Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств (фармакокинетические, фармакогенетические, клинические, этнические и образовательные аспекты)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройтв (фармакокинетические, фармакогенетические, клинические, этнические и образовательные аспекты)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Депрессия широко распространена в общей популяции, в особенности в общемедицинской практике [Regier D.A. et al., 2001; Краснов В.Н., 2006]. При этом только в 10-30% случаев депрессивные расстройства распознаются врачами общей практики, что приводит к утяжелению соматического заболевания и способствует хронизации депрессии [Kessler R.C. et al., 2001; Краснов В.Н., 2006].

Лечение депрессивных расстройств в общемедицинской практике, в отличие от психиатрии, требует принципиально другого терапевтического подхода, заключающегося в выборе наиболее безопасных антидепрессантов с минимальным риском лекарственных взаимодействий и гибком подходе к режимам их дозирования. Решение этой глобальной задачи невозможно без комплексного исследования фармакокинетики, фармакогенетики и фармакодинамики антидепрессантов у пациентов с депрессивными расстройствами в общемедицинской практике в сочетании со стандартной терапией соматических заболеваний.

Открытие новых антидепрессантов не привело к существенному повышению эффективности в лечении психических расстройств [Александровский Ю.А., 2004; Мосолов С.Н., 2004], поэтому актуальность синтеза новых отечественных генерических препаратов, в частности амитриптилина и флуоксетина, не вызывает сомнений в том числе из-за экономической целесообразности. Кроме того, создание отечественных препаратов как новых, так и генериков, важно и с точки зрения изучения их метаболизма. Зная чем метаболизируется антидепрессант, можно избежать развития выраженных НЛР и НЛВ (Кукес В.Г., Сычев Д.А., 2007).

Самой сложной задачей на стадии доклинических исследований при решении вопроса о безопасности нового или воспроизведенного ЛС является экстраполяция на человека данных, полученных в экспериментах на животных. При этом существующие закономерности в фармакокинетических процессах необходимо рассматривать и клиницистам, т.к. проблемы проведения исследований у добровольцев кроме безопасности включают в себя и этичность подобного рода исследований [Березовская И.В., Иванова В.М. 2004; Гуськова Т.А., 2004; Фисенко В.П., Аксенова О.Г., Дрожжин А.П., 2002]. Кроме того, важен выбор вида животных, используемых в эксперименте, который должен основываться на сходстве фармакокинетических процессов, связанных, в частности, с наличием ферментов биотрансформации ЛС [Ларина С.Н., Чебышев Н.В., 2007]. Исследования, направленные на поиск данного сходства, дают возможность моделирования процессов метаболизма человека у животных, что способствует созданию новой системы для открытия и усовершенствования ЛС [Каркищенко Н.Н., 2004; Murphy P.J., 2008].

Установлено, что полиморфизм CYP2D6 ответственен за 25% НЛР антидепрессантов [Ginsburg GS, 2001; Баранов В.С., 2004; Сычев Д.А., 2006]. Тем не менее, до настоящего времени недостаточно изучено значение полиморфизма CYP2D6 и гликопротеина-Р как для оптимизации фармакотерапии антидепрессантами, так и для уменьшения выраженности НЛР, что особенно значимо при назначении нескольких ЛС из разных групп, например, при сочетании аффективной и соматической патологии.

Кроме того, с учетом многонациональности нашей страны, необходимым является определение частот аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 в различных этнических группах, которые варьируют от 0% до 50%, особенно когда принадлежат к разным расам [Ozawa S., 2004]. Также необходимо доказать отсутствие взаимосвязей между носительством аллельных вариантов данных генов и наличием заболеваний, в частности, хронических депрессивных расстройств, при которых чаще всего и существует необходимость проведения фармакогенетических исследований.

Цель исследования

Разработать подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств в общей и психиатрической практике с учетом комплексного анализа проблемных аспектов фармакотерапии и уровня знаний врачей по вопросам рационального использования антидепрессантов, опираясь на данные по клинической фармакологии антидепрессантов, включающие особенности фармакокинетических и фармакодинамических параметров, результаты фармакогенетических исследований и сведения об этнических различиях в активности ферментов биотрансформации и транспортеров данных препаратов.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность депрессивных расстройств в общемедицинской практике и их связь с разновидностями соматической патологии.

2. Оценить уровень знаний врачей-терапевтов по вопросам рациональной фармакотерапии депрессий.

3. Сравнить подходы к терапии депрессивных расстройств в общей и психиатрической практике, оценив их эффективность и безопасность.

4. Изучить особенности фармакодинамики оригинального отечественного антидепрессанта пипофезина (азафена), а так же отечественных препаратов-генериков амитриптилина и флуоксетина при их использовании в клинической практике.

5. Оценить влияние генетически детерминированного снижения активности изофермента CYP2D6 на фармакокинетику амитриптилина у здоровых добровольцев.

6. Изучить ассоциации между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 и наличием хронического депрессивного расстройства у пациентов психиатрической практики.

7. Исследовать связь частоты НЛР антидепрессантов с носительством аллельных вариантов гена CYP2D6 фермента биотрансформации CYP2D6 и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 транспортера ЛС гликопротеина-Р.

8. Сопоставить частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам генов CYP2D6 и MDR1 у здоровых лиц этнических групп: русских Московского региона и казахов.

9. Провести сравнительный анализ показателей фармакокинетики, полученных в экспериментальных (у животных) и клинических (у человека) исследованиях амитриптилина, флуоксетина и азафена.

Научная новизна

Впервые сопоставлены фармакокинетические параметры отечественных антидепрессантов-генериков амитриптилина и флуоксетина, как в эксперименте у собак, так и у здоровых добровольцев, а также оригинального отечественного антидепрессанта азафена в эксперименте у кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести.

Впервые доказана возможность прогнозирования уровня концентрации амитриптилина, флуоксетина и азафена у человека на основе данных концентраций, полученных у экспериментальных животных.

Изучены особенности влияния аллельного варианта CYP2D6*4 на фармакокинетику амитриптилина у здоровых добровольцев с европеоидным расовым генотипом активности CYP2D6.

Впервые доказано отсутствие ассоциации между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 гена изофермента CYP2D6 и генотипа ТТ гена MDR1 транспортера ЛС гликопротеина-Р и наличием хронического депрессивного расстройства.

Впервые изучено распределение активности CYP2D6 по аллельному варианту CYP2D6*4 у пациентов с хроническими депрессивными расстройствами в психиатрической практике.

Установлено, что пациенты с хроническими депрессивными расстройствами, являющиеся носителями аллельного варианта CYP2D6*4, чаще получают более низкие дозы амитриптилина (менее 150 мг/сутки) по сравнению с пациентами, не несущими данный аллельный вариант.

Изучено распределение активности гликопротеина-Р по наличию генотипа ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 у пациентов с хроническими депрессивными расстройствами в психиатрической практике.

Впервые сопоставлены частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам CYP2D6*4, полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у представителей русских Московского региона и этнических казахов.

Практическая значимость

Наличие терапевтической эквивалентности и отсутствие статистически значимых различий в фармакокинетических параметрах отечественных антидепрессантов-генериков, а именно амитриптилина и флуоксетина, в сравнении с зарубежными оригинальными препаратами, позволяет более широко использовать отечественные аналоги в клинической практике.

На этапе проведения доклинических исследований показана возможность прогнозирования уровня концентрации новых антидепрессантов-генериков амитриптилина и флуоксетина, а также азафена в плазме крови человека по данным, полученным на экспериментальных животных (амитриптилина и флуоксетина - на собаках, азафена - на кроликах).

Для снижения риска развития НЛР у пациентов различного соматического профиля (ИБС, АГ, ХОБЛ, БА, РА, ОАО, ЯБ, СД) с наличием депрессии и у депрессивных пациентов психиатрического профиля с или без сопутствующих соматических заболеваний показана необходимость предварительного фармакогенетического исследования изоферментов CYP2D6 и гликопротеина-Р.

Разработаны методические рекомендации для врачей общемедицинской практики, повышающие их квалификацию в области оптимизации лечения депрессии как отягощающего синдрома при соматических заболеваниях.

Внедрение в практику. Полученные данные экспериментальной и клинической фармакокинетики представлены в научных отчетах ФГУ НЦ ЭСМП, что послужило основой разработки «Методических указаний по проведению клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств» МЗ РФ.

Отбор пациентов для проведения фармакогенетических исследований CYP2D6 и гликопротеина-Р, алгоритмы выбора и режимов дозирования антидепрессантов в зависимости от результатов фармакогенетических исследований изоферментов CYP2D6 и гликопротеина-Р у больных с депрессивными расстройствами внедрены в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН, Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Росздравнадзора, ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.

Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке учебно-методического пособия по клинической фармакологии «Клинико-фармакологические подходы к выбору, оценке эффективности и безопасности психотропных лекарственных средств» (2006), методического пособия по клинической фармакологии для самостоятельной работы студентов (сборник клинических задач) «Оценка нежелательных реакций лекарственных средств в клинической практике» (2008), учебника для студентов медицинских вузов «Клиническая фармакология» (2008), руководства «Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты» (2009).

Положения, выносимые на защиту

1. Объективно выявленный низкий уровень знаний врачей общемедицинской практики по оптимальной фармакологической коррекции депрессивного синдрома требует широкого распространения методических рекомендаций.

2. Отечественные антидепрессанты-генерики амитриптилин и флуоксетин по фармакокинетическим параметрам и относительной биодоступности статистически достоверно не отличаются от оригинальных зарубежных препаратов, а также имеют сходную клиническую эффективность и безопасность. Фармакокинетика отечественного оригинального трициклического антидепрессанта азафена отличается от фармакокинетики амитриптилина в сторону, определяющую большую скорость всасывания и меньшее среднее время удержания в организме.

3. Необходимость предварительного тестирования аллельного варианта CYP2D6*4 гена изофермента CYP2D6 и генотипа ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р у больных с хроническими депрессивными расстройствами перед началом курсовой терапии для повышения эффективности и безопасности лечения.

4. Внедрению фармакогенетических тестов в клиническую практику в Московском регионе, как в одном из самых многонациональных регионов России, должны предшествовать исследования частот и генотипов аллельных вариантов соответствующих генов в этнических группах, проживающих в местах их основного проживания.

5. При проведении доклинических исследований новых и генерических антидепрессантов (азафена, амитриптилина и флуоксетина) существует возможность прогнозирования уровня концентрации, а для амитриптилина и флуоксетина и относительной биодоступности у человека на основе результатов, полученных у экспериментальных животных.

Личный вклад соискателя

Скрининг-анкетирование пациентов по выявлению риска депрессивных расстройств проводилось лично соискателем на базе ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы (глав. врач - профессор Хрупкин В.И.). Отбор пациентов с хроническими депрессивными расстройствами - сотрудниками ФГУ «ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Росздравнадзора: канд. мед. наук Канаевой Л.С., Алдушиным А.А., Вазагаевой Т.И., Захаровой К.В.

Выбор испытуемых (здоровых добровольцев, пациентов с депрессией), забор крови для определения фармакокинетики изучаемых ЛС выполнялись Кокиным И.В. Определение амитриптилина и флуоксетина в плазме крови собак и здоровых добровольцев и расчет фармакокинетических параметров проводились в лаборатории филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН совместно с док. мед. наук Гнеушевым Е.Т. Определение азафена в плазме крови кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами и расчет фармакокинетических параметров проводились совместно с док. фарм. наук Чистяковым В.В. Сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики был осуществлен совместно с док. фарм. наук Кондратенко С.Н. Фармакогенетические исследования проводились в фармакогенетической лаборатории ИКФ НЦ ЭСМП Росздравнадзора канд. биол. наук Игнатьевым И.В. Исследования фармакокинетики амитриптилина в зависимости от результатов фармагенетического тестирования здоровых добровольцев по аллельным вариантам CYP 2D6 проводились совместно с док. мед. наук Сычевым Д.А. и под руководством док. фарм. наук Раменской Г.В. Анонимное анкетирование врачей-терапевтов Сибирского региона РФ проводилось совместно с док. мед. наук Корнетовым Н.А., центральных регионов РФ - совместно с канд. мед. наук Яльцевой Н.В.

Планирование и дизайн исследования, контроль за отбором материалов исследования, контроль за ведением документации исследования, верификация диагноза, определение клинической эффективности и безопасности изучаемых ЛС, обобщение полученных результатов, статистическая обработка данных, разработка методологических подходов к применению фармакогенетического тестирования по изоферменту CYP2D6 и гликопротеину-Р с определением их активности, иллюстративный материал и написание диссертации выполнены автором самостоятельно.

Всем участникам совместных исследований автор выражает искреннюю и глубокую благодарность.

Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на VI-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 1999 г.); на III-м Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 23-27 сентября 2007 г.); на V-ой Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 12 октября 2007 г.); на I-ой Международной on line конференции (Стамбул, 10-11 мая 2008 г.); на XI-м Международном конгрессе МОО «Общество фармакоэкономических исследований» (Москва, 17 декабря 2008 г.); на заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (05 марта 2009 г.).

Связь задач исследований с проблемным планом. Работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова в рамках комплексной темы «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований», номер государственной регистрации 01.2.00606352.

Публикации по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 24 печатные работы: в том числе 11 в журналах, аккредитованных ВАК; 2 Методических пособия с грифом УМО; 1 Методическое руководство; 2 главы Учебника по клинической фармакологии для медицинских и фармацевтических ВУЗов; 2 главы Руководства по клинической фармакокинетике.

Содержание работы

Таблица 1. Схема проведения исследований

№ п/п	Виды исследований
	Фармакокинетические исследования	Фармакогенетические исследования	Клинические исследования в ОМП	Клинические исследования в ПП	Опросное исследование
1	Исследование фармакокинетики и биоэквивалентности отечественных антидепрессантов Амитриптилина (АЛСИ Фарма) и Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ) с зарубежными аналогами у собак n=24	Изучение влияния полиморфизма гена CYP2D6 на активность CYP2D6, оцененную по фармакокинетике Амитриптилина (ФГУП Московский эндокринный завод, Россия) у здоровых добровольцев n=47	Скрининг-анкетирование по выявлению риска депрессивных расстройств в общемедицинской практике n=1200	Клинические исследования в психиатрической практике n=142	Изучение потребности в образовательной программе по депрессиям в общемедицинской практике n=449
2	Исследование фармакокинетики отечественного антидепрессанта Азафена (ФГУП «ЦХЛС-ВНИХФИ») у кроликов n=6	Изучение частот распространения аллеля 1846А гена CYP2D6 у пациентов с ХДР и здоровых добровольцев в Московской популяции n=100 - здоровые добровольцы, n=78 - пациенты с ХДР	Распространенность депрессии в соматическом стационаре (многопрофильная больница) n=248	Оценка фармакотерапии депрессивных расстройств Амитриптилином (АЛСИ Фарма, Россия) n=50
3	Исследование фармакокинетики и биоэквивалентности отечественных антидепрессантов Амитриптилина (АЛСИ Фарма) и Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ») с зарубежными аналогами у здоровых добровольцев n=42	Изучение частот аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у больных с ХДР, принимающих амитриптилин и флуоксетин у здоровых добровольцев n=100 - здоровые добровольцы, n=85 - пациенты с ХДР	Анализ отказов от терапии антидепрессанта-ми n=107	Оценка фармакотерапии психогенных депрессивных расстройств легкой и умеренной степени тяжести Флуоксетином (ЗАО «БИОКОМ», Россия) n=30
4	Исследование фармакокинетики отечественного антидепрессанта Азафена (ФГУП «ЦХЛС-ВНИХФИ») у пациентов с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести n=12	Изучение частот распространения аллеля 1846А гена CYP2D6 у здоровых добровольцев двух этнических групп (русских Московского региона и казахов) n=250	Оценка фармакотерапии депрессивных расстройств n=141	Оценка фармакотерапии психогенных и эндогенных депрессивных расстройств Флуоксетином (ФГУП НК НИХФИ, Россия) n=62

Примечание: ОМП - общемедицинская практика, ПП - психиатрическая практика

Таблица 2. Характеристика участников исследований (животных, здоровых добровольцев и пациентов)

Вид исследования	№ иссл-я	Участники иссл-я	Общее кол-во (n)	Возраст (лет, средний)	Возраст (лет, границы)	Пол женский	Пол мужской	Рост (см)	Масса тела (кг, средняя)
Фармакокинетическое исследование	1 (ам/фл)	С	12/12	- / -	- /-	6 (50%)/ 6 (50%)	6 (50%)/ 6 (50%)	-	13,6±2,0/ 14,0±0,6
	1	К	6	-	-	-	6 (100%)	-	2,7±0,23
	2 (ам)	ЗД	18	38,6±6,1	19-40	10 (55,6%)	8 (44,4%)	171,6±10,9	73,7±1,6
	2 (фл)	ЗД	24	40,5±6,4	19-44	13 (54,2%)	11 (45,8%)	172,5±13,4	74,9±1,7
	3 (ам)	ЗД	18	36,4±5,6	19-40	11 (61,1%)	7 (38,9%)	173,2±14,5	78,8±3,2
	4 (аз)	ПДР	12	54,0±9,4	35-65	6 (50%)	6 (50%)	170,7±9,9	71,6±1,8
Фармакогенетическое исследование	1 (ам)	ЗД	47	25,8±3,7	20-35	20 (42,5%)	27 (57,5%)	178,0±15,3	70,7±1,6
	2, 3	ЗД	100	33,2±5,3	20-35	52 (52%)	48 (48%)	179,1±15,6	73,8±1,6
	2, 3	ПДР	76	41,4±13,7	18-65	68 (89,5%)	8 (10,5%)	171,2±13,0	75,1±3,2
	4	ЗД	345	25,0±3,6	18-35	187 (54,2%)	158 (45,8%)	179,1±15,6	73,8±1,6
Клиническое исследование в ОМП	1	СП	1200	53,1±1,98	18-65	886 (73,8%)	314 (26,2%)	-	-
	2	СП	248	54,4±2,3	18-65	186 (75,0%)	62 (25,0%)	170,2±9,8	72,4±1,4
	3	ПДР	107	54,4±2,3	18-65	80 (74,8%)	27 (25,2%)	170,2±12,9	77,8±2,9
	4 (аз, фл, тн)	ПДР	141	54,4±2,3	18-65	106 (75,2%)	35 (24,8%)	171,2±13,5	74,8±2,2
Клиническое исследование в ПП	1	ПДР	142	42,3±3,6	18-63	106 (74,6%)	36 (25,4%)	173,2±14,5	78,8±3,2
	2 (ам)	ПДР	50	41,5±3,4	24-59	39 (78,0%)	11 (22,0%)	169,2±11,9	75,3±2,6
	3 (фл)	ПДР	30	42,4±3,6	18-55	25 (83,3%)	5 (16,7%)	170,2±12,9	79,7±3,8
	4 (фл)	ПДР	62	43,1±3,9	18-63	42 (67,7%)	20 (32,3%)	172,2±13,9	76,2±3,3

Для достижения поставленной цели в рамках диссертационной работы проведено 5 видов основных исследований: фармакокинетическое, фармакогенетическое, 2 клинических (в ОМП и ПП) и опросное, причем каждое из которых, кроме опросного исследования, включало в себя 4 подисследования. Схема проведения исследований представлена в таблице 1.

Характеристика участников исследования (животных, здоровых добровольцев и пациентов с депрессивными расстройствами) приведена в таблице 2. Включенные в исследование пациенты принимали в течение не менее 8 недель следующие антидепрессанты: амитриптилин 50-150 мг/сутки, флуоксетин 20-80 мг/сутки, азафен 25-75 мг/сутки, тианептин 25-37,5 мг/сутки, пароксетин 20-40 мг/сутки, венлафаксин 75-150 мг/сутки, флувоксамин 50-150 мг/сутки, эсциталопрам 10-20 мг/сутки, миртазапин 15-45 мг/сутки, кломипрамин 25-150 мг/сутки, милнаципран 25-100 мг/сутки, сертралин 25-150 мг/сутки, дулоксетин 30-60 мг/сутки.

Методы исследования:

1. Определение концентрации амитриптилина, флуоксетина и азафена в плазме крови проводили методом ВЭЖХ (амитриптилина - с УФ-детектированием, флуоксетина - с масс-спектрофотометрическим детектированием, азафена - с помощью обращеннофазной ВЭЖХ). Методы определения выбраны на основе анализа данных литературы и с учетом аналитических возможностей лаборатории.

Всего проанализировано 2160 проб плазмы: 744 - у животных и 1416 - у человека, а также 150 фармакокинетических кривых: 54 - у животных и 96 - у человека. Полученные данные распределения исследуемых препаратов в плазме крови животных и человека анализировали с помощью модельно-независимого метода с применением программы M-IND [Агафонов А.А., Пиотровский В.К., 1991] и программы Comstat в версии PHARM 010.1.0.

2. Определение аллельных вариантов CYP2D6 и MDR1 проводили методом ПЦР-ПДРФ, предварительно выделив ДНК из лейкоцитов крови. Праймеры и рестриктазы для соответствующих локусов представлены в таблице 3.

Таблица 3. Праймеры и рестриктазы для идентификации полиморфных маркеров

Локус/ Маркер	Последовательность праймеров	Р-за	Примеры продуктов
CYP2D6 C100T	C2D6*10-F1 5' - CCCCTGGCCGTGATAGTG-3' C2D6*10-R1 5' - TGGTCGAAGCAGTATGGTGTG-3'	HphI	99 п.н. + 20 п.н.
CYP2D6 G1846A	C2D6-1F1 5' - CGGGAGACCAGGGGGAGCATAGG-3' C2D61-R1 5' - GACCGTTGGGGCGAAAGGGGGGTC-3'	PspN4I	99 п.н. + 20 п.н.
C3435T	MDR1for 5' - GATGGCAAAGAAATAAAGCGACTG-3' MDR1rev 5' - ACCAGCCCCTTATAAATCAAACTA-3'	MboI	147 п.н. + 133 п.н.

Примечание: п.н. - пар нуклеотидов

3. Клинические методы: Для скрининга по выявлению риска развития депрессивных расстройств использовалась разработанная профессором Красновым В.Н. анкета-опросник (Методические рекомендации №2000/107, 2000 г.). Верификация диагноза осуществлялась согласно диагностическим критериям МКБ-10.

Кроме того, использовались другие показатели: выраженность общего терапевтического эффекта (количество респондеров по шкале CGI); степень редукции симптомов депрессии по оценочной шкале для депрессий Монтгомери-Асберга и шкале депрессии Гамильтона; сроки наступления положительного терапевтического эффекта; доза препарата, приведшая к улучшению; общая частота и выраженность побочных явлений, наиболее часто регистрируемые побочные явления.

4. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы «InStat» для персонального компьютера. Провели корреляционный анализ (оценку регрессионной зависимости) средних значений концентрации исследуемых препаратов в плазме крови животных и человека. Также проведен корреляционный анализ таблиц сопряженности для непараметрических параметров с расчетом ч². Чувствительность, специфичность, прогностическую ценность положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов рассчитывали по общепринятым формулам. Различия считали статистическая значимыми при р<0,05.

Проведение исследований одобрено Локальным этическим комитетом при ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы и Межвузовским Комитетом по этике при Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов.

Результаты исследования и их обсуждение

Оценка необходимости проведения образовательной программы по депрессиям в общемедицинской практике

Для определения исходных знаний врачей по проблеме эпидемиологии, диагностики и терапии депрессий в общемедицинской практике нами проведено анонимное анкетирование врачей различных специальностей терапевтического профиля. Результаты анкетирования врачей соматических стационаров (СС) и врачей диспансеров, т.е. поликлиник общемедицинского профиля (Д), представлены в таблице 4.

Среди известных антидепрессантов амитриптилин указали 80,5% врачей СС и 58,3% врачей Д. Только врачи СС знакомы с азафеном - 10%, амизилом - 30%, мапротилином (лудиомил) - 15%, пиразидолом - 5%, метралиндолом (инказан) - 5%, ниаламидом (нуредал) - 5%, тримипрамином (герфонал) - 5%. Тианептин (коаксил) назвали 35% врачей СС и 50% врачей Д, а сертралин (золофт) - 5% врачей соматического стационара и 16,7% врачей диспансера. Имипрамин (мелипрамин) указали 5% врачей СС и 8,3% врачей Д. Такие антидепрессанты как моклобемид (аурорикс), флуоксетин (прозак) и кломипрамин (анафранил) знают 8% врачей диспансера. Практически все врачи хорошо знают торговые названия препаратов, а не генерические (МНН). Таким образом, врачи соматических стационаров имеют более высокий уровень представления о терапии депрессий, но хуже представляют заболеваемость в различных контингентах населения.

Таблица 4. Анализ данных анонимного анкетирования участников тематических научно-практических конференций, проходивших в Сибирском и Центральном регионах РФ в 1998, 2004-2008 гг. и посвященных проблемам депрессии.

Оцениваемый признак	СС (n=257)%	Д (n=192) %
Общая частота депрессии - правильная оценка	-	17
Не правильно оценивают частоту развития депрессии в общей популяции	20	17
Утверждение, что 10% обратившихся в поликлинику страдают депрессией - правильная оценка	35	53
Утверждение, что среди пациентов ОМП 22-33% страдают депрессией и им требуется лечение антидепрессантами - правильная оценка	25	25
Не правильно оценивают заболеваемость депрессией в ОМП	50	41
Утверждение, что 50% пациентов, страдающих депрессией, обращаются и лечатся у врачей ОМП	-	16,7
Имеют опыт назначения антидепрессантов	80	50
В качестве известного антидепрессанта назвали амитриптилин - правильная оценка	80,5	58,3
Не знают антидепрессантов	10	16,7
Среди антидепрессантов назвали транквилизаторы	5	41,7
Среди антидепрессантов назвали нейролептики	5	25
Среди антидепрессантов назвали антиконвульсанты	5	-
Всего из названных ЛС не относились к классу антидепрессантов	10	66,7
Имеют правильное представление о средней продолжительности лечения антидепрессантами	5	33,3

Анализ причин, затрудняющих назначение антидепрессантов, показал, что врачей СС и Д больше всего беспокоит проблема незнания особенностей терапии антидепрессантами (70 и 66,7% соответственно), а не страх перед побочными эффектами этих препаратов (45,5 и 33,3% соответственно) или трудности диагностики депрессии (40 и 58,3% соответственно).

Самым положительным результатом проведенного опроса специалистов следует считать тот факт, что 75% врачей скринированных коллективов считают «очень важным» и 25% «важным» проведение образовательной программы по распознаванию и терапии депрессии в общемедицинской практике.

Резюмируя полученные данные, можно констатировать, что необходимость проведения данной образовательной программы признана врачами непсихиатрического профиля в 100% случаев и доказана. Недостаточный уровень знаний о распространенности депрессии, очевидно, обуславливает низкий уровень ее распознавания, особенно в профильных отделениях соматического стационара. В тоже время оказалось, что врачи СС более осведомлены в вопросах терапии (исключая вопросы длительности лечения), в отличие от врачей диспансерной службы.

Оценка распространенности депрессивных расстройств в общемедицинской практике

Для оценки распространенности депрессии в ОМП провели скрининг-анкетирование 1 200 пациентов, обратившихся за стационарной помощью в ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 53,1±1,98 лет). В результате риск депрессивных расстройств выявлен у 608 (50,7%) пациентов с преобладанием в возрастной группе 31-50 лет (54,3%), причем чаще - среди пациентов с болезнями органов дыхания (БОД) - 37,3%, органов кровообращения (БОК) - 22,0%, костно-мышечной системы (БКМС) - 18,6%, болезней органов пищеварения (БОП) - 8,6% и прочих болезней (преимущественно сахарный диабет и инфекции мочевыводящих путей) - 21,2%. Риск развития депрессивных расстройств при всех изученных соматических заболеваниях, кроме болезней ЖКТ, нарастал с увеличением возраста пациента и достигал максимума в 51-65 лет.

Общая частота выявления депрессивных расстройств в ОМП с учетом того, что практически каждый шестой пациент отказался от консультации психиатра, составила 54,5% (n=248), и в 16,3% случаев (n=74) выявлены другие психические расстройства, коморбидные с депрессией, что согласуется с данными некоторых авторов об их широком распространении в общемедицинской практике [Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., 2005]. При анализе структуры общетерапевтической заболеваемости у пациентов с установленными депрессивными расстройствами выявлены следующие особенности: преобладали пациенты с БОК (33,1%) и БКМС (29,0%), в меньшем проценте случаев регистрировались БОД (15,7%), БОП (12,5%) и прочие соматические заболевания (9,7%). Причем количество пациентов с сочетанием соматической и депрессивной патологии также преобладало в возрастной группе 51-65 лет.

В структуре диагностических категорий МКБ-10 (таблица 5) подавляющее большинство депрессий мы рассматривали в рамках нарушений адаптации, вызванных довольно тяжелым соматическим заболеванием. Определялась четкая временная связь между началом заболевания или серьезным его обострением и возникновением депрессии с чувством неспособности справиться с возникшей ситуацией (47,0% случаев). Несмотря на обнаруженные некоторые особенности депрессий у различных групп соматических больных, в целом при депрессивных расстройствах любой квалификационной категории МКБ-10 больше общих черт, чем различий.

Вне зависимости от диагностических категорий МКБ-10 все пациенты были разделены нами по наличию двух психопатологических рядов - позитивной и негативной аффективности, которую можно соотнести с современной моделью позитивной и негативной шизофрении [Andreasen N., 1979; Crow T., 1980; Мосолов С.Н., 2001; Смулевич А.Б., 2004; Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., 2005]. В исследуемой выборке позитивная аффективность в целом была отмечена у 166 (67%) пациентов, а негативная - 136 (54,8%) у пациентов соматического профиля. Отмечено некоторое преобладание позитивной аффективности у соматических больных, что закономерно связано с преобладанием депрессивных реакций в рамках расстройств адаптации, возникающих на фоне умеренно выраженного астенического симптомокомплекса с преобладанием тревоги, сопровождающейся самыми разнообразными вегетативными проявлениями.

Таблица 5. Диагностические категории депрессивных расстройств у пациентов, установленные после консультации психиатра

Диагностические категории МКБ-10	шифр	n	%
Расстройство адаптации: смешанная тревожная-депрессивная реакция	F 43.22	62	25,0
Расстройство адаптации: пролонгированная депрессивная реакция	F 43.21	55	22,2
Умеренный депрессивный эпизод с соматическими симптомами	F 32.11	42	17,0
Смешанное тревожно-депрессивное расстройство	F 41.2	36	14,5
Легкий депрессивный эпизод с соматическими симптомами	F 32.01	24	9,7
Органическое непсихотическое депрессивное расстройство	F 06.36	7	2,8
Рекуррентное депрессивное расстройство: текущий эпизод умеренной тяжести с соматическими симптомами	F 33.11	10	4,0
Другие реакции на тяжелый стресс	F 43.8	12	4,8
Всего		248	100

Оценка терапевтических подходов к депрессивным расстройствам в общемедицинской (ОМП) и психиатрической практике (ПП)

Для определения сходств и различий в терапевтических подходах к депрессивным расстройствам в ОМП и ПП в первую очередь нами был проведен анализ отказов от терапии антидепрессантами. Обнаружено, что из 248 пациентов ОМП от лечения отказались 107 (43,1%), в числе которых наиболее чаще встречались пациенты с легким депрессивным эпизодом (83,3%) и с явной недооценкой необходимости приема антидепрессантов. Также был выявлен высокий процент (75%) отказов при «ипохондрии здоровья» (F 43.8), что объясняется двойственным отношением к болезни: с одной стороны, больные признавали нездоровье и апеллировали к врачам за помощью, а с другой - фиксировали с негативной окраской малейшие изменения в своем состоянии в ответ на прием любых ЛС. Наименьший процент отказов (10%) наблюдался при рекуррентном депрессивном расстройстве (F 33.11), так как пациенты по прежнему опыту знали, что лечение антидепрессантами облегчит и психическое и соматическое состояние.

Из 107 пациентов ОМП, отказавшихся от терапии антидепрессантами 29 чел. (27,1%) имели БОК, 26 чел. (24,3%) - БКМС, 22 чел. (20,6%) - БОД, 10 чел. (9,3%) - БОП и 20 чел. (18,7%) - прочие соматические заболевания. Из 141 пациента ОМП, согласившегося на лечение, полностью прошли курс лечения 128, прекратили терапию из-за НЛР 13 (9,2%).

В отличие от ОМП в ПП отказов от терапии антидепрессантами не наблюдалось. Анализ переносимости тимоаналептической терапии показал, что лучше терапию антидепрессантами переносят пациенты психиатрических клиник.

Далее нами была оценена фармакотерапия антидепрессантами. В целом терапия изучаемыми антидепрессантами (амитриптилин, флуоксетин, тианептин, азафен) в ОМП и ПП не различалась, а именно была высоко эффективной (в 81,6% и 90,3% случаев соответственно) и достаточно безопасной (в 56,7% и 51,1% случаев соответственно). При этом следует заметить, что средние суточные дозы антидепрессантов, применяемых при легких и среднетяжелых депрессивных расстройствах достоверно различались по сравнению с тяжелыми депрессиями (амитриптилин 67,06±13,12 и 133,2±25,18 мг/сутки соответственно, р<0,001; флуоксетин 30,59±14,35 и 56,47±17,66 мг/сутки соответственно, р<0,001; азафен 25 и 65,62±12,5 мг/сутки соответственно, р<0,001), причем тианептин применялся только при легких и среднетяжелых депрессиях. Также нами выявлено, что 80% НЛР, выявленных в ПП носили дозозависимый характер, а 23,4% пациентов давали НЛР на дозах, не достигших средне-терапевтического уровня, что согласуется с данными литературы [Балашов А.М., 2006]. У 9,7% пациентов ПП не был достигнут тимоаналептический эффект на средне-терапевтических дозах.

Таким образом, при отсутствии различий в общей частоте встречаемости НЛР в ОМП и ПП нами обнаружены существенные особенности в проявлениях НЛР (увеличение доли адреноблокирующих и холинолитических эффектов), носящие явный дозозависимый характер и соответственно зависящие от уровня концентрации антидепрессанта в плазме крови.

Изучение влияния полиморфизма гена CYP2D6 изофермента CYP2D6 на фармакокинетику амитриптилина

Для поиска причин, способствующих изменению уровня концентрации антидепрессантов в плазме крови, нами было изучено влияние полиморфизма гена CYP2D6 на активность CYP2D6, оцененную по фармакокинетике трициклического антидепрессанта амитриптилина, у здоровых добровольцев. Известно, что CYP2D6 является основным ферментом биотрансформации амитрипилина. Однако, незначительная часть амитриптилина метаболизируется и другими изоферментами цитохрома Р-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) до неактивных метаболитов [Olesen O.V. и соавт., 1997]. Одним из основных путей биотрансформации амитриптилина является его окисление до неактивного метаболита 10-гидроксиамитриптилина именно под действием CYP2D6. Кроме того, амитриптилин метаболизируется под действием CYP2D6 до активного метаболита нортриптилина, который, в свою очередь, превращается в 10-гидроксинортриптилин главным образом под действием CYP2D6, и, в меньшей степени, под действием CYP2C19 и CYP3A4 [Coutts R.T. и соавт. 1997, Ghahramani P. и соавт. 1997].

С этих позиций, выявленные нами различия в фармакокинетике амитриптилина у лиц с генотипом CYP2D6*1/*1 и у носителей аллельного варианта CYP2D6*4 (генотипы CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4) выглядят вполне закономерно. Нами показано, что у носителей аллельного варианта CYP2D6*4 (лица с генотипами CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4, n=10) по сравнению с лицами, не несущими данный аллельный вариант (лица с генотипом CYP2D6*1/*1, n=37) отмечаются более высокие значения AUC, С_max и Т_max (553±43 нг*ч/мл vs 364±130 нг*ч/мл p=0,05, 33,4±6,0 нг/мл vs 16,8±6,5 нг/мл, p<0,05, 6,6±1,3 ч vs 3,5±1,8 ч, p<0,05).

Рисунок 1. Фармакокинетические параметры амитриптилина у добровольцев из группы добровольцев с генотипом CYP2D6*1/*1 и объединенной группы добровольцев с генотипами CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4

Причины этих различий, по-видимому, можно объяснить именно генетически детерминированным уменьшением скорости биотрансформации амитриптилина под действием CYP2D6, активность которого снижена у носителей аллельного варианта CYP2D6*4. Подтвердить это предположение можно, сопоставив фармакокинетику ЛС, являющегося специфическим субстратом данного изофермента и его метаболита у лиц, несущих аллельный вариант CYP2D6*4, и не несущих таковой (рисунок 1).

Таким образом, выявленные достоверные различия в таких фармакокинетических показателях как AUC, С_max и Т_max, подтверждают выдвинутое нами предположение о снижении скорости биотрансформации амитриптилина у носителей аллельного варианта CYP2D6*4, в связи с чем мы рекомендуем либо снижать дозу амитриплинина в 2 раза либо переходить на антидепрессант, не метаболизирующийся изоферментом CYP2D6.

В литературе также встречаются данные [Сычев Д.А., 2006], показывающие зависимость фармакокинетики, например, фексофенадина - специфического субстрата гликопротеина-Р, от носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1. Так было показано, что у носителей генотипа ТТ (n=6) по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, по сравнению с лицами с генотипами СТ (n=6) и СС (n=8), отмечается более высокие значения С_max (994±94 vs 819±108, p<0,05 и 994±94 vs 573±122, p<0,05), AUC фексофенадина (5983±574 vs 4960±695, p<0,05 и 5983±574 vs 3408±727, p<0,05, соответственно), что свидетельствует о низкой активности гликопротеина-Р. При этом, по мнению многих авторов, у лиц с генотипом ТТ имеется не столько низкая активность самого гликопротеина-Р, сколько снижение экспрессии гена MDR1, кодирующего данный транспортер, в кишечнике [Hoffmeyer и соавт. 2000], в почках [Siegsmund и соавт. 2002], и, возможно в печени. Следствием чего, является снижение количества гликопротеина-Р у лиц с генотипом ТТ, и как результат - более полное всасывание и замедление выведения ЛС-субстратов гликопротеина-Р. Кроме того, автор указывает, что появление сонливости на фексофенадин в дозе 180 мг в группе здоровых лиц с генотипом ТТ достоверно выше, чем у лиц с генотипом СТ и СС (67% vs 14%, р=0,037). Автор объясняет данный феномен двумя факторами: более высокими концентрациями фексофенадина в плазме крови у лиц с генотипом ТТ и в частности С_max либо повышением проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) вследствие снижения экспрессии гена MDR1, приводящего к снижению количества гликопротеина-Р в эндотелиоцитах ГЭБ, у лиц с генотипом ТТ.

На основании результатов данного исследования нами сделано предположение о том, что у пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 возможно проявление НЛР на ЛС, являющиеся субстратами гликопротеина-Р, или НЛР которых связаны с их проникновением через гистогематические барьеры. В том случае, если ЛС, являющееся субстратом гликопротеина-Р, имеет узкую терапевтическую широту, то низкая активность и / или экспрессия гликопротеина-Р у носителей генотипа ТТ гена MDR1 должна иметь клинические последствия, в виде высокого риска развития НЛР у пациентов, принимающих данное ЛС, что также требует либо снижение его дозы в 2 раза либо замены на другой антидепрессант, не являющийся субстратом гликопротеина-Р.

Для оценки гипотезы о существовании взаимосвязей между носительством аллельного варианта гена CYP2D6*4 изофермента CYP2D6 или генотипа ТТ гена MDR1 и развитием НЛР на антидепрессанты нами было проведено следующее исследование.

Оценка роли полиморфизма генов CYP2D6 и MDR1 в развитии НЛР, выявляемых в психиатрической практике

Для выявления взаимосвязи носительства аллельного варианта CYP2D6*4 с развитием НЛР при применении антидепрессантов было отобрано 78 пациентов с хроническими депрессивными расстройствами, 70 женщин (89,7%) и 8 мужчин (10,3%), средний возраст которых составил 41,4±13,7 лет. Длительность применения антидепрессантов - от 7 дней до 2 месяцев. Из 69 пациентов 31 чел. (44,9%) принимали пароксетин, 13 чел. (18,8%) - венлафаксин, 8 чел. (11,6%) - амитриптилин, 7 чел. (10,1%) - тианептин, 4 чел. (5,8%) - флувоксамин, по 3 чел. (по 4,3%) - циталопрам и миртазапин. Все пациенты были рандомизированы на две группы: с наличием выраженных НЛР (НЛР +) и без выраженных НЛР (НЛР-). В первую группу (НЛР +) вошли 27 пациентов (39,1%), а во вторую (НЛР-) - 42 пациента (60,9%). Обе группы статистически значимо не различались между собой по демографическим и клиническим показателям. Всем пациентам было проведено фармакогенетическое тестирование по CYP2D6, что выявило наличие статистически достоверной корреляции между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 (гетеро- и гомозиготы оценивались совместно) и наличием выраженных НЛР у пациентов с ХДР, принимающих антидепрессанты: ч²=5,039, р=0,0248, чувствительность 16%, специфичность 56%, PPV=36%, NPV=30%, OR=0,25 при 95% СI: 0,08227-0,7597 (таблица 6).

Для выявления взаимосвязи носительства аллельного варианта ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, с развитием НЛР при применении антидепрессантов было отобрано 85 пациентов с хроническими депрессивными расстройствами, 76 женщин (89,4%) и 9 мужчин (10,6%), средний возраст которых составил 41,5±13,2 лет. Длительность применения антидепрессантов - от 7 дней до 2 месяцев. Из 76 пациентов 33 чел. (43,4%) принимали пароксетин, 15 чел. (19,7%) - венлафаксин, по 8 чел. (по 10,5%) - амитриптилин, тианептин, по 3 чел. (по 3,9%) - циталопрам, миртазапин, кломипрамин, милнаципран. Все пациенты были рандомизированы на две группы: с наличием выраженных НЛР и без выраженных НЛР. В первую группу (НЛР +) вошли 35 пациентов (46,1%), а во вторую (НЛР -) - 41 пациента (53,9%). Обе группы статистически значимо не различались между собой по демографическим и клиническим показателям. Всем пациентам было проведено фармакогенетическое тестирование по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, что выявило наличие статистически достоверной корреляции между носительством генотипа ТТ и наличием выраженных НЛР у пациентов с ХДР, принимающих антидепрессанты: ч²=3,979, р=0,0461 против объединенной группы генотипов СС и СТ (таблица 6). Таким образом, нами обнаружена взаимосвязь генотипа 3435ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с развитием НЛР при применении антидепрессантов, при этом чувствительность 17%, специфичность 58%, PPV=47%, NPV=24%, OR=0,293 при 95% СI: 0,09910-0,8664.

Таблица 6. Частота встречаемости аллельных вариантов и генотипов CYP2D6* и полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 у больных с ХДР, получающих антидепрессанты, в группе (НЛР +) и группе сравнения (НЛР -)

	Генотипы CYP2D6* (n=69)	Генотипы С3435Т гена MDR1 (n=76)
	GG (CYP2D6*1/1)	GA (CYP2D6*1/4)	AA (CYP2D6*4/4)	CC	CT	TT
НЛР -	35	4	3	15	28	9
НЛР +	15	9	3	2	12	10
Всего	50	13	6	17	40	19

Таким образом, нами выявлено два достоверных фактора риска развития выраженных НЛР при применении антидепрессантов - это носительство аллельного варианта CYP2D6*4 изофермента CYP2D6 и наличие генотипа ТТ гена MDR1 гликопротеина - Р у больных, принимающих антидепрессанты. По-видимому, у носителей аллельного варианта CYP2D6*4 имеется генетически детерминированное снижение активности изофермента CYP2D6, в результате чего снижается скорость биотрансформации антидепрессантов, в метаболизме которых принимает участие данный изофермент, и повышается уровень концентрации препаратов в плазме крови. Также, по-видимому, у пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 возможно проявление НЛР на ЛС, являющиеся субстратами гликопротеина-Р, или НЛР которых связаны с их проникновением через гистогематические барьеры и увеличением уровня концентрации ЛС в плазме крови. В связи с тем, что практически все антидепрессанты обладают в той или иной степени адреноблокирующими и холиноблокирующими свойствами, то при повышении уровня концентрации в плазме крови эти свойства могут проявлять чрезмерную выраженность. Можно предположить, что для снижения риска развития выраженных НЛР при применении антидепрессантов необходимо проводить генотипирование по аллельному варианту CYP2D6*4 изофермента CYP2D6 и по генотипу ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 гликопротеина-Р для персонализированного выбора тимоаналептика (назначить препарат, не метаболизирующийся CYP2D6 или не являющийся субстратом гликопротеина-Р, либо в 2 раза снизить дозу того же препарата).

Изучение взаимосвязей между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 и наличием хронического депрессивного расстройства

Предложенные алгоритмы выбора и режимов дозирования антидепрессантов в зависимости от результатов фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров необходимо использовать у всех больных, которым показан прием ЛС данной группы. Причем, наиболее часто эти алгоритмы будут применяться у больных с ХДР: либо резистентных к проводимой тимоаналептической терапии, либо с ранним развитием НЛР (на дозах, ниже средне-терапевтических). Очевидно, что подобный фармакогенетический подход целесообразно внедрять в клиническую практику, если аллельные варианты изучаемых генов часто встречаются в популяции, поэтому необходимо проводить популяционные исследования изучения частот аллелей и генотипов по данным аллельным вариантам. Однако, в связи с тем, что популяционные исследования проводятся на практически здоровых лицах, то для того чтобы переносить результаты подобных исследований на больных, необходимо изучить взаимосвязи между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 и наличием хронического депрессивного расстройства. Нами были получены следующие результаты:

· у пациентов с ХДР, по сравнению со здоровыми добровольцами, нет достоверных различий (р=0,98) в частотах аллелей CYP2D6*4 и генотипов CYP2D6*1/*1, CYP2D6*1/*4, CYP2D6*4/*4 (таблица 7);

· у пациентов с ХДР, по сравнению со здоровыми добровольцами, нет достоверных различий (р=0,985) в частотах аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 (таблица 8).

Таким образом, обнаруженные недостоверные различия (р=0,98 и р=0,985 соответственно) свидетельствуют, что не существует взаимосвязей между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 и наличием ХДР. Следовательно, данные о частотах аллелей и генотипов по аллельным вариантам CY...