Возрастные особенности метаболизма железа у детей и подростков в норме и патологии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Возрастные особенности метаболизма железа у детей и подростков в норме и патологии

14.00.09 - Педиатрия

Казюкова Т.В.

Москва 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский Университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО РГМУ Росздрава).

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН Кисляк Н.С.

Доктор медицинских наук, профессор Самсыгина Г.А.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Ильенко Л.И.

Доктор медицинских наук, профессор Коровина Н.А.

Доктор медицинских наук, профессор Финогенова Н.А.

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический Университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Железодефицитные состояния (ЖДС) до сих пор остаются актуальной проблемой здравоохранения во всем мире в связи с их широкой распространенностью, особенно среди детей раннего возраста, подростков, менструирующих женщин, составляющих группы высокого риска (Казакова Л.М., 1983; Баранов А.А., 2004; Финогенова Н.А., 2004; WHO, 2002; Nathan D & Oski F, 2003; Andrews NC, 2007). По данным ВОЗ, около 20% населения планеты испытывают дефицит железа (ДЖ), причем даже для вполне благополучных стран эта проблема остается весьма насущной (WHO, 2002; 2004), хотя значительно чаще ДЖ регистрируется в странах с низкими экономическими показателями (DeMaeyer EM, 1989; Domelцff M, 2001; Makola D, 2003; Mehansho H, 2006; Ziauddin HSM, 2007). Социальную значимость ДЖ связывают, главным образом, с его последствиями, которые в значительной степени снижают качество жизни.

В настоящее время в России, несмотря на значительные успехи в развитии педиатрии, не отмечается тенденции к снижению числа детей и подростков, страдающих ЖДС, а их распространенность варьирует от 10 до 80% в зависимости от региона. При этом региональные статистические данные по частоте ЖДС довольно сильно разнятся, и их трудно однозначно интерпретировать (Воронцов И.М, 2001; Казакова Л.М., 2002; Коровина Н.А., 2002; Сахарова Е.С., 2005). Поскольку анемия - это гематологический синдром, проявляющийся снижением уровня гемоглобина (Hb) и, соответственно, гипоксией тканей, то выяснение причин анемии является актуальной задачей практической педиатрии. В свою очередь, железодефицитная анемия (ЖДА) характеризуется ослаблением эритропоэза из-за несоответствия между потребностями в железе и его поступлением.

Развитие ЖДС чаще всего связано с алиментарными факторами, нарушением всасывания или утилизации железа, либо его увеличенными потерями. Причем у детей раннего возраста ДЖ обусловлен, в основном, алиментарными причинами (Нетребенко О.К., 2007; Боровик Т.Э., 2007), а у подростков его развитию способствует пубертатный спурт, сочетающийся у девушек с наступлением менархе (Жуковец И.В., 2004; Тарасова И.С., 2006; Коколина В.Ф., 2007). Однако до сих пор многие стороны метаболизма железа и характерные лабораторные изменения, в частности при различных степенях тяжести ЖДА, остаются не до конца уточненными, что может являться предпосылкой для поздней диагностики и неадекватной терапии (Hentze MW, 2004; Merkel D, 2005; Andrews NC, 2007).

Свою лепту в развитие ДЖ вносят частые инфекции, длительные и хронические воспалительные заболевания, гиперпластические процессы. Причем большинство авторов указывает на относительный характер изменений лабораторных тестов, оценивающих обмен железа при различной патологии, что обусловлено, как отсутствием общепринятых достоверных критериев подтверждения ДЖ, так и игнорированием вклада сопутствующих заболеваний и ассоциированных состояний в нарушения железного статуса (Коровина Н.А., 2002; Малкоч А.В., 2006; Дубнинская Л.В., 2007; Kawabata H, 2006; Himmelfarb J, 2007).

Метаболизм железа - один из самых высокоорганизованных процессов, включающий сложный цикл транспорта, хранения, использования и реутилизации, причем каждый из этих этапов контролируется и регулируется целым каскадом реакций. Всего в настоящее время открыто около 20 регуляторных молекул, контролирующих метаболизм железа (Румянцев А.Г., 2005; Рябчиков О.П., 2006; Ganz T, 2005; Napier I, 2005; Ke Y, 2006; Ponka P, 2008). К важнейшим белкам, принимающим участие в метаболизме железа, относятся кислый (КФ) и щелочной ферритин (ЩФ), ферритин эритроцитов (ФЭ), трансферрин (Тф), трансферриновый рецептор (ТфР), гепсидин и др., функции которых заключаются в хранении, транспортировке и регуляции гомеостаза железа.

Организм плода вследствие быстрого роста требует большого количества железа для обеспечения энергетических процессов, но избыток железа может приводить его к гибели из-за несовершенства антиоксидантной защиты. Биологический путь антенатального развития настолько значим для здоровья, что даже незначительные отклонения в обеспеченности микронутриентами, в том числе, железа, могут проявляться в дальнейшем пожизненной недостаточностью иммунитета, нарушениями нервно-психических функций (Воронцов И.М. 2001; Lozoff B., 2000; Richardson M, 2007). И хотя у доношенных и недоношенных новорожденных детей показатели обмена железа изучены довольно хорошо, они ограничиваются, как правило, определением белков, участвующих в транспорте и хранении железа (Bessler H, 2001; Nathan D & Oski F, 2003; Specker B, 2004). В то же время исследования, посвященные изучению метаболизма железа и его регуляции на протяжении раннего онтогенеза, немногочисленны и касаются, в основном, только последнего триместра беременности (Bradley J, 2004).

В большинстве случаев причиной внутриутробной гибели плода являются фатальные нарушения, обусловленные воздействием бактерий, вирусов и их ассоциаций (Косушкина Г.В., 2000; Bessler H, 2001), что сопровождается нарушением выработки интерлейкинов (ИЛ), как провоспалительной (ИЛ-6, ФНО-б и др.), так и противовоспалительной (ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-10) направленности (Gambling L, 2004; Bessler H, 2005). Однако до настоящего времени отсутствуют работы, посвященные изучению состояния основных противо- и провоспалительных цитокинов и их взаимосвязи в раннем онтогенезе человека, механизмам их поломки у плода в зависимости от этиологии воздействующих патогенов.

Гомеостаз железа для организма крайне важен, поскольку как избыток железа, так и его дефицит ведут к нарушению жизненно важных процессов. Однако результаты исследований, имеющих непосредственное отношение к механизмам и особенностям метаболизма железа у детей в возрастном аспекте, а также отсутствие единых критериев верификации ЖДС, часто не учитывающие показатели в разнородных группах из различных социальных сегментов современного общества, затрудняют выработку рациональной тактики профилактических и лечебных мероприятий (Шиляев Р.Р., 2004; Domelцff M, 2001; Andrews NC, 2007). Не всегда четко воспринимается роль нарушений феррокинетики при инфекционно-воспалительных заболеваниях, что с клинических позиций серьезно тормозит понимание сущности патофизиологических процессов при этих состояниях. Остаются недостаточно изученными с позиций современной науки и практической педиатрии такие аспекты как внедрение и разработка лабораторных тестов, оценивающих обмен железа, многие вопросы патогенеза, диагностики, последствий ДЖ и возможностей его лечения, что мешает разработке доказательных критериев ДЖ, препятствует выработке современных протоколов диагностики, лечения и эффективной профилактики ЖДС.

Решение указанных вопросов представляется необходимым, поскольку позволит обосновать новые и современные подходы к диагностике ЖДС, разработать адекватную и наиболее оптимальную лечебную тактику, тем самым, способствуя снижению риска развития тяжелых последствий ДЖ.

Цель исследования: Установление возрастных особенностей метаболизма железа и состояния факторов гемопоэза в норме и при патологии, включая антенатальный период, и совершенствование лабораторно-клинической диагностики его нарушений для обоснования методов эффективного лечения и разработки оптимальных схем профилактики ЖДС на современном этапе.

Задачи исследования:

1. Изучить на протяжении раннего онтогенеза особенности становления метаболизма железа и факторов гемопоэза в сопоставлении с периодами развития плода и возрастом гестации.

2. Определить значения основных про- и противовоспалительных цитокинов у плодов в зависимости от гестационного возраста и этиологии инфекционно-воспалительных заболеваний.

3. Уточнить основные причины развития ЖДС у детей и подростков, находящихся в различных социальных сегментах современного общества.

4. Оценить состояние метаболизма железа на основании современных лабораторных тестов (уровни ферритина сыворотки, ферритина эритроцитов, растворимого трансферринового рецептора, эритропоэтина, гепсидина и др. показателей) в зависимости от стадии дефицита железа.

5. Провести сравнительный анализ различных параметров, оценивающих железный статус и состояние факторов эритропоэза, при острых инфекционных заболеваниях и хронических воспалительных процессах.

6. Обосновать оптимальную тактику лечения и профилактики ЖДС у детей и подростков с учетом степени выраженности дефицита железа.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комплексное изучение показателей обмена железа и факторов гемопоэза на протяжении раннего онтогенеза установило четкие закономерности становления феррокинетики, сопоставимые с периодами развития плода, что подтверждается достоверными взаимосвязями между основными железосодержащими и железорегуляторными протеинами (между ферритином и растворимым трансферриновым рецептором, железом и трансферрином, эритропоэтином и ферритином эритроцитов), а также прямой зависимостью уровня железа от срока гестации. Это указывает на эссенциальную роль железа в поддержании высокой активности пролиферативных и пластических процессов в период органогенеза и позволяет использовать ферритин, гепсидин и рТфР в качестве важных прогностических показателей нарушений внутриутробного развития плода, а показатели ферритина эритроцитов и эритропоэтина - для оценки степени гипоксии.

2. Высокий уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-), обнаруженный на первых неделях гестации, обеспечивает плоду нормальный эмбриогенез и ассоциирован с протективным эффектом. После плацентации происходит резкое падение содержания ИЛ-6 (более чем в 20 раз) и ФНО- (в 5 раз), конгруэнтное по срокам со снижением уровней ферритина и рТфР, что указывает на адаптивный характер выработки провоспалительных цитокинов и его соподчиненность с процессами пролиферации в различные периоды развития плода.

3. Впервые показано, что особенностью обмена железа и профиля цитокинов у самопроизвольных выкидышей 19-28 нед гестации, погибших вследствие инфекций, явилось повышение содержания железорегулирующих протеинов - ферритина (в 7-40 раз) и гепсидина (в 5-50 раз), что сочеталось с повышением уровней ИЛ-6 (в 10-15 раз) и ИЛ-2 (в 15-200 раз) и сопровождалось незначительным увеличением ИЛ-8 и ИЛ-10 (в 3-10 раз). Причем эти явления были более выражены при бактериальных и микст-инфекциях, что указывает на активное участие железорегулирующих протеинов в воспалительных реакциях, ассоциированных с макрофагальной системой, и свидетельствует о незрелости у плодов системы лимфо- и гранулоцитопоэза (стагнация ФНО- и недостаточный подъем ИЛ-8). Полученные данные позволяют рассматривать железорегулирующие белки и цитокины в качестве филогенетически древних и адаптивных механизмов, формирующих иммунный ответ и участвующих в системной воспалительной реакции плода.

4. Комплексная оценка метаболизма железа и факторов гемопоэза позволила установить, что железодефицитные состояния, в зависимости от степени выраженности, характеризуются в 100% случаев снижением значений ферритина и гепсидина в сочетании с повышением содержания ЭПО и рТфР (в 89,3% и 76,1% случаев соответственно). Наличие высокого содержания ферритина сыворотки в сочетании с низким уровнем гепсидина у подавляющего числа пациентов (97,7%) - на фоне повышенных значений ЭПО и рТфР (у 84,5% и 77,9% больных соответственно) ассоциируется с острыми воспалительными процессами, а в сочетании с низкими значениями ЭПО (в 100% случаев) и высоким уровнем рТфР (у 80,8% детей) - с хроническими воспалительными процессами. Полученные данные позволяют рассматривать эти показатели в качестве дифференциально-диагностических лабораторных тестов для верификации диагноза и определения тактики лечения пациентов, что делает перспективными дальнейшие научные исследования этого направления.

Научная новизна исследования:

Впервые в мировой практике на основании комплексного изучения содержания железосодержащих (ЩФ и КФ) и железорегулирующих протеинов (Тф, рТфР, ЭПО, гепсидин, ЭФ) и факторов гемопоэза (В12, Фол) прослежены процессы становления метаболизма железа в раннем онтогенезе, в сопоставлении с периодами развития и гестационным возрастом (ГВ) плода. Для стадии эмбриогенеза и раннего фетогенеза характерны высокие значения ЩФ и КФ (1298 и 300 мкг/г белка соответственно), ЭПО (321,5 мкЕД/г белка) и рТфР (10,6 мг/г белка), что указывает на эссенциальность железа и его непосредственное участие в пролиферативных и пластических процессах, органогенезе, формировании структур ЦНС и др. Обнаружена тесная взаимосвязь между уровнями ЩФ и рТфР (r=0,8824, p<0,00001), с «пиками» подъема на 7-11 нед (2265,0 мкг/г белка и 15,7 мг/г белка соответственно) и на 12-15 нед (1511,0 мкг/г белка и 12,0 мг/г белка), что позволяет рассматривать ЩФ и рТфР в качестве индикаторов интенсивности пролиферативных процессов и важных прогностических факторов нарушений внутриутробного развития плода.

Установлено, что в тканях плодов уже на 5 нед содержание железа достаточно высоко (16,3 мкг/г белка), а пик его накопления регистрируется между 35-й и 40-й нед гестации (35,9 мкмоль/л), при этом существует прямая корреляция между уровнем железа и ГВ (r=0,9398, p<0,0001), а после 19-й нед - между железом и Тф (r=0,8827, p<0,0001). Определены значения витаминов В12 и фолатов и показано, что их содержание в течение всего антенатального периода остается стабильным (r=0,5328, p<0,0007), поддерживая на неизменном уровне синтетические процессы.

Впервые у развивающихся плодов и новорожденных детей определены значения ЭФ и установлена его тесная корреляция с уровнем ЭПО (r=0,9691, p<0,0001), что дает ценные сведения об эффективности эритропоэза и помогает в оценке степени гипоксии.

Впервые в раннем онтогенезе исследовано содержание гепсидина, показавшее его низкие значения (22,4-27,4 пг) вне зависимости от ГВ, что позволяет плоду постоянно рекрутировать железо на протяжении всего внутриутробного развития.

Выявлена высокая событийная вероятность динамики содержания изученных показателей в зависимости от ГВ: для железа (R²=0,8554), Тф (R²=0,9393), ЩФ (R²=0,9188), рТфР (R²=0,8694), ЭПО (R²=0,8527), гепсидина (R²=0,9187), фолатов (R²=0,7729), что свидетельствует об общих закономерностях и соподчиненности процессов метаболизма железа в период раннего онтогенеза.

Впервые в мировой практике в процессе внутриутробного развития определены значения провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-) и установлены закономерности их синтеза - высокая экспрессия на ранних сроках гестации (375,9 и 55,8 пг/г белка соответственно) и резкое снижение после плацентации (17,5 и 6,1 пг/г белка соответственно, p<0,001), что, весьма вероятно, на первых неделях гестации обеспечивает протективный эффект плоду, а в дальнейшем - его динамичное развитие. Событийная вероятность подобного сценария весьма высока как для ИЛ-6 (R²=0,8749), так и ФНО- (R²=0,8298), о чем также свидетельствует тесная корреляция между ФНО-, ЩФ и рТфР (r=0,9580, p<0,0001), что может служить важным инструментом в установлении нарушений внутриутробного развития плода.

Впервые у плодов (самопроизвольных выкидышей) определены значения железорегулирующих белков (ферритин, гепсидин) и цитокинов (ИЛ-6, ФНО-, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-10) в зависимости от этиологии ИВЗ, а также выявлены механизмы, способствующие поломке иммунного ответа плода. Установлено, что в условиях инфекции у плодов 19-28 нед гестации происходит повышение содержания ферритина, гепсидина, ИЛ-6 и ИЛ-2 на фоне незначительного подъема уровней ИЛ-8 и ИЛ-10, стагнации ФНО-, причем более выраженные изменения происходят при бактериальных и микст-инфекциях. Полученные результаты говорят об активном участии железорегулирующих белков в воспалительных реакциях, ассоциированных с системой мононуклеарных фагоцитов, и свидетельствуют о незрелости лимфоидной системы и гранулоцитопоэза, что, вероятно, приводит к неспособности плода сформировать системную воспалительную реакцию и справиться с инфекцией.

На большом клиническом материале проведено исследование параметров метаболизма железа более чем у 2600 детей и подростков из различного социума и подтверждено, что у грудных детей ДЖ, прежде всего, связан с алиментарным фактором и социальным статусом семьи. Так, у детей из дома ребенка ГУИН, в подавляющем большинстве случаев находившихся на грудном вскармливании, была обнаружена ЖДА в 50,9% случаев, что в 5 раз превышало частоту ЖДА по Москве у детей аналогичного возраста (10,4%). Выявлена зависимость развития ЖДС у детей первого года жизни от неадекватного вскармливания, раннего введения в рацион цельного молока. В то время как у подростков дефицит железа ассоциирован с пубертатным спуртом в сочетании с редуцированными диетами, социальными факторами, курением, хроническими заболеваниями ЖКТ, а у девушек дополнительно - с наступлением менархе, нарушениями менструальной функции.

Определены лабораторные критерии нарушений метаболизма железа, позволяющие различить истинный дефицит железа (ДЖ) от анемии на фоне острых и хронических ИВЗ, что важно для проведения дифференциального диагноза и диктуется разными подходами к терапии этих состояний. Показано, что для истинного ДЖ характерно сочетание низких значений СФ (менее 12-15 мкг/л) и гепсидина (ниже 8 пг/мл) с повышением ЭПО (более 80 мкЕд/л) и рТфР (более 5,5 нг/мл). Острые ИВЗ характеризуются высоким содержанием СФ (более 600 мкг/л) и низким уровнем гепсидина (ниже 8 пг/мл) в сочетании с повышением ЭПО (более 80 мкЕд/л) и рТфР (выше 5,5 нг/мл). В то время как хронические воспалительные заболевания ассоциируются с высоким содержанием СФ (более 600 мкг/л) в сочетании с низкими значениями гепсидина (менее 8 пг/мл), ЭПО (менее 3,0 мкЕд/л) и повышенным уровнем рТфР (более 5,5 мкг/л). Показано, что анемия на фоне острых ИВЗ в большинстве случаев (91,2%) купируется самостоятельно, в отличие от анемии, ассоциированной с хроническими инфекционными процессами, при которой 20-30% пациентов нуждаются в назначении специальной корригирующей терапии.

Впервые с позиций комплексной оценки показателей обмена железа и антиоксидантно-прооксидантного баланса определена эффективность применения препаратов железа различных фармакологических групп.

Разработана схема поэтапного ведения детей с железодефицитными состояниями и дано научно-практическое обоснование оптимальной тактики лечения и профилактики в зависимости от степени выраженности дефицита железа и социального статуса пациентов.

Практическая значимость:

Показатели метаболизма железа и цитокинов могут служить ценными прогностическими критериями в оценке нарушений внутриутробного формирования и развития плода.

Комплекс биохимических тестов оценки параметров феррокинетики, основанный на определении в сыворотке крови уровней ферритина, гепсидина, ферритина эритроцитов, растворимого трансферринового рецептора, в сочетании с рутинными методами исследования содержания железа сыворотки, ОЖСС, НТЖ рекомендуется использовать для выявления ЖДС у детей раннего возраста и подростков, составляющих группы высокого риска по развитию дефицита железа.

Разработанная схема поэтапного ведения пациентов с ЖДС с использованием нескольких ступеней проведения обследования для уточнения генеза анемии и выявления факторов-релевантов ДЖ должна стать частью стандартного протокола обследования и лечения детей и подростков с железодефицитной анемией (ЖДА).

Для повышения комплаентности к терапии и эффективности лечения детей с ЖДС следует использовать ферропрепараты, обладающие наиболее благоприятным профилем эффективность/безопасность, химическую основу которых составляют неионные несолевые комплексы железа.

С целью повышения мер по профилактике ЖДС у детей и подростков из различного социума необходимо активное привлечение государственных, социальных и медицинских учреждений, всего современного сообщества.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику лечебно-диагностической работы Морозовской ДКБ, детских поликлиник №148, №73, №91 г. Москвы, домов ребенка №25 г. Москвы и Учреждения №УУ-163/5 г.Можайска ГУИН Минюста РФ. Основные положения диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций, проведении практических занятий и семинаров со студентами, интернами и ординаторами; в практической работе врачами-педиатрами г. Москвы, а также в работе кафедры детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ, кафедры питания детей и подростков ГОУ ДПО РМАПО. Издано учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей педиатров «Дефицит железа у детей и подростков: клиника, диагностика, профилактика и лечение» (УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России; М., УМО-581 - 26.10.2006).

Возможная область применения - педиатрия, гематология, перинатология.

Апробация работы. Состоялась на научно-практической конференции кафедры детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ совместно с отделениями Морозовской ДКБ, Российской ДКБ, ГУ Гематологический научный центр РАМН (Москва, апрель 2008 года).

Публикации и выступления. По теме диссертации опубликовано 65 научных работ, из них 22 - в центральной печати.

Материалы диссертации были обсуждены и доложены на V Международном конгрессе «Иммунореабилитация и иммунопрофилактика в медицине» (Тенерифе-1999), II Международном конгрессе педиатров (Иерусалим-2000), VI и VII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва-1999; Москва-2000), VII конгрессе (Москва-2003) и IX съезде педиатров России (Москва-2004), III конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва-2005), Российском форуме «Мать и дитя» (Казань-2007), региональных научно-практических конференциях (Новосибирск-2003, Тверь-2006, Чебоксары-2008), научно-практических конференциях для педиатров и гематологов различных административных округов г.Москвы (2001-2002гг.), научно-практических конференциях для врачей Морозовской ДКБ (декабрь-2000, октябрь-2008).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 314 страницах. Работа состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя; иллюстрирована 125 таблицами и 80 рисунками. Библиографический указатель включает 94 отечественных и 237 зарубежных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика пациентов

Работа выполнялась на протяжении 1997-2008 гг. на кафедре детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ (зав. каф. - д.м.н. проф. Самсыгина Г.А.). Обследование детей и подростков осуществлялось в клинических отделениях Морозовской ДГКБ (гл. врач - Фомина В.Л.), детском гинекологическом отделении (зав. - к.м.н. Дядик Т.Г.) Российской ДКБ (гл. врач - д.м.н. проф. Ваганов Н.Н.); при диспансеризации в детских поликлиниках г. Москвы: №63 (гл. врач - Каленова Г.И.), №91 (гл. врач - Петрова Л.П.), №73 (гл. врач - Панкратов И.В.), №148 (гл. врач - Романов М.В.); в домах ребенка №25 (гл. врач - Слепак Л.К.) и Учреждения УУ-163/5 г. Можайска ГУИН Минюста РФ (гл. врач - Ярова Л.З.). Плоды для исследования (абортусы) были получены после искусственного прерывания беременности или после самопроизвольных выкидышей в роддоме №27 (гл. врач - Стригалева З.М.). У развивающихся плодов исследовали пуповинную кровь, полученную методом кордоцентеза Методика кордоцентеза применяется для ранней диагностики гемолитической болезни плода, генетических аномалий, решения вопросов лечебной тактики и др. , доцентом кафедры акушерства и гинекологии п/ф ГОУ ВПО РГМУ Коноплянниковым А.Г. (зав. каф. - акад. РАМН д.м.н. проф. Савельева Г.М.); у новорожденных детей кровь получали из пуповины сразу после родов (зав. род. отд. роддома №27 - Солоницын А.Н.).

В соответствии с целью исследования и для решения поставленных задач нами определены показатели обмена железа и цитокинов у 65 плодов в возрасте 5-35 нед гестации и у 28 новорожденных, среди которых было 13 преждевременно рожденных и 15 доношенных детей (табл. 1). Также нами проведено обследование 2670 детей из различного социума, 2220 (83,1%) из которых составили дети до 3-х лет, 49 (1,8%) - дети в возрасте 9-11,5 лет, 401 (15,1%) - подростки в возрасте 12-17,5 лет (табл. 2).

Таблица 1

Общая характеристика обследованных плодов и новорожденных детей

Обследованные группы плодов и новорожденных детей	Гестационный возраст	Всего
Абортусы	5 - 15 нед	20
Самопроизвольные выкидыши, без признаков инфекции	16 - 28 нед	15
Самопроизвольные выкидыши, с признаками ИВЗ	19 - 28 нед	24
Развивающиеся плоды (кордоцентез)	26 - 35 нед	16
Новорожденные дети, в том числе: - недоношенные - доношенные	35-37 нед 38-41 нед	13 15
ИТОГО:	93

Таблица 2

Общая характеристика обследованных детей и подростков

Возрастные группы	Социальные группы	Всего
Дети раннего возраста 3,5 мес - 36 мес	Дети, воспитывающиеся в семьях	1882
	Дети, с рождения оставшиеся без попечения родителей, г. Москва	175
	Воспитанники дома ребенка г. Можайска (Учреждение ГУИН Минюста РФ)	163
Дети 9 - 11,5 лет	Беспризорные и безнадзорные дети (мальчики)	49
Подростки 12 - 17,5 лет	Подростки, воспитывающиеся в семьях	335
	Беспризорные и безнадзорные дети (мальчики)	66
Итого:	2670

Помимо этого, в динамике нами обследовано 104 больных ребенка (61 девочка и 43 мальчика) в возрасте от 5 мес до 17,5 лет, у которых анемия была ассоциирована с инфекционно-воспалительными заболеваниями (ИВЗ) различной этиологии и локализации. Среди пациентов данной группы было 48 (46,2%) детей раннего возраста (Me=18 мес) и 56 (53,8%) подростков (Me=15 лет). У 85 из них (81,7%) наблюдалась анемия легкой (90>Hb<110/ 120 г/л), у 19 (18,3%) - средней (70>Hb<90 г/л) степени тяжести (табл. 3).

Таблица 3

Характеристика обследованных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями, ассоциированными с анемическим синдромом

	Дети в возрасте от 5 до 36 мес (n=48)	Подростки в возрасте 12-17,5 лет (n=56)
	Мальчики	Девочки	Юноши	Девушки
	23 (47,9)	25 (52,1)	14 (25,0)	42 (75,0)
Анемия 1 ст.	23	25	12	25
Анемия 2 ст.	-	-	2	17

Нозологическая структура ИВЗ у детей раннего возраста в 91,7% случаев была представлена острыми вирусно-бактериальными процессами (ОРЗ, пневмония, о. пиелонефрит и др.), у подростков - хроническими заболеваниями кишечника (33,3%), почек (11,7%), эндометрия (55%).

Материалы и методы исследования

Всем детям и подросткам проведено комплексное клиническое обследование с применением современных лабораторных методов исследования. Клиническое обследование включало: 1) детальный сбор анамнеза, при этом особое место уделялось анализу вскармливания на 1-м году жизни, срокам введения и блюдам прикорма, оценке характера питания в дальнейшем; 2) осмотр, 3) оценку физического и психомоторного развития, 4) исследование речевых навыков и когнитивных функций.

Для оценки моторных навыков и речевого развития у детей раннего возраста использовали шкалу CAT/CLAMS (Capute AJ et al., 1983). Для оценки когнитивных функций у подростков мы применяли субтест №6 [Digit Span] вербальной шкалы Векслера (Панасюк А.Ю., 1997).

Лабораторное обследование включало исследование гемограммы, показателей феррокинетики, состояния факторов эритропоэза, уровня цитокинов, прооксидантно-антиоксидантного баланса; причем у детей с ЖДС обследование проводилось в динамике, на фоне ферротерапии (ФТ).

Для верификации ЖДС использованы рекомендации ВОЗ (1995, 2000): для ЛДЖ - снижение только уровня ФС <12 мкг/л (у детей до 1 года <15 мкг/л) и нормальный уровень Hb (>110 г/л у детей до 5 лет и >120 г/л - у детей старше 5 лет); для ЖДА - сочетанное снижение значений ФС и Hb. Учитывались и другие лабораторные показатели: эритроцитарные индексы, падение уровней ЖС (<10,0 мкм/л) и НТЖ (<15%), высокие значения ОЖСС (>70 мкм/л) и Тф (>2,6 мг/л).

Исследование гемограммы осуществлялось на гемоанализаторе «Coulter Counter S» (Coultronics France SA). Оценивали уровень Hb, Ht, число эритроцитов (RBC), ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов; формулу крови и эритроцитарные индексы: средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание Hb в эритроците (MCH), средняя концентрация Hb в эритроците (MCHC), распределение эритроцитов по объему (RDW).

Анализ крови проводили здоровым детям однократно, в день диспансеризации; больным детям - 2-3 раза: 1) при поступлении или при первом обращении по направлению из поликлиники/ при диспансеризации, 2) на фоне ФТ (через 5-10 дней от начала лечения), 3) после завершения курса ФТ (через 4-12 нед лечения) или через 2-4 нед после излечения инфекционно-воспалительного процесса.

Определение показателей феррокинетики, факторов гемопоэза, цитокинов проводилось в Гематологическом научном центре РАМН (дир. - акад. Воробьев А.И.) в.н.с. к.б.н. Левиной А.А. Материалом для исследования у плодов в возрасте 5-15 нед гестации (абортусов) служили гомогенаты тканей (spp), у плодов 16-28 нед гестации (самопроизвольные выкидыши) - раздельно ткани печени и селезенки. У развивающихся плодов и новорожденных детей исследовали кровь пуповины, у детей и подростков - венозную кровь. У развивающихся плодов, здоровых новорожденных, здоровых детей и подростков показатели исследовались однократно. Пациенты с анемией, протекавшей на фоне ИВЗ, хронических воспалительных процессов, ювенильных маточных кровотечений (ЮМК), обследовались дважды: при поступлении и спустя 2-4 нед после купирования ИВЗ. Обследование детей и подростков с ЖДС проводилось, как правило, трижды: 1) при поступлении или при первом обращении по направлению из поликлиники/ при диспансеризации, 2) на фоне ФТ (через 4-9 нед приема ФП), 3) после завершения курса ФТ (через 2-3 мес приема ФП).

Железо сыворотки, общую железосвязывающую способность (ОЖСС) измеряли колориметрическим методом с бетафенантролином стандартными наборами (La Chema, Чехия); трансферрин - методом радиальной диффузии в агаре с моноспецифической антисывороткой, полученной в ГНЦ РАМН (Романова Е.А. и др., 2000). Ферритин сыворотки, щелочную изоформу ферритина, ферритин эритроцитов - методом радиометрии стандартными коммерческими наборами (ИРМА-ферритин, Беларусь; «Immunotech», Чехия); кислый ферритин - методом иммуноферментного анализа (ИФА) с моноспецифической антисывороткой против ферритина сердца, полученной в ГНЦ РАМН (Левина А.А., 2005). Растворимый трансферриновый рецептор (рТфР) определяли методом ИФА с моноклональными антителами, полученными в МГУ им. Ломоносова (Левина А.А., 2001); эритропоэтин (ЭПО) - методом ИФА стандартными коммерческими наборами (ПроКон-Эро, СПб.); вит. В12 и фолаты - методом ИФА, разработанным в ГНЦ РАМН (Цветаева Н.В., 2001).

Для определения гепсидина использовали мышиную антисыворотку и моноклональные антитела против молекулы прогепсидина (DRG International Inc., USA). С целью получения иммунохимической системы моноклональные антитела конъюгировали с пероксидазой хрена (Геп-ПХ) по методу Nacone. Использовался твердофазный ИФА в «сэндвич» варианте. Планшеты (Nunk, Дания) сенсибилизировали поликлональными антителами, в качестве конъюгата применяли полученные нами моноклональные антитела (Геп-ПХ), после чего проводилось определение концентрации гепсидина в опытных образцах (Левина А.А. и др., 2007). Цитокины (ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-) определяли методом ИФА с помощью стандартных коммерческих наборов («Протеиновый Контур», СПб.).

Параметры окислительно-восстановительного баланса определяли в лаборатории биофизики и биохимии клеток крови (зав. проф. Л.Г.Коркина) ФГУ «ФНКЦ ДГОИ Росздрава» (дир. А.Г. Румянцев). Изучали активность каталазы (КАТ) и супероксиддисмутазы (СОД) эритроцитов, отражающие состояние антиоксидантной защитной системы клеток (Fridovich I., 1986). Бактерицидную активность клеток крови оценивали с помощью спонтанной и активированной хемилюминесценции (Афанасьев И.Б., Коркина Л.Г. 2000).

Статистическая обработка результатов проведена с применением ПО Microsoft Office Excel и Statistica. Для количественных показателей вычисляли средние значения (М), величину стандартных отклонений (m), медиану (Ме). Для признаков с нормальным распределением средние величины представлены в виде Mm, для показателей с анормальным распределением - с помощью непараметрического критерия Фишера и ч²; различия считались достоверными при р?0,05. Корреляционный анализ выполнен по методу Пирсона. Для прогноза событийной вероятности применялась полиномиальная регрессия, достоверность аппроксимации (R²) считали высокой при R²0,8 (на графиках - линии трендов).

Основные результаты исследования

В соответствии с поставленной целью, на протяжении раннего онтогенеза человека определены значения и изучено взаимодействие железо-содержащих и железорегулирующих протеинов и ряда других соединений, отражающих метаболизм железа (щелочная и кислая изоформы ферритина, железо, Тф, ЭПО, рТфР, вит. В12, фолаты, гепсидин); измерены уровни цитокинов (ФНО-, ИЛ-6), участвующих в регуляции обмена железа.

Обследованные плоды и новорожденные дети в зависимости от гестационного возраста (ГВ) были разделены на группы, в каждой из которых определены значения изучаемых показателей: у плодов 5-10 нед (1 и 2 группы) - суммарно во всех тканях, у плодов 11-15 нед (3 группа) - раздельно в тканях печени и селезенки, у развивающих плодов 26-35 нед (4 и 5 группы) и новорожденных 35-41 нед (6 и 7 группы) - в пуповинной крови (табл. 3).

Таблица 3

Характеристика обследованных плодов и новорожденных детей и материала для исследования

№ группы	Возраст плодов/ детей, нед гест.	Средний ГВ (Mm)	Возраст матерей, гг.	Оценка по Апгар, баллы	Исследованный материал	Всего
					Все ткани, spp	Печень/ селезенка	Кровь пуповины
1	5-6 (n=4)	5,50,5	25,52,5	--	4	--	--	13
2	7-10 (n=9)	8,10,9	26,55	--	9	--	--
3	11-15 (n=6)	12,71,1	22,04	--	--	7/7	--	7/7
4	16-25 (n=15)	21,91,6	276	--	--	15/15	--	15/15
5	26-35 (n=16)	28,23,0	296	--	--	--	16	44
6	35-37 (n=5)	35,80,5	24,54	6,60,8	--	--	13
7	38-41 (n=13)	38,90,8	315	7,80,5	--	--	15
	Итого:	13	22/22	44	79

Полученные результаты исследования показателей метаболизма железа в раннем онтогенезе человека представлены в табл. 4.

Таблица 4

Показатели феррокинетики у плодов и новорожденных детей в зависимости от срока гестации

№ группы (ГВ, нед)	ЩФ, мкг	КФ, мкг	ЩФ/ КФ	Fe, мкг/г (мкм/л)	ОЖСС, мкм/л	НТЖ, %
1 (5-6)	1295,5±173,2 (1297,8)	300,170,7 (300,0)	4,551,3 (3,98)	17,32,5 (16,3)	НП	НП
2 (7-10)	2305,3±178,7 ***(2265,0)	39,44,97 ***(40,0)	59,05,7 ***(59,0)	9,12,3 ** (8,1)	НП	НП
3 (11-15)	1594,0±152,7 ***(1511,0)	25,05,0 * (22,5)	65,710,5 (63,2)	7,20,7 (7,2)	НП	НП
4 (16-25)	664,2±89,3 ***(557,8)	НД	НД	4,61,0 * (4,6)	НП	НП
5 (26-35)	608,7±46,4 (602,3)	38,52,1 *(39,3)	15,91,2 ***(15,9)	18,91,6 ***(19,2)	37,72,6 (47)	72,38,8 (80,2)
6 (35-37)	656,8+119,4 (598,0)	49,08,5 (49,5)	24,14,2 (22,7)	29,03,0 ** (29,0)	37,51,7 (37,5)	77,35,9 (76,8)
7 (38-41)	434,369,4 ** (427,0)	39,914,3 (40,0)	12,55,2 **(11,1)	35,96,1 (35,9)	43,36,7 (43,0)	82,810,2 (84,0)

Примечание: в первых 4х группах значения приведены в расчете на 1 г белка (гомогенаты тканей), в последующих группах - в расчете на 1 л/ мл крови. В скобках указаны значения медианы; НП - не применимо, НД - нет данных. Критерии достоверности приведены в сравнении со значениями соответствующего показателя в предыдущей строке: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Уровень ЩФ оказался чрезвычайно высоким на всем протяжении внутриутробного развития, но особенно - в периоды раннего эмбриогенеза и формирования плаценты (1297,8 и 2265,0 мкг/г белка соответственно), а КФ - только в период раннего эмбриогенеза (300 мкг/г белка), снижаясь по мере развития плода (22,5-40 мкг). Обнаружена достоверная обратная зависимость ЩФ от ГВ (r= -0,94987, p<0,0001), но для КФ взаимосвязи с ГВ не выявлено, как и взаимосвязи между этими изоформами ферритина. За исключением периода позднего эмбриогенеза, в раннем онтогенезе соотношение ЩФ и КФ очень высокое (59-29), которое постепенно снижается к рождению до 11, что не отличается от такового у грудных детей (10), однако у недоношенных новорожденных оно вдвое выше - 24,1 (p<0,01). Содержание ЩФ и КФ в период внутриутробного развития (рис.1) позволяет рассматривать эти изоформы ферритина основными эссенциальными железосодержащими субстратами, поддерживающими высокий уровень синтеза ферментов и железорегулирующих протеинов и обеспечивающими интенсивные процессы пролиферации тканей, органогенеза, роста и развития плода. КФ может отражать также и степень развития макрофагальной системы плода (Bradley J., 2004; Ponka P., 2007).

Рис. 1. Динамика и взаимосвязь ЩФ и КФ в раннем онтогенезе в зависимости от гестационного возраста. Линиями трендов показана событийная вероятность динамики этих показателей.

Железо в тканях плодов 5-6 нед колеблется в пределах 10-20 мкг/г белка, при формирования плаценты - 8,1 мкг/г белка (p<0,001), к 16-25 нед - 4,6 мкг/г белка, что, видимо, говорит о переключении эритропоэза в костный мозг. Начиная с 26-й недели, содержание Fe нарастает и к моменту рождения составляет 29,0 мкм/л у недоношенных и 35,9 мкм/л - у доношенных. После 19-21 нед гестации появляется прямая корреляция между уровнем Fe и ГВ (r=0,9398; p<0,001) и обратная - между Fe и ЩФ (r=-0,8940; p<0,001) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика и взаимосвязь ЩФ и железа в раннем онтогенезе в зависимости от гестационного возраста. Линиями трендов отмечена событийная вероятность динамики этих показателей.

Трансферрин (Тф) у плодов практически отсутствует до 19-21 нед, и даже при рождении его уровень невысок (2,0-2,2 мг/л). Обнаружена прямая корреляция между Тф и Fe, зависящая от ГВ (r=0,8827; p<0,0001) (рис. 3).

Рис. 3. Динамика и взаимосвязь железа и Тф в раннем онтогенезе в зависимости от гестационного возраста. Линиями трендов отмечена событийная вероятность динамики этих показателей.

Результаты определения показателей витамина В12, фолатов, рТфР, ЭФ и гепсидина в раннем онтогенезе человека приведены в табл. 5.

Таблица 5

Показатели состояния факторов гемопоэза, ЭФ и гепсидина у плодов и новорожденных детей в зависимости от срока гестации

№ группы (ГВ, нед)	В12, пг	Фол, нг	рТфР, мг	ЭПО, мкЕД	ЭФ, мкг/ г Hb	Гепсидин, пг
1 (5-6)	767,5±93,1 (743,8)	5,7±0,4 (5,6)	11,3±2,6 (10,6)	330,0±28,4 (321,5)	НП	22,4±4,7 (24,7)
2 (7-10)	780,7±98,0 (760,0)	5,3±0,36 (5,3)	15,7±3,9 (15,7)	3,6±0,8 ***(3,3)	НП
3 (11-15)	743,3±51,9 (726,7)	5,4±0,65 (5,3)	11,7±2,9 (10,9)	5,3±0,4 (5,3)	НП
4 (16-25)	765,5±68,9 (731,5)	5,5±0,3 (5,4)	11,4±2,5 (12,0)	0,2±0 ***(0,2)	НП	27,6±4,1 (29,8)
5 (26-35)	688,3±58,7 (669,2)	5,4±0,3 (5,3)	4,8±0,7 **(4,9)	49,3±19,7 ***(45,7)	58,9±12,9 (60,6)	24,3±5,6 (27,3)
6 (35-37)	861,2±183,7 (795,6)	5,1±0,6 (4,9)	6,2±1,1 (5,8)	653,3±99,3 ***(650,0)	116,8±37,7 **(120,4)	23,3±4,2 (26,9)
7 (38-41)	735,4±180,1 (735,0)	7,0±2,1 (7,0)	3,5±1,6 *(3,5)	452,3±217,8 *(400,0)	91,4±19,2 *(86,0)	25,6±2,2 (27,4)

Примечание: в первых 4х группах значения приведены в расчете на 1 г белка (гомогенаты тканей), в последующих группах - в расчете на 1 л/ мл крови. В скобках указаны значения медианы; НП - не применимо, НД - нет данных. Критерии достоверности приведены в сравнении со значениями соответствующего показателя в предыдущей строке: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Содержание витамина В12 и фолатов колеблется в незначительных пределах (735-790 пг и 5,6-7,0 нг соответственно) в раннем онтогенезе, что необходимо для поддержания постоянства их состава при синтезе ДНК и подтверждается прямой корреляцией между ними (r=0,5328, p=0,000686).

Уровень рТфР, отражая степень активности процессов пролиферации, довольно высок в период раннего эмбриогенеза (10,6 мг/г белка), но постепенно снижается к моменту рождения, составляя 5,8 мг/л у недоношенных и 3,5 мг/л - у доношенных. Содержание рТфР претерпевает изменения, аналогичные ЩФ, что подтверждается достоверной корреляцией (r=0,8824; p<0,0001) и высокой событийной вероятностью (рис. 4).

Рис. 4. Динамика и взаимосвязь уровней ЩФ и ТфР в раннем онтогенезе человека в зависимости от гестационного возраста. Линиями трендов показана событийная вероятность динамики указанных показателей.

Уровень ЭФ мы определяли у плодов после 21 нед, колебания которого на протяжении 21-35 нед гестации составляли 56,0-60,6 мкг/г Hb. При рождении его значения резко возрастали, причем были достоверно выше у недоношенных детей, чем у доношенных (86,0 и 120,4 и мкг/г Hb соответственно, p=0,0154). Обнаружено, что у развивающих плодов 35-36 нед гестации и недоношенных новорожденных такого же ГВ значения ЭФ достоверно отличались (60,6 и 120,4 мкг/г Hb, р<0,0001), что, вероятно, отражает процессы становления гемопоэза и является нормальным феноменом, физиологической реакцией на родовой стресс.

Значения ЭПО на ранних стадиях эмбриогенеза очень высоки (321,5 мкЕд/г белка), затем резко падают к 7-10 нед гестации (3,3 мкЕд/г белка), и снижаются далее, вплоть до 16-22 нед (0,2-0,3 мкЕд/мл). При рождении ЭПО резко возрастает, причем его уровень у недоношенных новорожденных достоверно выше, чем у доношенных (650,0 и 400,0 мкЕд/мл соответственно, р<0,01), что согласуется с данными I. Stolze и соавт. (2002). Однако в других работах (Bessler H., 2001; Bradley J., 2004) указывается, что уровень ЭПО в крови пуповины довольно низок. Представляется более вероятным, что гиперкапния и гипоксия, являющиеся основными пусковыми механизмами родов, должны вызывать высокую экспрессию ЭПО, ведущую к выходу в кровеносное русло большого числа эритроидных предшественников. В свою очередь, это сопровождается повышенной экспрессией ЭФ, на что указывает прямая корреляция между ЭПО и ЭФ (r=0,9691; p<0,0001) (рис. 5.).

Рис.5. Динамика и взаимосвязь уровней ЭПО и ЭФ в раннем онтогенезе человека в зависимости от гестационного возраста. Линиями трендов показана событийная вероятность динамики указанных показателей.

Уровень гепсидина на всем протяжении раннего онтогенеза колеблется весьма незначительно - от 24,7 до 27,4 пг/л, что вдвое ниже его значений у детей в возрасте 5-6 месяцев (40-80 пг/л), и свидетельствует о весьма малой вероятности развития ДЖ в течение первых 4-х месяцев жизни, даже у недоношенных детей. Т.о., у человека на всех этапах внутриутробного развития существует тонкая регуляция метаболизма железа, реальная возможность активного эритропоэза и синтеза Hb.

Значения основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-б) у плодов и новорожденных в зависимости от ГВ представлены в таблице 6.

Таблица 6

Показатели уровней ИЛ-6 и ФНО-б у плодов и новорожденных детей

Значения показателей	Группы обследованных (ГВ, нед)
	1 (5-6)	2 (7-10)	3 (11-15)	4 (16-25)	5 (26-35)	6 (35-37)	7 (38-41)
ИЛ-6, пг	371,8±55,8 (375,9)	18,4±4,1 ***(16,0)	17,1±3,0 (17,5)	21,8±6,1 (19,9)	НД	32,2±3,7 *(30,0)	51,7±8,9 *(40,0)
ФНО-б, пг	5,8±0,3 (5,9)	27,3±5,6 ***(27,3)	6,3±0,8 ***(6,1)	8,2±1,9 (7,4)	НД	2,4±0,2 **(2,2)	3,5±1,5 (3,0)

Примечание: в первых 4х группах значения приведены в расчете на 1 г белка (гомогенаты тканей), в последующих группах - в расчете на 1 л/ мл крови. В скобках указаны значения медианы; НП - не применимо, НД - нет данных. Критерии достоверности приведены в сравнении со значениями соответствующего показателя в предыдущей строке: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Установлены закономерности синтеза ИЛ-6 и ФНО-б в раннем онтогенезе: высокая экспрессия на ранних сроках гестации и резкое снижение после плацентации, что обеспечивает протективный эффект зародышу в период раннего эмбриогенеза, а в дальнейшем - нормальное динамическое развитие. При рождении уровень ИЛ-6 у доношенных детей не отличается от показателей грудных детей (40-60 пг/л), а у недоношенных - достоверно ниже (25-35 пг/л, p=0,0268), что у последних может, вероятно, обусловливать недостаточную системную воспалительную реакцию. Выявлена взаимосвязь между ИЛ-6 и ФНО- (r=0,8872, p<0,001) и их высокая событийная вероятность (R²=8998, p<0,001). Обнаружена прямая корреляция между ФНО- и ЩФ (r=0,9579; p<0,0001), между ФНО- и рТфР (r=0,8775; p<0,001) (рис.6,7). Подобный синергизм между железорегулирующими протеинами и ФНО-, видимо, уравновешивает процессы пролиферации (ЩФ, рТфР) и апоптоза (ФНО-б).

Рис.6. Динамика и взаимосвязь уровней ФНО-б и ЩФ в раннем онтогенезе человека. Линиями трендов показана событийная вероятность динамики указанных показателей.

Рис.7. Динамика и взаимосвязь уровней ФНО-б и рТфР в раннем онтогенезе человека. Линиями трендов показана событийная вероятность динамики указанных показателей.

Таким образом, каждый из исследованных показателей участвует в регуляторных и синтетических процессах на уровне отдельных клеток и органов, оказывая непосредственное влияние на процессы становления метаболизма железа и иммунной системы плода.

Нами определены показатели обмена железа и цитокинов у плодов - самопроизвольных выкидышей, произошедших на сроке 19-25 нед гестации, вследствие воздействия вирусов (7), бактерий (8) и их ассоциаций (9), что позволяет уточнить патогенез нарушений при осложненной беременности. Группу сравнения в данном исследовании составили 6 плодов аналогичного ГВ, погибших в результате травматического воздействия (табл. 7,8).

Таблица 7

Показатели метаболизма железа у самопроизвольных выкидышей в зависимости от этиологии воздействующих инфекционных агентов

Показа-тели	1 группа (n=7) Вирусные инфекции	2 группа (n=8) Бактериальные инфекции	3 группа (n=9) Микст-инфекции	Группа сравнения (n=6)
	Печень	Селезенка	Печень	Селезенка	Печень	Селезенка	Печень	Селезенка
Ферритин, мкг	1471,7± 292,1 ***(884,8)	908,8± 341,5 ***(591)	2571,5± 581,3 ****(2046)	3277,7± 965,2 ****(1019)	1101,6± 278,8 ***(1047)	752,65± 203,0 ***(680)	264,2 29,3 (258)	97,1 18,3 (87,5)
рТфР, мг	10±2,6 (5,7)	18,4±8,3 *(8,7)	13,6±4,6 (5,4)	18,1±8,3 **(8,6)	5,8±1,4 (5,7)	16,2±5,5**(13,7)	11,42,5 (12,0)	3,70,6 (3,8)
ЭПО, мкЕд	2,1±0,3 *(2)	3,3±0,7 *(2,7)	2,6±0,5 *(2)	2,3±0,6 *(1,6)	1,4±0,3 *(1,4)	1,7±0,4 *(1,9)	0,20 (0,2)	0,30 (0,3)
Гепсидин, пг	43,8±6,8 (32)	34±8,8 *(37,3)	63±7,2 *(60,4)	303±19,2 ****(309)	84±16,6 *(76)	74±8,9 **(60,1)	27,6±4,1 (29,8)	6,3±1,1 (5,8)

При всех типах ИВЗ обнаружен высокий уровень ферритина, как в печени, так и селезенке, в 5-10 раз превышавший показатели группы сравнения, причем его значения были достоверно выше при бактериальной инфекции, чем при вирусной (р<0,001), что может быть связано с более выраженным антигенным воздействием бактерий на макрофаги печени, по сравнению с влиянием вирусов на моноцитарную систему селезенки. При всех типах ИВЗ уровень рТфР повышен в селезенке (р<0,01); а в печени его содержание снижено, что вполне соответствует представлениям о роли этого протеина в пролиферативной активности организма (Reynolds P. 2001; Kasibhatla S, 2005). Показатели ЭПО и в печени, и в селезенке при всех ИВЗ незначительно повышены (р<0,05). Гепсидин возрастает более чем в 50 раз при бактериальных ИВЗ, но только в селезенке (p<0,0001), что соответствует роли этого медиатора при бактериальном воспалении (Nemeth E., 2008).

Таблица 8

Показатели цитокинов у самопроизвольных выкидышей в зависимости от этиологии воздействующих инфекционных агентов

Пока-затели	1 группа (n=7) Вирусные инфекции	2 группа (n=8) Бактериальные инфекции	3 группа (n=9) Микст-инфекции	Группа сравнения (n=6)
	Печень	Селезенка	Печень	Селезенка	Печень	Селезенка	Печень	Селезенка
ИЛ-6, пг	756± 107 ***(400)	619± 91,8 ***(480)	386,6± 82,2 ***(364)	764,2± 166,9 ***(692)	646,2± 120,1 ***(602,5)	963,8± 182,0 ***(621)	21,8 7,8 (6,0)	66,7 16,1 (46,0)

Подобные документы

• Возрастные особенности развития органов чувств у детей и подростков

  Особенность процесса восприятия информации в школьном возрасте. Особое значение органов зрения и слуха для нормального физического и психического развития детей и подростков. Изучение возрастных особенностей соматосенсорной системы в детском возрасте.
  
  реферат [20,6 K], добавлен 22.03.2015
  

• Коррекция статуса железа у пациентов на программном гемодиализе сахаратом железа (Венофер®)

  Основные причины и обоснование недостатка железа у пациентов, находящихся на гемодиализе. Доза железа в фазе коррекции анемии у больных, получающих данное лечение. Расчет дозы железа для коррекции статуса железа и профилактика его токсического действия.
  
  статья [19,8 K], добавлен 03.12.2014
  

• Содержание обследования моторных функций и речи

  Закономерности развития моторики у детей в норме и при патологии. Общие сведения о природе движения, роль двигательных нарушений в структуре аномального развития ребенка. Особенности моторного развития детей старшего дошкольного возраста в норме.
  
  контрольная работа [31,9 K], добавлен 14.06.2010
  

• Патологии опорно-двигательного аппарата у детей

  Возрастные особенности костей, скелета и мышечной системы, изменение их структуры с возрастом. Причины нарушения осанки у детей. Факторы, влияющие на развитие плоскостопия. Гигиена опорно-двигательного аппарата детей в дошкольном учреждении и в семье.
  
  реферат [248,4 K], добавлен 24.10.2011
  

• Нарушения липидного обмена

  Особенности метаболизма липидов в организме. Патологические состояния, обусловленные изменением накопления липидов. Ожирение - избыточное накопление жира. Болезни накопления липидов у детей. Пути метаболизма холестерина. Образование липопротеидов.
  
  реферат [25,1 K], добавлен 22.01.2010
  

• Методы оценки физического развития и состояния здоровья детей и подростков

  Совершенствование детского и подросткового здравоохранения. Оценка физического развития детей и подростков, их степени готовности к школе. Стандарты оценки результатов теста Купера. Оценка показателей функциональной и двигательной готовности школьников.
  
  контрольная работа [24,1 K], добавлен 28.08.2011
  

• Система крови у детей и подростков

  Морфофизиологические особенности системы крови у детей и подростков, влияние на нее учебной и физической нагрузки. Гипоталамо-гипофизарная система и ее роль в регуляции деятельности желез внутренней секреции. Здоровье детей в условиях современного НТР.
  
  контрольная работа [19,8 K], добавлен 21.11.2010
  

• Особенности системы крови у детей различного возраста

  Состав и свойства крови, составные элементы: эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, их свойства. Краткие сведения по органогенезу. Кровообращение плода и новорожденного, его принципы и значение. Возрастные особенности системы крови у детей и подростков.
  
  презентация [1,6 M], добавлен 24.04.2014
  

• Особенности фармакотерапии у детей

  "Незрелость" систем распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств у детей. Возрастные изменения фармакокинетических процессов. Механизмы активного транспорта. Активность ферментов, освобождающих лекарственных средств из их эфиров.
  
  презентация [685,7 K], добавлен 10.05.2016
  

• Особенности лечения туберкулеза у детей и подростков

  Пути передачи и признаки первичного периода туберкулезной инфекции, механизм развития эпидемиологического процесса. Влияние анатомо-физиологических особенностей у детей и подростков на течение и лечение туберкулеза, противотуберкулезные препараты.
  
  реферат [93,2 K], добавлен 26.06.2017
  

• История становления и развития гигиены. Гигиеническое нормирование как основа профилактики заболеваний, связанных с воздействием факторов окружающей среды

  Здоровье населения и окружающая среда. Основы экологии человека. Питание как фактор сохранения и укрепления здоровья. Гигиена труда и охрана здоровья работающих, лечебно-профилактических учреждений, детей и подростков. Закаливание детей и подростков.
  
  контрольная работа [26,3 K], добавлен 09.04.2016
  

• Артериальная гипертензия у детей и подростков

  Причины формирования артериальной гипертензии. Факторы, способствующие повышению АД. Особенности АГ у новорожденных, детей до 10 лет и подростков. Классификация гипертензии, показания для госпитализации. Лабораторные исследования, диагностика, лечение.
  
  презентация [433,2 K], добавлен 26.04.2016
  

• Профилактика переутомления у детей и подростков в связи с анатомо-физиологическими особенностями ЦНС

  Особенности высшей нервной деятельности подростков (свойства нервной системы). Физиологические методы исследования функционального состояния нервно-мышечного аппарата. Факторы, способствующие развитию утомления. Меры профилактики переутомления у детей.
  
  презентация [620,6 K], добавлен 22.05.2012
  

• Возрастные особенности у детей

  Классификация особенностей развития детского организма по Н.П. Гундобину с учетом биологических особенностей растущего организма. Основные периоды развития ребенка, выделяемые в педиатрии. Физиологические особенности полового созревания подростков.
  
  реферат [17,8 K], добавлен 14.11.2010
  

• Режим дня детей и подростков

  Физиолого-гигиеническое обоснование режима дня детей и подростков: понятие, принципы и правила организации, рекомендации. Причины утомления и переутомления, пути снятия данных состояний. Первая помощь при гипертермии, инородном теле в гортани и бронхах.
  
  контрольная работа [31,7 K], добавлен 23.06.2014
  

• Почечнокаменная болезнь. Исходы, осложнения, причины смерти. Особенности патологии почек у детей

  Этиология и патогенез почечнокаменной болезни, ее характеристика и факторы риска, предпосылки развития у детей. Патологическая анатомия и возможные осложнения. Аномалии почек, их классификация и типы, особенности патологии почек у детей, их лечение.
  
  презентация [2,0 M], добавлен 17.05.2015
  

• Гигиена детей и подростков и ее развитие

  Задачи в области гигиены детей и подростков. Теории и объективно существующие законы роста и развития детского организма. Уровень оссификации скелета. Биологическая надежность функциональных систем и организма в целом. Гигиенические основы режима дня.
  
  презентация [2,5 M], добавлен 15.02.2014
  

• Возрастные особенности репродуктивной системы у человека

  Первичные половые клетки. Структура и функция семенников. Предстательная железа как орган. Возрастная инволюция яичка. Аномалии мейоза, его особенности. Женская репродуктивная система. Яйцеводы, матка и влагалище. Возрастные изменения сперматогенеза.
  
  реферат [14,3 K], добавлен 20.04.2015
  

• Проявления заболеваний крови в полости рта у детей

  Нарушение синтеза гемоглобина в результате дефицита железа. Витаминодефицитная анемия. Этиология агранулоцитоза. Устранение сенсибилизирующих факторов. Причины лейкоза у детей. Лейкемические инфильтраты десен. Геморрагические диатезы. Болезнь Верльгофа.
  
  презентация [1008,7 K], добавлен 19.12.2014
  

• Анатомо-физиологические особенности организма детей в различные возрастные периоды и профилактика заболеваний

  Биологическая и социальная возрастная периодизация развития детей. Акселерация и гипотезы объясняющие ее. Анатомо-физиологические особенности детей в различные возрастные периоды. Проявления действия вредных факторов. Профилактические мероприятия.
  
  презентация [7,9 M], добавлен 14.04.2014
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам