39,9) (p<0,001). Монотерапия первым препаратом достоверно более эффективна, чем монотерапия вторым АЭП (34,9% /16,74%, p<0,001). У 10,3% пациентов успешные результаты были получены при дополнении второго АЭП к первому в дуотерапии (p<0,05). Среднее количество препаратов составило 2,5±1,6 (1 - 8 АЭП). В качестве первого препарата у 20,2% пациентов были эффективны ВПК, у 13,7% пациентов КБЗ, у 0,5% пациентов - барбитураты и у 0,5% пациентов топирамат. Введение в монотерапии первым препаратом ВПК было неэффективным у 21,6% пациентов и КБЗ у 21,2% пациентов, из них у 1,4% детей отмечалась аггравация приступов. У 20,7% пациентов первым препаратом без успеха вводились барбитураты.

При анализе клинических особенностей групп пациентов с успешным и безуспешным введением ВПК в качестве первого АЭП (41/44 пациента) было выявлено, что группа пациентов с отсутствием терапевтического эффекта ВПК достоверно отличалась более высокой частотой перинатальной патологии (38,6%/17,1%), ранним началом заболевания (средний возраст начала заболевания у пациентов с безуспешными результатами монотерапии ВПК 3,7±3,6 лет, а у пациентов с успешными результатами 8,4±4,5 лет), высокой частотой присоединения других видов приступов (38,6%/12,1%), ежедневной частотой приступов (34,1%/5,6%), высокой частотой отставания в психическом развитии (47,7%/19,5%) и более высокой частотой наличия грубых диффузных изменений в ЭЭГ (29,5%/0%) (p<0,05). Группа пациентов с безуспешным введением КБЗ в качестве первого АЭП отличалась от группы пациентов с успешностью монотерапии КБЗ (28/43 пациента) более высокой частотой присоединения других видов приступов (27,6%/7,1%), ежедневной частотой приступов (22,5%/3,5%) и высокой частотой отставания в психическом развитии (17,5%/0%) (p<0,05). При сопоставлении групп пациентов с успехом введения в качестве первого АЭП препаратов ВПК или КБЗ было получено, что применение вальпроатов было эффективным в группе детей, значимо отличающихся более высокой частотой двигательных и когнитивных нарушений, обусловленных наличием патологических изменений при нейровизуализации, а также наличием в ЭЭГ сочетания фокальной и диффузной эпилептиформной активности.

Эффективность введения ВПК в качестве монотерапии вторым АЭП была значимо выше, чем при введении в дуотерапии (70,8%/43,4%, p<0,05). Введение КБЗ в монотерапии вторым АЭП (после безуспешного применения БК и ВПК) по эффективности не отличалось от введения КБЗ в дуотерапии (20,8%/15,7%). Таким образом, при введении препаратов ВПК в числе двух первых АЭП достоверно чаще достигалось полное прекращение приступов, чем неуспех (36,5%/ 21,7%, p<0,01). Аналогичные результаты получены при анализе успешности введения в качестве второго препарата ламиктала (успех/неуспех 3,4%/0,5%, p<0,05), тогда как при введении КБЗ соотношение успех/неуспех составило 16,7%/21,1% (с тремя случаями аггравации приступов) (различия н/д), введение БК одним из двух первых АЭП было значимо неэффективно. Можно заключить, что у пациентов с дебютом заболевания с возникновения с ВГП возможно достижение длительной ремиссии (1-8 лет) при безуспешности введения двух первых АЭП (37,9%). Эффективность монотерапии вторым АЭП достоверно выше, чем применение дуотерапии, при условии введения вторым АЭП препаратов ВПК. Эффективность введения в качестве двух первых АЭП наиболее высока у препаратов вальпроевой кислоты и ламотриджина.

При сопоставлении данных фармакологического анамнеза пациентов в зависимости от вида приступов дебюте эпилепсии было получено, что у пациентов с дебютом заболевания с возникновения первичногенерализованных приступов среднее количество применявшихся АЭП составляло 2,5±1,5 АЭП, с развития ВГП 2,5 ±1,6 АЭП, с возникновения ПП 2,7±1,8 АЭП, что достоверно отличает эти группы пациентов от группы пациентов с дебютом эпилепсии с возникновения ИС (3,6±2,1 АЭП) (р<0,01). Кроме того, было обнаружено, что у пациентов вне зависимости от вида приступов в дебюте заболевания при присоединении других видов приступов количество применявшихся для достижения ремиссии АЭП было значимо выше, чем у пациентов с единственным видом приступов (p<0,01). Графическое изображение эффективности антиэпилептической терапии с каждым дополнительно вводимым АЭП в группах пациентов в зависимости от вида приступов в дебюте заболевания представлено на рисунке 2.

Рисунок 2. Эффективность введения каждого следующего по счету АЭП у пациентов группы Б с дебютом эпилепсии с различных видов приступов.

На рисунке эффективность введения второго АЭП указана в максимальном значении, полученном при сравнении эффективности монотерапии вторым АЭП или дуотерапии в каждой отдельной группе детей. Видно, что у пациентов с дебютом эпилепсии в виде ИС эффективность введения первого АЭП наиболее низкая, а эффективность введения каждого следующего по счету АЭП возрастает (с первого по четвертый АЭП). Эффективность введения первого - третьего АЭП у пациентов с дебютом эпилепсии в виде ПП почти не различается. Графики снижения эффективности введения каждого следующего по счету препарата у пациентов с дебютом эпилепсии в виде ПГП и ВГП схожи. Кривые эффективности введения каждого следующего по счету АЭП у пациентов различных групп начинают сближаться на уровне введения пятого-седьмого АЭП. Можно заключить, что у детей с эпилепсией независимо от вида приступов в дебюте заболевания возможно достижение длительной ремиссии при введении седьмого по счету АЭП, что соответствует данным Schiller Y. (2008). Кроме того, монотерапия первым АЭП была достоверно более эффективна, чем другие виды терапии только в группе больных с дебютом заболевания в виде ВГП. Можно заключить, что ответ на введение первого АЭП является важным критерием благоприятного течения заболевания у детей с дебютом эпилепсии с возникновения вторичногенерализованных приступов.