Оптимизация и коррекция терапии нарушений углеводного обмена с помощью воздействия на эндорфинергические и серотонинергические структуры мозга

При проведении ВГТТ во всех трех группах больных СД2 с ИМТ > 25 кг/м² исходно была выявлена значительная гиперинсулинемия и отсутствие раннего пика секреции инсулина. После 3-х месячного курса монотерапии ТЭС увеличение концентрации инсулина крови на 5 минуте ВГГТ составило 98,07% по сравнению с исходным значением до начала терапии. Значимыми были так же изменения на 3 минуте ВГТТ, составившие увеличение уровня инсулина на 18,67% и на 10 минуте - на 25,81% (р<0,001). В группе терапии метформином отмечалось равномерное снижение уровня инсулина плазмы по всем точкам ВГТТ и это снижение было сопоставимо снижению уровня инсулина плазмы натощак (до введения глюкозы при ВГТТ после трехмесячной терапии метформином) по сравнению со значением данного показателя до начала лечения (исходно). Снижение уровня инсулина по всем точкам составило от 25,78% до 30,39% (р<0,05). Результаты ВГТТ в этой группе больных показали, что терапия метформином не влияет на раннюю фазу секреции инсулина, что выражалось в отсутствии раннего пика секреции. В группе комбинированной терапии ТЭС+метформин были получены интересные результаты. Во-первых, снижение уровня инсулина натощак составило 44,29%, что было больше, чем в группе метформина (30,45%). Во-вторых, снижение уровня инсулина плазмы сопровождалось практически полным восстановление ранней фазы секреции инсулина, что проявлялось появление пика на 5 минуте. Прирост величины пика намного превышал аналогичный прирост в группе монотерапии ТЭС. Так при комбинированной терапии это увеличение составило 250,16% по сравнению с исходным значением (для сравнения в группе ТЭС-терапии только 98,07%) (р<0,001). Как видим, комбинированная терапии ТЭС+метформин продемонстрировала оптимальное изменение показателей ВГТТ, практически с полной коррекцией негативных изменений, вызванных течением СД2. Таким образом в группе пациентов СД2 с ИМТ> 25 кг/м2 мы наблюдали нормализацию фаз секреции инсулина при использовании ТЭС-терапии (как монотерапии, так и в комбинации с метформином). Результаты нашей работы убеждают в целесообразности раннего начала комбинированного лечения бигуанидами и ТЭС-терапией у пациентов СД2 с ИМТ > 25 кг/м². Известно, что если у пациентов данной группы на начальных этапах заболевания в патогенезе преобладает инсулинорезистентность, то со временем у них на фоне длительной гипергликемии присоединяется выраженная функциональная недостаточность бета-клеток и диабет становится инсулинзависимым. В этой ситуации, полученные нами результаты, позволяют рекомендовать не сразу переводить пациента на инсулин, а попробовать присоединить ТЭС-терапию.

Таблица 5

Динамика уровня инсулина плазмы (мкед/мл) по данным внутривенного глюкозотолерантного теста у больных СД2.

А. Пациенты СД2 с ИМТ< 25 кг/м2 (монотерапия ТЭС)
	Исходно	3 месяца терапии	?%
Введение глюкозы	9,22 ± 0,12	11,9 ± 0,06**	+29,07
3 минуты	9,31 ± 0,32	25,12 ± 0,24**	+169,81
5 минут	9,02 ± 0,73	45,14 ±0,41**	+400,44
10 минут	9,34 ± 0,39	24,56 ± 0,26**	+162,96
20 минут	10,18 ± 0,29	12,07 ± 0,08**	+18,57
30 минут	10,06 ± 0,61	12, 89 ± 0,37**	+28,13
60 минут	18,33 ± 0,48	25,94 ± 0,27**	+41,52
Б. Пациенты СД2 с ИМТ< 25 кг/м2 (микронизированный глибенкламид)
Введение глюкозы	10,21 ± 0,47	13,59 ± 0,36*	+33,11
3 минуты	9,93 ± 0,81	13,16 ± 0,03*	+32,53
5 минут	9,27 ± 0,41	14,09 ±0,28*	+51,99
10 минут	9,75 ± 0,39	14,27 ± 0,15*	+46,36
20 минут	10,14 ± 0,36	13,77 ± 0,54*	+35,8
30 минут	7,86 ± 0,52	12, 11 ± 0,63*	+54,07
60 минут	8,43 ± 0,36	12,48 ± 0,19*	+48,04
В. Пациенты СД2 с ИМТ> 25 кг/м2 (монтерапия ТЭС)
Введение глюкозы	25,31 ± 0,05	24,37 ± 0,11**	-3,71
3 минуты	25,44 ± 0,29	30,19 ± 0,36**	+18,67
5 минут	25,37 ± 0,94	50,25 ±0,28**	+98,07
10 минут	25,26 ± 0,17	31,78 ± 0,33**	+25,81
20 минут	25,74 ± 0,16	23,55 ± 0,14**	-8,51
30 минут	30, 28 ± 0,22	24, 41 ± 0,37**	-19,39
60 минут	28,29 ± 0,38	25,03 ± 0,25**	-11,52
Г. Пациенты СД2 с ИМТ> 25 кг/м2 (метформин)
Введение глюкозы	25,42 ± 0,97	17,68 ± 0,52*	-30,45
3 минуты	25,38 ± 0,88	17,08 ± 0,47*	-32,7
5 минут	25,19 ± 0,68	17,97 ±0,94*	-28,66
10 минут	25,09 ± 0,56	17,39 ± 0,14*	-30,69
20 минут	25,45 ± 0,62	18,89 ± 0,39*	-25,78
30 минут	31,88 ± 0,76	19, 95 ± 0,82*	-37,42
60 минут	27,95 ± 0,45	24,01 ± 0,37*	-14,1
Д. Пациенты СД2 с ИМТ> 25 кг/м2 (ТЭС+метформин)
Введение глюкозы	24,45 ± 0,57	13,62 ± 0,94**	-44,29
3 минуты	25,71 ± 0,48	44,52 ± 0,39**	+73,16
5 минут	25,54 ± 0,05	89,43 ±0,17**	+250,16
10 минут	26,09 ± 0,42	67,99 ± 0,81**	+160,6
20 минут	26,93 ± 0,14	51,36 ± 0,56**	+90,72
30 минут	32, 15 ± 0,32	40, 38 ± 0,66**	+25,6
60 минут	29,43 ± 0,73	25,16 ± 0,65**	-14,51

*p?0,05; **p?0,001 - достоверность различий по сравнению с исходными значениями

Таким образом, применение ТЭС-терапии позволяет коррегировать нарушения углеводного обмена преимущественно за счет повышения функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы, восстанавливая раннюю фазу секреции инсулина и небольшого снижения инсулинорезистентности периферических тканей.

Влияние ТЭС-терапии на показатели липидного обмена у больных с сахарным диабетом типа 2 и пациентов с метаболическим синдромом.

По результатам нашего исследования у всех пациентов с СД2 исходно отмечались значительные нарушения липидного обмена, соответствующие высокому риску ангиопатии с увеличением уровня всех показателей, особенно триглицеридов крови и холестерина ЛПНП (табл. 6). Эти результаты полностью согласуются с известными литературными данными, что у 50-70% пациентов с различными формами нарушения углеводного обмена выявляется атерогенная дислипопротеинемия. (Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю., 2008). В группе пациентов СД2 с ИМТ< 25 кг/м² трехмесячный курс монотерапии ТЭС позволил у всех пациентов данной группы снизить риск ангиопатии с высокого исходно до низкого (согласно критериям «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 2006). Снижение уровня общего холестерина крови достигло 24,19% по сравнению с исходным значением, холестерин ЛПНП - на 38,3%, триглицериды - на 21,91% (р<0,05), а холестерин ЛПВП недостоверно повысился на 6,09%. В группе больных получавших монотерапию глибенкламидом в микронизированной форме изменения показателей липидного обмена были недостоверными, что позволяет утверждать, что глибенкламид не оказывает значимого влияние на липидный обмен в течение трехмесячного курса.

В группе пациентов СД2 с ИМТ> 25 кг/м² наилучшие результаты по влиянию на показатели липидного обмена были достигнуты в группе комбинированной терапии ТЭС и метформин (только в данной группе достоверно увеличился уровень ЛПВП), которые превосходили по выраженности изменений влияние монотерапии метформином. Монотерапия ТЭС среди данной группы пациентов показала меньшее влияние на показатели углеводного обмена по сравнению с монотерапией метформином. Общий холестерин снизился в группе комбинированной терапии на 38,49%, в группе терапии метформином - на 33,24%, а в группе монотерапии ТЭС- 27,94% (р<0,001). Холестерин ЛПНП в группе комбинированной терапии снизился на 38,48%, в группе терапии метформином - на 40,54%, а в группе монотерапии ТЭС - на 25,32% (р<0,001). Уровень триглицеридов в группе комбинированной терапии снизился на 29,83%, в группе терапии метформином - на 27,59%, а при монотерапии ТЭС- на 21,27% (р<0,05).

При сравнительном анализе влияния изучаемых курсов терапии на показатели липидного обмена у больных МС результаты в группе монотерапии ТЭС были сравнимы с результатами группы терапии метформином. Важное отличие, что ТЭС-терапия достоверно снижала уровень триглицеридов крови, а в группе метформина этот показатель изменился недостоверно. Результаты в группе комбинированной терапии (диета и физические нагрузки) уступали двум другим группам сравнения.

Таким образом, в целом результаты исследования влияния ТЭС-терапии на показатели липидного обмена у пациентов с СД2 или с МС продемонстрировали целесообразность использования метода ТЭС-терапии в лечении данных заболеваний, так как этот метод способствует коррекции нарушений липидного обмена, что позволит при длительном применении снизить риск сердечно-сосудистых осложнений.

Таблица 6

Динамика показателей липидного обмена у больных с СД2.

А. Пациенты СД2 с ИМТ< 25 кг/м2 (монотерапия ТЭС)
	Исходно	3 месяца терапии	?%
Общий холестерин ммоль/л	6,2 + 0,17	4,7 + 0,24**	-24,19
ЛПНП холестерин ммоль/л	4,7 + 0,43	2,9 + 0,14**	-38,3
ЛПВП холестерин ммоль/л	1,15 + 0,03	1,22 + 0,16	+6,09
Триглицериды ммоль/л	2,1 + 0,23	1,64 + 0,11*	-21,91
Б. Пациенты СД2 с ИМТ< 25 кг/м2 (микронизированный глибенкламид)
Общий холестерин ммоль/л	6,4 + 0,46	6,3 + 0,61	-1,56
ЛПНП холестерин ммоль/л	4,4 + 0,72	3,8 + 0,49	-13,64
ЛПВП холестерин ммоль/л	1,16 + 0,44	1,18 + 0,37	+1,72
Триглицериды ммоль/л	1,91 + 0,13	1,81 + 0,95	-5,24
В. Пациенты СД2 с ИМТ> 25 кг/м2 (монтерапия ТЭС)
Общий холестерин ммоль/л	6,8 + 0,51	4,9 + 0,16**	-27,94
ЛПНП холестерин ммоль/л	4,7 + 0,44	3,51 + 0,03**	-25,32
ЛПВП холестерин ммоль/л	1,12 + 0,42	1,24 + 0,17	+10,71
Триглицериды ммоль/л	2,21 + 0,05	1,74 + 0,11*	-21,27
Г. Пациенты СД2 с ИМТ> 25 кг/м2 (метформин)
Общий холестерин ммоль/л	7,1 + 0,34	4,74 + 0,47**	-33,24
ЛПНП холестерин ммоль/л	4,81 + 0,22	2,86 + 0,18**	-40,54
ЛПВП холестерин ммоль/л	1,06 + 0,46	1,28 + 0,23	+20,75
Триглицериды ммоль/л	2,32 + 0,17	1,68 + 0,22*	-27,59
Д. Пациенты СД2 с ИМТ> 25 кг/м2 (ТЭС+метформин)
Общий холестерин ммоль/л	7,3 + 0,26	4,49 + 0,32**	-38,49
ЛПНП холестерин ммоль/л	4,89 + 0,14	2,46 + 0,23**	-49,69
ЛПВП холестерин ммоль/л	0,92 + 0,17	1,27 + 0,11*	+38,04
Триглицериды ммоль/л	2,38 + 0,04	1,67 + 0,15**	-29,83

*p?0,05; **p?0,001 - достоверность различий по сравнению с исходными значениями

Влияние ТЭС-терапии на реологические свойства крови у больных с сахарным диабетом типа 2 и пациентов с метаболическим синдромом.

Результаты нашей работы продемонстрировали наличие у ТЭС-терапии (как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) положительного влияния на реологические свойства крови у пациентов с нарушениями углеводного обмена, проявляющиеся в виде дезагрегационных эффектов и снижении вязкости крови. Исходно наблюдавшиеся у больных СД2 и пациентов с МС гиперфибриногенемия, снижение АПТВ, повышение вязкости крови на всех скоростях сдвига с максимальными значениями при низких скоростях сдвига, согласующиеся с литературными данными (Авшалумов А.С., Марковский В.Б., Полещук О.И. и соавт., 2008), коррегировались с помощью ТЭС-терапии (табл. 7).

Таблица 7

Динамика показателей гемореологии у больных СД2 на фоне сравниваемых курсов терапии.

А. Пациенты СД2 с ИМТ< 25 кг/м2 (монотерапия ТЭС)
	Исходно	3 месяца терапии	?%
Фибриноген г/л	4,6 + 0,35	3,5 + 0,28*	-23,91
ПТИ, %	95,43 + 0,4	93,32 + 0,4*	-2,21
Агрегация тромбоцитов [АДФ]2,5 мкМ
Степень агрегации, %	43,2 ± 12,3	19,1 ± 10,4*	-55,79
Тmax., сек	202,1 ± 11,7	199,5 ± 9,94	-1,29
Скорость 30 сек., %/сек	34,53 ± 4,1	26,12 ± 3,5*	-24,36
% дезагрегаци	44,5 ± 7,1	61,22 ± 8,5*	+37,57
Б. Пациенты СД2 с ИМТ< 25 кг/м2 (микронизированный глибенкламид)
Фибриноген г/л	4,23 + 0,46	3,8 + 1,72	-10,17
ПТИ, %	94,77 + 0,8	93,48 + 0,3*	-1,36
Агрегация тромбоцитов [АДФ]2,5 мкМ
Степень агрегации, %	44,56 ± 5,0	32,08 ± 6,3*	-28,01
Тmax., сек	204,3 ± 1,53	215,3 ± 3,29	+5,38
Скорость 30 сек., %/сек	36,12 ± 1,0	32,04 ± 2,1*	-11,3
% дезагрегаци	46,52 ± 3,3	54,41 ± 3,3*	+16,96
В. Пациенты СД2 с ИМТ> 25 кг/м2 (монтерапия ТЭС)
Фибриноген г/л	4,32 + 0,37	3,71 + 0,21*	-14,12
ПТИ, %	98,43 + 0,03	96 + 0,1*	-2,47
Агрегация тромбоцитов [АДФ]2,5 мкМ
Степень агрегации, %	45,12 ± 5,11	30,1 ± 6*	-33,29
Тmax., сек	240,1 ± 12,2	230 ± 13,4	-4,21
Скорость 30 сек., %/сек	38,17 ± 4,03	30 ± 3,4*	-21,4
% дезагрегаци	38,62 ± 4,56	51 ± 6,3*	+32,06
Г. Пациенты СД2 с ИМТ> 25 кг/м2 (метформин)
Фибриноген г/л	4,29 + 0,69	3,87 + 0,37	-9,79
ПТИ, %	95,63 + 0,3	95,62 + 0,23	-0,01
Агрегация тромбоцитов [АДФ]2,5 мкМ
Степень агрегации, %	46,03 ± 24,0	40,01 ± 21,47	-13,08
Тmax., сек	244,01 ± 13,2	247 ± 20,03	+1,23
Скорость 30 сек., %/сек	39,2 ± 10,3	42,21 ± 7,48	+7,68
% дезагрегаци	38,6 ± 6,56	42,04 ± 8,32	+8,91
Д. Пациенты СД2 с ИМТ> 25 кг/м2 (ТЭС+метформин)
Фибриноген г/л	4,28 + 0,14	3,71 + 0,25*	-13,32
ПТИ, %	97,4 + 0,03	93,12+ 0,6*	-4,39
Агрегация тромбоцитов [АДФ]2,5 мкМ
Степень агрегации, %	48,34 ± 6,0	26,2 ± 5,47*	-45,8
Тmax., сек	252 ± 22,1	244,31 ± 32,01	-3,05
Скорость 30 сек., %/сек	41,11 ± 4,2	31,2 ± 3,31*	-24,11
% дезагрегаци	41,14 ± 4,3	57,0 ± 6,34*	+38,55

*p?0,05; **p?0,001 - достоверность различий по сравнению с исходными значениями

фармакотерапия углеводный кровь диабет

Так в группе пациентов СД2 с ИМТ < 25 кг/м² на фоне ТЭС-терапии уровень фибриногена снизился на 23,91%, ПТИ - на 2,21%, наблюдались положительные тенденции к увеличению АПТВ, снижение вязкости крови при скорости 200 с^-1 составило - 16,13% (более эффективным было влияние при высоких скоростях сдвига), степень агрегации (АДФ 20,0 мкМ) снижалась на 35,69%, скорость агрегации снижалась на 19,47%, увеличение доли двухфазных сливных агрегатограмм. Полученные результаты превосходили по выраженности влияние терапии глибенкламидом в микронизированной форме на показатели гемореологии. Так же высокая эффективность ТЭС-терапии по влиянию на гемореологию была выявлена и группах пациентов СД2 с ИМТ > 25 кг/м² и пациентов с МС, где ТЭС превосходила эффективность метформина. Наблюдаемые гемореологические эффекты ТЭС мы связываем с угнетением агрегации тромбоцитов. Эти результаты позволяют предположить, что длительное применение ТЭС-терапии у пациентов с нарушениями углеводного обмена имеет хорошие перспективы в качестве метода профилактики тромбоэмболических осложнений.

Влияние ТЭС-терапии на показатели суточного мониторирования артериального давления у больных сахарным диабетом типа 2 и пациентов с метаболическим синдромом.

Как показывают результаты нашего исследования эффективность антигипертензивных эффектов ТЭС-терапии сравнима с эффективностью эналаприла. ТЭС-терапия эффективно контролирует артериальную гипертензию у пациентов с нарушениями углеводного обмена и при длительном её использовании, возможно, позволит снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов данной группы. Выраженное нормализующее влияние ТЭС-терапии на показатели суточного мониторирования АД позволит включать ТЭС-терапию в комплексное лечение пациентов с СД2 и пациентов с МС для коррекции АД. Среди среднесуточных, среднедневных и средненочных изменений показателей АД на фоне ТЭС-терапии более значимо изменялось ДАД. Так в группах пациентов СД2 с ИМТ < 25 кг/м² при терапии эналаприлом среднесуточное снижение ДАД составило 16,6% по сравнению с исходными значениями (p<0,001), а на фоне ТЭС-терапии этот показатель снизился на 14,6% (p<0,001). В группах пациентов СД2 с ИМТ > 25 кг/м² ТЭС-терапия в комбинации с метформином была более эффективна, чем терапия эналаприлом в комбинации с метформином, например при ТЭС-терапии снижение среднесуточного ДАД составило 15,6 % по сравнению с исходными значениями (p<0,001), а на фоне терапии эналаприлом снижение этого показателя составило 13,9% по сравнению с исходным (p<0,001). Аналогичные результаты были получены и в группах пациентов с МС. И ТЭС-терапия, и терапия эналаприлом оказывали однонаправленное действие на суточный ритм АД: на фоне терапии снижалась доля пациентов с неправильным суточным ритмом АД («найт-пикеров» и «нон-диперов») и повышалась доля пациентов с правильным суточным ритмом АД («дипперов»).

Гипотензивный и антигипертензивные эффекты ТЭС показаны на большом числе наблюдений при артериальной гипертензии 1-2 степени. Однако, в условиях нарушений углеводного обмена (СД2 и МС) при выраженных метаболических нарушениях такие исследования не проводились. Наши наблюдения антигипертензивных эффектов ТЭС-терапии в данной группе пациентов проводились впервые. Полученные результаты полностью согласуются с данными, полученными у пациентов без метаболических нарушений, что обусловлено центральным механизмом гипотензивных эффектов ТЭС-терапии. Именно наличие центрального механизма гипотензивного эффекта ТЭС-терапии наряду с её нормализующим влиянием на углеводный и липидный обмен и улучшением реологических свойств крови, по нашему мнению, будет иметь преимущества перед большинством средств для лечения артериальной гипертензии особенно у больных СД2 и МС.

Влияние ТЭС-терапии на метаболизм лекарственных средств и их межлекарственное взаимодействие при биотрансформации в системе цитохрома Р-450 CYP3A4 у больных сахарным диабетом типа 2 как метод профилактики и коррекции нежелательных лекарственных реакций.

Изучение активности ферментных систем печени является важной задачей клинической фармакологии для прогнозирования риска развития лекарственных осложнений, разработки методов профилактики и коррекции нежелательных лекарственных реакций. Мы предположили, что использование немедикаментозного метода ТЭС-терапии для лечения побочных эффектов лекарственных средств может иметь преимущества у больных СД2, особенно при длительном его течении и развитии жирового гепатоза и позволит оптимизировать терапию. Полученные в ходе нашей работы результаты подтвердили правильность данного предположения. Для решения поставленных задач на имеющемся оборудовании (хроматограф модели HPLC-10Avp, Shimadzu Co., Ltd., Kyoto, Japan, оснащенный диодно-матричным детектором) нами была адаптирована методика определения концентрации MEGX с помощью ВЭЖХ для условий диодно-матричного детектора.



Рис. 3 Хроматограмма р-ра MEGX 200 нг/мл и триметоприма 200 нг/мл

Время выхода MEGX и триметоприма для плазменных растворов составило 4,9 и 6,3 мин соответственно (рис. 3). Для количественной оценки содержания MEGX в образце плазмы использовали построенную калибровочную кривую зависимости величины, являющейся результатом отношения площади пика MEGX к площади пика триметоприма (при постоянной концентрации триметоприма во всех пробах равной 200нг/мл) от концентрации MEGX. Адаптированная нами методика позволила получить высокую воспроизводимость результатов: внутридневная ошибка для раствора MEGX 25 нг/мл составила 6,3%, для раствора MEGX 200 нг/мл - 3,03%, а междневная ошибка для раствора MEGX 25 нг/мл составила 7,4%, для раствора MEGX 200 нг/мл - 3,9% и использовать полученную методику для получения достоверных результатов определения концентрации MEGX в плазме крови больных.

Результаты оценки активности системы изофермента цитохрома Р-450 CYP3A4 у больных СД2, осложнившимся развитием жирового гепатоза выявили снижение её активности до 52,891,99 нг/мл (снижен на 22,7% по сравнению с нормальным значением, р<0,05). Жировой гепатоз (жировая дистрофия печени) как первая ступень неалкогольной жировой болезни печени, долгие годы рассматриваемый как относительно благоприятное состояние, сопровождается морфологическими изменениями гепатоцитов (Clark J.M., 2003) и как показало наше исследование существенным снижением емкости ферментных систем печени. Впервые полученные нами данные достоверного снижения активности изофермента CYP3A4 у больных с жировым гепатозом на фоне СД2 убедительно демонстрируют необходимость индивидуальной коррекции дозирования фармакотерапии у данной группы больных с целью оптимизации фармакотерапии и предупреждения развития нежелательных лекарственных реакций.

ТЭС-терапия позволила добиться полной коррекции патологических изменений в гепатоцитах, развившихся на фоне СД2 при жировом гепатозе. После курса ТЭС-терапии отмечалось достоверное увеличение концентрации MEGX в плазме крови на 19,9% (p<0,05), что соответствует значительному повышению уровня активности CYP3A4 (до нормальных значений) (рис. 4).

Рис. 4 Сравнительная динамика уровня активности CYP3A4 на фоне ТЭС-терапии у больных ГБ и пациентов СД2 с жировым гепатозом и ГБ.

*- p<0,005

При сравнении динамики уровня активности CYP3A4 и изменений уровня печеночных ферментов и билирубина была выявлена сопоставимость этих изменений, что может свидетельствовать о наличии общих механизмов в патогенезе их развития. Так как ТЭС-терапия реализует свой эффект через активацию опиоидных рецепторов гепатоцитов, это запускает механизмы, которые приводят к повышению функциональной активности гепатоцитов, что выразилось в полученном нами снижении уровня печеночных ферментов и билирубина соответственно повышению активности цитохрома Р-450 изоформы CYP3A4 (рис. 5).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 5 Сравнительная динамика показателей функциональной активности печени на фоне ТЭС-терапии у больных ГБ и пациентов СД2 с жировым гепатозом и ГБ.

*- p<0,005; Б-н - общий билирубин.

Результаты нашей работы продемонстрировали эффективность ТЭС-терапии в коррекции метаболизма лекарственных средств при их биотрансформации в печени. ТЭС-терапия полностью восстановила активность CYP3A4 сниженную при конкурентной её блокаде верапамилом SR (Изоптин SR) у пациентов с жировым гепатозом на фоне СД2. Назначение верапамила SR (Изоптин SR) у пациентов с исходно невысокой емкостью CYP3A4 (на фоне жирового гепатоза) вызывало уменьшение этой активности ещё на 7,65% (р<0,05), что скорее всего, связано с конкурентным ингибирующим влиянием верапамила на изофермент CYP3A4. Полученный нами результат не согласуется с данными Смолярчук Е.А. (2002), в которых не отмечалось снижения результатов MEGX-теста после курса терапии верапамилом. Однако в работе Смолярчук Е.А. в исследование были включены больные без нарушений функции печени, а в нашем исследовании у всех пациентов было диагностировано состояние жирового гепатоза на фоне СД2, что по нашему мнению и привело к столь значительному снижению активности CYP3A4 при терапии верапамилом SR.

Одновременное назначение больным СД2, осложнившимся жировым гепатозом конкурентного и неконкурентного ингибитора CYP3A4 (верапамила SR и ципрофлоксацина) вызывало ещё большее снижение измененной на фоне жирового гепатоза активности системы изофермента CYP3A4 - на 22,2% (р<0,05) от исходно сниженного уровня. Таким образом, общее снижение емкости, такой важной части системы биотрансформации лекарственных средств в печени как изофермент цитохрома Р-450 CYP3A4, составляло почти 45% от физиологически нормальных значений. Это означает, что данная клиническая ситуация будет сопровождаться повышением концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и возможно осложнится нежелательными лекарственными реакциями, если не коррегировать их дозы. Полученный нами результат о влиянии ципрофлоксацина (Ципробай) на емкость CYP3A4 воспроизводит известные литературные данные об ингибирующем влиянии фторхинолонов, в частности ципрофлоксацина, на функциональную активность изофермента цитохрома Р-450 CYP3A4 (Pea F., Furlanut M., 2001).

Назначение ТЭС-терапии в условиях такого значительного снижения емкости системы CYP3A4 позволило получить неожиданные результаты - полное восстановление активности системы CYP3A4. ТЭС-терапия вызвала увеличение показателей активности CYP3A4 - на 43,5% (p<0,05) по сравнению с состоянием после комбинированной терапии верапамилом SR (Изоптин SR) и ципрофлоксацином (Ципробай). Полученный результат позволяет предположить, что это увеличение емкости ферментной системы CYP3A4 произошло за счет активации синтеза новых её компонентов в результате активации опиоидных рецепторов бета-эндорфинами при ТЭС-терапии. Эффекты ТЭС-терапии сопровождались достоверным снижением уровня печеночноспецифических ферментов и положительной динамикой УЗ-признаков жирового гепатоза. В работе Тумаренко А.В. (2006), на фоне ТЭС-терапии у больных с жировым гепатозом алкогольного генеза также отмечалось снижение уровня печеночноспецифических ферментов, аналогично полученным нами результатам. Наблюдаемые нами эффекты ТЭС-терапии на функциональную активность гепатоцитов можно охарактеризовать как эффекты репаративной регенерации поврежденной ткани печени (жировой гепатоз на фоне СД2). Эти данные согласуются с результатами полученными при изучении влияния раствора бета-эндорфина на органотипическую культуру ткани печени крыс-самцов лини Вистар, позволившие убедительно доказать, что именно эффекты взаимодействия бета-эндорфина с гепатоцитом определяют, наблюдаемые при ТЭС-терапии эффекты репаративной регенерации поврежденной ткани печени (Чалисова Н.И., Лесняк В.В., Сухонос Ю.А., 2008).

Можно считать доказанным, что ТЭС-терапия повышая активность ферментных систем печени, участвующих в биотрансформации лекарственных средств, эффективно коррегирует их метаболизм и межлекарственное взаимодействие, что может использоваться для предупреждения и лечения нежелательных лекарственных реакций посредством ускорения метаболизма лекарственных препаратов в печени. В некоторых клинических ситуациях этот метод может стать единственным путем к спасению жизни пациента. Немедикаментозный метод ТЭС-терапия, безусловно, имеет целый ряд преимуществ перед использующимися в настоящее время для этих целей индукторами цитохрома Р-450, такими как фенобарбитал, рифампицин или зиксорин (Шарапов В.И., 1993). Применение данных препаратов для коррекции метаболизма сопряжено с рядом недостатков, связанных с их собственным фармакологическим действием, например, фенобарбитал, который обладает выраженным центральными эффетами способен угнетать дыхательный центр. Особенно перспективно применение ТЭС-терапии в данном качестве у пациентов СД2, осложнившимся жировым гепатозом, так как влияние ТЭС-терапии на емкость CYP3A4, сопровождается повышением функциональной активности печени, гипогликемическими эффектами, нормализацией показателей суточного мониторирования АД.

Кроме того, ТЭС-терапия имеет хорошие перспективы, как один из компонентов комплексной терапии гепатозов. Результаты нашего исследования убедительно доказали целесообразность ранней терапии жирового гепатоза, развившегося на фоне длительного течения СД2.

Влияние ТЭС-терапии на показатели качества жизни больных сахарным диабетом типа 2.

Оценку влияния ТЭС-терапии на показатели качества жизни больных СД2 мы проводили по разработанному нами опроснику. На настоящий момент в нашей стране для определения качества жизни у пациентов с СД применяют такие опросники, как SF-12 (переведенный и адаптированный иностранный аналог, вариант SF-36), DTSQs (иностранный аналог). Проведенный мета-анализ 77 контролируемых клинических исследований гипотензивной терапии (Cote Isabelle, Gregorie Jean.Pieree, Moisan Jocelyne , 2000) показал, что в большинстве работ (61 из 77) использовались одновременно общие и специальные опросники. Статистически значимые изменения динамики показателей качества жизни до назначения терапии и после завершения исследования показаны только в 7 работах с использованием общих опросников. Более достоверные данные получены в исследованиях с использованием специальных опросников. Поэтому мы считаем, что проделанная нами работа по созданию специализированного опросника по определению качества жизни у пациентов с СД2 является актуальной, востребованной, так как позволила получить объективный инструмент оценки эффективности терапии в данной группе больных.

Через 6 месяцев терапии показатели качества жизни в обеих группах (группа 14 и 15) изменились следующим образом: в группе с включением в комплексное лечение ТЭС-терапии показатель качества жизни стал равен 156,4 + 34,2 балла, что на 15,5 балла меньше, чем было на момент включения (р > 0,05); в группе традиционной терапии (без ТЭС) - 178,2 + 21,2 балла, что на 6,3 балла меньше, чем было на момент включения в исследования (р > 0,05) (рис. 6). Полученный результат демонстрирует появление определенных положительных тенденций в динамике показателей качества жизни пациентов сравниваемых групп. Достоверных изменений в качестве жизни через 6 месяцев не было выявлено, что полностью согласуется с международной практикой анализа динамики показателей качества жизни лишь по прошествии 1 года. Если общий суммарный средний балл в обеих группах достоверно не отличался через 6 месяцев, то по отдельным разделам опросника мы наблюдали достоверное отличие в сравниваемых группах терапии. Так по разделам опросника, оценивающим состояние сердечно-сосудистой системы, проявления полинейропатии, кожных покровов, психологического статуса и социальной адаптации больных СД2, уже через 6 месяцев в группе ТЭС-терапии отмечалось достоверное снижение выраженности неудовлетворенности пациентов по данным разделам опросника. Эти преимущества стали возможны благодаря высокой эффективности ТЭС-терапии по влиянию на углеводный, липидный обмен, реологические свойства крови, регуляцию сердечно-сосудистой системы.

Включение ТЭС-терапии в комплексное лечение больных СД2 в течение 1 года наблюдения сопровождалось значительной положительной динамикой показателя качества жизни пациентов (рис. 6). Снижение среднего балл по опроснику качества жизни в группе ТЭС-терапии составило 39,6 + 1,2 баллов, а в группе сравнения (традиционная терапия СД2 в течение 1 года) средний балл даже увеличился на 5,5 + 0,9 балла. Данный прирост показателя качества жизни отражает эффективность каждой из сравниваемых методик лечения пациентов двух групп. Мы полагаем, что этот результат обусловлен высокой эффективностью ТЭС-терапии в коррекции нарушений углеводного, липидного обмена, патологических изменений реологических свойств крови, регуляции АД, что привело к оптимизации фармакотерапии пациентов СД2. Оптимизация и коррекция терапии пациентов СД2 с помощью ТЭС-терапии выразилась в значимом улучшении показателей качества жизни.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 6 Динамика показателей качества жизни пациентов сравниваемых групп через 6 месяцев и через 1 год соответствующей группе терапии.

*- p<0,05

Влияние ТЭС-терапии на фармакоэкономические показатели лечения сахарного диабета типа 2.

Проведенный нами клинико-экономический анализ эффективности включения ТЭС-терапии в комплексное лечение пациентов с СД2 обнаружил значительное снижение затрат на единицу эффективности, с использованием в качестве критерия эффективности прироста показателей гликемии. Оно составило 227800,9 руб., р<0,001 (на 91,5% по сравнению с затратами на единицу эффективности при традиционной терапии СД2) (рис. 7).

Рис. 7 Клинико-экономическая эффективность сравниваемых курсов терапии у больных СД2 (с включением ТЭС-терапии и только традиционной терапии) по уровню коэффициента затратной эффективности.

* - p<0,05.

Полученные нами результаты влияния ТЭС-терапии на фармакоэкономические показатели лечения СД2 сложно сравнивать с литературными данными, так как в имеющихся работах отсутствует оценка непрямых затрат. Одна из центральных работ, посвященная экономическим проблемам сахарного диабета в России, выполненная И.И. Дедовым и соавт (Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В., 2000), представляет данные экспертной оценки только прямых расходов, связанных с СД в России, и основана на расчетах по эпидемиологическим данным. В нашем клинико-экономическом исследовании при расчетах по методу «затраты-эффективность», для определения стоимости болезни мы определяли не только прямые, но и непрямые затраты, что позволило для получить более объективную оценку традиционной и сравниваемой терапии СД2.

Полученные нами результаты по объему и структуре прямых затрат при СД2 согласуются с известными данными. Так прямые затраты в группе традиционной терапии составили в нашем исследовании 46888,4 руб. или 1803,4 долл. В работе Дедова И.И. и соавт. (2003 г.) аналогичный показатель для пациентов с легкой степенью тяжести СД2 был равен 1692 долл. Сравнение полученных нами результатов с данными этой работы выявило сопоставимость и по результатам эпидемиологической части нашего исследования. Величина прямых затрат (рис. 9), полученных в нашем исследовании меньше аналогичных затрат в США, где прямые расходы в расчете на 1 больного в год составляют 5512,5 долл., для Англии это - 3080 долл., в Финляндии - 3209 долл. (Kangas T., Reunanen A, Kolvisto V.A., 1995). Однако, полученная в нашем исследовании величина прямых расходов для пациентов с СД2 сравнима с данными по Австралии - 2060 долл. (Gross P.F., Tiffen A., 1991) и значительно превосходит таковую величину для стран Центральной и Южной Америки, где эти затраты составляют лишь 353 долл. (Cowie C.C., Eberhardt M., 1996). Величина этих расходов зависит от уровня медицинской помощи и может не соответствовать необходимым и достаточным расходам на терапию СД2, однако полученный нами результат прямых затрат, адекватен по величине, что подтверждает достоверность полученных в работе результатов и их объективную значимость.

Рис. 8 Структура непрямых затрат в сравниваемых группах (с включением ТЭС-терапии и только традиционной терапии).

*-p<0,05;

Рис. 9 Затраты на медикаментозную терапию в сравниваемых группах.

*-p<0,05; 1 - Сахароснижающая терапия;

2- Терапия осложнений СД2; 3 - Лечение сопутствующей патологии.

Величина непрямых затрат в группе пациентов, получавших в течение 1 года традиционную терапию СД2 составила 12857,3 +1366,1 руб., а включение в комплексное лечение больных СД2 ТЭС-терапии позволило снизить эту величину до 9642,9 + 963,8 руб. (на 3214,4 руб.) (рис. 8). В сравнении с величиной прямых затрат, величина непрямых затрат была значительно ниже (рис. 9). Мы связываем это с тем, что основным слагаемым прямых затрат были затраты на медикаментозную терапию, а цены на лекарственные средства в России приближаются к международным, что и обусловило такой высокий уровень прямых затрат.

Внедрение в широкую клиническую практику новых отечественных препаратов и немедикаментозных методов (таких как ТЭС-терапия), позволит добиться существенного снижения этой статьи затрат. Результаты, проведенного нами клинико-экономического анализа эффективности включения ТЭС-терапии в комплексное лечение больных СД2 являются убедительным тому подтверждением. Применение данного метода лечения было не только более эффективным, но и менее затратным.

Полученные нами результаты позволяют обоснованно рекомендовать новый метод лечения СД2 - воздействие на эндорфинергические и серотонинергические структуры головного мозга (ТЭС-терапию) к широкому внедрению в практику лечения пациентов с СД2 и его осложнениями, как менее затратный метод эффективной коррекции углеводного, липидного обменов, нарушений реологических свойств крови, стабилизации гемодинамики, позволяющий проводить профилактику и лечение нежелательных лекарственных реакций, оптимизировать фармакотерапию данной группы больных коррегируя фармакокинетику и межлекарственное взаимодействие при биотрансформации в печени и сопровождающийся значительным улучшением качества жизни пациентов с нарушениями углеводного обмена.

ВЫВОДЫ

1. Фармакотерапия сахарного диабета типа 2, назначаемая в лечебных учреждениях г.Волгограда, в 100% случаев соответствует стандартам по назначению сахароснижающих средств (в структуре назначений лидирует назначение глибенкламида - Манинил - 39,7% случаев), но только в 74% случаев терапия осложнений сахарного диабета соответствует стандартам (в структуре назначений лидируют препараты для коррекции диабетических макроангиопатий - 50,4% ), 49% назначенных комбинаций лекарственных средств являются рациональными, в среднем одному пациенту с сахарным диабетом типа 2 одновременно назначается 8,31 + 0,27 препаратов.

2. ТЭС-терапия эффективно коррегирует нарушения углеводного обмена как в виде монотерапии (снижение уровня HbA_1c на 10,7%), так и в составе комбинированной терапии (снижение уровня HbA_1c на 18,5%) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и больных с метаболическим синдромом, преимущественно за счет повышения функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы (увеличение показателя ФАБ на 45,38%) и незначительном снижении инсулинорезистентности (снижение индекса ИР на 9,35%), p<0,05. Все 100% пациентов, получающие ТЭС-терапию в течение трех месяцев, достигли компенсации углеводного обмена.

3. Установлено, что ТЭС-терапия восстанавливает раннюю фазу секреции инсулина у больных сахарным диабетом типа 2, повышая уровень инсулина плазмы крови на 3 минуте внутривенного глюкозотолерантного теста на 87,2% по сравнению с исходными значениями, с максимальным его увеличением на 5 минуте теста на 249,6%, р<0,05.

4. Установлено, что монотерапия ТЭС сравнима по эффективности у пациентов сахарным диабетом типа 2 с ИМТ< 25 кг/м² с терапией глибенкламидом в микронизированной форме (Манинил, 1,75 мг 2 раза в день), позволяет достигать лучшего контроля постпрандиальной гикемии (в группе ТЭС-терапии снижение составило 36,97%, а в группе глибенкламида - 27,5%, р<0,001) и превосходит терапию сравнения по параметрам безопасности (7,6% пациентов группы сравнения имели гипогликемические состояния, в группе ТЭС-терапии не были зарегистрированы нежелательные реакции).

5. Включение ТЭС-терапии в комплексное лечение больных сахарным диабетом типа 2 с ИМТ> 25 кг/м² оптимизирует контроль гликемии позволяя достигать полной коррекции нарушений углеводного обмена. Комбинация ТЭС-терапии с терапией метформином (Сиофор, 850 мг 2 раза в день) через три месяца терапии снижает уровень гликемии натощак на 26,3%, превосходя по эффективности монотерапию метформином (Сиофор, 850 мг 2 раза в день) (снижение гликемии натощак на 23,6%) и монотерапию ТЭС (снижение гликемии натощак на 10,5%), р<0,001.

6. Установлено, что ТЭС-терапия снижает риск развития ангиопатии с высокого исходно до низкого у больных с сахарным диабетом типа 2 и метаболическим синдромом эффективно коррегируя нарушения липидного обмена (снижая уровень общего холестерина на 17,91%, холестерина ЛПНП на 23,15%, триглицеридов 10,46% и повышая уровень холестерина ЛПВП на 3,54%, р<0,001).

7. Применение ТЭС-терапии в течение трех месяцев у пациентов с нарушениями углеводного обмена сопровождается улучшением реологических свойств крови: уменьшается агрегационная активность тромбоцитов (степень агрегации при АДФ 2,5 мкМ снижается на 43,95%), вязкость крови, преимущественно при высоких скоростях сдвига (на скорости 200 с^-1 снижается на 18,6%), снижается уровень общего холестерина крови (на 17,12%) и ПТИ (на 4,2%), р<0,05.

8. По выраженности антигипертензивных эффектов трехмесячный курс ТЭС-терапии у больных с нарушениями углеводного обмена сопоставим с эффективностью эналаприла (в дозе 2,5 мг 2 раза в день), оцениваемой по динамике показателей суточного мониторирования АД (среднесуточное снижение ДАД на фоне терапии эналаприлом составило 16,6%, при ТЭС-терапии 14,6%, р<0,001) и позволяет нормализовать суточный ритм АД (доля «дипперов» увеличилась на 36,2%, снизились доля «найт-пикеров» на 61,8% и «нон-дипперов» на 26,85%, р<0,05).

9. Установлено, что ТЭС-терапия у пациентов с сахарным диабетом типа 2, осложненным развитием жирового гепатоза повышает активность CYP3A4, оцененную по фармакокинетике лидокаина и его метаболита MEGX, на 19,9% (p<0,05), что сопровождается улучшением функционального состояния печени (снижением в плазме крови уровня АлАТ на 18,6%, АсАТ - на 21,1%, щелочной фосфатазы - на 20,9%, общего билирубина - на 22,2%, р<0,05).

10. Установлено, что в условиях исходно сниженной на 22,77% активности CYP3A4 на фоне развившегося жирового гепатоза у больных сахарным диабетом типа 2 ТЭС-терапия эффективно коррегирует межлекарственное взаимодействие при биотрансформации в печени конкурентного антагониста CYP3A4 верапамила SR (Изоптин SR), неконкурнтного антагониста CYP3A4 ципрофлоксацана (Ципробай) и лидокаина, что выражается в ускорении метаболизма лидокаина в результате повышения активности CYP3A4 на 43,5% (p<0,05). ТЭС-терапия полностью восстанавливает до нормальных значений емкость данной системы биотрансформации лекарственных средств в печени (концентрация MEGX в плазме крови повышается до 61,341,55 нг/л, р<0,05).

11. Включение ТЭС-терапии в комплексное лечение больных сахарным диабетом типа 2 улучшает в течение 1 года качество жизни пациентов, что выражается в большем приросте показателей качества жизни (на 36,9 + 1,2 баллов в данной группе) по сравнению с пациентами, в лечение которых не включалась ТЭС-терапия (прирост показателя составил 5,5 + 0,9 баллов), р<0,05.

12. Установлено, что включение ТЭС-терапии в комплексное лечение пациентов с сахарным диабетом типа 2 снижает на 91,5% затраты на единицу эффективности, оцениваемую по приросту показателей гликемии натощак, по сравнению с затратами на единицу эффективности при традиционной терапии данной нозологии, с преимущественным снижением доли затрат на медикаментозную терапию (на 44,5% по сравнению с традиционной терапией), р<0,001.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать назначение монотерапии ТЭС в виде ежедневных 30-минутных утренних процедур у пациентов с ИМТ < 25 кг/м² в случае диагностированного нарушения толерантности к глюкозе или впервые выявленного сахарного диабета типа 2, когда изменение образа жизни не позволяет обеспечивать поддержание целевых значений гликемии на этапе предшествующем началу фармакотерапии пероральными сахароснижающими средствами.

2. Рекомендовать включение ТЭС-терапии в комплексное лечение больных сахарным диабетом типа 2 в клинических ситуация сопряженных с недостаточной функцией бета-клеток поджелудочной железы (истощение на фоне длительного применения препаратов сульфонилмочевины, переход в инсулинозависимую форму у больных с ИМТ> 25 кг/м² при длительном течении на фоне терапии бигуанидами) в качестве "промежуточного этапа" между пероральной сахароснижающей терапией и назначением инсулина у пациентов с некомпенсированным диабетом.

3. Рекомендовать раннее назначение пациентам с диагностированным метаболическим синдромом терапии метформином в комбинации с ТЭС-терапией. Кроме того, пациентам без диагностически значимых признаков метаболического синдрома, но с имеющейся генетической предрасположенностью к данному заболеванию, для профилактики развития нарушений углеводного обмена рекомендовать применение ТЭС-терапии.

4. Рекомендовать включение ТЭС-терапии в комплексное лечение больных с осложнениями сахарного диабета типа 2 для уменьшения объема фармакотерапии, снижения риска нежелательных реакций при межлекарственном взаимодействии, повышения эффективности фармакотерапии и улучшения качества жизни пациентов.

5. Рекомендовать применение ТЭС-терапии в качестве немедикаментозного метода лечения нежелательных лекарственных реакций, позволяющего ускорять элиминацию лекарственных средств активизируя их метаболизм в печени, и в качестве метода коррекции межлекарственного взаимодействия при биотрансформации в системе CYP3A4 восстанавливающего емкость ферментных систем печени при применении препаратов-ингибиторов метаболизма.

6. Рекомендовать применение ТЭС-терапии в комплексном лечении жирового гепатоза, развившегося у больных на фоне длительного течения сахарного диабета типа 2.

7. Рекомендовать использование MEGX-теста, по адаптированной нами методике, для персонализации назначаемой фармакотерапии пациентам с сахарным диабетом типа 2 с учетом активности системы метаболизма.

8. Рекомендуется при оценке эффективности терапии больных сахарным диабетом типа 2 учитывать динамику показателей качества жизни, используя разработанный в нашей работе опросник.

9. Как экономически эффективный новый метод немедикаментозного лечения сахарного диабета типа 2 и его осложнений, позволяющий снижать затраты на лечение данной категории больных ТЭС-терапию рекомендуется включить в стандарты ведения этих пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Озеров А.А., Рогова Н.В., Смирнова Л.А., Кузнецов К.А., Глухова Е.Г., Луганченко А.И., Лемишко С.С. Препаративный синтез гидрохлорида N-(2,6-диметилфенил)-2(этиламино)ацетамида (MEGX).// Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области. - 2007. - № 2. - С. 5-7.

2. Петров В.И., Лебедев В.П.., Рогова Н.В., Лукасик О.В. Изменение показателей углеводного обмена при включении в комплексную терапию больных сахарным диабетом типа 2 транскраниальной электростимуляции эндорфинергических структур мозга. // Материалы VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке», г. Москва, 23-26 ноября 2006г. - Москва, 2006. - С. 420-421.

3. Петров В.И., Рогова Н.В., Кузнецов К.А., Озеров А.А. Влияние транскраниальной электростимуляции на функциональную активность изофермента системы цитохрома Р-450 CYP3A4 у больных сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом в условиях его конкурентного и неконкурентного ингибирования.//Тез. докл. XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г. Москва, 6-10 апреля, 2009 г. - Москва, 2009. - С.341.

4. Петров В.И., Рогова Н.В., Лебедев В.П., Серебрякова А.В. Эффективность транскраниальной электростимуляции в терапии артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом типа 2.//Тез. докл. X Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г. Москва, 7-11 апреля, 2003 г. - Москва, 2003. - С.330.

5. Петров В.И., Рогова Н.В., Лукасик О.В. Гипогликемические эффекты транскраниальной электростимуляции эндорфинергических структур мозга (ТЭС-терапии) у больных сахарным диабетом типа 2.// Тез. докл. VI Всероссийского съезда физиотерапевтов / Под ред. проф. В.В. Кирьяновой, 16-18 ноября 2006 г. - СПб, 2006. - С. 182-183.

6. Петров В.И., Рогова Н.В., Рязанова А.Ю., Сергеева С.А., Качанова М.В., Заболотнева Ю.А., Эпштейн О.И. Клиническая эффективность Батиона (сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина у больных сахарным диабетом 2 типа.//Тез. докл. XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г. Москва, 6-10 апреля, 2009 г. - Москва, 2009. - С.341- 342.

7. Петров В.И., Рогова Н.В., Рязанова А.Ю., Сергеева С.А., Качанова М.В., Заболотнева Ю.А., Эпштейн О.И. Сравнительная эффективность представителя нового класса пероральных сахароснижающих средств - «Батиона» (антитела к рецептору инсулина) у больных сахарным диабетом типа 2.// Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2008. - №4 (28). - С. 11-14.

8. Рогова Н.В. Транскраниальная стимуляция эндорфинергических структур мозга (ТЭС-терапия) - новый метод лечения больных сахарным диабетом.// Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2008. - №2 (26). - С. 53-55.

9. Рогова Н.В. Возможности транскраниальной электростимуляции эндорфинергических структур мозга (ТЭС-терапии) в лечении сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом типа 2.// Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 15-18.

10. Рогова Н.В. Фармакоэкономическая эффективность транскраниальной электростимуляции эндорфинергических структур мозга в комплексном лечении пациентов с сахарным диабетом типа 2.// Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2008. - №3 (27). - С. 41-44.

11. Рогова Н.В. Транскраниальная электростимуляция эндорфинергических структур мозга как метод профилактики и лечения нежелательных лекарственных реакций у больных с сахарным диабетом типа 2.// Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2008. - №4 (28). - С. 87-89.

12. Рогова Н.В., Бочарников А.А. Зависимость выраженности дезагрегационных эффектов дибикора от его плазм...