Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств (фармакокинетические, фармакогенетические, клинические, этнические и образовательные аспекты)

Таблица 7. Частоты генотипов по CYP2D6 в группах пациентов с ХДР и здоровых добровольцев

Таблица 8. Частоты генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 в группах пациентов с ХДР и здоровых добровольцев

Изучение частот аллелей и генотипов по аллельным вариантам генов CYP2D6 и MDR1 у здоровых лиц в различных этнических группах

Известно, что частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам генов CYP2D6 и MDR1 значительно различаются в различных этнических группах, особенно принадлежащих к разным расам [Masimirembwa C. и соавт. 1996, Wennerholm A. и соавт. 2001, Gaedigk A и соавт.], и даже в одних и тех же этнических группах, проживающих на разных территориях [Yokota H. и соавт., 1993, Wang SL и соавт., 1993, Kim RB и соавт. 2001, Ozawa S и соавт. 2004].

Нами проведено исследование, целью которого являлось определение частоты встречаемости различных аллелей и генотипов по CYP2D6, генетически детерминирующих активность данного изофермента, в различных этнических популяциях для возможного прогнозирования фармакологического ответа на ЛС, в метаболизме которых принимает участие данный изофермент. Всего было генотипировано 250 человек, из которых по этнической принадлежности 100 чел. (40%) - русские Московского региона и 150 человек (60%) - казахи. Нами выявлялось 2 аллеля CYP2D6 - 1846A и 1846G («дикий»), которые имеют существенные различия частотного распределения в зависимости от принадлежности к той или иной этнической группе. Например, у русских Московского региона аллель 1846А выявлен в 29% случаев соответственно и встречается значительно чаще, чем у казахов, у которых он определен лишь в 8% случаев. Частота встречаемости «дикого» аллеля гена изофермента CYP2D6 была выявлена в 71% и 92% случаев соответственно.

Затем нами были определены генотипы изофермента CYP2D6 в изучаемых этнических группах. Генотип 1846GG (CYP2D6*1/1), который в большей мере характеризует «экстенсивных» метаболизаторов (EM) с нормальной скоростью метаболизма, в исследуемых этнических группах обнаружен в подавляющем большинстве случаев - у 83,6% (209 человек). Лица с генотипом 1846АА (CYP2D6*4/4), как правило, фенотипически относящиеся к «медленным» метаболизаторам (PM), составили лишь 2% (5 человек). Выявлено, что лица с генотипом 1846GA (CYP2D6*1/4), как правило, относящиеся к «промежуточным» метаболизаторам (IM) и по активности занимающие промежуточное положение между PM и EM, составили 14,4% (36 человек). Таким образом, у русских Московского региона частота встречаемости генотипа «медленных» метаболизаторов выше, чем в целом у европеоидной расы (29% vs 7%), а у казахов данный показатель превышает аналогичный показатель среди монголоидной расы (2-3%) в 2,6 раза и фактически соответствует данным по европеоидам.

По результатам данного генетического тестирования с выявленным статистически достоверным показателем (ч²=19,167, р<0,0001, чувствительность 71%, специфичность 7%, PPV=34%, NPV=28%, OR=0,1952 при 95% СI 0,0921-0,4135) можно предсказать, что у 29% русских Московского региона и 8% казахов, имеющих генотип 1846AA (CYP2D6*4/4) или генотип 1846GA (CYP2D6*1/4), проявятся НЛР на ЛС, в метаболизме которых участвует изофермент CYP2D6, при их применении в средне-терапевтических дозах. А лица с генотипом 1846GG (CYP2D6*1/1) скорей всего ответят на фармакотерапию средними терапевтическими дозами адекватно, как лица с нормальной скоростью метаболизма ЛС, подвергающихся биотрансформации изоферментом CYP2D6.

Ранее в литературе [Сычев Д.А., 2006] были сопоставлены данные о частоте встречаемости генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у здоровых лиц - русских Московского региона и этнических казахов, не выявившие достоверных статистических различий.

Можно предположить, что результаты исследования частот и генотипов по аллельным вариантам генов CYP2D6 и MDR1, выполненные в двух этнических группах (русские Московского региона и казахи), правомочно переносить на представителей данных групп, которые постоянно проживают на территории Московского региона. Это положение следует использовать при решении вопроса о целесообразности внедрения в клиническую практику фармакогенетических исследований CYP2D6 и гликопротеина-Р для выбора режима дозирования антидепрессантов в многонациональных популяциях таких мегаполисов как город Москва.

Доказав влияние генетически детерминированной активности фермента биотрансформации CYP2D6 на повышение уровня амитриптилина в плазме крови (C_max, AUC, T_max), мы решили подтвердить роль ферментов метаболизма путем сравнения экспериментальной и клинической фармакокинетики амитриптилина, флуоксетина и азафена. При этом выбор вида животных мы основывали на сходстве изоферментов цитохромной системы Р-450, полученном из литературных источников [Ларина С.Н., Чебышев Н.В., 2007] и сопоставляли с изоферментом, играющим ключевую роль в биотрансформации изучаемого антидепрессанта.

Экспериментальная и клиническая фармакокинетика амитриптилина, флуоксетина и азафена: сравнительный анализ

Динамика усредненных концентраций амитриптилина и флуоксетина в плазме крови собак и практически здоровых лиц после однократного введения внутрь таблеток амитриптилина в дозе 50 мг и флуоксетина в дозе 40 мг, а также азафена в плазме крови кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами после однократного введения внутрь таблеток в дозе 150 мг (кроликам) и 25 мг (пациентам), представлена на рисунке 2 (a, b, c).

Из представленных данных видно, что уровни амитриптилина, флуоксетина и азафена в плазме животных и человека резко различаются: в плазме животных регистрировались значительно более высокие концентрации исследуемых антидепрессантов. Фармакокинетические кривые всех изученных препаратов идентичны как у животных, так и у человека.

Рисунок 2. Усредненные фармакокинети-ческие кривые препаратов: а) амитриптилина у собак и здоровых добровольцев (Тест-амитриптилин; Референс - амитриптилин никомед); b) флуоксетина у собак и здоровых добровольцев (Тест - флуоксетин; Референс - прозак); c) азафена: у кроликов и пациентов с депрессиями легкой и средней степени тяжести

Рисунок 3. Нормированные фармакокинетические кривые препаратов a) амитриптилина у собак и здоровых добровольцев (Тест - амитриптилин; Референс - амитриптилин никомед); b) флуоксетина у собак и здоровых добровольцев (Тест - флуоксетин; Референс - прозак); с) азафена: у кроликов и пациентов с депрессиями легкой и средней степени тяжести

Имел место умеренный разброс индивидуальных значений концентрации амитриптилина и флуоксетина в плазме собак (C.V.=32-77% и C.V.=15-63% соответственно) и добровольцев (C.V.=42-78% и C.V.=26-68% соответственно), но для флуоксетина за исключением временных точек 1 и 72-144 часа, где коэффициент вариации был значительно выше (106-193%) из-за того, что в этих временных интервалах препарат обнаруживался в плазме не у всех добровольцев.

Для азафена также выявлен умеренный индивидуальный разброс значений концентрации в плазме кроликов (C.V.=14-46%). У пациентов коэффициент вариации составил 41-69%, за исключением временных точек 0,5 и 12 ч, где разброс был значительно выше (108-117%) из-за того, что азафен обнаруживался в плазме крови не у всех пациентов. В пробах плазмы крови, отобранных через 24 ч после приема препарата, азафен не был обнаружен.

Динамика нормированных фармакокинетических кривых исследуемых антидепрессантов: амитриптилина, флуоксетина и азафена, представлена на рисунке 3 (a, b, c).

Профили усредненных нормированных фармакокинетических кривых препаратов амитриптилина, флуоксетина и азафена идентичны у животных и человека, а для флуоксетина на стадии всасывания нормированные кривые практически совпадают. Уровни амитриптилина и азафена в плазме человека значительно выше, чем у животных.

Проведенный корреляционный анализ, графически представленный на рисунке 4, выявил прямую линейную корреляционную связь между значениями концентрации амитриптилина (r=0,6831, p<0,006, n=16) и флуоксетина (r=0,9587, p<0,001, n=22) в плазме собак и добровольцев, которая позволяет прогнозировать уровни концентрации амитриптилина и флуоксетина в плазме человека на этапе доклинических исследований фармакокинетики. Между значениями концентрации азафена в плазме кроликов и больных с депрессивными расстройствами выявлена линейная корреляционная связь средних размеров (r=0,463, n=7), которая статистически недостоверна. При этом обращает на себя внимание тот факт, что точки 0,5 и 1 ч резко отличаются от тенденции, наблюдающейся в интервале времени 2-8 ч, что возможно объясняется замедлением всасывания, обусловленным возрастом пациентов (старше 50 лет). Таким образом, при исключении этих точек корреляционная зависимость между усредненными значениями концентрации азафена в плазме кроликов и пациентов также является статистически достоверной и сильной (r=0,9857, p<0,005, n=5).

Рисунок 4. Графики регрессионной зависимости концентрации амитриптилина, флуоксетина и азафена в плазме крови животных и человека

На рисунке 5 приведена сравнительная фармакокинетика препаратов амитриптилина, флуоксетина и азафена у человека (в % по отношению к животным), свидетельствующая о видовых различиях в фармакокинетических процессах, но для изученных препаратов имеют место общие закономерности.

В таблице 9 представлены результаты расчетов фармакокинетических параметров препаратов амитриптилин никомед и амитриптилин, прозак и флуоксетин у собак и здоровых добровольцев, а также азафен у кроликов и пациентов. Результаты приведены в виде среднего значения стандартная ошибка среднего.

Рисунок 5. Сравнительная динамика основных фармакокинетических параметров препаратов амитриптилина, флуоксетина и азафена у человека по отношению к животным

Представленные данные свидетельствуют о том, что для амитриптилина, флуоксетина и азафена средние значения Cmax и AUC0-? препаратов у человека значительно ниже, чем у животных (в среднем в 3,4 и 1,8 раза - для амитриптилина, в 6,2 и 4,6 раза - для флуоксетина и многократно - для азафена соответственно), однако нормированные значения этих параметров для амитриптилина и азафена существенно выше у человека (в среднем в 1,6 и 3,0 раза - для амитриптилина соответственно, для азафена - в среднем в 2,1 и 6,1 раза соответственно, а для флуоксетина - очень близки и статистически достоверно не различаются у животных и человека. Время достижения максимальной концентрации амитриптилина и азафена у человека выше (в 1,9 раза), а для флуоксетина - практически совпадает у животных и человека. Коэффициенты скорости всасывания для амитриптилина и азафена - ниже (в 2,7 и 2,3 раза соответственно), а для флуоксетина - незначительно ниже у человека (в среднем в 1,15 раза). Значения удельного объема распределения и общего клиренса препаратов из организма человека по сравнению с животными достоверно ниже (в среднем в 1,9 и 3,7 раза соответственно) для амитриптилина, (в 2,1 и 7,8 раза соответственно) для азафена и также для флуоксетина (в среднем в 1,8 и 1,4 раза соответственно). Усредненные значения T1/2 и MRT - статистически достоверно выше у человека (в 2,6 и 2,9 раза соответственно) для амитриптилина, (в 3,3 и 3,1 раза соответственно) для азафена, а также для флуоксетина (в среднем в 2,0 и 1,6 раза соответственно).

Таким образом, обобщенные различия в фармакокинетических параметрах у экспериментальных животных и человека для всех изученных препаратов несмотря на, что их можно объяснить видовыми различиями в процессах всасывания, метаболизма и выведения препаратов, а именно длиной ЖКТ, сложностью гистогематических барьеров, активностью ферментов биотрансформации и особенностями выделительной системы, тем не менее имеют сходную направленность, что особенно важно для биомоделирования фармакокинетических процессов [Каркищенко Н.Н., 2004].

По нашему мнению, выявленные статистически достоверные различия в фармакокинетике амитриптилина и умеренные различия в фармакокинетике флуоксетина у собаки и человека, по-видимому, обусловлены в большей степени различиями в процессах всасывания, метаболизма и выведения препарата из организма. Так, в метаболизме амитриптилина у человека принимают участие такие ферменты цитохромной системы Р-450, как CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а в метаболизме флуоксетина - только один изофермент цитохрома CYP2D6 [Мосолов С.Н., 2004; Гилман А.Г., 2006; Кукес, 2007]. Фермент CYP2D15, являющийся основной формой цитохромной системы биотрансформации у собак, проявляет сходную активность с ферментом CYP2D6 у человека, поэтому собаки считаются хорошей моделью в исследованиях, основанных на метаболизме, опосредованном ферментом CYP2D6. Фермент CYP1A у собак значительно отличается по активности от соответствующей группы ферментов у человека, поэтому собака не может служить моделью в исследованиях ЛС, метаболизирующихся CYP1A2. В отношении других ферментов, участвующих в метаболизме у собак, подобных данных нет [Ларина С.Н., Чебышев Н.В., 2007]. Выявленные статистически достоверные различия в фармакокинетике азафена у кроликов и пациентов, по-видимому, в большей степени обусловлены различиями в процессах всасывания и выведения препарата из организма, а не метаболизма, поскольку установлено, что в метаболизме азафена у человека участвует только один изофермент цитохрома Р-450 - CYP1A2 [Кукес, 2007], аналогом которого у кролика является LM4 форма CYP кролика, хорошо соответствующая CYP человека [Ларина С.Н., Чебышев Н.В., 2007].

Дополнительно нами были определены значения относительной биодоступности (f), отношения максимальных концентраций (f^II) и относительной скорости всасывания амитриптилина по сравнению с амитриптилином никомед и флуоксетина по сравнению с прозаком (таблица 9). Результаты свидетельствуют о том, что эти показатели статистически достоверно не различаются у собак и здоровых лиц, индивидуальный разброс значений у животных ниже (C.V.=2-17% и C.V.=3-21% соответственно), чем у добровольцев (C.V.=21-25% и C.V.=17-23% соответственно). Двусторонние доверительные интервалы f, f^II и относительной скорости всасывания для амитриптилина и флуоксетина у собак и здоровых добровольцев не выходят за допустимые границы [Бондарева И.Б., Буданов С.В., Бунятян Н.Д., 2008]. Полученные данные свидетельствуют о сходстве фармакокинетических показателей и относительной биодоступности изученных препаратов, что подтверждает сходство фармакокинетических процессов амитриптилина и флуоксетина у собак и человека.

Выводы

депрессивный флуоксетин пипофезин

1. Частота депрессивных расстройств в общей медицинской практике достигает 54,5% (при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (33,1%), болезнях костно-мышечной системы (29,0%), болезнях органов дыхания (15,7%) и пищеварения (12,5%)). Почти половина (47,0%) соматогенных депрессий укладываются в рамки расстройств адаптации (по МКБ-10) с привязанностью психопатологической симптоматики к больному органу.

2. Результаты фармакотерапии больных депрессиями, находящихся в ведении общей практики и специализированной психиатрической практики имеют как явные сходства, так и существенные различия. Среди первых выделяются близкие показатели эффективности (81,6% и 90,3%, соответственно) и безопасности (56,7% и 51,1%, соответственно), а также высокая частота дозозависимости нежелательных лекарственных реакций (наблюдающихся в 80% случаев). Ко вторым относится применение более высоких доз антидепрессантов у психиатрических больных в связи с большей частотой у них тяжелых депрессий (59% vs 21%, ²=8,322, p=0,004).

3. Отечественные генерики амитриптилин (производства «АЛСИ Фарма», ООО «Озон», ЗАО «ЗиО-Здоровье», ФГУП «Московский эндокринный завод») и флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ» и ФГУП НК НИХФИ) по основным фармакокинетическим параметрам, по терапевтической эффективности и по безопасности достоверно не отличаются от соответствующих зарубежных оригинальных препаратов (у амитриптилина: эффективность составила 81%, холинолитические, адреноблокирующие и антигистаминные эффекты отмечались у всех пациентов, а хорошая переносимость - только в 29% случаев; у флуоксетина: эффективность - 90%, отсутствие НЛР - у 62,7% пациентов и хорошая переносимость - у 76% пациентов).

4. У здоровых добровольцев полиморфизм гена, кодирующего изофермент CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6*4), проявляется снижением активности этого изофермента, что приводит к уменьшению скорости биотрансформации и возрастанию фармакокинетических параметров амитриптилина - C_max в 2 раза, T_max в 1,9 раза и AUC в 1,5 раза.

5. Не обнаружено ассоциаций между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6 (р=0,98) и MDR1 (р=0,985) и развитием хронического депрессивного расстройства.

6. У больных с хроническими депрессивными расстройствами выявлена достоверная связь развития выраженных НЛР семи изучавшихся антидепрессантов с носительством аллельного варианта CYP2D6*4 генотипа изофермента CYP2D6 (28% vs 72%, ч²=5,039, p=0,0248). У больных с хроническими депрессивными расстройствами выявлена достоверная связь развития выраженных НЛР девяти изучавшихся антидепрессантов с носительством генотипа ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 гликопротеина-Р (25% vs 57%, ч²=3,979, p=0,0461).

7. У здоровых добровольцев среди представителей русской этнической группы Московского региона аллельный вариант CYP2D6*4 встречается в 3,6 раза чаще, чем у этнических казахов; частота аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у представителей этих двух этнических групп не различается.

8. Между плазменными концентрациями антидепрессантов у собак и практически здоровых людей имеется положительная линейная корреляция (r=0,6831, p<0,006 для амитриптилина и r=0,9587, p<0,001 для флуоксетина). Полученные данные позволяют предложить собак в качестве экспериментальной модели для прогнозирования плазменных концентраций амитриптилина и флуоксетина у человека, а также для изучения относительной биодоступности воспроизведенных препаратов амитриптилина и флуоксетина.

9. Между плазменными концентрациями трициклического антидепрессанта без холинолитической активности пипофезина (азафена) у кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами выявлена в интервале времени 2-8 ч после приема препарата сильная положительная линейная связь (r=0,9857, p<0,005).

10. Скрининг-анкетирование врачей общей практики выявило низкий уровень их знаний в области диагностики и рациональной фармакотерапии депрессий.

Практические рекомендации

1. Поскольку между рядом отечественных генериков амитриптилина и флуоксетина, с одной стороны, и оригинальными зарубежными антидепрессантами амитриптилином и флуоксетином, с другой, у больных с расстройствами депрессивного спектра эндогенного или экзогенного характера не обнаружены достоверные различия по основным фармакокинетическим параметрам, по терапевтической эффективности и по безопасности, то рекомендуется в клинической практике шире использовать указанные отечественные препараты, что целесообразно в первую очередь с точки зрения фармакоэкономики.

2. Учитывая собственные данные о практически полном совпадении относительной биодоступности амитриптилина и флуоксетина у собак и добровольцев, а также доказанную возможность прогнозирования уровней концентрации антидепрессантов у человека, рекомендуется предложить регламентирующим органам рассмотреть вопрос по поводу возможности восстановления разрешения в определенных случаях изучать фармакокинетические параметры новых препаратов и лекарственных форм этих веществ в эксперименте на собаках, что обеспечит повышение безопасности исследований и сократит финансовые затраты.

3. Перед назначением амитриптилина и флуоксетина, принимая во внимание принадлежность пациента к определенной расовой группе, для определения оптимальных начальной и поддерживающей доз рекомендуется проводить типирование генов, кодирующих изофермент CYP2D6 (для выявления аллельного варианта CYP2D6*4) и транспортер гликопротеин-Р (для установления генотипа ТТ гена MDR1); такие полиморфизмы повышают риск развития нежелательных лекарственных реакций, а своевременная диагностика генетических особенностей позволяет повысить безопасность антидепрессантной терапии.

4. В связи с низким уровнем знаний врачей общей практики по клинической фармакологии антидепрессантов и использовании этих средств в терапии депрессий рекомендуется в программах обучения студентов и последипломного образования врачей, включая повышение квалификации на рабочих местах, с помощью методического пособия усилить освещение клинико-фармакологических подходов к выбору, оценке эффективности и безопасности психотропных препаратов, оптимизации диагностики и терапии депрессивных состояний как существенно отягощающего фактора соматической патологии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Коршунов Н.И., Яльцева Н.В., Савельева М.И. Клиническая эффективность препарата сертралин в ревматологической практике. /Тезисы докладов VI-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство»./ М., 1999, C.178-178.

2. Любов Е.Б., Савельева М.И. Фармакоэпидемиология (рецензия). Pharmacoepidemiology/B.L. Strom (Ed.) - 2^nd ed. - New York: Willey, 1994. - 741 p. // Социальная и клиническая психиатрия. - 1999. - №2. - С. 91-95.

3. Корнетов Н.А., Лебедева Е.В., Савельева М.И. Каково знание врачей и психологов о депрессии: предварительные результаты анонимного анкетирования. /Сборник трудов научно-практической конференции «Психологический кризис, депрессия, суицид: интеграция целей»./ Томск. -1999. - С. 48-52.

4. Савельева М.И., Цой А.Н., Бартош Н.О., Сулейманов С.Ш., Каркищенко В.Н., Святый Л.И. Клинико-фармакологические подходы к выбору, оценке эффективности и безопасности психотропных лекарственных средств. Учебно-методическое пособие по клинической фармакологии. - М.: Издательский дом «Русский врач», 2006. - 78 с.

5. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Бруслик Т., Хилова Р., Гасанов Н.А., Савельева М.И., Сереброва С.Ю. Изучение транспортеров лекарственных средств как новая возможность персонализации фармакотерапии // Врач. - 2007. - №5. - С. 2-5.

6. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Алеева Г.Н., Савельева М.И., Гасанов Н.А. Особенности биотрансформации антидепрессантов: клиническое значение для персонализированного выбора. // Врач. - 2007. - №11. - С. 6-8.

7. Савельева М.И., Сычев Д.А. Изучение активности CYP2D6 по оценке фармакокинетики амитриптилина у носителей аллельного варианта CYP2D6*4. /Материалы III съезда фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению»./ Психофармакология и биологическая наркология. -2007, Т. 7, спец. выпуск (сентябрь), часть 2, С. 1931-1931.

8. Максимов М.Л., Раменская Г.В., Савельева М.И. Всасывание лекарственных средств. Глава 1.2 (стр. 19-31). /Клиническая фармакология: учебник /Под ред. Кукеса В.Г. - 4-е изд., переработанное и дополненное. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1056 с.

9. Мосолов С.Н., Савельева М.И. Психотропные лекарственные средства. Глава 28 (стр. 925-1028). / Учебник «Клиническая фармакология» /Под ред. Кукеса В.Г. - 4-е изд., переработанное и дополненное. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1056 с.

10. Аладышева Ж.И., Алеева Г.Н., Аристов Е.Г., Городецкий В.В., Журавлева М.В., Раменская Г.В., Савельева М.И., Семенов А.В., Сокова Е.А., Стародубцев А.К., Сычев Д.А., Ших Е.В. Оценка нежелательных реакций лекарственных средств в клинической практике. /Методическое пособие по клинической фармакологии для самостоятельной работы студентов. /Под ред. Кукеса В.Г., Денисова И.Н., Бартоша Н.О. - М., 2008. - 45 с.

11. Savelyeva M.I. The effect of CYP2D6 variant alleles on the pharmacokinetics of Amitriptyline. /The article at the «1^st International Online Medical Conference» /IOMC 2008 Proceedings Book, p. 31-31.

12. Савельева М.И. Всасывание лекарственных средств. Глава 3 (стр. 32-61). /Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты. Руководство. /Под ред. Кукеса В.Г. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 432 с.

13. Савельева М.И., Сокова Е.А. Распределение лекарственных средств в организме человека. Глава 4 (стр. 62-89). /Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты. Руководство. /Под ред. Кукеса В.Г. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 432 с.

14. Кукес В.Г., Архипов В.В., Городецкий В.В., Савельева М.И., Сычев Д.А. и др. (всего 30 соавторов). Взаимодействие лекарственных средств, применяемых в спортивной медицине. Методическое руководство для спортивных врачей./ Под ред. Академика РАМН, проф. Кукеса В.Г. - М: Издательский дом «Русский врач», 2008, -54 с.

15. Кукес В.Г., Савельева М.И., Ташенова А.И., Гасанов Н.А., Сычев Д.А. О необходимости генотипирования по CYP2D6 больных, принимающих антидепрессанты. // Клиническая фармакология и терапия. - 2008. - 17 (4), С. 60-61.

16. Сычев Д.А., Савельева М.И., Кукес В.Г. Проблемы внедрения фармакогенетики в реальную клиническую практику. // Медицинская генетика. - 2008. - т. 7. - №11 (77). - С. 21-27.

17. Савельева М.И., Сычев Д.А., Ташенова А.И., Гасанов Н.А., Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Изучение изоферментов метаболизма: новые возможности персонализированного выбора и режимов дозирования антидепрессантов и антипсихотиков. // Клиническая медицина. - 2008. - №11. - С. 22-28.

18. Савельева М.И., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Влияние аллельных вариантов изофермента CYP2D6 на фармакокинетику амитриптилина. // Фармация. - 2009. - №1. - С. 47-50.

19. Кукес В.Г., Кондратенко С.Н., Савельева М.И., Стародубцев А.К., Гнеушев Е.Т. Экспериментальная и клиническая фармакокинетика амитриптилина: сравнительный анализ. // Бюллетень экспериментальной и биологической медицины. - 2009. - №4. - С. 414-417.

20. Кукес В.Г., Чистяков В.В., Кондратенко С.Н., Савельева М.И., Стародубцев А.К., Алеева Г.Н. Сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики азафена. // Фармация. - 2009. - №3. - С. 43-44.

21. Cычев Д.А., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В., Савельева М.И., Дмитриев В.А., Кукес В.Г., Герасимова К.В. Фармакогенетическое тестирование: первые шаги в реальной клинической практике и проблемы стандартизации. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2009. - №1. - С. 43-52.

22. Cурнакова Н.Е., Балугян Р.Ш., Савельева М.И. Анализ индивидуальной вариабельности фармакокинетических параметров антидепрессантов: амитриптилина, флуоксетина и азафена у больных с депрессивными расстройствами. /Сборник материалов XI-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Тезисы докладов./ М., 2009, С. 560-561.

23. Савельева М.И., Игнатьев И.В., Аведисова А.С. и др. (всего 11 соавторов). Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 и нежелательные лекарственные реакции антидепрессантов. /Тезисы XI Международного конгресса Межрегиональной общественной организации «Общество фармакоэкономических исследований» «Справедливость, качество, экономичность»./ Клиническая фармакология и фармакоэкономика. - 2009.-Т.2. - №1.-С. 74.

24. Кукес В.Г., Кондратенко С.Н., Савельева М.И., Стародубцев А.К., Гнеушев Е.Т. Сравнительный анализ фармакокинетики флуоксетина у собак и здоровых добровольцев. // Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. - 2009. - №3. - С. 33-36.

Размещено на Allbest.ru